E – 4-002-T-10
El consejo genético en medicina fetal
M. Kassis
F. Galacteros
C. Ferec
Resumen. – En medicina fetal, el consejo genético es un acto médico en el que, a partir del diagnóstico
M. Delpech
preciso de una enfermedad genética que afecta a una familia, se valora el riesgo de recidiva en dicha familia.
Va dirigido a parejas que ya han tenido un hijo afectado o que están preocupadas por el posible riesgo para
sus descendientes, debido a que uno de sus miembros está enfermo, tienen parientes afectados o pertenecen
a poblaciones de riesgo.
© 2005 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Consejo genético; Medicina fetal; Diagnóstico prenatal; Enfermedades hereditarias
El consejo genético en medicina
fetal [10, 32, 38, 44, 52]
DEFINICIÓN Y OBJETIVOS DEL CONSEJO GENÉTICO
El consejo genético puede conducir a un diagnóstico prenatal
cuando éste es posible, pero a veces también a una propuesta de
fecundación asistida con donante, o incluso a una adopción.
Debe proporcionar una información lo más precisa posible y
proponer el mejor tratamiento disponible. Su objetivo es informar a
la pareja acerca del riesgo estimado, la evolución de la investigación
al respecto y los métodos de estudio genético.
El consejo genético permite explicar, con un lenguaje adaptado a los
interlocutores, la forma de transmisión y el tipo de estudios que se
van a realizar, sus resultados y consecuencias, de forma que puedan
comprender bien la situación y tomar las decisiones que les resulten
más convenientes.
Además, permite informar a la pareja sobre el estado actual del
diagnóstico prenatal para los embarazos siguientes y, cuando ello es
posible, establece el tipo de muestras, la fiabilidad de los resultados
y las ventajas e inconvenientes de las pruebas que deberían
realizarse.
El consejo genético debe hacerse fuera de la situación de urgencia
que supone el descubrimiento de una anomalía fetal durante una
ecografía morfológica sistemática practicada a una embarazada sin
antecedentes especiales.
El tratamiento dependerá de la colaboración de un equipo
multidisciplinario que permita ayudar a gestionar los problemas
médicos, obstétricos, psicológicos y éticos que se planteen.
INDICACIONES DEL CONSEJO GENÉTICO
En medicina fetal, existen dos grandes grupos de situaciones en las
que se solicita un consejo genético:
– la presencia de antecedentes familiares de una enfermedad con
diagnóstico conocido y confirmado;
– los antecedentes familiares de una enfermedad potencialmente
hereditaria de diagnóstico no confirmado.
Kassis M. , Galacteros F. , Ferec C. , Delpech M.
Institut de puériculture, 26, boulevard Brune, 75014 Paris, France.
¶ Antecedentes de una enfermedad conocida
y confirmada
Una enfermedad conocida y confirmada puede tener:
– una forma de transmisión determinada; en ese caso, el consejo
genético consistirá en explicar:
– el modo de transmisión y el riesgo de recidiva;
– las posibilidades de diagnóstico prenatal y sus indicaciones;
– una forma de transmisión desconocida o difícil de determinar, en
cuyo caso el consejo genético será difícil en lo que se refiere al
cálculo del riesgo de recidiva; las posibilidades de diagnóstico
prenatal dependerán de la enfermedad de que se trate.
Modo de transmisión conocido
Los principales motivos para la consulta pueden ser:
– una herencia autosómica dominante: las alteraciones de las proteínas
estructurales se transmiten de esta forma, en especial un gran
número de malformaciones esqueléticas tales como la acondroplasia
o las exostosis múltiples. El riesgo teórico de recidiva es del 50%
cuando uno de los progenitores está afectado;
– enfermedades autosómicas dominantes con expresión y penetrancia
variables, en las que se han localizado o aislado los genes, pero en
las que el consejo genético es muy difícil (por ejemplo, en
determinadas facomatosis como la esclerosis tuberosa de Bourneville
o la neurofibromatosis de von Recklinghausen);
– enfermedades autosómicas dominantes con mutaciones de novo
(síndrome de Apert, etc.), posibles mosaicos germinales
(osteogénesis imperfecta) o una expansión de tripletes y una noción
de anticipación, es decir, la aparición de la enfermedad cada vez de
forma más precoz y más grave en las generaciones sucesivas
(distrofia miotónica de Steinert);
– enfermedades autosómicas recesivas que hoy en día pueden
diagnosticarse con certeza mediante estudios metabólicos o
moleculares, como la mucoviscidosis, la amiotrofia espinal proximal,
la enfermedad de Smith-Lemli-Opitz y los trastornos del
metabolismo, como los de Gaucher, Zellweger, etc. El riesgo de
recidiva es del 25%;
– enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X (hemofilia, etc.): las
mujeres heterocigotas son portadoras de la enfermedad y la
transmiten a la mitad de sus hijos varones, que serán hemicigotos,
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal
A B
Personas sanas Portadora Afectados
Figura 1 A. Dos hermanos afectados.
B. Varones afectados a lo largo de varias generaciones; las niñas son necesaria-
mente portadoras.
mientras que la otra mitad de los varones no estarán afectados.
Además, la mitad de las hijas serán hemicigotas y portadoras de la
enfermedad, al igual que la madre, mientras que la otra mitad
estarán sanas. No existe transmisión de padres a hijos y todas las
hijas de varones heterocigotos enfermos serán portadoras (Fig. 1);
– con menos frecuencia, enfermedades dominantes ligadas al
cromosoma X (raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D):
debido a su carácter dominante, todos los varones hemicigotos y las
mujeres heterocigotas estarán afectados y transmitirán la
enfermedad. No existe transmisión de padres a hijos y todas las hijas
de los varones afectados tendrán la enfermedad. Las mujeres
heterocigotas afectadas transmitirán la enfermedad a la mitad de
sus hijos varones y a la mitad de sus hijas mujeres, mientras que las
otras mitades permanecerán sanas;
– anomalías del número o de la estructura de los cromosomas, que
afectan a:
– los autosomas: trisomías 13, 18 y 21 libres o por translocación;
translocaciones recíprocas o robertsonianas desequilibradas
heredadas de uno de los progenitores o que surgen de novo;
mosaicos somáticos, disomías uniparentales y mosaicos limitados
a la placenta;
– los cromosomas sexuales: síndromes de Turner (45,X),
Klinefelter (47,XXY), cromosoma Y supernumerario (47,XYY), así
como triple X (47,XXX), mosaicos de Turner, etc.
– una impronta parental (síndromes de Prader-Willi, Beckwith-
Wiedemann, etc.): en condiciones normales, uno de los dos alelos de
cada gen permanece funcionalmente silente, lo que se traduce en
una expresión monoalélica del gen. Esta impronta del gen hace que
su comportamiento cambie cuando pasa a la línea germinal del sexo
opuesto. En las situaciones patológicas, los dos alelos del gen
permanecen silentes;
– síndromes microdelecionales (DiGeorge, Williams);
– citopatías mitocondriales secundarias a transmisión materna, que
plantean grandes problemas para el consejo genético [43]. La herencia
de los genes mitocondriales sólo se transmite a través de la mujer y
alcanza a toda la descendencia, tanto a hijos como a hijas, con una
variabilidad fenotípica muy grande, pero se interrumpe en cada
varón. Además, existen enfermedades mitocondriales de transmisión
mendeliana por mutación del genoma nuclear.
Modo de transmisión desconocido
Una enfermedad conocida y confirmada puede transmitirse también
de un modo desconocido.
Algunas enfermedades pueden ser esporádicas o tener modos de
transmisión diferentes (autosómico dominante o recesivo, o ligado al
cromosoma X), como sucede con algunas heterotaxias
visceroauriculares
2
Pediatría
Las herencias multifactoriales se asocian a un riesgo de recidiva
mucho mayor en las parejas que ya han tenido un hijo afectado que
en la población general (espina bífida, labio leporino, hendidura
palatina, etc.).
También pueden producirse algunas cardiopatías congénitas.
¶ Antecedentes familiares de una anomalía
potencialmente hereditaria de diagnóstico incierto
En estos casos, es indispensable una revisión clínica de la familia,
que a veces requiere pruebas complementarias para tratar de obtener
un diagnóstico preciso a posteriori y sacar a la luz, con ayuda de un
árbol genealógico, la posible herencia y su modo de transmisión. En
la mayoría de los casos, el motivo de la consulta es un síndrome
malformativo no catalogado, cuyo origen genético no puede
excluirse.
MEDIOS PARA EL CONSEJO GENÉTICO
Los medios que se utilizan en medicina fetal para el consejo genético
son todos aquéllos de los que se dispone en la actualidad para llegar
a un diagnóstico preciso.
¶ Entrevista preliminar
La entrevista preliminar con la pareja es necesaria para analizar la
documentación, ofrecer las explicaciones útiles y completar la
anamnesis.
Se hará un árbol genealógico con la familia, buscando una
enfermedad potencialmente hereditaria, y se determinarán las
personas afectadas y su distribución en las diferentes generaciones,
con el fin de conocer el modo de transmisión.
¶ Pruebas complementarias
Citogenética
El cariotipo fetal se propone en muchas circunstancias:
– en mujeres mayores de 38 años;
– en parejas que ya han tenido un hijo con una anomalía del número
o la estructura de los cromosomas;
– en parejas en las que uno de sus miembros es portador de una
anomalía cromosómica;
– cuando hay marcadores séricos que sugieren un riesgo elevado;
– cuando un estudio de la translucidez de la nuca medida a las
11 semanas de amenorrea proporciona un valor superior a 3 mm;
– cuando hay signos ecocardiográficos de alarma, tales como:
– signos menores: fémur corto, anomalías de los huesos propios
de la nariz, etc.;
– signos de sospecha: atresia duodenal, que en la tercera parte de
los casos se asocia a trisomía 21; canal auriculoventricular, etc.;
– para el diagnóstico del sexo fetal en las enfermedades recesivas
ligadas al cromosoma X; el estudio de biología molecular se reserva
para los varones (miopatía de Duchenne, hemofilia).
Determinaciones enzimáticas
Las determinaciones enzimáticas se efectúan en una biopsia de
trofoblasto como parte del estudio diagnóstico prenatal cuando
existe un caso índice documentado en la familia (enfermedad de
Gaucher, etc.).
Las determinaciones de acetilcolinesterasa en el líquido amniótico
de los casos de espina bífida o de enzimas digestivas, cuando se
sospecha una peritonitis meconial, pueden ayudar al diagnóstico [14].
Determinaciones metabólicas
Una anomalía metabólica puede ser la causa de un síndrome
malformativo, como sucede con la enfermedad de Smith-Lemli-
Opitz. Su diagnóstico prenatal es posible en el líquido amniótico
mediante una determinación del colesterol y del 7-dehidrocolesterol.
Pediatría El consejo genético en medicina fetal
Biología molecular
Cada vez se recurre más a la biología molecular como método de
ayuda al diagnóstico, que puede hacerse en etapas muy precoces
del embarazo mediante el estudio de una biopsia de trofoblasto:
– si el gen se ha clonado, será posible buscar directamente la
mutación;
– cuando el gen sólo está localizado, el diagnóstico podrá hacerse
de forma indirecta gracias a los microsatélites.
Antes de proceder a cualquier estudio genético o de biología
molecular, la legislación obliga a una consulta médica de consejo
genético y a la firma por parte del paciente de su consentimiento
informado.
Radiología
A veces es necesario complementar la ecografía obstétrica,
bidimensional o tridimensional, con una radiografía o un estudio de
resonancia magnética (RM). La radiografía del contenido uterino
puede orientar hacia un diagnóstico de acondroplasia antes de
confirmarlo con la búsqueda de la mutación mediante biología
molecular. Una RM cerebral del feto sirve para detectar la presencia
de tubérculos en la corteza cerebral cuando el hallazgo fortuito de
un rabdomioma cardíaco hace que se sospeche el diagnóstico de
esclerosis tuberosa de Bourneville [11].
Pruebas de fetopatología
El estudio fetoplacentario es una exploración especializada que
requiere un protocolo específico. La realización del estudio
macroscópico, microscópico y neuropatológico de un feto nacido
muerto con un síndrome malformativo no catalogado es
indispensable para poder establecer un diagnóstico.
El estudio anatomopatológico se completa con radiografías de todo
el esqueleto y con fotografías del niño.
¶ Uso de los bancos de datos
Las aplicaciones de la informática a la genética médica se clasifican
en varios grupos:
– las bases de datos de enfermedades genéticas: sistema de ayuda
al diagnóstico;
– las bases de datos de genes;
– las bases de datos de recursos de servicios en el campo de la
genética médica y de las nuevas modalidades de colaboración entre
expertos.
Bases de datos de enfermedades genéticas: sistema de ayuda al
diagnóstico
Existen varios programas informáticos. Los sistemas comercializados
se basan en la comparación del número de signos que coinciden con
la descripción de la enfermedad y con los síndromes conocidos.
Estos programas se apoyan en dos opciones:
Microinformática. El sistema se introduce en un ordenador
personal. La actualización sólo ocurre con la compra de cada nueva
versión (en general, cada año o cada dos años). Los más utilizados
son:
– LDDB (London dysmorphology data base), que contiene información
sobre 2.500 síndromes dismórficos no cromosómicos. Se distribuye
para ordenadores personales con un banco de imágenes en CD
ROM;
– LNDB (London neurogenetics data base), consagrado a las
enfermedades neurogenéticas;
– HCDB (human cytogenetics data base);
– POSSUM (pictures of standard syndromes and undiagnosed
malformations), que contiene el mismo tipo de síndromes que LDDB,
pero con la adición de algunas anomalías cromosómicas; el banco
de imágenes se almacena en CD ROM.
E – 4-002-T-10
Conexiones en la red. Este sistema tiene la ventaja de su
actualización permanente y de que permite las interconexiones con
otras bases de datos, como las de la cartografía de los genes.
Necesita una conexión a la red Internet y se presenta con dos
opciones:
– Orphanet, que es una base de datos de síndromes genéticos en
francés;
– POSSUM (pictures of standard syndromes and undiagnosed
malformations), que contiene el catálogo de los fenotipos
mendelianos y el de los genes humanos; está conectado a Medline,
lo que permite acceder al texto de los artículos citados en la
bibliografía, y a GDB (genome data base), que posibilita el acceso a
todas las informaciones sobre los genes; su dirección en la red es
http://www.anapath.necker.fr/BANQ/OMIMInfo.
Bases de datos de genes
La GDB (genome data base) es la base de datos internacional que
contiene todas las informaciones obtenidas en los laboratorios sobre
genes, ácido desoxirribonucleico (ADN), marcadores, puntos
frágiles, etc. Puede accederse a ella en la página de la red
http://www.gdb.org/.
Genatlas ofrece información sobre la estructura, los polimorfismos y
la función de los genes, así como sobre la impronta parental.
Genatlas/Gen se centra en las enfermedades genéticas clasificadas
según el órgano, el tejido o el sistema afectado. Se difunde en dos
versiones:
– en la Web, con acceso libre a través del servidor Infobiogen en la
página http://www.infobiogen.fr;
– en forma de CD ROM GID (versión PC y Macintosh).
Bases de datos sobre recursos de servicios y modo de colaboración
entre expertos
Estas bases de datos enumeran los laboratorios donde se realiza el
diagnóstico de enfermedades genéticas mediante biología molecular,
así como el conjunto de recursos disponibles para las enfermedades
genéticas.
Orphanet es una base de datos que organiza la información de los
laboratorios de diagnóstico y de investigación, las consultas a
los especialistas y las asociaciones de enfermos en el campo de
las enfermedades genéticas. Está dedicada a enfermedades
raras y puede accederse a ella en la página de la red
http://orphanet.infobiogen.fr.
CONCLUSIÓN
Debido a los avances del diagnóstico prenatal, conseguidos gracias
a la biología molecular y a la ecografía, cada vez es mayor el número
de parejas que, habiendo tenido un hijo afectado por una
enfermedad genética, solicitan un consejo genético.
Estos progresos tienden a ampliarse día a día y plantean problemas
éticos cada vez más complejos.
Un diagnóstico prenatal es el fruto de un trabajo de equipo, del que
la consulta genética forma parte integral.
Queda por señalar la incapacidad para ofrecer un buen consejo
genético cuando no se dispone del diagnóstico preciso de un
síndrome o entidad definidos.
Retrasos mentales ligados
al cromosoma X [18, 19, 35, 36]
GENERALIDADES
Los retrasos mentales ligados al cromosoma X son frecuentes y
representan el 25-50% de todos los retrasos mentales hereditarios,
3
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal
con una prevalencia calculada en un 1-2%. Se trata de un grupo de
enfermedades clínicamente heterogéneas, ligadas a mutaciones de
distintos genes.
Las deficiencias mentales ligadas al cromosoma X (dmX) se
caracterizan por:
– formas específicas asociadas a signos clínicos precisos que
permiten el diagnóstico etiológico;
– formas inespecíficas, de las que las más habituales alcanzan una
prevalencia de alrededor de 1 por cada 1.000 varones, limitadas a
deficiencia mental, sin otros signos clínicos asociados, o asociadas a
signos poco específicos, pero que sólo se constatan en determinadas
familias;
– formas dominantes ligadas al cromosoma X, mucho más raras.
Sólo se encuentran en las hijas heterocigotas; para los varones
portadores de la mutación resultan letales.
CRITERIOS DE LA RELACIÓN CON EL SEXO
Estas enfermedades afectan preferentemente a los varones, pero se
transmiten a través de las mujeres portadoras.
Existen situaciones en las que la transmisión ligada a X está
demostrada, mientras que en otros casos esta transmisión es sólo
probable o difícil de establecer (dos hermanos afectados sin otros
antecedentes de interés).
ETIOLOGÍA
¶ Formas específicas de deficiencia mental ligada
al cromosoma X
En las formas específicas de dmX, existen otros síntomas que
permiten su diferenciación. El diagnóstico se basa en la observación
clínica, en la recidiva familiar y en las exploraciones
complementarias disponibles. La búsqueda de la mutación del gen
causal sólo es posible en algunos casos excepcionales.
Los síntomas asociados a la deficiencia mental pueden ser de
distintos tipos:
– dismorfia, anomalías orgánicas o ambas; son las formas
sindrómicas;
– signos neuromusculares (hipotonía, convulsiones, etc.) o
anomalías cerebrales (lisencefalia, dilatación ventricular, etc.);
– trastornos metabólicos.
Síndrome de retraso mental con cromosoma X frágil
(síndrome Fraxa) [42, 47]
La frecuencia del síndrome del cromosoma X frágil se calcula en
1 por cada 1.000 niños y en 1 por cada 8.000 niñas. La frecuencia de
la premutación en las mujeres es de 1 por 259.
Clínica: el síndrome del cromosoma X frágil se caracteriza por la
tríada:
– dismorfia inconstante, difícil de identificar en los niños pequeños:
orejas de implantación baja, ojeras y labios carnosos. El diagnóstico
resulta más fácil a partir de los 4-5 años, debido al prognatismo y la
hiperlaxitud ligamentosa con escoliosis, lordosis y pies planos. Estos
niños suelen ser altos;
– retraso mental variable, más grave en los varones e
infradiagnosticado en las niñas. Se aprecian retraso del lenguaje,
ecolalia y trastornos en las adquisiciones, con una ruptura al llegar
a la adolescencia. Existen también trastornos del comportamiento
que a veces son los más llamativos: angustia, hiperactividad e
inestabilidad. También existen presentaciones psicóticas y autistas;
– macroorquidia inconstante, que sólo se reconoce después de la
pubertad.
Biología molecular: el gen FMR (fragile X mental retardation 1)
codifica una proteína que predomina en el cerebro y los testículos,
4
Pediatría
Figura 2 Árbol genea-
lógico de una familia en la
que las mujeres portadoras
de la premutación transmi-
ten la premutación o la mu-
tación completa a los dos
sexos y en las que los varo-
nes portadores de la premu-
tación sólo la transmiten a
las hijas de forma estable.
Sanos Premutación Mutación
pero cuya función sigue siendo desconocida. Se encuentra en el exón
1 del gen de una serie de tripletes (CGG) que, en las personas sanas,
no supera la cifra de 50 (media, 29). En los casos de retraso mental,
se produce una expansión de los tripletes, que superan las 200
repeticiones, llegando a veces a 1.000 o 1.500, y que definen el locus
Fraxa. Se asocia entonces una metilación del islote CpG adyacente
al gen. En estas condiciones, el gen no se transcribe, no hay
mensajero y la proteína no se sintetiza. Es una mutación completa.
Entre estos dos extremos se encuentra la premutación, que
corresponde a personas clínicamente normales, pero transmisoras y
portadoras de 50-200 tripletes (CGG). En estos casos, el gen se
transcribe, existe mensajero y se sintetiza proteína (Fig. 1, 2).
Cuando un varón transmite el gen, la premutación pasa a las hijas
de forma estable. Todas las hijas de un varón portador de la
premutación serán también portadoras. No existe transmisión de
padres a hijos varones.
Por el contrario, si la portadora de la premutación es una mujer,
existe riesgo de inestabilidad cuando aquélla se transmite tanto a
los hijos como a las hijas, a veces en forma de premutación de mayor
tamaño, y más rara vez, de menor tamaño, pero a menudo en forma
de mutación completa. En este último caso, el retraso mental afecta
a todos los varones, pero no a todas las mujeres, debido a la
lyonización del cromosoma X (principio de inactivación del
cromosoma X, que ocurre al azar).
A lo largo de las generaciones, esta inestabilidad transmitida por las
mujeres explica que cada vez sea mayor el número de afectados; se
trata del fenómeno de la anticipación.
El diagnóstico por biología molecular es totalmente fiable y permite
también detectar a las personas con la premutación, así como
establecer el diagnóstico prenatal.
Síndrome Fraxe [42]. el retraso mental asociado a Fraxe es más raro
que el asociado a Fraxa. Consiste en una expansión superior a los
200 tripletes GCC situados en el gen vecino FMR2. El retraso mental
es más moderado en los varones, y la inteligencia parece normal en
las mujeres portadoras de la mutación.
Formas en las que se han aislado los genes y sin cromosoma X
frágil
Estas formas son infrecuentes. La localización, aislamiento y
secuenciación de los genes permite confirmar el diagnóstico
mediante biología molecular, así como la detección sistemática de
los portadores con fines de consejo genético.
Distintas mutaciones de un mismo gen pueden dar lugar a
enfermedades diferentes. Las principales formas específicas con
genes responsables conocidos son:
Pediatría El consejo genético en medicina fetal
Gen FMR1
Islotes CpG (CGG) n.° < 30
Estado
normal
ARNm
(CGG) n.° = 50 - 200
Premutación
ARNm
Metilación
(CGG) n.° > 200
Mutación
completa
ARNm = 0
Figura 3 En la persona sana, el número de tripletes no supera los 30. En la persona
que posee la premutación, el número de tripletes varía entre 50-200, el gen es activo y el
ácido ribonucleico (ARN) mensajero (ARNm) se expresa. Cuando la mutación es com-
pleta, el número de tripletes supera los 200, el gen está inactivo y el ARNm no se ex-
presa.
Hidrocefalia ligada al cromosoma X (mutación del gen LICAM en
Xq28): Es una hidrocefalia por estenosis del acueducto de Silvio
(HEAS). La mutación de este mismo gen interviene en otras
alteraciones ligadas al sexo y que producen retraso mental, tales
como la deficiencia mental con aducción del pulgar (Masa) y una
forma de paraplejía espástica con deficiencia mental (SPG1).
ATRX (a-thalassemia/mental retardation syndrome/X-linked)
(mutación del gen XNP en Xq13.3). Este complejo consiste en
hipoplasia genital, dismorfia facial y talasemia a. La mutación de
este mismo gen interviene en una forma de deficiencia mental sin
talasemia a y en el síndrome de Juberg-Marsidi, que asocia
deficiencia mental, sordera, hipoplasia genital y dismorfia.
Enfermedad de Menkes (mutación del gen MNK en Xq13.3 que
codifica una adenosina trifosfatasa [ATPasa] implicada en el
transporte del cobre: La enfermedad de Menkes consiste en retraso
mental, síntomas cerebelosos, retraso del crecimiento y pelo crespo.
La mutación de este mismo gen interviene en una forma de cutis
laxa con deficiencia mental moderada.
Enfermedad de Pelizeus-Merzbacher (mutación del gen PMDX en
Xq22.2): La enfermedad de Pelizeus-Merzbacher consiste en retraso
mental progresivo, movimientos oculares anómalos y signos
piramidales. La mutación de este mismo gen interviene también en
una forma de paraplejía espástica con deficiencia mental (SPG2).
Síndrome de Lowe (mutación del gen OCRL1 en Xq26.1). El
síndrome oculocerebrorrenal de Lowe asocia cataratas, retraso
mental, aminoaciduria y raquitismo resistente a la vitamina D.
Adrenoleucodistrofia (mutación del gen ALD en Xq28 que codifica
una proteína peroxisómica): En la adrenoleucodistrofia, se asocian
desmielinización progresiva del sistema nervioso central (encéfalo y
médula espinal) e insuficiencia suprarrenal periférica (Fig. 3).
Enfermedad de Hunter (mutación del gen MPS2 en Xq28 [se han
identificado más de 200 mutaciones de este gen]): Es una
enfermedad por sobrecarga lisosómica del grupo de las
mucopolisacaridosis. Consiste en dismorfia facial, restricciones
articulares, disostosis múltiples, enanismo, hepatoesplenomegalia,
alteraciones cardíacas, sordera, trastornos respiratorios y regresión
psicomotriz que evoluciona al retraso mental.
E – 4-002-T-10
Formas en las que no se han aislado los genes
En algunas formas específicas de dmX, los genes se han localizado
pero no se han aislado, mientras que en otras todavía no se ha
propuesto ninguna localización para sus genes.
Sólo en algunos casos en los que se ha localizado el gen o cuando se
dispone de marcadores polimorfos, en una región de localización lo
suficientemente estrecha, podría proponerse el diagnóstico de
biología molecular mediante estudios de vinculación y aún así, hay
que tener en cuenta el posible riesgo de recombinación.
En las demás formas específicas en las que no se ha propuesto
localización alguna del o de los genes, no es posible proponer
estudios de vinculación con biología molecular.
¶ Formas inespecíficas de deficiencia mental ligada
al cromosoma X
Las formas inespecíficas son las causas más frecuentes de dmX, con
una prevalencia que se calcula en 1 de cada 1.000 varones.
Clínica
En la mayoría de los casos, la deficiencia mental es leve o moderada,
con variaciones de expresión dentro de una misma familia que
oscilan entre el retraso escolar con dificultades de aprendizaje, y un
retraso mental más grave en un varón. A veces existen signos
clínicos sobreañadidos, como hipotonía en los primeros meses de la
vida, tendencia a las convulsiones, etc.
Genética
La dmX inespecífica constituye una entidad genéticamente
heterogénea para la que se han propuesto distintos genes, aunque
por el momento no se ha aislado ninguno.
El consejo genético siempre es difícil. La valoración del riesgo para
las portadoras se hace a priori en los varones que van a nacer
mediante un cálculo de probabilidades.
¶ Formas de deficiencia mental dominantes ligadas
al cromosoma X
En estas formas de deficiencia mental, las hijas heterocigotas
muestran afectación clínica, mientras que son letales para los fetos
hemicigotos de sexo masculino durante la vida intrauterina.
Síndrome de Rett [51]
El síndrome de Rett sólo afecta a las niñas y su prevalencia es de
1 por cada 10.000-15.000 recién nacidas. Constituye una alteración
grave del desarrollo del sistema nervioso central, cuyas
manifestaciones clínicas aparecen a partir de la edad de 6 meses tras
un período de desarrollo normal. Los signos clínicos consisten en
retraso del crecimiento cefálico con pérdida de los movimientos
voluntarios de las manos, ausencia de desarrollo del lenguaje,
estereotipos manuales, apraxia de la marcha y respiración anormal.
En el 76% de los casos de síndrome de Rett esporádicos y en un 29%
de los familiares, se encuentran mutaciones del gen MECP2 en Xq28.
Otras etiologías
La asociación MIDAS consta de microftalmia, aplasia dérmica focal
y esclerocórnea. El gen, situado en Xq22.31, ha sido aislado.
El síndrome de Aciardi consiste en agenesia del cuerpo calloso con
anomalías retinianas, convulsiones y retraso mental. El gen se ha
localizado en Xp22.31-p22.1, pero aún no ha sido aislado.
La incontinencia pigmentaria de Bloch-Sulberger consiste en lesiones
cutáneas lineales y asimétricas asociadas, en la mayoría de los casos,
a anomalías dentales, oculares y neurológicas. Se ha localizado el
gen en Xp11, pero aún no se ha aislado.
CONCLUSIÓN
Las dmX constituyen la causa más frecuente de retraso mental
hereditario. Las formas específicas son las más habituales y está
justificado pensar en ellas ante un retraso mental aislado en un
varón, incluso en ausencia de otros casos familiares conocidos.
5
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal Pediatría

DIFERENTES CLASES DE MUTACIONES

Mutaciones de empalme
15 %
Mutaciones
sin sentido
18 %
Mutaciones
de falso
sentido
45 %
Inserciones deleciones
que producen desfase
del marco de lectura
23 %
Figura 4 Distribución de los distintos tipos de mutaciones observadas en el gen
CFTR.
Mucoviscidosis [6, 12, 15, 24, 27, 30, 34, 41, 45]
La mucoviscidosis, o fibrosis quística del páncreas, es la más común
de las enfermedades genéticas graves de transmisión recesiva de las
poblaciones europeas [ 1 6 , 5 6 ] . En Francia, por ejemplo,
aproximadamente 1 de cada 3.500 recién nacidos tiene la
enfermedad, y su prevalencia es de 250 nuevos casos anuales. Se
trata de una exocrinopatía caracterizada por una afectación digestiva
y, sobre todo, pulmonar. La broncopatía crónica obstructiva es la
que establece el pronóstico vital. A pesar de la ausencia de un
tratamiento específico, la media de supervivencia de los pacientes,
que era de pocos años en la década de 1950, es ahora de 25-30 años.
El gen responsable de la mucoviscidosis se identificó hace ya más
de 10 años; se trata de un gen que codifica una proteína de la familia
ABC (ATP binding cassette) llamada CFTR (por cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator) [55] . La descripción de la
estructura y la función de esta proteína (se trata de un canal del
cloro regulado por el monofosfato de adenosina cíclico [AMPc]) ha
modificado considerablemente el conocimiento sobre la
fisiopatología de la enfermedad. La posibilidad de hacer un estudio
molecular del gen CFTR ha cambiado de forma radical los datos del
consejo genético y las posibilidades de prevenir la enfermedad. A la
luz de estos datos recientes, se revisarán el aporte del consejo
genético y las nuevas modalidades de tratamiento para las parejas
con riesgo de mucoviscidosis
GENÉTICA MOLECULAR DE LA MUCOVISCIDOSIS
El gen CFTR se clonó en 1989. Es un gen bastante grande,
compuesto por 27 exones situados en el brazo largo del cromosoma
7. Tras su descubrimiento, se creó un consorcio internacional
formado por más de 100 laboratorios, bajo el patrocinio de L.C. Tsui
en Toronto (htpp://www.sickkids.on.ca). En la actualidad, la
información acumulada es considerable, ya que se han comunicado
cerca de 1.000 mutaciones del gen. La más importante es la deleción
b F508, que afecta, por término medio, al 66% de los cromosomas de
los pacientes y que corresponde a la pérdida de una fenilalanina en
la posición 508 de la proteína. La distribución y la frecuencia de las
mutaciones del gen son muy variables según el origen geográfico y
la etnia de los afectados. Así, por ejemplo, la mutación W1282X es
muy común en los pacientes de origen judío asquenazí, mientras
que la mutación G551D se encuentra en poblaciones de origen celta,
como las de Irlanda o Bretaña.
La inmensa mayoría de estas mutaciones son puntuales y se dividen
en mutaciones de falso sentido (45%), mutaciones sin sentido (18%),
mutaciones de empalme (14%) y mutaciones responsables de la
interrupción del marco de lectura (23%) (Fig. 4).
La proteína CFTR es una proteína transmembranosa de la familia
ATP binding cassette, con muchos dominios transmembranosos, dos
sitios de unión al ATP (NBF, por nucleotide binding fold) y un
dominio peculiar propio de la CFTR, llamado dominio R (por
regulatory domain).
Las 900 mutaciones del gen CFTR se agrupan en cinco clases, según
los efectos que producen en la proteína.
Las mutaciones de clase 1 determinan una parada de la traducción
de la proteína con formación de una proteína truncada o con
ausencia absoluta de la misma (son mutaciones de empalme como,
por ejemplo, la 1717-1G → A), o mutaciones que provocan la
interrupción de la secuencia de lectura (por ejemplo, 1078 DT).
Las mutaciones de clase 2 hacen que el proceso de maduración de la
proteína CFTR resulte defectuoso, como sucede, por ejemplo, con la
proteína D F508, cuya glucosilación es anormal.
Las mutaciones de clase 3 afectan a los procesos de regulación de la
proteína CFTR y, en general, son mutaciones de falso sentido de
uno de los dos dominios de unión al ATP.
Las mutaciones de clase 4 son también de falso sentido y afectan a
los dominios transmembranosos (la mutación R117H, por ejemplo,
pertenece a este grupo).
Por último, las de clase 5 son mutaciones especiales que afectan al
empalme correcto del gen CFTR (un ejemplo es la variante 5T del
empalme del exón 9).
El estudio de las mutaciones del gen CFTR permitió establecer las
estrechas relaciones existentes entre los datos del genotipo y los del
fenotipo. Así, las mutaciones se clasificaron en leves (mild) y graves.
Las mutaciones leves tienen un efecto dominante sobre el fenotipo
y, en general, se asocian a formas sin insuficiencia pancreática y con
una colonización pulmonar más tardía.
CONSEJO GENÉTICO
El nacimiento de un niño con mucoviscidosis debe hacer que se
proponga a los padres un consejo genético preciso y claro lo más
pronto posible. La información ofrecida a estas parejas se refiere, en
primer lugar, al modo de transmisión autosómico recesivo de la
enfermedad, lo que, evidentemente, significa que el riesgo de
recidiva en cada uno de los siguientes embarazos es del 25%. En las
familias con un riesgo de uno sobre cuatro, el 50% de los hijos serán
portadores heterocigotos de una mutación del gen CFTR y un 25%
no serán portadores de mutación alguna. Conviene explicar a los
padres que sus hijos e hijas correrán un riesgo del 50% de ser
portadores heterocigotos y que en estas familias es posible hacer
una detección sistemática en cascada.
Cuando se sospecha el diagnóstico de mucoviscidosis debido a los
signos clínicos o a los resultados de un estudio de detección selectiva
neonatal, el primer paso consiste en efectuar un estudio del gen
CFTR en el niño. El laboratorio especializado en este tipo de análisis
será el encargado de obtener la muestra.
Si el niño es homocigoto para la mutación D F508 o portador de una
de las mutaciones más frecuentes del gen, el resultado del análisis
se conocerá enseguida. Por el contrario, la presencia de una o dos
mutaciones raras obligará a un estudio largo y exhaustivo de los 27
exones del gen CFTR en un laboratorio de referencia. En este
momento, la tasa de cobertura, es decir, la capacidad de los
laboratorios para poner en marcha las técnicas más rentables y, por
tanto, identificar las mutaciones del gen, supera el 95% en diversos
países europeos, Francia entre ellos.
Una vez identificadas las dos mutaciones del gen, la familia dispone
de toda la información. Es importante explicar bien a estas parejas
con un riesgo de recidiva del 25%, que es posible establecer el
diagnóstico prenatal desde las 11 semanas de gestación. El resultado
se conocerá en menos de 1 semana. El riesgo de aborto tras una
punción de las vellosidades coriales es cercano al 2%. El diagnóstico
también puede establecerse en una fecha más tardía, mediante una
punción de líquido amniótico, a partir de la 17ava semana de
amenorrea (Fig. 5).

6
Pediatría El consejo genético en medicina fetal
Probabilidades condicionales
Riesgo: 1 sobre 4
a DPN = 11 SEMANAS
Riesgo a priori: 1/120
b 95% de mutaciones descartado
Riesgo residual: 1/2.400
Imagen de intestino hiperecógeno
Riesgo residual: 1/30
95% de mutaciones descartado
Persona con CF
95% de mutaciones descartado
Riesgo residual: 1/1.200
98% de mutaciones descartado
Riesgo residual: 1/3.000
Figura 5 Cálculo del riesgo.
En los casos, poco comunes, en los que no se identifica una
mutación, el diagnóstico se apoya en la presencia de numerosos
polimorfismos existentes en el gen y que permiten caracterizar el
alelo deletéreo y proponer, cuando procede, un diagnóstico prenatal
mediante biología molecular.
CONSEJO GENÉTICO EN LAS FAMILIAS
La identificación de las mutaciones del gen en el paciente permite
proponer una detección selectiva en cascada en toda la familia. Con
este estudio pueden identificarse los hermanos y hermanas o los
tíos y tías portadores heterocigotos de una mutación del gen CFTR.
En caso de embarazo, estas parejas tienen un riesgo, a priori, del
1%. El estudio molecular de los cónyuges puede revelar que uno de
ellos tiene una mutación. Habrá que aconsejar, entonces, a una pareja
que corre un riesgo del 25%. En general, un estudio negativo para el
95% de las mutaciones del gen, y tras hacer un cálculo bayesiano,
conduce a un riesgo residual de 1 por 2.400, lo que corresponde al
riesgo de una pareja elegida al azar en la población general.
ESTERILIDAD MASCULINA POR AUSENCIA
DE CONDUCTOS DEFERENTES
El descubrimiento del gen CFTR llevó rápidamente a los
investigadores a preguntarse sobre la implicación de este gen en la
esterilidad masculina por ausencia de conductos deferentes. Los
estudios moleculares realizados en los varones estériles demuestran
que el 80% de ellos tienen al menos una mutación de CFTR. Es
importante que estas parejas reciban un consejo genético sobre el
riesgo de mucoviscidosis en caso de fecundación asistida mediante
la técnica de ICSI (inyección citoplasmática de espermatozoides o
intra cytoplasmic sperm injection). Así pues, el estudio meticuloso del
gen CFTR en los cónyuges es esencial para intentar descartar el 95%
de las mutaciones que pueden sufrir.
E – 4-002-T-10
DIAGNÓSTICO INTRAUTERINO
DE LA MUCOVISCIDOSIS
El diagnóstico de mucoviscidosis puede sospecharse en una
ecografía del embarazo, debido a los signos de alarma que,
esencialmente, consisten en imágenes hiperecogénicas del intestino
o de ascitis fetal. Este descubrimiento suele hacerse en la ecografía
que se realiza en la 22. ª semana de gestación. Es importante
confirmar o descartar cuanto antes el diagnóstico de mucoviscidosis.
Hay que buscar las mutaciones del gen CFTR en los padres y en el
feto. Según la experiencia de los autores en el seguimiento de 273.118
embarazos durante un período de 8 años, en 118 casos (1 de cada
2.325) de fetos con imágenes hiperecogénicas intestinales se solicitó
la confirmación mediante estudio molecular, lo que llevó a
diagnosticar 11 casos de mucoviscidosis. Se conoce también el
número exacto de mucoviscidosis detectadas en el período neonatal
en ese mismo intervalo (91), lo que permitió demostrar que el 10%
de los diagnósticos de mucoviscidosis se establecen durante el
embarazo
La actitud ante estas parejas y la información que se les transmite
son delicadas cuando se encuentra un caso en el que, en uno de los
progenitores, se detecta una mutación que se ha transmitido al feto.
En estas circunstancias, el cálculo de la probabilidad condicional
dependerá ante todo del número de mutaciones que se buscaron. Es
importante entonces, y dependiendo del tiempo de que disponga el
laboratorio, hacer un estudio del gen lo más completo posible.
Nosotros calculamos que este riesgo es elevado (1 de cada 30 cuando
se descartan más del 95% de las mutaciones) (Fig. 5).
CONSEJO GENÉTICO A LOS PACIENTES
CON MUCOVISCIDOSIS
Hoy en día, y debido al aumento del número de pacientes adultos y
al deseo de estos pacientes, tanto varones como mujeres, de tener
hijos, son cada vez más frecuentes las solicitudes de consejo genético
cuando uno de los dos cónyuges padece la enfermedad. El
espectacular rendimiento actual de la fecundación in vitro, en
especial de la ICSI, permite que varones que en otro tiempo se
consideraban estériles puedan tener descendencia. Se trata de
parejas en las que el riesgo de mucoviscidosis es elevado y, cuando
el proyecto de embarazo se conoce con suficiente antelación, es
posible estudiar los 27 exones del gen CFTR en el otro miembro de
la misma, con el fin de reducir al máximo el riesgo de
mucoviscidosis en la descendencia.
DIAGNÓSTICO DE PREIMPLANTACIÓN
Las parejas en las que el riesgo de mucoviscidosis es del 25% y que
por razones éticas no desean recurrir a la interrupción voluntaria
del embarazo, pueden ahora solicitar un diagnóstico de
preimplantación (DPI). Técnicamente, este diagnóstico resulta muy
difícil de realizar y el número de nacimientos consecutivos a un
diagnóstico preimplantación es aún muy bajo. Aun así, se prevé que
la demanda aumente en los próximos años y parece evidente que la
mucoviscidosis será una de las indicaciones del DPI.
CONCLUSIÓN
La mucoviscidosis sigue siendo una enfermedad grave, para la que
el arsenal terapéutico se limita a tratamientos sintomáticos. La
prevención mediante la información a las personas con riesgo, la
detección sistemática en cascada en las familias, las posibilidades de
un diagnóstico prenatal precoz y el eventual acceso al DPI son otros
tantos avances logrados en los últimos años. El consejo genético
debe apoyarse en un excelente conocimiento de la patología
molecular del gen CFTR y en una estrecha relación entre los médicos
y alguno de los laboratorios de referencia en este campo.
Distrofia miotónica de Steinert [13, 22, 26]
INTRODUCCIÓN
La distrofia miotónica de Steinert (DM) es una enfermedad
neuromuscular degenerativa de evolución progresiva. Se trata de
una enfermedad genética rara (alrededor de un caso por cada
7
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal
Cuadro 1. – Correlación entre el número de repeticiones CTG y el fenotipo clínico de la distrofia miotónica de Steinert. Según Mathieu et al 1999,
de Die-Smulders et al 1998. 1. Superposición del número de repeticiones según los fenotipos. 2. Algunos casos entre 730-1.000 (Redman et al 1993)
Fenotipo Signos clínicos
Premutación Ninguno
Forma moderada Catarata
Miotonía moderada
Forma clásica Debilidad muscular
Miotonía
Catarata
Calvicie
Arritmia cardíaca
Otras
Forma congénita Hipotonía neonatal
Insuficiencia respiratoria
Retraso mental
20.000 niños en su forma congénita más grave) que se transmite de
forma autosómica dominante y cuya asociación con el embarazo
plantea numerosos problemas, tanto para el feto como para la
madre. Así, las complicaciones obstétricas son la manifestación más
frecuente de la enfermedad en muchas familias. Esta aparición
brusca de un trastorno cuya existencia se ignoraba hasta entonces,
se explica por el fenómeno de «anticipación» (la enfermedad se va
haciendo más grave y aparece de manera más precoz en
generaciones sucesivas), que se debe a la inestabilidad de la
mutación característica de la enfermedad conocida como «expansión
de tripletes».
GENÉTICA MOLECULAR DE LA ENFERMEDAD
El gen DMPK, situado en el cromosoma 9 en la posición 9q13,
codifica una proteína con actividad de proteincinasa que se produce
sobre todo en el corazón y en los músculos esqueléticos, y que
interviene en la transmisión intercelular de la conducción. Parece
que la distrofia miotónica de Steinert obedece a un solo y único
mecanismo mutacional, un aumento anormal del número de
tripletes CTG en la posición 3’ de la región no traducida del gen
DMPK. Por el momento, no se ha descrito ningún otro mecanismo
(mutación puntual, deleción, inserción, etc.).
Este triplete CTG es muy polimorfo en la población general y
normalmente su número se sitúa entre 5 y 40. En los pacientes con
distrofia miotónica, su cifra se eleva hasta alcanzar varios miles en
las formas congénitas más graves (Cuadro 1).
Todavía no se conocen con claridad las consecuencias moleculares
de esta expansión, si bien se han propuesto algunas hipótesis.
CIRCUNSTANCIAS DIAGNÓSTICAS DURANTE
EL EMBARAZO
Lo más frecuente es que la DM se diagnostique durante el embarazo,
debido a los signos ecográficos de alarma:
– el hidramnios es casi constante y, en general, aparece al final del
segundo trimestre con una evolución muy rápida;
– inmovilidad fetal asociada a ausencia de deglución.
Estos dos fenómenos hacen que la madre perciba mal los
movimientos del feto, cuyo ritmo cardíaco es, además, débil y poco
reactivo.
Cuando la anomalía fetal pasa inadvertida durante el embarazo, el
diagnóstico se debe sospechar ante un cuadro neonatal de hipotonía
generalizada, de dificultad respiratoria o de muerte aparente.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE LA ENFERMEDAD [7]
Consiste en la demostración de una expansión anormal del triplete
CTG en la región 3’ del gen DMPK (Cuadro 1). Este análisis, a la vez
sensible y específico de la enfermedad, se efectúa a partir del ADN
fetal que, la mayoría de las veces, se obtiene del líquido amniótico,
debido a los signos que hacen sospechar la enfermedad. El estudio
suele asociarse a un análisis cromosómico y vírico, dentro de la
investigación etiológica de un hidramnios.
8
Pediatría
Repeticiones CTG1 CTG1 Edad de aparición de los síntomas (años)
38 a ≈ 49 Normal
Catarata 50 a ≈ 150 20-70
≈ 100 a ≈ 1.000-1.500 10-30
≈ 1000 a ≈ >20002 Nacimiento-10
Cuando el diagnóstico se establece en el período neonatal, el análisis
se realiza en una muestra de sangre.
El análisis del triplete CTG se efectúa de primera intención por
amplificación génica mediante la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) de la región implicada.
Los resultados son rápidos (<48 horas) y se consiguen con pequeñas
cantidades de ADN fetal. La determinación del número de tripletes
CTG hoy en día resulta relativamente sencilla gracias al empleo de
cebadores fluorescentes y al análisis del producto de amplificación
en analizadores de secuencia. La visualización de los dos alelos
normales (<35 repeticiones de CTG) permite excluir el diagnóstico.
Por el contrario, el análisis con PCR no permite, por razones ligadas
a la reacción de amplificación, visualizar los alelos mutados que
tienen repeticiones CTG considerables, como sucede en la forma
congénita de la enfermedad.
En consecuencia, hay que recurrir a una técnica más prolongada
(alrededor de 10 días) y laboriosa de southern-blotting, que, además,
necesita una mayor cantidad de ADN (más de 10 μg) y de muy
buena calidad. Sólo este análisis permitirá visualizar directamente
la amplificación del triplete CTG y, sobre todo, determinar el número
de repeticiones.
CONSECUENCIAS DEL DIAGNÓSTICO FETAL
¶ Pronóstico de la enfermedad
La mayoría (más del 75%) de los recién nacidos con la forma
congénita grave de distrofia de Steinert mueren en el primer año de
vida y los que sobreviven suelen presentar retraso mental.
Así pues, el diagnóstico prenatal de la enfermedad tiene
consecuencias para el tratamiento pediátrico y debe establecerse lo
antes posible.
¶ Consecuencias obstétricas
Como se expondrá más adelante, en la inmensa mayoría de los
casos, estas formas congénitas graves están relacionadas con la
transmisión materna de la enfermedad. Por tanto, esta forma es
susceptible de diagnóstico indirecto de DM en la madre.
Las complicaciones obstétricas son habituales en las mujeres
afectadas y consisten, sobre todo, en parto prematuro con rotura
prematura de las membranas y frecuentes anomalías de la
presentación.
Además, la afectación miotónica puede dar lugar a complicaciones
durante la dilatación, ya que el músculo uterino también está
afectado. Por otra parte, la aplicación de anestesia a la paciente
plantea asimismo algunos problemas.
¶ Consejo genético
Padres de un feto o de un recién nacido afectado
El diagnóstico de DM en un feto o en un recién nacido plantea un
problema, porque implica que uno de sus padres está
Pediatría El consejo genético en medicina fetal
necesariamente afectado por una enfermedad que no ha sido
diagnosticada, bien porque no se hayan reconocido los síntomas,
bien porque no existieran en el momento del diagnóstico. Así pues,
se propondrá un estudio de genética molecular que demostrará que
es la madre la que suele transmitir la forma congénita grave, y un
estudio clínico orientado que revelerá una afectación previa no
diagnosticada. A continuación, se remitirá a la madre a un centro de
enfermedades neuromusculares para una exploración completa.
Familiares
También puede plantearse un estudio genético molecular de la
familia, sobre todo en los parientes asintomáticos.
Los signos clínicos de la DM abarcan un continuo, desde la forma
moderada a la forma grave de la enfermedad. Ésta suele clasificarse
en tres grupos denominados moderado, clásico y congénito, que
muestran una correlación estadística con el grado de expansión de
los tripletes, aunque hay zonas de superposición considerables. Por
tanto, el establecimiento de un pronóstico de la evolución a partir
del grado de expansión debe ser muy prudente. Además, la
expansión del triplete se caracteriza por una gran inestabilidad
mitótica en los pacientes con DM, lo que dificulta la predicción de la
gravedad a partir del estudio realizado en un solo tejido (linfocitos
sanguíneos, amniocitos o células trofoblásticas).
¶ Diagnóstico diferencial
Conviene recordar que existe otra enfermedad muy parecida a la
DM, la miopatía miotónica proximal (PROMM), que también se
transmite de forma autosómica dominante. La diferencia radica en
el carácter proximal (y no distal) de la afectación muscular.
¶ Diagnóstico prenatal en los embarazos posteriores
A los pacientes identificados como portadores de una expansión
anormal del triplete CTG, especialmente a las mujeres, puede
proponerse un diagnóstico prenatal precoz. El riesgo de afectación
del feto es alto (50%) y puede justificar la biopsia de las vellosidades
coriales (10-12 SA) para estudiar el ADN fetal, aunque este estudio
no permite la determinación exacta de la gravedad y de la edad de
aparición de la enfermedad. No obstante:
– una expansión del triplete superior a 1.000 CTG se asocia, con
mucha probabilidad, a una forma congénita grave;
– el riesgo de una forma congénita grave es de alrededor del 60%
cuando la paciente tiene una expansión superior a 100 CTG y
transmite su alelo mutado.
Miopatías [21, 25, 28, 33, 39, 49, 54]
Las miopatías constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades
musculares. La oportunidad del diagnóstico molecular de estas
enfermedades se plantea en dos situaciones bien distintas:
– cuando el desarrollo y, sobre todo, el comportamiento del feto es
anormal, permanece inmóvil o su movilidad es escasa y da lugar a
hidramnios;
– cuando un miembro de la familia o uno de los progenitores
padece una enfermedad muscular.
Salvo en el caso de la miotonía de Steinert (el pronóstico de las
formas neonatales es muy malo; si el niño sobrevive, tendrá graves
minusvalías) y de algunas miopatías nemalínicas, rara vez se plantea
la sospecha de miopatía a partir de un signo de alarma ecográfico.
Las miopatías nemalínicas congénitas son genéticamente
heterogéneas, lo que significa que las deficiencias de genes distintos
pueden ser causas de una misma enfermedad. Se conocen cuatro
genes potencialmente responsables de las formas graves de miopatía
nemalínica: a-actina, a-tropomiosina, troponina T y, sobre todo,
nebulina, que es la principal. En este caso, la enfermedad es recesiva
y el riesgo para el embarazo siguiente es del 25%. Una fracción de
E – 4-002-T-10
Figura 6 ¿Quién corre
el riesgo de transmitir la en-
1 2 fermedad? Caso de las en-
fermedades recesivas liga-
das al cromosoma X.
3 4 5 6
7 8 9
1 2
3 4 5 6 7
8 9 10 11
Figura 7 ¿Quién corre el riesgo de transmitir la enfermedad? Caso de las enferme-
dades autosómicas dominantes.
los fetos inmóviles o de movilidad escasa se debe a anomalías del
desarrollo muscular. Estas alteraciones del desarrollo del músculo
fetal, por su propia gravedad, no plantean un problema del mismo
tipo que el de las miopatías que se manifiestan después del
nacimiento, ya que, en la mayoría de los casos, la enfermedad no es
compatible con la vida. La menos rara y mejor conocida de las
enfermedades del desarrollo muscular es la miopatía miotubular,
que produce una insuficiencia respiratoria, generalmente mortal, en
el período neonatal. Casi todos los casos de miopatía tubular son
recesivos ligados al cromosoma X (sólo afecta a los varones).
En un contexto prenatal, las decisiones que deben tomarse cuando
se descubre una enfermedad muscular dependen de las respuestas
a dos preguntas: ¿de qué enfermedad se trata? y ¿quién es el
enfermo?
¿QUIÉN ESTÁ EN SITUACIÓN DE RIESGO?
La valoración del riesgo depende de la identidad de la persona
enferma (un niño nacido de un embarazo previo, uno de los
progenitores, un miembro de la familia).
En las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X (típicamente,
la miopatía de Duchenne), las personas que corren el riesgo de
transmitir la enfermedad son las madres, hermanas y primas por
vía materna de los enfermos (Fig. 6).
En las enfermedades autosómicas dominantes, el riesgo se limita a
los afectados y sólo se planteará el estudio en los casos de fenotipo
variable e imprevisible (como sucede con la mutación inestable de
la miotonía de Steinert o de la miopatía facio-escapulo-humeral
(Fig. 7).
En las miopatías autosómicas recesivas, el problema sólo afecta a los
padres de los enfermos (Fig. 8).
La valoración del riesgo comienza con el estudio de la relación de
parentesco entre la mujer embarazada y las personas enfermas.
Un hijo, un hermano o un tío tienen una miopatía ligada al
cromosoma X (Duchenne, Becker, Emery-Dreyfuss, etc.). Es el caso
clásico de la miopatía ligada al cromosoma X, en la que los varones
padecen la enfermedad y las mujeres la transmiten.
9
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal
1 2
3 4 5 6 7
Figura 8 ¿Quién corre el riesgo de transmitir la enfermedad? Miopatías autosómi-
cas recesivas.
La mujer o su cónyuge tienen una miopatía. Lo más frecuente es
que no se formule ninguna petición de diagnóstico, porque la
enfermedad será, como es de esperar entre personas que se han
planteado un proyecto de paternidad, poco grave. Cuando una
pareja solicita un diagnóstico prenatal porque uno de los cónyuges
está enfermo, se trata a menudo de una enfermedad dominante de
gravedad variable e imprevisible (como sucede, por ejemplo, en
determinadas formas de la miopatía facio-escapulo-humeral), pero
con una imagen muy negativa porque algún miembro de la familia
sufre una afectación grave. En estos casos, es muy difícil utilizar los
argumentos estadísticos (habría que conocer la probabilidad de que
la enfermedad sea grave, benigna o incluso asintomática asociada a
cada uno de los alelos patológicos).
La imagen de la enfermedad no es nunca igual para las personas en
situación de riesgo que para el médico.
Un niño tiene una forma autosómica recesiva de una miopatía. La
gravedad depende del gen y de la mutación implicados. La
evolución clínica de algunas formas autosómicas recesivas puede
ser casi idéntica a las de las formas ligadas al cromosoma X, como
sucede, por ejemplo, en la miopatía de Duchenne. Esta similitud de
la evolución clínica se debe al hecho de que el producto de estos
genes participa en la misma función (mantenimiento de la
integridad de la membrana celular) que el producto del gen causal
de la miopatía de Duchenne (distrofina). Tanto en las miopatías
como en las demás enfermedades genéticas, genes distintos pueden
originar enfermedades clínicamente muy similares. El diagnóstico
prenatal es raro y se refiere sobre todo al gen del c-sarcoglucano, del
que se han descrito dos mutaciones especialmente habituales, una
en el norte de África y otra en la etnia gitana. Al contrario de lo que
se observa en las miopatías dominantes o ligadas al cromosoma X,
en las que las mutaciones nuevas suelen ser recientes, estas
mutaciones son antiguas (más de 1.000 años) y su elevada frecuencia
se explica por su antigüedad.
¿QUÉ HACER?
Lo primero que debe hacerse es valorar el riesgo en el embarazo en
curso. Si, por ejemplo, es el hermano del marido el que tiene una
miopatía de Duchenne, el riesgo para la pareja será nulo, porque la
enfermedad está ligada al cromosoma X y los dos hermanos no
pueden tener el mismo cromosoma X, ya que uno está enfermo y el
otro no. La cuestión del diagnóstico prenatal se plantea cuando
existe la certeza o la fuerte sospecha de que la pareja corre el riesgo
de tener un hijo con miopatía.
Si se conoce la mutación, todo será más fácil, pues podrá
establecerse un diagnóstico prenatal. Sólo queda saber si la solicitud
del diagnóstico está justificada. La gravedad de las miopatías es muy
variable según el gen y la mutación, y la frontera entre los que
aceptan y rechazan los centros de diagnóstico prenatal a veces es
muy delgada. La principal dificultad procede del hecho de que la
naturaleza de las mutaciones de las miopatías transmitidas de forma
dominante no siempre permite definir con precisión cuál será el
fenotipo del paciente, por lo que resulta difícil ser tranquilizador.
Si el paciente muere sin haber sido estudiado o si el análisis
molecular de la mutación es imposible por motivos técnicos (o
económicos), siempre existirá la posibilidad de un análisis indirecto
cuando se conoce el gen responsable. Este análisis indirecto trata de
identificar el «cromosoma con riesgo» (el que se encuentra en el
10
Pediatría
1 2
3 4
Figura 9 El problema de las mutaciones nuevas. En las enfermedades dominantes
o ligadas al cromosoma X, la mutación responsable de la enfermedad sólo se encontrará
si ha aparecido por primera vez en los gametos de uno de los progenitores. A veces, la
mutación sólo afecta a una fracción de las células de uno de los progenitores (mosaicos).
enfermo) y permite, al menos, excluir la enfermedad en el feto. El
diagnóstico indirecto resulta difícil, dada la gran frecuencia de
mutaciones nuevas (Fig. 9). Un caso especial es el de la mutación en
mosaico, en el que ésta sólo se encuentra en parte de las células de
una persona (mutación que se ha producido durante el desarrollo
embrionario).
En el caso de las miopatías ligadas al cromosoma X y en las
dominantes, la mayoría de los enfermos graves tiene mutaciones
nuevas, por lo que la enfermedad no parece familiar (Fig. 9).
Si el riesgo es pequeño pero no hasta el punto de resultar
despreciable, a veces queda el recurso al estudio de la última
posibilidad, como una biopsia muscular intrauterina en la que se
efectúan estudios histológicos o bioquímicos específicos. Este
examen permite prescindir del estudio del ADN, pues el músculo
fetal se analiza directamente mediante, por ejemplo, técnicas de
histoquímica específicas que emplean anticuerpos contra las
proteínas de las miofibrillas. El estudio del músculo fetal suele
hacerse en dos biopsias que se toman después de la 32 SA para que
el feto no corra riesgo de prematuridad debido a la biopsia.
Un caso muy especial es el de la miopatía congénita por deficiencia
de merosina, que puede identificarse directamente en una biopsia
de trofoblasto con ayuda de anticuerpos específicos, ya que la
merosina (una forma de laminina del medio extracelular) se expresa
en las vellosidades coriales y ello permite el estudio directo de la
proteína alterada.
CONCLUSIÓN
Cuando se conoce la mutación, el diagnóstico prenatal es directo y
fácil de interpretar, salvo cuando la naturaleza de la mutación sólo
permite prever el fenotipo del niño afectado de una forma
probabilística. Las formas graves de las miopatías ligadas al
cromosoma X o dominantes se deben muy a menudo a mutaciones
nuevas, y no es excepcional que estas nuevas mutaciones ocurran
en mosaico, ya que se producen durante el desarrollo fetal.
La posibilidad de identificar el sexo del niño mediante la detección
del cromosoma Y en la sangre materna es un progreso considerable
cuando la miopatía está ligada al cromosoma X y sólo afecta a los
varones. La principal especificidad obstétrica del diagnóstico de las
miopatías es la posibilidad del diagnóstico a partir de una biopsia
muscular intrauterina. Como este estudio es demasiado tardío, se
reserva para los casos más difíciles.
Hemofilias [3, 5, 17, 23, 37, 46]
Hay dos tipos de hemofilias, A y B. Ambas son enfermedades
hereditarias ligadas al sexo y que se deben, respectivamente, a
mutaciones de los genes que codifican los factores VIII (gen F8C) y
IX (gen F9). Los dos genes se encuentran en el cromosoma X, lo que
hace que, en principio, sólo los varones sufran la enfermedad. Sin
embargo, existen algunos casos raros de hemofilia femenina (hijas
de un hemofílico y una portadora, o alteración genética específica
que conduce a la inactivación del factor IX normal). No obstante,
Pediatría El consejo genético en medicina fetal
aunque el modo de transmisión de los dos tipos de hemofilia es
idéntico, las estrategias para su diagnóstico genotípico son
diferentes, ya que el tamaño de sus genes respectivos y las
modalidades de mutación encontradas son muy distintos.
GENÉTICA MOLECULAR Y HEMOFILIAS
El diagnóstico de las hemofilias se basa en las observaciones clínicas
y en el estudio de la coagulación. Sin embargo, hay situaciones en
las que este enfoque no es eficaz o resulta insuficiente, como sucede
en los casos de consejo genético y de diagnóstico prenatal. La
genética molecular puede aportar gran ayuda, pero también tiene
sus limitaciones, que la pareja debe conocer perfectamente. Es muy
probable que en un futuro inmediato se amplíen las aplicaciones del
diagnóstico genético. Si los progresos del tratamiento genético
permiten su aplicación al ser humano, la hemofilia será una de las
primeras candidatas a este tipo de estrategia terapéutica.
Dependiendo de la técnica utilizada, quizá sea preciso conocer con
antelación la mutación que causa la hemofilia. Tampoco puede
descartarse que, dependiendo del genotipo (y de otros factores), sea
posible prever el desarrollo de un inhibidor circulante, lo que
permitiría inducir la producción de tolerancia. Existen aún otras
aplicaciones posibles.
Así pues, ante una gestación de riesgo en el marco de las hemofilias,
la genética molecular tiene un importante papel que desempeñar.
Sin embargo, el problema es especialmente complejo, porque la
variedad de mutaciones es muy grande. Pueden considerarse dos
tipos de diagnóstico: el diagnóstico directo, que consiste en
demostrar la mutación propiamente dicha, y el diagnóstico indirecto,
con el que se intenta evidenciar no la mutación, sino el cromosoma
mutado, analizando la segregación de los marcadores genéticos en
la familia. Como es lógico, el diagnóstico directo es el más
satisfactorio, pues su fiabilidad es mayor que la del diagnóstico
indirecto, pero no siempre se puede establecer. La búsqueda de una
mutación es lenta y costosa. Con excesiva frecuencia, el diagnóstico
se pide demasiado tarde, es decir, cuando la mujer ya está
embarazada. Salvo cuando la mutación es una inversión (45% de los
casos de hemofilia A), no se puede realizar una búsqueda exhaustiva
de la mutación, pues el tiempo necesario para obtener resultados
sería demasiado prolongado.
En la situación más satisfactoria, en la que la pareja pide un consejo
genético antes de que la gestación tenga lugar, no siempre se plantea
(por razones de coste) la búsqueda de la mutación y sólo se recurre
a ella cuando no es posible el diagnóstico indirecto (como sucede en
las hemofilias esporádicas) o cuando los resultados de éste son muy
inciertos. Hay que saber que, incluso aunque se emprenda la
búsqueda de la mutación, no siempre se podrá obtener respuesta.
La búsqueda de una mutación consiste en intentar detectar una
variación en una secuencia. Si esa variación de la secuencia altera
profundamente la proteína, será muy probable que, en efecto, se
trate de la mutación responsable. No obstante, cuando la alteración
provocada por la variación de la secuencia es mínima, será muy
difícil afirmar con seguridad que la mutación en cuestión es la
responsable y que no se trata de un simple polimorfismo sin efecto
alguno sobre la actividad coagulante. Un diagnóstico prenatal no
puede establecerse sobre una incertidumbre de este tipo.
Cuando no es posible optar por el diagnóstico directo (por razones
técnicas de tiempo o de coste), hay que recurrir al diagnóstico
indirecto. Su principal inconveniente es que no resulta del todo
fiable, porque los marcadores que se utilizan están situados
obligatoriamente lejos de la mutación, y siempre puede producirse
una recombinación entre el marcador y la mutación durante la
meiosis. Por tanto, este diagnóstico es probabilístico por naturaleza
y no de certeza. En el diagnóstico indirecto siempre existe un
margen de error contra el que no se puede hacer nada y del que la
pareja debe estar informada (no obstante, el riesgo es mínimo y
puede evaluarse). Por último, conviene conservar la idea de que
siempre se puede recurrir a un diagnóstico prenatal mediante la
determinación de la actividad coagulante en una muestra de sangre
fetal, cuya fiabilidad es excelente, si bien sólo puede efectuarse en
E – 4-002-T-10
una etapa tardía (18 SA). Así pues, debe reservarse para los casos en
que es demasiado tarde para iniciar un estudio de genética
molecular o para aquéllos en que el diagnóstico genético ha sido
muy incierto. En este último caso, se trata de confirmar que el feto
está sano, porque si está afectado, la pareja suele optar por el aborto,
aunque persista una probabilidad mínima de que no lo esté. Con los
esfuerzos dedicados hoy en día a la búsqueda de las mutaciones,
parece evidente que muy pronto el diagnóstico directo será cada
vez más accesible, sea cual sea la situación.
HEMOFILIA A
La hemofilia A es la más frecuente y afecta a alrededor de 1 de cada
5.000 varones. Antes de que se lograra la clonación del gen del factor
VIII, se podía establecer un diagnóstico genotípico indirecto gracias
a dos polimorfismos extragénicos. El principal problema era que
estos marcadores se encuentran situados a alrededor de 5 cM, por lo
que el riesgo de error diagnóstico era de aproximadamente el 5%,
debido a una posible recombinación entre la mutación y sus
marcadores. Por consiguiente, la clonación del gen ha significado
un gran avance.
El problema más grave que todavía se plantea es que el gen F8C es
muy grande (186 kb) y que las mutaciones posibles son
especialmente numerosas; además, el número de polimorfismos
informativos que contiene y que son utilizables para el diagnóstico
indirecto es escaso. Se han dedicado grandes esfuerzos a caracterizar
esas mutaciones. Un estudio del equipo de Antonarakis demostró
que en casi la mitad de las hemofilias graves no se detecta mutación
alguna, pese a una búsqueda exhaustiva que incluya las relaciones
intrón/exón. Estos extraordinarios resultados pudieron explicarse en
1993, cuando se demostró que la responsable de casi la mitad de los
casos de hemofilia era una inversión. Esta recombinación invierte
los 22 primeros exones del factor VIII, lo que se traduce en la síntesis
de una proteína truncada e inactiva. Un dato especialmente
trascendental es que, en la práctica totalidad de los casos, la
inversión ocurre en el gameto masculino. De ello resulta que las
madres de los hemofílicos con inversiones son prácticamente
siempre portadoras. Este hallazgo es muy importante en los casos
de las neomutaciones, fenómenos frecuentes (alrededor del 30% de
los casos).
Al principio, cada mutación era objeto de una publicación, pero su
multiplicación ha hecho imposible que se comuniquen por separado.
Por tanto, se han reagrupado en las bases de datos publicadas por la
revista Nucleic Acids Research (sucede lo mismo con el factor IX),
que se actualizan de forma regular. En la actualidad, estas bases de
datos ya no se publican en papel, sino que se accede directamente a
ellas desde Internet. La lectura de la última actualización de la base
de datos sobre la hemofilia A revela que se han caracterizado
85 grandes lesiones de tipo deleción, inserción o recombinación,
69 microlesiones y 346 sustituciones de nucleótidos. En los codones
331 y 339 se encuentran dos puntos calientes (hot spots) que
probablemente se deben a la presencia de la repetición de una
secuencia corta. Las mutaciones puntuales son poco recurrentes y se
reparten por toda la longitud del gen, sin afectar de manera
preferente a una zona determinada, lo que dificulta aún más su
búsqueda.
Sorprendentemente, parece que, en algunos casos, la gravedad de la
hemofilia es variable para una misma mutación. Sin embargo, estos
datos deben considerarse con cierta reserva. La gravedad clínica de
una hemofilia es subjetiva y los resultados de las determinaciones
pueden variar de unos laboratorios a otros, según la técnica
empleada. Por tanto, en este momento resulta difícil decir si la
diferencia de gravedad para una misma mutación se debe a una
apreciación subjetiva o a la existencia de genes moduladores.
Uno de los principales problemas que se plantean con respecto al
tratamiento de las hemofilias es la aparición de un inhibidor. Se
podría esperar que el análisis de las mutaciones permitiera prever el
desarrollo de un inhbidor de esta naturaleza, pero, en realidad, rara
vez ocurre esto. Salvo por algunas excepciones, no existe correlación
entre el tipo de mutación y la aparición de un inhibidor.
11
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal
Simplemente se ha observado que los inhibidores son dos veces más
frecuentes en los pacientes con deleciones y que son sobre todo
habituales en los que tienen mutaciones de tipo falso sentido (87%
de ellas se asocian a un inhibidor), si bien estas mutaciones sólo
originan una pequeña proporción de las hemofilias. Por último, se
ha descrito un caso de transmisión de la enfermedad desde un padre
a sus hijos (lo que teóricamente es imposible en una enfermedad
ligada al sexo). Este caso corresponde a un ejemplo de heterodisomía
uniparental.
La estrategia del diagnóstico genotípico comienza por la búsqueda
de la inversión, que se encuentra en casi la mitad de los casos. En
los demás, la continuación depende de que se trate o no de una
neomutación probable o confirmada. En la actualidad, en los casos
familiares, casi siempre se recurre a una estrategia indirecta que
consiste en marcar el cromosoma responsable en la familia, para lo
que se analiza la segregación de los polimorfismos en el seno de la
misma. La mayoría de los polimorfismos se encuentran en el último
tercio del gen. Sólo dos restriction fragment length polymorphisms
(RFLP, polimorfismos de restricción de la longitud del fragmento)
intragénicos y dos microsatélites poseen interés real para el
diagnóstico genotípico. Se trata de RFLP bialélicos revelados
respectivamente por las enzimas Bcl I en el intrón 18, y Xba I en el
intrón 22. Sólo son informativos en alrededor del 65% de los casos.
De los cuatro microsatélites que contiene el gen del factor VIII, por
ahora se estudian dos, situados en los intrones 13 y 22. Éstos resultan
informativos en cerca de 70% de los casos. Sin embargo, si se tiene
en cuenta el gran tamaño del gen, siempre es posible un error
diagnóstico debido a recombinación, aunque el riesgo es escaso
(<0,2%). Por último, los dos polimorfismos extragénicos, situados en
los loci DX13 y St14, son muy informativos (alrededor de un 95% de
capacidad de información si se acumula el estudio de los dos RFLP)
y pueden utilizarse cuando los polimorfismos intragénicos no lo son.
Como ya se ha comentado, el riesgo de recombinación que tienen es
del 5%, lo que obliga en la práctica a efectuar un control con sangre
fetal cuando el resultado del diagnóstico prenatal revela un feto
sano. Ésta es una indicación para la búsqueda de la mutación, a
pesar de su elevado coste y de que estos polimorfismos dejarán de
utilizarse pronto.
La gran frecuencia de las neomutaciones plantea un problema
diagnóstico. Alrededor de la tercera parte de todas las hemofilias A
son casos esporádicos debidos a neomutaciones. Ello supone un
gran problema cuando la mutación no es una inversión. El
diagnóstico indirecto no puede utilizarse, porque no se sabe dónde
se produjo la mutación. Ésta puede haber aparecido en el hemofílico;
en ese caso, la madre no será portadora y, por tanto, no habrá
necesidad de un diagnóstico prenatal en los embarazos siguientes.
También puede haberse producido en el espermatozoide del abuelo
materno o en la madre y, en estos casos, la mujer será portadora,
por lo que, ante la duda, sí estará indicado el diagnóstico prenatal.
Un último caso más complejo es el del mosaico germinal, en el que
la mutación no ocurrió en el gameto, sino en una célula germinal.
Todavía se desconoce la frecuencia de este tipo de mutación en los
hemofílicos. Se sabe que afecta a alrededor del 20% de las mujeres
(los mosaicos germinales son rarísimos en los varones). En su estado
actual, las técnicas de genética molecular no permiten establecer los
casos de hemofilia esporádica, lo que obliga a buscar la mutación en
el hemofílico y en los fetos de cada uno de los embarazos.
HEMOFILIA B
La hemofilia B se debe a mutaciones del gen del factor IX. Su
frecuencia es unas 10 veces menor que la de la hemofilia A. Es una
enfermedad recesiva ligada al sexo. Su gen se encuentra en el
cromosoma X, concretamente en Xq27, cerca del gen del factor VIII.
El gen del factor IX, F9, tiene una longitud de 33 kb y contiene
8 exones.
Al principio, se había observado una fuerte correlación entre la
presencia de una deleción y la de un inhibidor circulante en los
pacientes tratados, pero estudios posteriores no confirmaron estos
datos. Sin embargo, los inhibidores son mucho más raros que en la
hemofilia A (cerca del 1% de los casos).
12
Pediatría
En lo que se refiere a las mutaciones, los datos más recientes
proceden de casi 2.000 pacientes hemofílicos en los que se
encontraron 108 deleciones, 26 inserciones y 9 combinaciones de
ambas. Se han descrito 689 mutaciones puntuales distintas. En
23 casos se han encontrado dos mutaciones en un mismo paciente, e
incluso un enfermo presentó 3 mutaciones. Éstas se reparten de
manera bastante homogénea con, como suele ocurrir, una frecuencia
algo mayor en las regiones estratégicas para la función.
Un caso especial es el de la hemofilia B Leyden, hemofilia
relativamente moderada que presenta la peculiaridad de
prácticamente desaparecer en la pubertad. Parece que ese tipo de
hemofilia se debe a una mutación en el promotor del gen del factor
IX.
En lo que se refiere a la estrategia diagnóstica, al principio se
utilizaron sobre todo polimorfismos intragénicos. Los polimorfismos
que reveló la enzima Taq 1 permitían establecer el diagnóstico en
alrededor del 40% de los casos.
En la actualidad, prácticamente siempre se recurre al diagnóstico
directo. La búsqueda de las mutaciones es más sencilla que en el
gen del factor VIII, porque la parte codificadora del gen del factor
IX tiene un tamaño más pequeño. Casi todos los investigadores
buscan las mutaciones con las técnicas DGGE (denaturing gradient
gel electrophoresis, electroforesis desnaturalizante con gradiente en
gel), D-HPLC (denaturing high performance liquid chromatography,
cromatografía líquida desnaturalizante de alta resolución) o por
secuenciación de las partes codificadoras del gen.
Citopatías mitocondriales
y enfermedades metabólicas [53]
Los errores innatos del metabolismo son alteraciones hereditarias
que afectan a la estructura y/o a la función de una proteína concreta
que, en la mayoría de los casos, es una enzima. Desde el punto de
vista fisiopatológico, se distinguen tres grupos de enfermedades
metabólicas: las anomalías de la síntesis o del catabolismo de
moléculas complejas (enfermedades lisosómicas, enfermedades
peroxisómicas y déficit de glucosilación de las proteínas), anomalías
del metabolismo intermediario secundarias a un bloqueo enzimático
con acumulación de metabolitos tóxicos (fenilcetonuria, leucinosis,
tirosinemias, deficiencias del ciclo de la urea, intolerancias a los
azúcares, etc.) y, por último, enfermedades secundarias a deficiencias
del empleo o de la producción de energía (déficit de piruvato
deshidrogenasa, de piruvato carboxilasa, trastornos de la oxidación
de los ácidos grasos y anomalías de la cadena respiratoria).
Un consejo genético sensato requiere un conocimiento preciso de la
enfermedad en cuestión en lo que se refiere a la deficiencia
enzimática, a su genética, su expresión clínica, las posibilidades de
variabilidad de la expresión interindividual e intrafamiliar y, por
último, a las posibles alternativas terapéuticas. La encuesta genética
es una etapa indispensable, pues permite establecer el árbol
genealógico y precisar, cuando es posible, el estado genético de los
casos índice y de sus progenitores (mutación transmitida, modo de
transmisión, mutación de novo).
En este capítulo se tratará de forma independiente el consejo
genético de las citopatías mitocondriales en relación con un déficit
de la cadena respiratoria debido a la complejidad de la genética
mitocondrial.
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DISTINTOS
DE LAS CITOPATÍAS MITOCONDRIALES
Son enfermedades monogénicas que responden a las reglas de la
herencia mendeliana (Cuadro 2).
¶ Cálculo del riesgo
Gen localizado en un autosoma
Casi todas estas enfermedades se transmiten con carácter
autosómico recesivo. Para que se produzca la enfermedad, la
mutación debe afectar a los dos alelos del gen. Se expresa en los
Pediatría El consejo genético en medicina fetal
Cuadro 2. – Genes nucleares mutados en las citopatías
mitocondriales
Enfermedad Gen
Leigh + déficit en complejo II SDH-FP
Leigh + déficit en complejo IV SURF1
Déficit en complejo I NDUFV1
Síndrome de Barth NDUFS4
MNGIE NDUFS8
Déficit en complejo IV NDUFS7 NDUFS5
Déficit en complejo IV G4.5
Déficit en complejo IV Timidina fosforilasa
Distonía-sordera ligada a X SCO1
SCO2
COX10
DDP
pacientes homocigotos para la mutación. Los padres heterocigotos
no manifiestan la enfermedad porque sólo tienen un alelo mutado.
En una pareja cuyos dos miembros son heterocigotos para el gen
implicado, el riesgo de tener un hijo enfermo es del 25%. En el 75%
de los casos, sus hijos serán sanos, pero a su vez, dos terceras partes
de ellos portarán uno de los alelos mutados. Los parientes tienen
riesgo de ser heterocigotos, pero sólo tendrán hijos enfermos si su
cónyuge también es portador de una mutación en uno de los alelos
del mismo gen. Este riesgo es escaso en la población general, sobre
todo en el caso de las enfermedades raras, pero aumenta claramente
en los casos de consanguinidad.
La transmisión autosómica dominante es menos frecuente en las
anomalías del metabolismo. Para que la enfermedad se exprese,
basta con que la mutación afecte a uno de los dos alelos. Si uno de
los progenitores, enfermo él mismo, es portador de la mutación en
uno de los dos alelos, el riesgo de transmisión será del 50%. Sin
embargo, también puede tratarse de una mutación nueva que se
produjo durante la gametogénesis. En estos casos, se puede
tranquilizar a la pareja, aunque sin excluir formalmente la
eventualidad infrecuente de un mosaico germinal, es decir, de la
existencia de una población de gametos portadores de la mutación
en el seno del conjunto de los gonosomas. Por último, puede resultar
difícil establecer la gravedad de la enfermedad debido a la existencia
de formas de expresión variable.
Gen localizado en el cromosoma X
Son enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X. Cuando una
mujer tiene una mutación en uno de los cromosomas X, la transmite
a la mitad de sus hijos. La enfermedad sólo afecta a los varones,
mientras que las hijas suelen estar sanas, aunque pueden transmitir
el gen mutado de la misma forma que su madre. Sin embargo, el
fenómeno de la lyonización del cromosoma X en las mujeres (es
decir, la inactivación aleatoria de uno de los cromosomas X de cada
célula) puede dar lugar a una expresión preferencial del cromosoma
mutado, con la consiguiente aparición de enfermedades ligadas al
cromosoma X en las mujeres (déficit de ornitina trasncarbamilasa
[OTC]).
¶ Diagnóstico prenatal
Muchos errores innatos del metabolismo son susceptibles de
diagnóstico prenatal. Sin embargo, para ello es necesario confirmar
el diagnóstico previo en el caso índice. En las enfermedades graves,
la demostración de un feto afectado puede desembocar en la
interrupción del embarazo. Dependiendo de la enfermedad, la
confirmación puede hacerse mediante estudios moleculares o
metabólicos (Cuadro 3) :
– mediante estudio directo del ADN con técnicas de biología
molecular en una biopsia de las vellosidades coriales efectuada entre
la 10.ª-13.ª semana de gestación. Una vez identificada la mutación
E – 4-002-T-10
Figura 10 Doble origen genético de la cadena respiratoria mitocondrial.
del gen implicado en el paciente índice y en sus padres, o cuando
no se conoce la mutación pero la familia es informativa gracias a los
polimorfismos de restricción;
– mediante el estudio de la actividad de la enzima en las
vellosidades coriales o en los amniocitos obtenidos por
amniocentesis hacia la semana 20-22 de gestación, cuando se conoce
la deficiencia enzimática y ésta se expresa en estas células y cuando
es posible estudiar su actividad;
– mediante la determinación de los metabolitos anormales en el
líquido amniótico obtenido entre la 20.ª-22.ª semanas de gestación;
– mediante la determinación de los metabolitos (hiperlipo-
proteinemias) o de las enzimas (biopterinas) en la sangre fetal
extraída a partir de la 20.ª semana de gestación.
A veces, el estudio de la deficiencia enzimática sólo puede efectuarse
en el tejido afectado. Así, en determinados casos de deficiencia del
ciclo de la urea puede plantearse la realización de una biopsia
hepática a partir de la 20.ª semana de gestación.
En los demás casos, el conocimiento del diagnóstico permite
planificar el tratamiento neonatal del niño con el fin de prevenir,
cuando sea posible, la posible descompensación aguda de la
enfermedad (por ejemplo, en las acidurias orgánicas). Por último,
cuando no existe ningún antecedente, la ecografía prenatal puede
hacer que se sospechen determinadas enfermedades metabólicas
(anasarca en algunas enfermedades lisosómicas o agenesia del
cuerpo calloso en las deficiencias de la enzima piruvato
deshidrogenasa [PDH]).
CITOPATÍAS MITOCONDRIALES
Como citopatías mitocondriales se agrupa una gran variedad de
enfermedades cuyo denominador común es una deficiencia de la
cadena respiratoria mitocondrial. La función esencial de la cadena
respiratoria es la síntesis del ATP necesario para todas las células
del organismo. Esta síntesis se efectúa a partir de cinco complejos
multienzimáticos localizados en la membrana interna de las
mitocondrias, el completo I (NADH-CoQ reductasa, cerca de
40 subunidades), el complejo II (succinato-CoQ reductasa,
4 subunidades), el complejo III (ubiquinona-citocromo c reductasa,
11 subunidades) y el complejo IV (citocromo c oxidasa,
13 subunidades). Por último, el completo V o ATPasa
(14 subunidades), que garantiza la síntesis de ATP a partir del ADP
y del fosfato inorgánico en la matriz mitocondrial (Fig. 10).
La importancia fundamental de las mitocondrias y la complejidad
de la cadena respiratoria, en la que intervienen numerosas enzimas
y varios cientos de genes, explica la gravedad y la gran frecuencia
de las citopatías mitocondriales entre las enfermedades metabólicas.
13
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal Pediatría

Tableau 3. – Algunos ejemplos de enfermedades metabólicas con su modo de transmisión y las posibilidades de diagnóstico prenatal
Enfermedad Enfermedad Deficiencia enzimática Modo de transmisión Medios de diagnóstico prenatal

Alteraciones del metabolismo de los carbohidratos

Glucogenosis de tipo I
Galactosemia
Leucinosis
Leucinosis
Acidemia propiónica
Acidemia metilmalónica
Fenilcetonuria
Anomalías del ciclo de la urea
Déficit de carbamil fosfato sintetasa
Déficit de ornitina carbamil transferasa
Alteraciones del metabolismo de las purinas y pirimidinas
Síndrome de Lesch-Nyhan
Deficiencias hereditarias de la oxidación de los ácidos grasos y de la cetogénesis
Déficit de MCAD
Déficit de VLCAD
Aciduria glutárica de tipo II
Enfermedades lisosómicas
Enfermedad de Gaucher
(por depósito de cerebrósidos)
Enfermedad de Hurler
Enfermedad de Hunter
(mucopolisacaridosis tipo II)
Trastornos del metabolismo de los metales
Enfermedad de Menkes
Enfermedades de los peroxisomas
Síndrome de Zellweger
Adrenoleucodistrofia neonatal
Refsum infantil
Déficit de la glucosilación de las proteínass
CDG tipo IA
Glucosa-6-fostatasa Autosómica recesiva Biología molecular
Galacto-uridil transferasa Autosómica recesiva Actividad enzimática en los trofoblastos o
amniocitos; biología molecular
Descarboxilasa Autosómica recesiva Deficiencia enzimática en trofoblastos o amnio-
citos
Propionil-CoA-carboxilasa Autosómica recesiva Actividad enzimática en los trofoblastos o
amniocitos; titulación de metilcitrato en el
líquido amniótico
Metilmalonil-CoA-Mutasa Autosómica recesiva Actividad enzimática en los trofoblastos o
amniocitos; (incorporación de 14C-propionato);
titulación de metilcitrato y metilmalonato en el
líquido amniótico
Fenilalanina hidroxilasa Autosómica recesiva Biología molecular
Carbamil fosfato sintetasa Autosómica recesiva Deficiencia enzimática en biopsia de hígado fetal
Ornitina carbamil transferasa Recesiva ligada a X Deficiencia enzimática en biopsia de hígado fetal:
biología molecular en familias informativas
Hipoxantina-guanina-fosforibosil transferasa Recesiva ligada a X Deficiencia enzimática en amniocitos; biología
molecular
Acyl-CoA deshidrogenasa de los ácidos grasos Autosómica recesiva Biología molecular (estudio de la mutación
de cadena media A985G), determinación de la actividad MCAD
en las vellosidades coriales o los amniocitos
Acil CoA deshidrogenasa de los ácidos grasos Autosómica recesiva Determinación de la actividad VLCAD en las
de cadena muy larga vellosidades coriales o los amniocitos
Déficit múltiple de acil-CoA deshidrogenasa Recesiva ligada a X Estudio de la oxidación de los ácidos grasos en
las vellosidades coriales o los amniocitos
Glucerebrosidasa Autosómica recesiva Deficiencia enzimática en trofoblastos y amnio-
citos; biología molecular
a L-iduronidasa Autosómica recesiva Deficiencia enzimática en trofoblastos y amnio-
citos; biología molecular
L-iduronosulfato sulfatasa Recesiva ligada a X Deficiencia enzimática en trofoblastos y amnio-
citos; biología molecular
ATP 7A (transporte intracelular de Cu) Recesiva ligada a X Identificación del sexo; si es masculino, estudio
de la incorporación de Cu radiactivo a los amnio-
citos; biología molecular
DHAP-AT Autosómica recesiva Estudio de la actividad enzimática y de los meta-
bolitos en el trofoblasto y el líquido amniótico;
determinación de metabolitos en la sangre fetal
Proteína ALD Autosómica recesiva Biología molecular; estudio de la actividad enzi-
mática y de los metabolitos en el trofoblasto y el
líquido amniótico; determinación de metabolitos
en la sangre fetal
Fitanato oxidasa Autosómica recesiva Estudio de la actividad enzimática y de los meta-
bolitos en el trofoblasto y el líquido amniótico;
determinación de metabolitos en la sangre fetal
Fosfo-mano-mutasa Autosómica recesiva Biología molecular, titulación enzimática en el
trofoblasto

¶ Origen genético a menudo incierto Puede tratarse de:

La cadena respiratoria está formada por un centenar de polipéptidos
de origen nuclear y mitocondrial. Es posible encontrar todos los
modos de herencia: mendeliana, materna e incluso esporádica
(Fig. 10). La mayoría de los polipéptidos están codificados en el
genoma nuclear y siguen las reglas de la herencia mendeliana. Trece
están codificados en el genoma mitocondrial, que es un genoma
bicatenario circular, en el que las dos cadenas son codificadoras; en
la especie humana, sólo el óvulo contribuye al patrimonio
mitocondrial del cigoto: la madre transmite su ADNmt a toda su
descendencia y, en ésta, son las hijas las que transmiten el ADNmt a
la generación siguiente. Estas características explican el modo
hereditario «materno» de determinadas mutaciones del ADNmt.
Por desgracia, en la mayoría de los casos, los estudios enzimáticos
no permiten establecer la subunidad deficitaria en un complejo
multiproteico determinado, por lo que resulta imposible conocer con
estos métodos el origen genético de la deficiencia observada en el
paciente.
– mutaciones puntuales del ADNmt, de transmisión materna, o de
deleciones del ADNmt de nueva aparición;
– mutaciones de los genes nucleares que codifican las subunidades
de la cadena respiratoria o incluso mutaciones de los genes que
participan en la puesta en marcha y en el control de la cadena
respiratoria y del ADNmt.
Aunque se han descrito numerosas mutaciones puntuales o
deleciones del ADN mitocondrial, sólo se encuentran en menos del
5% de los pacientes con una deficiencia de la cadena respiratoria.
Recientemente se han identificado algunos genes nucleares en las
enfermedades en las que existen deficiencias de la cadena
respiratoria, como ocurre con la ataxia de Friedreich, algunas formas
de paraplejía espástica, el síndrome de Barth, un síndrome
caracterizado por sordera y distonía, el síndrome MNGIE
(mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy, encefa-
lomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial) y las deficiencias de
ubiquinona. Sin embargo, aunque se conozcan y se hayan localizado

14
Pediatría El consejo genético en medicina fetal
las secuencias codificadoras de la mayoría de los genes que codifican
las proteínas de la cadena respiratoria, por el momento son pocas
las mutaciones descritas en las citopatías mitocondriales.
¶ Diagnóstico prenatal
En las citopatías mitocondriales, las posibilidades de diagnóstico
prenatal son muy a menudo limitadas y sólo se considerarán si ya
se ha establecido formalmente su diagnóstico en el caso índice, bien
por la demostración de una deficiencia enzimática, bien por la
identificación de la mutación en cuestión. Casi siempre se trata de
un diagnóstico prenatal bioquímico porque, por desgracia, sólo en
casos excepcionales se identifican las bases moleculares de las
citopatías mitocondriales.
Diagnóstico prenatal bioquímico
Sólo puede ofrecerse a las familias que ya tienen una deficiencia
conocida de la cadena respiratoria en los fibroblastos cultivados del
caso índice (alrededor de la mitad de los pacientes). En estos casos,
el estudio de la cadena respiratoria se realiza en las vellosidades
coriales obtenidas entre la 9.ª-11.ª semana de gestación o en los
amniocitos extraídos en la 16. ª SA. La demostración de una
deficiencia de la cadena respiratoria confirma la presencia de la
enfermedad. Por el contrario, un resultado normal no excluye en
ningún caso la posibilidad de una expresión posterior de la
deficiencia durante el embarazo o incluso en el período neonatal.
Todavía no se conoce en qué momento del desarrollo fetal se
expresan los genes de la cadena respiratoria. Por tanto, un resultado
normal exige un control ulterior de los amniocitos, que suele hacerse
en el 2.º trimestre; el resultado de este segundo estudio se valorará
con las mismas reservas.
Por último, el diagnóstico prenatal bioquímico sólo puede
proponerse en casos de deficiencia del complejo I de la cadena
respiratoria, porque es imposible medir el complejo I en las células
completas, en especial en los fibroblastos o en los amniocitos, debido
a la gran actividad NADH (nicotinamide adenine dinucleotide
phosphate, dinucleótido nicotinamida adenina fosfato) citocromo c
reductasa extramitocondrial.
Diagnóstico prenatal molecular
Las bases moleculares de las citopatías mitocondriales sólo se han
identificado en un pequeño porcentaje de pacientes.
Modificaciones del ADNmt. Debido al gran tamaño del ADNmt,
sus deleciones y duplicaciones parciales son esporádicas en la mayor
parte de los casos. Así pues, el consejo genético resulta a priori
tranquilizador. Sin embargo, es indispensable buscar la posible
presencia de modificaciones en la madre del caso índice. En general,
se recomienda la búsqueda de las modificaciones en las vellosidades
coriales del siguiente feto, con el fin de tranquilizar definitivamente
a la familia. En casos muy raros, las modificaciones del ADN
mitocondrial ocurren en una célula de la estirpe germinal y se
transmiten a varios ovocitos, constituyendo un mosaico genético con
el consiguiente riesgo de recidiva en otros embarazos.
Mutaciones puntuales del ADNmt. Se trata esencialmente de
mutaciones que se han identificado en los síndromes mitochondrial
myopathy encephalopathy, lactic, acidosis, stroke like episodes (MELAS,
miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, episodios
similares a ictus), myoclonus epilepsy with ragged red fibers (MERRF,
epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas), neuropathy ataxia and
retinitis pigmentosa (NARP, neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa)
y en la atrofia óptica de Leber. Estas mutaciones puntuales del ADN
son más frecuentes en estado heteroplásmico. Se transmiten según
un modo materno (se encuentran en la madres y en algunos
parientes maternos). La descendencia de un varón portador de una
mutación puntual no corre ningún riesgo, que, por el contrario, es
alto en la descendencia y en los hermanos de una mujer portadora
de una mutación del ADNmt. En este caso, puede proponerse un
diagnóstico prenatal molecular. No obstante, la interpretación de los
resultados moleculares es muy delicada. La proporción de moléculas
E – 4-002-T-10
de ADNmt mutadas en las vellosidades coriales no permite calcular
su proporción en los demás tejidos fetales ni su evolución a lo largo
del desarrollo embrionario. La presencia de menos del 20% o de
más del 80% de moléculas mutadas en el feto significa que el
pronóstico a priori será, respectivamente, favorable o desfavorable.
Sin embargo, los resultados intermedios son muy difíciles de
interpretar.
Genes nucleares. La mutación debe haberse identificado en el caso
índice. Hasta el momento, se han identificado mutaciones en los
genes que codifican las subunidades de los complejos I o II, o de los
genes que codifican las proteínas que intervienen en la organización
de la citocromo c oxidasa o el complejo IV (genes SURF1, SCO1,
SCO2, COX10).
Genopatías eritrocíticas y riesgo fetal
En las enfermedades hereditarias de los eritrocitos, los riesgos fetales
obedecen a dos mecanismos generales que no se excluyen entre sí:
– repercusión en el feto de una afección materna, campo en el que
predomina la drepanocitosis;
– repercusión fetal de una enfermedad que afecta al desarrollo
intrauterino del tejido eritrocítico.
RIESGOS FETALES DE CAUSA MATERNA
Los problemas derivan, bien de la situación hematológica de la
madre, bien de las manifestaciones vasooclusivas de los síndromes
drepanocíticos o de determinadas complicaciones secundarias a la
hemopatía que pueden repercutir en la gestación.
¶ Anemia
Las consecuencias fetales de la anemia materna suelen ser, en estos
casos, mínimas o nulas siempre que la hemoglobina y el hematocrito
se mantengan, respectivamente, en cifras superiores a 7-8 g/dl y
20-25%. Por ejemplo, la constatación de una disminución de la
concentración de hemoglobina inferior a 9 g/dl en el contexto de un
rasgo talasémico a o ß no tiene consecuencia alguna para el feto, y
la tolerancia materna es, en general, excelente. No precisa
tratamiento alguno, ni siquiera con suplementos de hierro, ya que, a
menudo, la ferritina basal es totalmente normal en estas mujeres.
No sucede lo mismo con las anemias que aparecen en el marco de
las talasemias ß intermedias o en las hemoglobinopatías H
(talasemia a intermedia), o incluso en los síndromes drepanocíticos
mayores. En estos casos, es muy habitual que la hemoglobina caiga
de manera significativa a partir del 4.º mes hasta valores que pueden
ser inferiores a 6 g/dl, a menudo 2-3 g/dl por debajo del grado de
anemia basal de estas pacientes, lo que puede provocar un estado
de inestabilidad hemodinámica. En estos casos, es muy posible que
la anemia materna repercuta de forma directa sobre el desarrollo del
feto. La carencia de folatos, aunque sistemática si no se administran
suplementos, no parece un factor determinante del grado de anemia
en estas pacientes, pero sí puede influir en el desarrollo fetal.
En determinadas hemoglobinopatías maternas con riesgo fetal
puede no existir anemia, como sucede, por ejemplo, en los
síndromes drepanocíticos de tipo SC o en la talasemia Sb+.
¶ Accidentes vasooclusivos específicos de los síndromes
drepanocíticos
Es posible encontrarlos en todos los síndromes drenapanocíticos
mayores, aunque en principio no se producen en los heterocigotos.
Estos accidentes pueden tener una repercusión directa sobre la
circulación placentaria. El estudio anatomopatológico de la placenta
de las mujeres heterocigotas para la drepanocitosis o con una
enfermedad SC demuestra muy a menudo zonas de infarto de
antigüedad variable; el proceso isquémico placentario puede
traducirse en retrasos del crecimiento intrauterino, muerte fetal,
15
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal
aumento del riesgo de manifestaciones hipertensivas o eclampsia
materna. Algunos de estos accidentes vasooclusivos ocurridos
durante el embarazo pueden incluso poner en peligro la vida de la
gestante, sobre todo los síndromes torácicos agudos o los accidentes
cerebrovasculares. La necesidad de utilizar analgésicos mayores al
final del embarazo puede tener consecuencias para el recién nacido.
¶ Otros problemas maternos
La persistencia de una esplenomegalia puede complicarse por
accidentes de hiperesplenismo agudo que provocan caídas bruscas
del hematocrito. Estos secuestros pueden persistir en los síndromes
drepanocíticos y talasémicos incluso después de la transfusión, y
plantear problemas de eficacia transfusional. Por otra parte, en las
enfermas en las que la alteración hemolítica persiste tras la
esplenectomía, el riesgo de complicaciones tromboflebíticas, en
especial tromboembólicas, aumenta muchísimo. Es lo que sucede,
por ejemplo, en las pacientes portadoras de talasemia ß intermedia,
de hemoglobina inestable o de una deficiencia de piruvato cinasa.
En estos casos, debe tenerse en cuenta, si es posible de manera
preventiva, el riesgo de complicaciones agudas de una colelitiasis
pigmentaria, tanto desde el punto de vista infeccioso como por las
consecuencias de la obstrucción del colédoco por un cálculo. Las
complicaciones infecciosas son mucho más frecuentes en los
síndromes drepanocíticos mayores, en especial las pielonefritis con
sepsis durante el embarazo. También aumenta el riesgo de
infecciones por neumococos, por lo que no deben olvidarse ni el
calendario de vacunación ni la antibioticoterapia antineumocócica.
Estas pacientes tienen una hemosiderosis secundaria con
alteraciones cardíacas o endocrinas que pueden descompensarse
durante el embarazo, lo que sucede sobre todo en las talasemias ß
intermedias. Así como la deficiencia de folatos es sistemática en las
mujeres con anemia hemolítica crónica en ausencia de suplementos,
la carencia de hierro es extraordinariamente rara y, en general, el
aporte de hierro no proporciona beneficio alguno.
¶ Parto
Algunas lesiones previas pueden tener consecuencias durante el
parto, especialmente en las pacientes con insuficiencia cardíaca
(isquémica o relacionada con la hemosiderosis) o respiratoria, y en
las que tienen una pelvis distócica a causa de las deformidades
óseas, frecuentes en la drepanocitosis y en la talasemia b.
ENFERMEDADES HEREDITARIAS DE LOS ERITROCITOS
QUE SE EXPRESAN EN EL FETO
Suelen manifestarse como una anemia más o menos intensa que, en
las formas graves, provoca la muerte intrauterina con anasarca
fetoplacentaria y cuyo prototipo es la hidropesía fetal de Bart de las
talasemias a homocigóticas.
El diagnóstico se efectúa durante el seguimiento prospectivo de los
embarazos, en general en el 5.º-9.º mes. A menudo, el diagnóstico es
ecográfico. Las genopatías eritrocíticas implicadas son aquéllas cuya
expresión genética asegura una función biológica esencial de los
hematíes fetales en este período del desarrollo. El mecanismo de la
anemia consiste en hemólisis periféricas o centrales, por lo que no
puede suceder en las enfermedades que afectan al gen de la globina
b, cuya expresión durante la vida fetal es demasiado escasa para
ocasionar trastornos clínicos.
Las principales enfermedades de este grupo de trastornos genéticos
son las talasemias b, especialmente habituales en las personas de
origen asiático, aunque también se encuentran en las de origen
mediterráneo o de Oriente Medio. Las otras enfermedades genéticas,
mucho más raras pero que pueden tener consecuencias similares,
son los trastornos de la membrana, tales como algunas esferocitosis
hereditarias en estado homocigótico o al menos heterocigótico
compuesto, las elipsocitosis homocigóticas que producen una
piropoiquilocitosis hereditaria grave y algunas deficiencias
profundas de piruvato cinasa; también conviene recordar las
hemoglobinas inestables, muy raras, con afectación homocigótica de
16
Pediatría
los genes de las globinas a o de las globinas G-c. Existe, por último,
una forma de talasemia c-d-b debida a una deleción, cuya expresión
es más neonatal que prenatal. El caso concreto de la deficiencia de
G6PD que afecta a un feto varón de una madre heterocigota para la
deficiencia, es un riesgo difícil de prever cuando se administran
sulfamidas, sobre todo por sospecha de toxoplasmosis. Sin embargo,
algunos días después de la administración del fármaco puede
producirse una anemia hemolítica fetal aguda. La dificultad reside
en prever esta situación de riesgo con la suficiente antelación.
OTRAS GENOPATÍAS ERITROCÍTICAS
La mayoría de las enfermedades hereditarias eritrocíticas que dan
lugar a consecuencias hematológicas o de otro tipo (afectación
neurológica u oftalmológica, miopatía, hepatopatías) no producen
alteraciones clínicas evidentes durante la vida fetal, por lo que no se
tratarán en este capítulo.
Sí merecen ser citadas algunas situaciones maternas raras, tales
como los dos grupos de trastornos de la afinidad de los hematíes
por el oxígeno. Uno de ellos corresponde a la hipoafinidad, que
conlleva una anemia arregenerativa con cianosis moderada,
perfectamente compensada y sin ninguna traducción clínica en la
madre o el feto, aunque a veces las concentraciones de hemoglobina
son muy bajas. Existe una hemoglobinopatía especialmente habitual
en África Occidental (hemoglobina Hope) que provoca este cuadro
en las personas homocigotas. El otro grupo corresponde a la
hiperafinidad que ocasiona una poliglobulia constitucional, factor
de riesgo de trombosis. A pesar de esa hiperafinidad por el oxígeno
que, en teoría, debería dificultar la transferencia maternofetal, parece
que el desarrollo del feto es normal.
Las enfermedades hemolíticas que persisten tras la esplenectomía
constituyen un grupo de alto riesgo de trombosis venosas y
arteriales que pueden ocasionar dificultades obstétricas.
ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS
Aunque la detección de los síndromes drepanocíticos se está
convirtiendo en una práctica sistemática en todas las personas que
se encuentran en situación de riesgo debido a su origen, no es menos
cierto que el uso de las técnicas analíticas todavía no resulta
plenamente satisfactorio en todos los laboratorios a los que se pide
un estudio diagnóstico.
Debido al carácter autosómico recesivo de la mayoría de estas
enfermedades, los padres, y en especial las mujeres embarazadas,
no desarrollan signos de alarma específicos. En lo que se refiere a
las enfermedades raras, el diagnóstico es retrospectivo y se establece
después del estudio diagnóstico en un recién nacido afectado.
En cierto número de casos en los que el feto muere dentro del útero,
hay que intentar detectar los estados heterocigóticos a través de un
estudio del fenotipo de los padres que, aunque sencillo en las
talasemias a, no lo es tanto en determinados trastornos de la
membrana y de las enzimas.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
Las medidas terapéuticas de tipo preventivo y curativo deben
adaptarse a la enfermedad y a los riesgos específicos de cada caso.
En lo que se refiere a los síndromes drepanocíticos, el objetivo
principal es el recambio transfusional y, eventualmente, los
programas de transfusiones que permiten reducir los riesgos
maternofetales, en especial en las mujeres cuyo estado clínico
empeora a causa del embarazo. Este tratamiento no pretende tanto
corregir la anemia como diluir los hematíes patológicos entre células
con capacidad de deformación normal, con objeto de asegurar una
mejor perfusión de los tejidos.
Los tratamientos generales o asociados de la drepanocitosis, como
la hidroxiurea y la desferoxamina, deben suspenderse durante el
embarazo. Sin embargo, los programas de transfusión también
conllevan riesgos. Éstos consisten, sobre todo, en accidentes
Pediatría El consejo genético en medicina fetal
transfusionales ligados a aloinmunizaciones y, con mucha menos
frecuencia, a infecciones. El grado de sobrecarga de hierro
provocado por las transfusiones a lo largo del embarazo es
moderado y no exige la instauración posterior de un tratamiento
específico. Las pacientes con drepanocitosis, talasemia o una
enfermedad hemolítica crónica que pueden ser tratadas con
transfusiones deben vacunarse contra la hepatitis B y el neumococo.
En todas las pacientes asplénicas o esplenectomizadas se recomienda
la instauración rápida de una antibioticoterapia que cubra el
neumococo.
Las anemias fetales graves pueden mejorar mediante un tratamiento
precoz con transfusiones intrauterinas.
DIAGNÓSTICO PRENATAL Y CONSEJO GENÉTICO
Aunque de forma puntual algunas parejas pueden beneficiarse de
un consejo genético en el que se respeten los criterios de calidad
establecidos en este campo, la mayoría de los pacientes, en especial
los que sufren drepanocitosis, reciben una asistencia muy mediocre
o nula. Ello resulta más curioso en cuanto que, en relación con los
riesgos de las drepanocitosis y la talasemia b, en la práctica es
sencillo eliminar la situación de riesgo. En el consejo genético hay
que tener en cuenta las peculiaridades culturales de los pacientes,
aunque esto no es ni mucho menos un obstáculo insalvable y, en
realidad, podría integrarse muy bien en un consejo genético dirigido
a decidir la conveniencia de recurrir a un diagnóstico prenatal libre
e informado.
En cuanto a las enfermedades más raras, las talasemias a-x
homocigóticas constituyen una situación de riesgo que, en teoría, es
bastante más fácil de sospechar, pues ambos progenitores tienen una
microcitosis franca (VGM ≤65 fl), difícil de confundir con una
ferropenia, debido a su importancia en relación con la concentración
de hemoglobina y a la ausencia de criterios de talasemia b, es decir,
una concentración de hemoglobina A2 superior al 3,2%. La afección
fetal grave por deficiencia de piruvato cinasa, una alteración de las
proteínas del citoesqueleto de la membrana, las demás enzimopatías
graves o la diseritropoyesis congénita constituyen situaciones cuyo
riesgo puede identificarse tras el nacimiento o por el antecedente de
un primer feto muerto. Superada la etapa del diagnóstico analítico,
hay que intentar, con ayuda de laboratorios muy especializados, un
estudio que permita perseguir objetivos diagnósticos fenotípicos o
moleculaers aplicables a un feto después de proponer un diagnóstico
prenatal.
Síndromes malformativos
El hallazgo de un signo de alarma ecográfico en un embarazo
representa una situación habitualmente difícil, ya que es inusual que
se logre una certidumbre diagnóstica. No obstante, algunas de las
enfermedades genéticas que se sospechan por la ecografía pueden
confirmarse antes del parto mediante técnicas bioquímicas,
citogenéticas o de biología molecular.
MALFORMACIONES CEREBRALES [1, 2, 4, 8, 9, 29, 48]
Las malformaciones cerebrales son heterogéneas en cuanto a su
etiología y se deben a causas diversas: aberraciones cromosómicas,
herencia mendeliana o multifactorial, o la acción de un agente
teratógeno. Por el momento, son pocos los genes conocidos
relacionados con las formas hereditarias.
Una descripción precisa del fenotipo puede orientar el diagnóstico
etiológico. Lo más habitual es que no se encuentre causa alguna,
que la etiología más probable sea una herencia multifactorial y que
el riesgo empírico de recidiva oscile entre un 2-5%.
¶ Malformaciones de la línea media
Las anomalías de las estructuras de la línea media están relacionadas
con el síndrome de alcoholismo fetal y con mutaciones del gen que
E – 4-002-T-10
codifica la proteína de adherencia L1, cuyos efectos son inhibidos
por el alcohol en condiciones experimentales. Además, en la
holoprosencefalia pueden demostrarse mutaciones del gen Shh
(sonic hedgehog).
Holoprosencefalia
Es una malformación cerebral compleja y rara, que consiste en un
defecto de separación en la línea media del cerebro embrionario.
Existen tres grados: alobular, semilobular y lobular, de los que el
más grave es el primero. A menudo, se asocia a anomalías faciales
que van desde un simple hipotelorismo hasta la ciclopía. Puede
deberse a una diabetes materna o a una anomalía cromosómica (se
encuentra en el 70% de las trisomías 13) aunque también puede
formar parte de un síndrome polimalformativo no cromosómico o
ser una enfermedad familiar con herencia autosómica dominante de
fuerte penetrancia; los casos esporádicos podrían producirse por
mutaciones recientes. Se calcula que el riesgo de recidiva tras un
caso aislado es del 13%. La búsqueda de mutaciones en los genes
candidatos, de los que se ha identificado uno en 7q36 (Shh), debería
ayudar a establecer correlaciones entre el fenotipo y el genotipo.
En las formas aisladas, se buscan en los padres y hermanos signos
menores, como un incisivo central único, hipotelorismo, una
hendidura labiopalatina, etc.
Agenesia del cuerpo calloso
Esta malformación frecuente suele asociarse a otras malformaciones
de la corteza, a quistes de la fosa posterior, etc.
La agenesia puede ser total o parcial: si es posterior sugiere un
origen congénito, y si es anterior puede ser adquirida o de origen
avascular (territorio de la arteria cerebral anterior).
En dos terceras partes de los casos, forma parte de algún síndrome
establecido. Puede asociarse a una anomalía cromosómica, aparecer
como consecuencia de una causa exógena (intoxicación etílica,
infección vírica, etc.) o formar parte de una malformación cerebral
más extensa (holoprosencefalia, quiste interhemisférico, etc.).
En la tercera parte restante de los casos, se presenta aislada.
La agenesia del cuerpo calloso plantea un difícil problema en cuanto
a la valoración del riesgo de deficiencia neurológica, más aún porque
su detección selectiva prenatal suele hacerse hacia la 20.ª-25.ª semana
de gestación.
Varios síndromes malformativos de transmisión mendeliana pueden
asociarse a la agenesia del cuerpo calloso. Como ejemplos, pueden
citarse:
– el síndrome de Aciardi, que consiste en agenesia del cuerpo
calloso y anomalías coriorretinianas, con herencia dominante y
ligada al cromosoma X; es letal en los varones;
– la hidrocefalia con estenosis congénita del acueducto de Silvio,
que se transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X;
– el síndrome acrocalloso de Schinzel, con retraso mental agudo,
ausencia de cuerpo calloso, dismorfia, macrocefalia, duplicación del
dedo gordo del pie, hexadactilia postaxial en las extremidades
superiores y sindactilia del segundo y tercer dedos de los pies. Existe
una variante clínica. La transmisión es autosómica recesiva.
¶ Malformaciones cerebrales de las enfermedades
metabólicas
Salvo en las enfermedades peroxisómicas, las malformaciones
cerebrales son excepcionales en el resto de las alteraciones
metabólicas. No obstante, se encuentran algunas malformaciones
evocadoras, pero no son ni constantes ni específicas y no ayudan a
establecer el diagnóstico etiológico. Pueden citarse, por ejemplo, una
cisura de Sylvio amplia en la aciduria glutárica tipo 1, la agenesia
del cuerpo calloso en la hiperglucinemia sin cetosis o la hipoplasia
cerebelosa, sobre todo del vermis, en el síndrome de
hipoglucolisación de las proteínas.
Las enfermedades metabólicas maternas pueden provocar
malformaciones cerebrales en el feto, como sucede con la
microcefalia de la fetopatía alcohólica o, con menos frecuencia, de la
fenilcetonuria materna.
17
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal
En las enfermedades peroxisómicas, los pacientes con síndrome de
Zellweger presentan una malformación cerebral peculiar con
anomalías de la formación de las circunvoluciones, de la emigración
y de la fisuración localizadas en la región centrosilviana.
¶ Lisencefalias
La lisencefalia es una malformación cerebral grave debida a una
detención de la emigración neuronal entre las semanas 9-13 de
gestación. Se caracteriza por un cerebro de superficie lisa, con
heterotopia neuronal difusa y aumento del tamaño de los
ventrículos e hipoplasia del cuerpo calloso. Puede formar parte de
una veintena de síndromes malformativos distintos, entre ellos el de
Miller-Dieker, consistente en lisencefalia y dismorfia facial. La gran
mayoría de los pacientes con este síndrome tienen 17p13.3, donde
se encuentra el gen LIS1 además de otros genes adyacentes.
Además de en este síndrome, la lisencefalia puede presentarse de
forma aislada; en estos casos, se han descrito alteraciones
cromosómicas de la región 17p13.3.
¶ Dilataciones ventriculares
Las dilataciones ventriculares aisladas o asociadas a otras anomalías
neurológicas componen un grupo muy heterogéneo, en el que se
distinguen:
– las hidrocefalias, que a menudo son graves y evolutivas, con
aumento del diámetro biparietal. El pronóstico es muy malo debido,
sobre todo, a las anomalías asociadas. En la hidrocefalia de Bickers-
Adams ligada al comosoma X (hidrocefalia con estenosis del
acueducto de Silvio y aducción de los pulgares) interviene el gen
L1CAM , situado en Xq28;
– las ventriculomegalias estables, moderadas y aisladas, que no
progresan y en las que el perímetro cefálico no se altera. Su carácter
simétrico, o muy discretamente asimétrico, y la dilatación preferente
a nivel de las confluencias indican, en general, un pronóstico
favorable. En los casos de ventriculomegalia aislada debe obtenerse
el cariotipo, incluso en ausencia de otras anomalías (en el 10-15% de
los casos se asocia a trisomía 18, 13 o 21, a una monosomía X o a
otras causas). El estudio etiológico puede completarse con la
búsqueda de infecciones mediante serología de rubéola,
toxoplasmosis, sífilis y citomegalovirus.
¶ Malformaciones de la fosa posterior
Entre las malformaciones de la fosa posterior se encuentran:
– el síndrome de Dandy-Walker, caracterizado por la tríada de
agenesia parcial o completa del vermis, dilatación quística del cuarto
ventrículo y aumento de tamaño de la fosa posterior con
desplazamiento hacia arriba de los senos laterales y de la tienda del
cerebelo. La hidrocefalia es una complicación frecuente. También
pueden encontrarse otras malfomaciones, como agenesia del cuerpo
calloso, y anomalías corticales y periféricas (hendidura labiopalatina,
cardiopatías congénitas y malformaciones urinarias);
– El síndrome de Walker-Warburg, al que corresponde el acrónimo
HARD ± E. Consiste en hidrocefalia, agiria, displasia retiniana y, a
veces, encefalocele. La herencia es autosómica recesiva;
– La atrofia cerebelosa congénita aislada no progresiva, que se suele
transmitir de forma autosómica recesiva. Asocia retraso mental,
trastornos del lenguaje y una ataxia moderada regresiva.
DEFECTOS DEL CIERRE DEL TUBO NEURAL
Las disrafias neurales constituyen un grupo de malformaciones
heterogéneas secundarias a la falta de cierre del tubo neural.
¶ Anencefalia
Se caracteriza por ausencia de bóveda craneal y destrucción de las
hemisferios cerebrales. En un 50% de los casos, se aprecia también
raquisquisis y en el 30%, se observan malformaciones viscerales o
anomalías faciales.
18
Pediatría
El diagnóstico diferencial se establece con las bridas amnióticas que
afectan al polo cefálico y con las microcefalias graves. El cariotipo
puede ser normal.
¶ Exencefalia
Consiste en la ausencia de la bóveda craneal y una masa cerebral
que sobresale, bañada en líquido cefalorraquídeo.
¶ Meningoencefalocele
En el 65% de los casos, afecta a la cara posterior del cráneo en la
región occipital, en un 25% a la región frontoetmoidal y, con menos
frecuencia, en el 10% de los casos, a la región parietal.
Las formas occipitales pueden asociarse a holoprosencefalia o a
agenesia del vermis.
Hay que buscar posibles malformaciones asociadas, como anomalías
faciales, esqueléticas y renales.
El síndrome de Meckel consiste en encefalocele, onfalocele,
poliquistosis renal, hexadactilia y, a veces, hidrocefalia. Se transmite
de forma autosómica recesiva.
¶ Espina bífida
La espina bífida es una abertura del arco neural posterior que
comprende, por orden de gravedad, la abertura del arco óseo
posterior de la columna vertebral, el meningocele, la espina bífida
abierta (rotura de los tegumentos que deberían cubrir la lesión) y el
mielomeningocele.
Puede asociarse a otras anomalías, como la hidrocefalia en el 80%
de los casos de espina bífida abierta, y a malformación de Arnold-
Chiari (heterotopia en la columna cervical de cierto número de
componentes nerviosos que a menudo se encuentran en la fosa
posterior), habitual en los casos de mielomeningocele.
Existen signos indirectos, tales como una malrotación de los pies,
anomalías funcionales de los miembros inferiores y estasis urinaria.
Su frecuencia es muy alta en determinadas regiones, en la diabetes
materna, en la administración de ácido valproico y en las anomalías
del metabolismo del ácido fólico. El riesgo de recidiva pasa del 0,2%
en la población general, a un 5% cuando ya hay un hijo afectado.
MALFORMACIONES VERTEBRALES
Son muchos los síndromes malformativos en los que se encuentran
anomalías vertebrales, por lo que aquí sólo se citarán algunos de
ellos:
– la secuencia de regresión caudal, que es un síndrome
malformativo que comprende una reducción del número de
vértebras sacras y coccígeas, acortamiento del fémur, anomalías
genitourinarias y malformaciones cardiovasculares. Su etiología es
heterogénea y se asocia con frecuencia a la diabetes materna;
– la tríada de Currarino, formada por una malformación anorrectal,
un tumor presacro y un defecto óseo sacrococcígeo. Se transmite de
modo autosómico dominante. Recientemente se han identificado
mutaciones del gen HLXB9;
– la asociación VATER/VACTEREL. El acrónimo VATER se refiere a
malformaciones vertebrales, ano imperforado, fístula
traqueoesofágica y anomalías del radio [50] . También pueden
encontrarse malformaciones cardíacas, renales y de las extremidades
(Limbs) distintas de las radiales, lo que alarga el acrónimo hasta
VACTEREL. Es un conjunto heterogéneo que puede presentarse con
carácter familiar, sobre todo cuando se asocia a hidrocefalia.
MALFORMACIONES DE LAS EXTREMIDADES
Se calcula que el porcentaje de polimalformados entre los niños con
anomalías de las extremidades alcanza el 20%.
¶ Amputaciones
Estas anomalías de las extremidades poseen una gravedad variable.
Cuando son aisladas, se suele tratar de casos esporádicos.
Pediatría El consejo genético en medicina fetal
La enfermedad por bridas amnióticas se caracteriza por adherencias
patológicas entre el feto y las membranas que producen surcos de
compresión y amputaciones de magnitud variable. A veces se
asocian a otras malformaciones.
Es muy probable que el origen de la asociación malformativa
aglosia-adactilia sea una isquemia vascular.
¶ Hipoplasias del radio
Suelen asociarse a otras malformaciones y sólo de manera
excepcional se presentan aisladas.
El síndrome de Holt-Oram consiste en una asociación de hipoplasia
radial de las malformaciones cardíacas septales. La transmisión es
autosómica dominante con fuerte penetrancia. El gen responsable,
TBX5, se encuentra en 12q24.1.
El síndrome de Nager es una disostosis acrofacial con defectos
faciales (ausencia o desarrollo insuficiente de la mandíbula),
malformaciones de las orejas, hendidura palatina y anomalías de las
extremidades (ausencia de pulgar y, a veces, del radio). La
transmisión es autosómica dominante.
La enfermedad de Fanconi consiste en ausencia del pulgar, retraso
del crecimiento, microcefalia, y anomalías vertebrales y renales. Las
alteraciones hematológicas aparecen de forma secundaria. Se trata
de una alteración autosómica recesiva en la que se han identificado
varios genes. El diagnóstico depende de la demostración de roturas
cromosómicas.
El síndrome TAR consiste en agenesia del radio y trombocitopenia.
Se transmite de forma autosómica recesiva.
Asimismo, las anomalías del radio forman parte de la asociación
VACTEREL.
¶ Ectrodactilias medias
Cuando aparecen de forma aislada, las manos hendidas se
transmiten de modo autosómico dominante con penetrancia
imperfecta y saltos generacionales. También existen mosaicos
germinales.
En el síndrome EEC, se asocian la ectrodactilia con una displasia
ectodérmica y paladar hendido (cleft palate). La transmisión es
autosómica dominante con expresividad variable.
¶ Polidactilias
Cuando son aisladas, se transmiten de modo autosómico dominante
y expresión variable.
Polidactilias postaxiales (cubitales)
A veces se asocian a síndromes polimalformativos.
Uno de los componentes del síndrome de Meckel es la hexadactilia.
En el síndrome de Bardet-Biedl, la polidactilia se asocia a quistes
renales. Se transmite de forma autosómica recesiva.
El síndrome de Ellis-van Creveld es una condrodisplasia con
costillas cortas y cardiopatía congénita. Se transmite de forma
autosómica recesiva.
Polidactilias preaxiales (radiales)
Pueden asociarse a malformaciones cerebrales de la línea media o a
hendiduras labiopalatinas.
¶ Sindactilias
Se deben a mutaciones recientes de transmisión familiar.
En las acrocefalosindactilias se demostró una mutación de los genes
FGFR2 y, en menor medida, FGFR1, con efecto dominante. El
síndrome de Apert consiste en craneoestenosis con sindactilia de
E – 4-002-T-10
manos y pies. El síndrome de Pfeiffer comprende craneoestenosis,
pulgares y dedos gordos del pie grandes, y sindactilia parcial de
manos y pies.
El síndrome de Saethre-Chotzen consta de craneoestenosis, asimetría
facial, braquidactilia y sindactilia parcial del tercer y cuarto dedos.
Se asocia a mutaciones del gen Twist, de efecto dominante.
En el síndrome de Fraser se asocian criptoftalmia, agenesia renal y
sindactilias. Es autosómico recesivo.
ACORTAMIENTO DE LOS HUESOS LARGOS
Algunas enfermedades óseas constitucionales pueden diagnosticarse
durante el embarazo. En determinados casos, se han identificado los
genes responsables.
La condroplasia se diagnostica al final de la gestación, debido al
acortamiento de los huesos largos, que contrasta con un diámetro
biparietal superior al percentil 90 y una nariz en silla de montar
pronunciada. La radiografía del contenido uterino a las 28 semanas
de gestación demuestra un adelgazamiento de la extremidad
superior del fémur y una discreta platispondilia con espina anterior.
En casi todos los casos se encuentra una mutación del gen FGFR3.
La transmisión es autosómica dominante, pero el 90% de los casos
son secundarios a una mutación reciente de origen aparentemente
paterno relacionada con una edad avanzada del padre.
El enanismo distrófico se caracteriza por extremidades cortas, pies
zambos, hipoplasia del primer metacarpiano, deformidad del puño
y, a menudo, paladar hendido e hipoplasia de la mandíbula. La
transmisión es autosómica recesiva y la mutación es homocigótica
para el gen DTDST, situado en el cromosoma 5.
El enanismo tanatóforo consiste en un acortamiento extremo de los
miembros, tórax estrecho y un volumen craneal excesivo. Las
radiografías fetales revelan diáfisis cortas, a veces curvas, costillas
cortas y anchas, y cuerpos vertebrales planos con una depresión
central. Este enanismo es letal en la mayoría de los casos. Se debe a
mutaciones de FGFR3.
La osteogénesis imperfecta puede manifestarse bajo distintas formas
clínicas. Las formas letales van acompañadas de un enanismo grave,
con acortamiento de las extremidades y múltiples curvaturas de los
huesos largos. El tórax es estrecho y no se aprecia osificación de la
bóveda craneana. Los huesos muestran una translucidez excesiva.
Se trata de una enfermedad dominante debida a mutaciones de uno
de los alelos de la cadena a1 o a2 del colágeno tipo 1, que se
encuentran respectivamente en los cromosomas 17 y 7. Las
mutaciones son muy numerosas y los habituales casos esporádicos
son consecuencia de mutaciones nuevas, aunque, a menudo,
también se deben a mosaicos germinales.
MALFORMACIONES DE LA CARA
Algunas estructuras faciales, como las órbitas, la nariz, los labios y
los pabellones auriculares son visibles en las ecografías prenatales.
¶ Anomalías orbitarias
Microftalmias
Pueden encontrarse aisladas o formando parte de síndromes
malformativos.
Microftalmias aisladas. Su origen es diverso: existen formas
esporádicas, hereditarias, de causa infecciosa (rubéola,
toxoplasmosis, infección vírica durante la gestación) y a veces tóxica.
Microftalmias asociadas a síndromes malformativos. Su origen es
diverso: existen formas esporádicas, hereditarias, de causa infecciosa
(rubéola, toxoplasmosis, infección vírica durante la gestación) y a
veces tóxica.
El síndrome oculodentodigital consiste en microcórnea con
microftalmia, hipoplasias de las alas de la nariz, microdontia y
anomalías de los dedos. Se transmite de forma autosómica
dominante.
19
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal
El síndrome de Lenz consta de coloboma, microftalmia, cataratas, y
alteraciones esqueléticas y digitales. Su transmisión es recesiva
ligada al cromosoma X.
En el síndrome de Fraser existe criptoftalmia.
Hipertelorismo
Consiste en el aumento de la relación entre la distancia interorbitaria
y el diámetro biparietal.
La displasia frontonasal consta de hipertelorismo, nariz con raíz
larga y punta bífida, así como una hendidura en los huesos frontales.
En la mayoría de los casos, casi todos ellos esporádicos, la
inteligencia es normal.
En el síndrome G o de Opitz-BBB, el hipertelorismo se asocia a
hendidura palatina, malformaciones cardíacas, anomalías de la línea
media en el sistema nervioso central e hipospadias en los varones.
Se han identificado dos loci, uno en Xp22 y el otro en 22q11.2.
El síndrome de Aarskog o faciodigitogenital consiste en
hipertelorismo, hiperlaxitud ligamentosa y escroto en bufanda. La
transmisión es recesiva ligada al cromosoma X. La mutación afecta
al gen FGD1.
El síndrome de Robinow o enanismo de Robinow se manifiesta con
micromelia rizomélica e hipertelorismo. El modo de transmisión es
autosómico dominante.
Hipotelorismo
Es la disminución de la relación entre la distancia interorbitaria y el
diámetro biparietal. La alteración a la que se asocia con mayor
frecuencia es la holoprosencefalia.
¶ Labio leporino y paladar hendido
Las lesiones pueden ser unilaterales, bilaterales o de la línea media,
como sucede en la holoprosencefalia.
Se presentan de forma aislada, bien asociadas a otras
malformaciones, bien a anomalías cromosómicas (trisomías 13 y 18).
Pueden ser secundarias a factores teratógenos (alcohol, hidantoína,
etc.).
Son muchos los síndromes malformativos en los que se encuentran
este tipo de hendiduras.
El síndrome de Van Der Woude o hendidura labiopalatina con fisura
del labio inferior se transmite de forma autosómica dominante con
expresividad variable dentro de una misma familia.
El síndrome de Roberts asocia hendidura labiopalatina y
tetrafocomelia. La transmisión es autosómica recesiva.
El síndrome de pterigium múltiple, relacionado con la inmovilidad
fetal precoz, es una alteración en la que se asocian higroma cervical,
pterigium múltiple, artrogriposis, paladar hendido e hipoplasia
pulmonar. Su origen es heterogéneo.
En el síndrome de Meckel, se encuentra a veces una hendidura
labiopalatina.
¶ Anomalías de las orejas
Las alteraciones de la forma y del tamaño de los pabellones
auriculares pueden diagnosticarse mediante una ecografía. Sin
embargo, la valoración de la implantación resulta más difícil.
Estas anomalías pueden aparecer de forma aislada o como parte de
diversos síndromes malformativos, de causa genética o de otro
origen.
MALFORMACIONES Y ANOMALÍAS CARDÍACAS
En determinadas circunstancias, el diagnóstico prenatal de algunas
anomalías cardíacas constituye una indicación para la búsqueda de
alguna de las enfermedades causales a las que se asocia dicha
anomalía con una frecuencia significativa. Algunas de estas
situaciones son frecuentes y otras, más raras.
20
Pediatría
¶ Microdeleción 22q11
El síndrome de DiGeorge es un diagnóstico clínico que se establece
en el período neonatal en niños que presentan un conjunto de
malformaciones, entre las que destacan hipoplasia del timo,
hipercalcemia por hipoplasia de las paratiroides, una cardiopatía
congénita de tipo troncoconal (las más frecuentes son las
interrupciones del cayado aórtico, el tronco arterial común y la
tetralogía de Fallot) y dismorfia facial discreta.
El síndrome velocardiofacial consta de cardiopatía congénita de tipo
troncoconal, paladar hendido o insuficiencia del paladar blando,
dismorfia facial y trastornos del aprendizaje.
Estos dos síndromes son dos formas de expresión clínica de una
misma entidad en edades diferentes de la vida.
Otras anomalías pueden asociarse a malformaciones renales.
En el 95% de los casos, se encuentra una microdeleción del
cromosoma 22 que afecta a la región q11. Con menos frecuencia, se
identifican otras anomalías cromosómicas (deleción del brazo corto
del cromosoma 10).
En el 10-25% de los casos, uno de los dos progenitores es portador
de la misma microdeleción.
¶ Rabdomiomas y esclerosis tuberosa de Bourneville
Los rabdomiomas son tumores benignos (hamartomas) que, casi
siempre, afectan al tabique interventricular y a las paredes
ventriculares. Es frecuente que regresen de forma espontánea. A
menudo se asocian a la esclerosis tuberosa de Bourneville, cuyo
pronóstico neurológico e intelectual es variable. Se trata de una
enfermedad autosómica dominante, cuyo diagnóstico podrá
establecerse en el feto si se demuestran las lesiones cerebrales
(tuberosidades) mediante técnicas de diagnóstico por imagen con
resonancia magnética (RM). LA ausencia de antecedentes familiares
no excluye su presencia, ya que alrededor de dos terceras partes de
los casos corresponden a neomutaciones.
¶ Estenosis supravalvular aórtica y síndrome
de Williams
El síndrome de Williams consiste en anomalías del tejido conjuntivo
(hernias, hiperlaxitud ligamentosa, estenosis supravalvular aórtica,
etc.) y trastornos del comportamiento y de la personalidad que
pueden explicarse por un síndrome de genes contiguos. La mayoría
de los pacientes tiene una microdeleción del cromosoma 7 en 7q11.23
que afecta a la totalidad o a parte del gen de la elastina.
¶ Canal auriculoventricular y trisomía 21
El canal auriculoventricular es la cardiopatía más frecuente en la
trisomía 21.
MALFORMACIONES DE LA PARED ABDOMINAL
La ausencia de cierre de la pared implica la falta de retorno del
conjunto del intestino y sus anejos (hígado) a la cavidad abdominal
y, por tanto, su desarrollo fuera de ella.
¶ Onfalocele
El onfalocele es la hernia de las vísceras abdominales en la base del
cordón umbilical.
En casi la mitad de los casos, el onfalocele forma parte de un
contexto polimalformativo secundario a una aberración
cromosómica (trisomía 18), del que también forman parte la hernia
diafragmática y diversas cardiopatías.
Síndrome de Wiedemann-Beckwith: los principales signos de este
síndrome son macroglosia, onfalocele (80% de los casos),
visceromegalia, hemihipertrofia y dismorfia. Son muchos los
argumentos que respaldan su origen genético y es muy probable
que la región 11p15 sufra un proceso de impronta genómica paterna.
Pediatría El consejo genético en medicina fetal
Existen duplicaciones de esta región de origen paterno,
translocaciones con pérdida del alelo de origen materno o disomías
uniparentales de origen paterno.
El complejo OEIS, en el que se asocian onfalocele, extrofia, ano
imperforado y anomalías vertebrales (spinal defects) es esporádico
la mayoría de las veces, pero también es posible un origen genético
con transmisión autosómica recesiva o multifactorial.
¶ Gastrosquisis
Consiste en un orificio situado en la pared abdominal anterior, a la
derecha del ombligo, con exteriorización de las asas intestinales, que
se produce en una fase más o menos precoz del desarrollo fetal.
Habitualmente se identifica un mesenterio común. Es una
malformación que no se asocia a ningún complejo malformativo.
¶ Malformaciones del diafragma
La hernia diafragmática es una malformación que afecta a 1 de cada
3.000-5.000 recién nacidos y que es 10 veces más frecuente en el lado
izquierdo que en el derecho. En el 20% de los casos se asocia a
alguna otra malformación.
El síndrome de Fryns es muy raro. Consiste en hernia diafragmática,
hipoplasia de las falanges y de las uñas, y anomalías del sistema
nervioso central. Es letal en la mayoría de los casos, con un
porcentaje de supervivencia del 14%. Se transmite de modo
autosómico recesivo.
También existen asociaciones malformativas con deformidades de
las extremidades, agenesia del cuerpo calloso, onfalocele,
cardiopatías, microftalmia, anomalías de la línea media, etc.
MALFORMACIONES DIGESTIVAS
Algunas malformaciones digestivas se asocian a otros trastornos o a
anomalías cromosómicas que modifican el pronóstico.
¶ Atresia de esófago
Es una interrupción de la luz del aparato digestivo. El líquido
amniótico no puede absorberse y origina hidramnios. Cerca del 30%
de las atresias de esófago se asocian a otra malformación del tipo de
atresia intestinal (duodenal, rectal), cardiopatías congénitas o
anomalías del rayo del radio o de la columna vertebral.
¶ Atresias intestinales
Según su localización, se distinguen tres tipos de atresia intestinal.
Atresias duodenales
Consisten en la interrupción de la continuidad del duodeno. El
diagnóstico prenatal puede establecerse por ecografía, en la que se
observa la asociación de hidramnios con dilatación del estómago y
de la primera porción del duodeno, con una rarefacción de la
imagen del resto del intestino.
A menudo se asocian a trisomía 21 (30-35% de los casos).
Pueden encontrarse otras anomalías, como atresia de esófago en el
10% de los casos, atresia yeyunal, malformación anorrectal,
cardiopatías y defectos esqueléticos (hemivértebras, costillas
supernumerarias, malformaciones del sacro).
Atresias yeyunoileales
La ecografía prenatal puede revelar la asociación de hidramnios con
imágenes líquidas en el abdomen. En un 12% de los casos se
encuentran imágenes de peritonitis meconial (calcificaciones en
grumos). Otras malformaciones no son muy frecuentes.
Atresias cólicas
Rara vez provocan hidramnios, por lo que el diagnóstico prenatal
resulta difícil. Casi siempre se trata de malformaciones aisladas.
E – 4-002-T-10
¶ Atresias anorrectales
A menudo se asocian a malformaciones urinarias (megauréteres,
hidronefrosis, agenesia y displasia renal), vertebrales y cardíacas. Las
malformaciones anorrectales constituyen un grupo verdaderamente
heterogéneo y dependen de factores hereditarios y adquiridos.
¶ Duplicaciones intestinales
Son formaciones esféricas o tubulares situadas en la inmediata
proximidad o en comunicación con el tubo digestivo. La
notocordodisrrafia es la asociación de una anomalía raquídea (espina
bífida anterior) con malformaciones medulares e intestinales
(duplicación).
¶ Hiperecogenia intestinal y mucoviscidosis
La mucoviscidosis es la responsable del 5% de los casos de
hiperecogenia intestinal fetal. El diagnóstico debe establecerse
mediante estudios de biología molecular (mutación del gen CFTR),
que pueden completarse con la determinación de las enzimas
intestinales antes de la 20.ª semana de gestación.
MALFORMACIONES URINARIAS [20]
Las malformaciones urinarias que pueden diagnosticarse en la
ecografía son las de las estructuras parenquimatosas (displasias
multiquísticas, poliquistosis renal, hipoplasias o agenesias renales),
las anomalías de situación (ectopias renales) y las dilataciones de la
vía excretora (dilataciones piélicas, caliciales o megavegija).
¶ Anomalías quísticas renales
El descubrimiento de un riñón de gran tamaño con hiperecogenia
homogénea y difusa, sin diferenciación corticomedular, de entrada
obliga a sospechar el diagnóstico de poliquistosis autosómica
recesiva a causa de la precocidad de su expresión, aunque también
son posibles otras etiologías.
En la forma principal de la poliquistosis hepatorrenal autosómica
recesiva (PQR), la vejiga no es visible y existen oligoamnios,
hipoplasia pulmonar y muerte perinatal. Las formas menos graves
justifican el estudio posnatal. Las lesiones de la fibrosis hepática
aparecen en las primeras etapas de la vida del feto [40]. El gen se
encuentra en el cromosoma 6. Existe homogeneidad genética y el
diagnóstico puede establecerse mediante estudios de ligamiento.
La poliquistosis renal autosómica dominante (PKD) rara vez se
diagnostica antes del nacimiento ante el hallazgo de unos riñones
de gran tamaño y oligoamnios. Existe heterogeneidad genética, la
expresividad clínica suele ser tardía y la evolución hacia la
insuficiencia renal terminal es inconstante y ocurre en edades más o
menos avanzadas. Se han identificado dos genes, PKD1, responsable
del 80% de los casos, y PKD2.
En el síndrome de Meckel, las lesiones quísticas renales bilaterales
se asocian a alteraciones de disgenesia biliar. Los demás
componentes del síndrome, como la polidactilia y el encefalocele,
son los que hacen sospechar el diagnóstico.
En el síndrome de Bardet-Biedl, las lesiones renales son variables y
se asocian a polidactilia postaxial.
El síndrome nefrótico de tipo finlandés se manifiesta en el período
neonatal por unos riñones grandes e hiperecógenos. Es una
enfermedad autosómica recesiva responsable de un síndrome
nefrótico que evoluciona con rapidez hacia la insuficiencia renal
terminal. El gen se encuentra en 19q12-q13.1.
La displasia torácica asfixiante de Jeune combina lesiones renales de
tipo poliquistosis con un estrechamiento del tórax debido a costillas
cortas, miembros cortos y polidactilia postaxial. La herencia es
autosómica recesiva.
Los grandes riñones quísticos situados por encima de una uropatía
se deben a la dilatación de las vías urinarias.
Las displasias renales suelen ser esporádicas, pero algunas tienen
un carácter familiar sin un modo de herencia bien definido.
21
E – 4-002-T-10 El consejo genético en medicina fetal
¶ Agenesia renal
La agenesia renal bilateral o secuencia de Potter es esporádica en la
mayoría de los casos, pero también puede formar parte de la
afectación renal del síndrome de Melnick-Fraser (branquio-oto-renal
o BOR syndrome).
En general, se asocia a anomalías faciales con orejas de implantación
baja, micrognatia y un pliegue cutáneo subocular. Las
malformaciones viscerales son habituales, sobre todo la hipoplasia
pulmonar.
Las malformaciones esqueléticas, faciales y pulmonares se deben al
oligoamnios secundario a la ausencia de orina fetal.
La agenesia renal unilateral puede formar parte de un cuadro
malformativo con ano imperforado o malformaciones genitales en
las niñas, como por ejemplo en la asociación MURC, que implica
aplasia mulleriana, agenesia o ectopia renal y trastornos de la
segmentación vertebral cervicotorácica.
¶ Dilataciones bilaterales de las vías urinarias
A veces, una anomalía cromosómica puede asociarse a dilataciones
de la vía urinaria alta, como suele ocurrir en las trisomías 18 y 21.
MALFORMACIONES DE LOS ÓRGANOS GENITALES
EXTERNOS
El hipospadias y la criptorquidia son anomalías frecuentes y poco
específicas de un síndrome polimalformativo. La incidencia del
hipospadias es de 1-8 por 1.000 niños. Puede ser una anomalía
aislada o familiar. Conviene buscar otras alteraciones del aparato
urinario y de la cloaca.
En algunos casos, puede tratarse de una manifestación que indica
una enfermedad genética.
El síndrome de Smith-Lemli-Opitz consiste en microcefalia, retraso
del crecimiento, retraso mental, dismorfia, sindactilia del segundo y
tercer dedos de los pies, polidactilia postaxial y una anomalía de los
órganos genitales externos que va desde el hipospadias a la
ambigüedad grave. Se debe a una deficiencia de la enzima
7-deshidrocolesterol reductasa, cuyo gen se encuentra en 7q32 y se
transmite de forma autosómica recesiva.
En el síndrome G u Opitz-BBB existe hispospadias.
TRASTORNOS DE LA DEGLUCIÓN FETAL
(HIDRAMNIOS), DISMINUCIÓN DE LOS MOVIMIENTOS
FETALES, ACINESIA FETAL
La miotonía de Steinert es una enfermedad relativamente común
que se caracteriza por una gran variabilidad clínica intrafamiliar. Las
formas adultas consisten en miotonía y afectación cardíaca, ocular,
endocrina y neuropsiquiátrica. La forma congénita resulta gravísima
a causa de la intensidad de la alteración respiratoria y neurológica.
Se transmite de modo autosómico dominante caracterizado por un
22
Pediatría
fenómeno de anticipación genética (aparición de la enfermedad de
forma cada vez más precoz y grave en las generaciones sucesivas),
sobre todo cuando la transmisión es materna. Esta enfermedad se
debe a una expansión anormal de un codón CTG en el extremo
3’ no transcrito del gen. El alelo normal no tiene más de
50 repeticiones. En general, existe correlación entre el aumento del
número de repeticiones y la mayor gravedad de la enfermedad, pero
sin un paralelismo preciso entre el genotipo y el fenotipo. El
diagnóstico sigue siendo difícil; los signos ecográficos de sospecha
son el hidramnios asociado a un trastorno de la deglución fetal y la
disminución o falta absoluta de los movimientos fetales.
El síndrome de Prader-Willi se caracteriza por hipotonía intensa en
el período neonatal con dificultades constantes para la alimentación,
dismorfia facial discreta e hipogenitalismo. En el 70% de los casos,
se debe a una microdeleción de la región 15q11-q12 y en el 25-30%,
a una disomía materna. La expresión prenatal es relativamente
escasa; los signos de sospecha son un hidramnios inconstante y una
disminución de los movimientos fetales.
La amiotrofia espinal es una enfermedad neuromuscular frecuente
(1 por 6.000 niños) que se caracteriza por degeneración de las
neuronas motoras del asta anterior de la médula espinal y, a
menudo, de los núcleos motores del bulbo, revelada en la clínica
por un deterioro motor progresivo con amiotrofia. El tipo I se
manifiesta antes de los 6 meses de edad. Se trata de una enfermedad
autosómica recesiva y el gen SMN es el responsable del 98% de los
casos. El diagnóstico ecográfico prenatal resulta difícil, pues la
deficiencia motora aparece muy tarde y, por tanto, sucede lo mismo
con la artrogriposis a que da lugar. En la mayoría de los casos, la
ecografía del tercer trimestre es normal.
HIGROMAS QUÍSTICOS
Son tumefacciones líquidas presentes en la nuca fetal. Esta anomalía
debe hacer que se sospeche un síndrome de Turner (monosomía X).
Cuando el cariotipo es normal, el higroma quístico suele asociarse a
síndromes malformativos como el de Noonan (cuello corto con o sin
pterigium colli, estenosis pulmonar, miocardiopatía del ventrículo
izquierdo, dismorfia con orejas de implantación baja en rotación
posterior y talla pequeña) o anomalías del sistema linfático.
CONCLUSIÓN
Cuando pueden realizarse estudios de biología molecular o del
cariotipo para confirmar la sospecha diagnóstica intrauterina de un
síndrome malformativo, la situación resulta más fácil. Por desgracia,
muchos de los síndromes que ocasionan retraso mental no pueden
diagnosticarse aún por biología molecular y los signos de sospecha
ecográficos pueden no ser discriminatorios.
La asociación CHARGE (coloboma, cardiopatía, atresia de coanas,
retraso del crecimiento con o sin malformación del sistema nervioso
central, hipoplasia genital, anomalías de las orejas) ilustra bien esta
última situación, en la que el diagnóstico prenatal es excepcional.
Pediatría
Bibliografı́a
[1] Allanson JE, Ledbetter DH, Dobyns WB. Classical lissence-
phaly syndromes: does the face reflect the brain? J Med
Genet 1998; 35: 920-923
[2] Arthuis M, Dulac O, Pinsard N, Mancini J, Ponsot G. Neu-
rologie pédiatrique. Paris: Flammarion Médecine-
Sciences, 1998
[3] Bard H, Rosenberg A, Huisman TH. Hemoglobinopathies
affecting maternal-fetal oxygen gradient during pre-
gnancy molecular, biochemical and clinical studies. Am J
Perinatol 1998; 15: 389-393
[4] Bienvenu T, Carrie A, de Roux N, Vinet MC, Jonveaux P,
Couvert P. MECP2 mutations account for most cases of
typical forms of Rett syndrome. Hum Mol Genet 2000; 9:
1377-1384
[5] Boewen DJ. Hemophlia A and haemophilia B: molecular
insights. J Clin Pathol: Mol Pathol 2002; 55: 1-18
[6] Chillon M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S.
Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with conge-
nital absence of the vas deferens. N Engl J Med 1995; 332:
1475-1480
[7] Cobo AM, Poza JJ, Martorell L, Lopez de Munain A, Empa-
ranza JI, Baiget M. Contribution of molecular analyses to
the estimation of the risk of congenital myotonic dystro-
phy. J Med Genet 1992; 32: 105-108
[8] Corchia C, Balata A, Meloni GF, Meloni T. Favism in a female
newborn infant whose mother ingested fava beans before
delivery. J Pediatr 1995; 127: 807-808
[9] Cox H, Viljoen D, Versfeld G, Beighton P. Radial ray defects
and associated anomalies. Clin Genet 1989; 35: 322-330
[10] Cramer DW, Wise LA. The epidemiology of recurrent pre-
gnancy loss. Semin Reprod Med 2000; 18: 331-339
[11] Czechowski J, Langille EL, Varady E. Intracardiac tumor and
brain lesions in tuberous sclerosis. A case report of antena-
tal diagnosis by ultrasonography. Acta Radiol 2000; 41:
371-374
[12] Dumur V, Gervais R, Rigot JM, Lafitte JJ, Manouvrier S,
Biserte J. Abnormal distribution of CF DF508 allele in azoos-
permic men with congenital aplasia of the epididymis and
vas deferens. Lancet 1990; 336: 512
[13] Emery AE. The muscular dystrophies. Lancet 2002; 359:
687-695
[14] Faivre L, Cormier-Daire V, Chrétien D, Christoph Von Kleist-
Retzow J, Amiel J, Dommergues M. Determination of
enzyme activities for prenatal diagnosis of respiratory chain
deficiency. Prenat Diagn 2000; 20: 732-737
[15] Férec C, Mercier B, Audrézet MP. Les mutations de la muco-
viscidose: du génotype au phénotype. Méd/Sci 1994; 10:
631-639
[16] Férec C, Verlingue C, Audrézet MP, Guillermit H, Quéré I,
Raguénès O. Prenatal diagnosis of cystic fibrosis in different
European populations: application of denaturing gradient
gel electrophoresis. Fetal Diagn Ther 1993; 8: 341-350
[17] Ferreira P, Morais L, Costa R, Resende C, Dias CP, Araujo F.
Hydrops fetalis associated with erythrocyte pyruvate kinase
deficiency. Eur J Pediatr 2000; 159: 481-482
[18] Fisch GS, Holden JJ, Carpenter NJ, Howard-Peebles PN,
Maddalena A, Pandya A. Age-related language characte-
ristics of children and adolescents with fragile X syndrome.
Am J Med Genet 1999; 83: 253-256
[19] Franke P, Leboyer M, Hardt J, Sohne E, Weiffenbach O,
Biancalana V. Neuropsychological profiles of FMR-1 pre-
mutation and full-mutation carrier females. Psychiatry Res
1999; 87: 223-231
El consejo genético en medicina fetal
[20] Friedmann W, Vogel M, Dimer JS, Luttkus A, Buscher U,
Dudenhausen JW. Perinatal differential diagnosis of cystic
kidney disease and urinary tract obstruction: anatomic
pathologic, ultrasonographic and genetic findings. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 89: 127-133
[21] Gharehbaghi-Schnell EB, Finsterer J, Korschineck I, Mamoli
B, Binder BR. Genotype-phenotype correlation in myoto-
nic dystrophy. Clin Genet 1998; 53: 20-26
[22] Hageman AT, Gabreels FJ, Liem KD, Renkawek K, Boon JM.
Congenital myotonic dystrophy; a report on thirteen cases
and a review of the literature. J Neurol Sci 1993; 115: 95-101
[23] Girodon E, Ghanem N, Goossens M. Les bases moléculaires
de l’hémophilie A: possibilités actuelles du diagnostic et du
conseil génétique. Hématologie 1996; 2: 7-15
[24] Girodon-Boulandet E, Cazeneuve C, Goossens M. Scree-
ning practices for mutations in the CFTR gene ABCC7. Hum
Mutat 2000; 15: 135-149
[25] Heckel S, Favre R, Flori J, Koenig M, Mandel J, Gasser B. In
utero fetal muscle biopsy: a precious aid for the prenatal
diagnosis of Duchenne muscular dystrophy. Fetal Diagn
Ther 1999; 14: 127-132
[26] Joseph JT, Richards CS, Anthony DC, Upton M, Perez-
Atayde AR, Greenstein P. Congenital myotonic dystrophy
pathology and somatic mosaicism. Neurology 1997; 49:
1457-1460
[27] Kerem BS, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox
TK, Chakravarti A. Identification of the cystic fibrosis gene:
genetic analysis. Science 1989; 245: 1073-1080
[28] Koch MC, Grimm T, Harley HG, Harper PS. Genetic risks for
children of women with myotonic dystrophy comments.
Am J Hum Genet 1991; 48: 1084-1091
[29] Koshy M, Burd L. Management of pregnancy in sickle cell
syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 1991; 5: 585-596
[30] Lissens W, Mercier B, Tournaye H, Bonduelle M, Férec C,
Seneca S. Cystic fibrosis infertility caused by congenital
bilateral absence of the vas deferens and related clinical
entities. Hum Reprod 1996; 11: 55-80
[31] Liu SC, Jarolim P, Rubin HL, Palek J, Amato D, Hassan K. The
homozygous state for the band 3 protein mutation in
Southeast Asian ovalocytosis may be lethal. Blood 1994; 84:
3590-3591
[32] Lyonnet S, Munnich A. Génétique pédiatrique. Vélizy:
Doin, 1998
[33] MacLeod MJ, Taylor JE, Lunt PW, Mathew CG, Robb SA.
Prenatal onset spinal muscular atrophy. Eur J Pediatr Neurol
1999; 3: 65-72
[34] Mercier B, Verlingue C, Lissens W, Silber SJ, Novelli G, Bon-
duelle M. Is congenital bilateral absence of vas deferens a
primary form of cystic fibrosis? Analyses of the CFTR gene
in 67 patients. Am J Hum Genet 1995; 56: 272-277
[35] Nisbet DL, Griffin DR, Chitty LS. Prenatal features of
Noonan syndrome. Prenat Diagn 1999; 19: 642-647
[36] Partington M, Mowat D, Einfeld S, Tonge B, Turner G.
Genes on the X chromosome are important in undia-
gnosed mental retardation. Am J Med Genet 2000; 92:
57-61
[37] Rahbar S, Nozari G, Asmeroum Y, Martin PA, Yen CH, Lee
TD. Association of Hb Hope (beta 136 H14 Gly----Asp) and
a-thalassemia (3,7 Kb deletion) causing severe microcytic
anemia. Hemoglobin 1992; 1: 421-425
[38] Ravindranath Y, Paglia DE, Warrier I, Valentine W, Nakatani
M, Brockway RA. Glucose phosphate isomerase deficiency
as a cause of hydrops fetalis. N Engl J Med 1987; 316:
258-261
E – 4-002-T-10
[39] Redman JB, Fenwick RGJr, Fu YH, Pizzuti A, Caskey CT.
Relationship between parental trinucleotide GCT repeat
length and severity of myotonic dystrophy in offspring.
JAMA 1993; 269: 1960-1965
[40] Riordan JR, Rommens JM, Kerem BS, Alon N, Rozmahel R,
Grzelczak Z. Identification of the cystic fibrosis gene:
cloning and characterization of complementary DNA.
Science 1989; 245: 1066-1073
[41] Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem BS, Drumm ML,
Melmer G, Dean M. Identification of the cystic fibrosis
gene: chromosome walking and jumping. Science 1989;
245: 1059-1064
[42] Russo S, Selicorni A, Bedeschi MF, Natacci F, Viziello P,
Fortuna R. Molecular characterization of Fraxe-positive
subjects with mental impairement in two unrelated fami-
lies. Am J Med Genet 1998; 75: 304-308
[43] Rustin P, Chrétien D, Bourgeron T, Wucher A, Saudubray
JM, Rotig A. Assessment of the mitochondrial respiratory
chain. Lancet 1991; 338: 60
[44] Rustin P, Chretien D, Bourgeron T, Gerard B, Rotig A, Sau-
dubray JM. Biochemical and molecular investigations in
respiratory chain deficiencies. Clin Chim Acta 1994; 228:
35-51
[45] Saudubray JM, Charpentier C. Clinical phenotypes:
diagnosis/algorythms. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,
Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited
disease. New York: Mc Graw-Hill, 2003
[46] Skordis N, Christous S, Koliou M, Pavlides N, Angastiniotis
M. Fertility in female patients with thalassemia. J Pediatr
Endocrinol Metab 1998; 11 suppl3: 935-943
[47] Smits A, Smeets D, Hamel B, Dreesen J, de Haan A, van Oost
B. Prediction of mental status in carriers of the fragile X
mutation using Cgg repeat length. Am J Med Genet 1994;
51: 497-500
[48] Suthers G, Smith S, Springbett S. Skewed sex ratios in fami-
lial holoprosencephaly and in people with isolate maxillary
central incisor. J Med Genet 1999; 36: 924-926
[49] Taratuto AL. Congenital myopathies and related disorders.
Curr Opin Neurol 2002; 15: 553-561
[50] Tongsong T, Wanapirak C, Piyamongkol W, Sudasana J.
Prenatal sonographic diagnosis of Vater association. J Clin
Ultrasound 1999; 27: 378-384
[51] Van den Veyver IB, Zoghbi HY. Methyl-CpG-binding
protein 2 mutations in Rett syndrome. Curr Opin Genet Dev
2000; 10: 275-279
[52] Van Steirteghem AC, Nagy Z, Joris H, Liu J, Staessen C,
Smitz J. High fertilization and implantation rates after intra-
cytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1993; 8:
1061-1066
[53] Wallace DC. Diseases of the mitochondrial DNA. Annu Rev
Biochem 1992; 61: 1175-1212
[54] Webb D, Muir I, Faulkner J, Johnson G. Myotonia dystro-
phica: obstetric complications. Am J Obstet Gynecol 1978;
132: 265-270
[55] Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chlo-
ride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993; 73:
1251-1254
[56] Welsh MJ, Tsui LC, Boat TF, Beaudet AL. Cystic fibrosis. In:
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic
and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw
Hill, 1995; 3799-3876
23