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DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO TRANSFUSIONAL

Artigo de Atualização

Doença do enxerto contra hospedeiro pós-transfusional-guia


para irradiação gama de hemocomponentes
E.P. LANDI , J.S.R. DE OLIVEIRA

Trabalho desenvolvido no Departamento de Hematologia e Hemoterapia da Casa de Saúde Santa Marcelina, Hospital Evaldo Foz e pela
Disciplina de Hematologia da Universidade Federal de São Paulo/EPM, São Paulo, SP.

RESUMO – A doença enxerto contra hospedeiro Os filtros de leucócitos não previnem o desenvolvi-
transfusional (DECHT) é síndrome rara e geral- mento da DECHT e a irradiação não previne a
mente fatal. É caracterizada por febre, eritema aloimunizaçao e as reaçoes transfusionais. Apenas
cutâneo, náuseas, vômitos, diarréia, hepatite e hemocomponentes celulares como sangue total,
pancitopenia. Pode ocorrer em pacientes com concentrado de hemácias, concentrado de pla-
imunossupressão severa e em pacientes imuno- quetas e concentrado de granulócitos, necessitam
competentes após a transfusão de hemocompo- ser irradiados. Devem ser irradiados os hemocom-
nente celular de doador homozigoto para proteí- ponentes para transfusão entre familiares, transfu-
nas HLA às quais o receptor é heterozigoto. O sões HLA compatíveis, pacientes submetidos a
diagnóstico é feito pelo quadro clínico e exame transplante de medula óssea, portadores de doença
histopatológico da pele. A gamaglobulina antiti- de Hodgkin, pacientes tratados com análogos da
mocítica associada a altas doses de corticoste- purina, transfusões intra-útero, recém nascidos
róides é a terapêutica mais empregada. O desco- pré-termo e pacientes com síndrome de imunodefi-
nhecimento da síndrome, o retardo no diagnóstico, ciência congênita. É recomendável a irradiação de
o curso rápido e a ausência de resposta ao tratamen- hemocomponentes destinados a pacientes com do-
to estão relacionados à má evolução dos pacientes. A enças neoplásicas quando submetidos a protocolos
melhor forma de abordagem da DECHT é a preven- de quimioterapia agressivos.
ção através da irradiação gama dos hemocomponen-
tes. A dose necessária para completa inativação dos
linfócitos T é de 2500 cGy. A principal alteração UNITERMOS: Doença enxerto contra hospedeiro. Imuno-
decorrente da irradiação é o aumento da concen- deficiência. Transfusão de hemocomponentes e irradiação
tração de potassio nos concentrados de hemácias. gama.

INTRODUÇAO paz de reconhecê-los como estranhos, estes são dire-


tamente estimulados pelas proteínas HLA do hospe-
A identidade imunológica de um indivíduo é deiro. As condições para ativação, replicação e ação
expressa por um conjunto de proteínas de superfí- desses linfócitos são promovidas pelo próprio hospe-
cie celular denominadas de complexo de histocom- deiro e contra ele destinado2. A manifestação clínica
patibilidade (CHP). O complexo de histocompa- desta condição é chamada de doença enxerto con-
tibilidade principal, também denominado de antí- tra hospedeiro (DECH).
genos leucocitários humanos (HLA), juntamente A DECH é uma síndrome clínica caracterizada
com o complexo de histocompatibilidade secundá- por febre, acometimento cutâneo, anorexia, náu-
rio, estão diretamente relacionados à resposta seas, vômitos, diarréia e disfunção hepática. É
imunológica garantindo a manutenção da integri- comumente observada nos transplantes de medula
dade dos tecidos. Quando um organismo é exposto óssea (TMO) alogênicos, histocompatíveis, por di-
a antígenos estranhos, ocorre interação entre as ferenças nos antígenos de histocompatibilidade
proteínas do sistema HLA das células apresenta- secundários. Pode também ocorrer no TMO singê-
doras de antígenos (CAA) e este antígeno. O pro- nico3, autólogo4,5, transplantes de órgãos sólidos que
duto desta interação permite o reconhecimento do contenham grande quantidade de tecido linfóide6,7 e
antígeno pelos linfócitos T, CD4 ou CD8, e conse- em transfusão de hemocomponentes (Tab.1).
qüente ativação e produção de mediadores celulares A manifestação de DECH após a transfusão de
capazes de iniciar toda resposta imunológica 1. hemocomponentes é conhecida como doença en-
Quando linfócitos T maduros, histoincompatíveis xerto contra hospedeiro transfusional (DECHT).
e viáveis são transplantados a um organismo inca- Difere da primeira por cursar com pancitopenia

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secundária a hipoplasia ou aplasia de medula ós- pacientes com diagnóstico de DECHT, no Japão.
sea, baixa resposta ao tratamento e elevada morta- Os principais fatores de risco envolvidos foram
lidade. Geralmente ocorre em pacientes que apre- transfusão de sangue fresco, consanguinidade,
sentam intensa imunossupressao, ou em pacientes realização de cirurgias cardíacas, doenças neoplá-
que não apresentam evidências de imunossupres- sicas e pertencer ao sexo masculino. Verificaram
são mas compatibilidade do sistema HLA. também que a síndrome é mais prevalente em
A única forma segura de abordagem da DECHT idade superior a 50 anos 12.
é a profilaxia através da irradiação gama dos A evolução da DECHT é geralmente agressiva e
hemocomponentes. As mudanças nas característi- fatal, sendo que a mortalidade está estimada entre
cas dos hemocomponentes induzidas pela irradia- 90 a 100% 13.
ção, o custo e a necessidade de garantir a eficiência A DECHT manifesta-se inicialmente com febre
do processo, fazem com que seja necessário definir de causa indefinida, em período que pode variar de
os pacientes que necessitam receber hemocom- 4 a 30 dias após a transfusão14. Na presente revisão
ponentes irradiados, o período de estocagem após a de literatura a febre iniciou em média 11 dias após
irradiação e a dose de irradiação a ser empregada. a transfusão. Em um intervalo de 24 a 48 horas
Neste estudo são revistos os aspectos clínicos, após o início da febre, surge erupção cutânea
imunofisiopatológicos e tratamento da DECHT. eritematosa, máculo papular, em face e tronco,
Foram analisados vários casos clínicos de DECHT com rápida progressão para as extremidades, po-
publicados, procurando abranger as diferentes dendo ocorrer formação de bolhas e processo
doenças de base relacionadas ao aparecimento da esfoliativo. Sintomas como anorexia, náuseas, vô-
síndrome, para elaboração de um guia de irradia- mitos e diarréia normalmente iniciam-se junta-
ção de hemocomponentes. mente com as manifestações cutâneas. A diarréia
freqüentemente é aquosa e profusa (5 a 8 litros por
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS dia). Raramente apresenta-se sanguinolenta, sen-
do a presença de sangue decorrente de ulcerações
A DECHT foi reconhecida em seres humanos em em todo tubo digestivo.
1965, após a transfusão de sangue fresco em duas As manifestações hepáticas podem ocorrer con-
crianças com suspeita de síndrome de imunodefi- comitantemente, ou em seguida ao acometimento
ciência congênita 8. Foram posteriormente descri- cutâneo. São caracterizadas clinicamente por he-
tos novos casos em crianças imunodeficientes, patomegalia dolorosa e icterícia, por elevação séri-
doentes oncológicos, pacientes submetidos a trans- ca de alanina aminotransferase (ALT), fosfatase
plantes de medula óssea, crianças que receberam alcalina (FA), desidrogenase láctica (DHL) e bilir-
transfusão intra-útero seguida de exsanguíneo rubinas (BT). A intensidade das alterações labora-
transfusão ao nascimento e em pacientes conside- toriais parece ser diretamente proporcional à in-
rados imunocompetentes (Tab.1). tensidade do acometimento hepático.
A incidência real da DECHT é desconhecida A ação dos linfócitos T transfundidos sobre as
mas foi estimada entre 0,1% e 1% dos pacientes células hematopoéticas precursoras pode levar a
com neopiasias hematológicas 9. Juji et al., envia- hipoplasia ou aplasia da medula óssea e conse-
ram questionários a 340 hospitais no Japão e quentemente a pancitopenia. O tempo para o apa-
conseguiram identificar 96 pacientes que preen- recimento da pancitopenia variou de 7 a 24 dias
chiam critérios para DECHT em 63.257 cirurgias ápos a transfusão.
cardíacas. A incidência foi calculada em um para Os achados típicos encontrados na análise his-
cada 659 cirurgias que usaram sangue e a morta- topatológica da pele consistem em degeneração
lidade foi estimada em 90% 10. picnótica das células da epiderme, com a presença
Appleton et al., 11 fizeram levantamento retros- de um ou mais linfócitos satélites e degeneração
pectivo de DECH não relacionada a TMO, em vacuolar com infiltrado linfocitário difuso da ca-
serviço de anatomia patológica. Em um período de mada basal e parte superior da derme15 . O tubo
3 anos verificaram 9 casos suspeitos de DECHT em digestivo apresenta úlceras de fundo necrótico
pacientes que estavam recebendo tratamento qui- com infiltrado linfocitário evidente. No fígado são
mioterápico. Esses autores sugeriram que a sín- encontrados infiltrados linfocitários em áreas
drome possa ser mais freqüente que o encontrado peri-portais com necrose dos hepatócitos. A medu-
e que provavelmente seja subdiagnosticada. la óssea apresenta hipoplasia de moderada a seve-
Com o intuito de determinar os principais fato- ra ou aplasia. Poderão ser encontrados histio-
res de risco envolvidos no aparecimento da DE- citose, plasmocitose, eritrofagocitose e linfofago-
CHT, Takashashi et al., analisaram dados de 171 citose 16,17. Os tecidos linfóides, como baço e linfono-

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DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO TRANSFUSIONAL

Tabela 1- Revisão de literatura dos casos de Doença do Enxerto Contra Hospedeiro Transfusuional (DECHT)
Doença Idade Sexo ∆ t (dias) ∆ (dias) Diag. Pele Febre Diarréia Fígado ∆ t (dias) Tratamento ∆ t (dias) Hemocom- Ref.
Sintomas Diag. C.P.B A.S. E.B. Pancitopenia óbito ponente

Blackfan- 2 F 14 24 Biópsia de C+P+B Sim NR NR 24 NR 29 CH 66


Diamond pele+HLA
SIDC 8M F 4 Suspeita Suspeita C+P Sim NR NR 12 CE NR CL 8
T. intra-útero RN M 12 - Autópsia C+P Sim S NR NR - 17 CH 25
Exsanguineo
Transfusão
T. intra-útero RN F NR 13 Biópsia de C+P NR NR B 14 ATG 19 CH 25
Exsanguineo pele
Transfusão
L. Hodgkin 58 F 13 29 Biópsia de C+P Sim NR B 24 CE+ATG 47 CH 67
pele
L. Hodgkin 18 F 5 10 Biópsia de C+P+B Sim A B 9 - Não CH 33
pele obituou
L. Hodgkin 31 F 7 12 Biópsia de C+P NR A E+B 13 CE+TMO NR CH+CP 28
pele
L. Hodgkin 30 M 4 - Autópsia C+P Sim A E+B 10 - 11 CP 18
L. Hodgkin 20 F 9 21 Biópsia de C+P Sim A E NR CE 39 CH 24
pele
L. Hodgkin 14 M 4 6-7 Biópsia de C+P Sim A E+B NR CE 26 CP 24
pele
LLA 8 F 28 30 Biópsia de C+PB Sim A E+B NA CE Não CH 32
pele obituou CL
LMA 61 M 7 NR Biópsia de C+P Sim A E+B NR CE 19 CP HLA 23
pele compatível
L. não-Hodgkin 67 F 15 17 Biópsia de C+P Sim A+S B 19 CE 33 CH+CP 27
pele
L. não-Hodgkin 66 F 7 14 PCR C+P Sim A E 7 CE 16 CP 21
(2CDA)
LLC-B 61 F 21 30 PCR C+P Sim NR B NR CE+ATG 35 CH+CP 20
(fludarabina)
Neuroblastoma 2 M 7 7-10 Biópsia de C+P NR A E+B 7-10 CE+ATG NR CH 37
pele
Neuroblastoma 2 F 2 10 Biópsia de C+P Sim S E NR CE+CsA 15 CH 30
pele
GMSI 78 F 30 30 Biópsia de C+P NR NA NA NA CE+CsA Não CH 29
pele obituou
Carcinoma 54 F 10 - Autópsia C Sim A+S NR 10 CE 16 CH 17
de colo uterino
Carcinoma 60 M 12 17 Biópsia de C+P Sim A E+B 19 CE 23 NR 26
de pulmão pele
Carcinoma renal 72 F 12 19 Biópsia de C+P Sim A NR 16 - 20 CH 19
pele+HLA
Cirurgia cardíaca 69 M 18 - HLA C+P SIM NR E+B 22 CE 22 ST 16
Cirurgia cardíaca 53 M 14 17 Biópsia de C+P Sim NR E+B 17 CE+ATG 33 ST 16
pele+HLA
Cirurgia cardíaca 63 M 12 22 Biópsia de C+P+B Sim A E+B 22 CE 26 ST 38
pele
Colecistectomia 52 F 10 - Suspeita C+P Sim A E 17 CE 28 CH 35
Cirurgia 77 F 13 30 Biópsia de C+P Sim A NR 23 - 35 CH 39
ortopédica pele
Gestação + 32 F 9 13 Biópsia de C+P Sim NR E+B 13 CE+ATG Não CH 31
Cesariana pele +Anti-CD3 obituou
LMC 34 F NR NR Cariótipo+ C+P NR A NR - TMO 96 CH+CP 22
TMO Alogênico PCR
LLC - B 61 M 10 NR Biópsia de C+P+B Sim NR E+B 21 MTX+CE 26 CH 64
(Fludarabina) pele
LLC - B 47 M NR NR Biópsia de C+P Sim A E+B NR CE NR CH 64
(Fludarabina) pele
Doença de Paget 60 F 12 15 Biópsia de C+P Sim - E+B 16 CE 17 CH+ST 65
pele
∆ t (dias) Sintomas - intervalo de tempo entre a transfusão e o início dos sintomas, ∆ t (dias) Diag. - intervalo de tempo entre a transfusão e o diagnóstico, Diag. -
método diagnóstico, Pele C - acometimento cutâneo do tronco, Pele P - acometimento cutâneo periférico, Pele B - formação de bolhas, Diarréia A - Diarréia aquosa,
Diarréia S- diarréia sanguinolenta, Fígado E - alteração de enzimas hepática, Fígado B - alteração de bilirrubinas, ∆ t (dias) Pancitopenia - intervalo de tempo entre
a transfusão e o aparecimento de pancitopenia, ∆ t (dias) óbito - intervalo de tempo entre a transfusão e a ocorrência do óbito, SIDC - síndrome de imunodeficiência
congênita, LLA - leucemia linfóide aguda, LMA - leucemia mielóide aguda, LLC-B - leucemia linfocítica crônica B, GMSI - gamopatia monoclonal de significado
indeterminado, LMC - leucemia mielóide crônica, TMO - transplante de medula óssea, CE - corticosteróides, ATG - imunoglobulina antitimocítica, MTX - methotrexate,
2-CDA - 2-clorodeoxiadenosina, CsA - ciclosporina A, PCR - reação de polimerase em cadeia, ST - sangue total, CH - concentrado de hemácias, CP - concentrado
de plaquetas, CL - concentrado de leucócitos, NR - não relatado.

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polimerrase em cadeia (PCR) para detecção de


Quadro 1 – Situações relacionadas à dificuldade diagnóstica
da DECHT. DNA exógeno tem sido utilizada com sucesso na
confirmação da DECHT 20,21,22.
1 - Desconhecimento da síndrome. Nos casos estudados, o tempo necessário para
estabelecer o diagnóstico variou de 2 a 16 dias após
2 - Manifestação febril em paciente imunossuprimido sugerindo
infecção. o início dos sintomas. Freqüentemente, não havia
hipótese diagnostica de DECHT antes do resulta-
3 - Rash cutâneo sugestivo de farmacodermia ou infecção viral.
do da biópsia de pele 23,24, ou o diagnóstico foi reali-
4 - Longo intervalo de tempo entre a transfusão e o início dos zado somente após a autópsia 17,18,25.
sintomas dificultando estabelecimento de nexo causal. A manifestação inicial de febre na DECHT leva
5 - Presença de doenças associadas. à suspeita de processo infeccioso. Como geralmen-
te trata-se de paciente imunossuprimido, intro-
6 - Raridade do evento.
duz-se terapia antimicrobiana o que confunde o
7 - Curso rápido e fatal. rash cutâneo com farmacodermia ou exantema de
etiologia viral e consequentemente há retardo no
diagnóstico. As principais causas de retardo no diag-
Quadro 2 – Indicações de Irradiação de Hemocomponentes nóstico da DECHT estão sumarizadas no Quadro 1.
1 - Indicações Absolutas
A quebra de barreiras devido à formação de
a - Transfusões entre familiares. úlceras em pele e trato digestivo, somada à hipo-
b - Transfusões HLA compatíveis. plasia ou aplasia de medula óssea, propiciam a
c - Transplantes de medula óssea autólogos e alogênico. infecção por patógenos e consequente septice-
d - Doença de Hodgkin. mia. Os óbitos são, geralmente, decorrentes de
e - Pacientes tratados com análogos da purina. complicações infecciosas. Em pacientes com
f - Transfusões intra-útero. hemoculturas negativas durante o curso da do-
ença foi verificada na autópsia, a presença de
2 - Indicações Recomendadas infecção fúngica 16,17,26,27,28.
a - Pacientes com neoplasia submetidos a protocolos de
quimioterapia agressivos.
TRATAMENTO
b - Recém-nascido pré-termo.

3 - Indicações não Definidas O tratamento para a DECHT não está definido.


a - Cirurgias cardíacas. A terapêutica mais empregada foi o uso de corti-
b - Transplantes de órgão sólidos. coesteroides em altas doses isoladamente, ou em
c - Síndrome da imunodeficiência adquirida. associação com a gamaglobulína antitimocítica.
d - Recém-nascido a termo. Biundell et al., utilizaram prednisolona e ciclos-
e - Exsanguíneo transfusões. porina A (CSP) com sucesso no tratamento de uma
paciente com gamopatia monoclonal de significado
dos, apresentam-se atrofiados com aumento de indeterminado que desenvolveu DECHT 29 . Neste
células histioc itárias 18. caso as manifestações clínicas foram atípicas, de
longa evolução e o acometimento foi exclusiva-
DIAGNÓSTICO mente cutâneo de leve intensidade. Há outro rela-
to de DECHT onde ciclosporina (CSP) e corticos-
O diagnóstico geralmente é feito pelo quadro teróide foram utilizados para o tratamento e a
clínico associado ao exame histopatológico da pele. resposta terapêutica não foi adequada 30. Spitzer et
A presença de células expressando antígenos HLA al., relataram a realização de TMO alogênico, com
diferentes do HLA do receptor e, se possível, a sua compatibilidade HLA parcial, em um paciente com
correlação com os antígenos HLA do doador, aju- doença de Hodgkin que desenvolveu DECHT. Po-
dam a confirmar o diagnóstico. rém o paciente evoluiu para óbito no segundo dia
A pancitopenia dificulta a detecção de antígenos pós TMO devido à septicemia 28. Yasukawa et al.,
HLA do hospedeiro a partir de amostras de san- relataram o sucesso terapêutico com o uso de anti-
gue. Determinando o HLA dos familiares, pode-se CD3, CSP e metilpredinisolona em altas doses em
recorrer a confecção de heredogramas e determi- uma paciente puérpera que desenvolveu DECHT
nar o provável HLA do hospedeiro. Pode-se tam- após transfusão de concentrado de hemácias HLA
bém determinar o HLA do hospedeiro a partir de compatível. O uso do anti-CD3 talvez inicie uma
cultura de fibroblastos obtidos em fragmentos de nova perspectiva de tratamento para a DECHT.
biópsia de pele 19. O uso da técnica de reação de Muito interessantes foram os relatos de dois

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pacientes, um em tratamento quimioterápico para Transfusão intra-útero seguida de exsanguíneo


leucemia linfóide aguda e outro para doença de transfusão ao nascimento, de preferência do mesmo
Hodgkin. Esses pacientes desenvolveram DECHT doador. Os linfócitos transfundidos intra-útero,
com manifestações completas e intensas, e obtive- devido a imaturidade do sistema imunológico fetal,
ram regressão completa e espontânea dos sinto- podem permanecer víaveis no recém nascido por
mas32,33. Nos dois casos a transfusão que originou a longos períodos após o nascimento sem qualquer
DECHT coincidiu com a administração de quimio- manifestação evidente 25. A DECHT ocorrerá so-
terápicos para tratamento da doença de base suge- mente após a exsanguíneo transfusão, onde os
rindo que a ação dos quimioterápicos limitou a novos linfócitos encontrarão condições para sua
proliferação dos linfócitos transfundidos. ativação e proliferação, devido a maior maturida-
Deve-se considerar com cautela a proposta de de do sistema imunológico. Ao mesmo tempo, esses
tratamento da DECHT utilizando-se agentes qui- linfócitos não são reconhecidos como estranhos
mioterápicos, pois se fossem empregados quando pois a transfusão intra-útero induziu à tolerância
estabelecido o diagnóstico, não haveria tempo há- imunológica das proteínas HLA do doador 36.
bil para o efeito terapêutico. No entanto, a opção Independente da situação clínica que propiciou
por transfundir no mesmo dia da aplicação de o desenvolvimento da DECHT, a presença de imu-
quimioterápicos poderá vir a aumentar a seguran- nodeficiência, em diferentes graus, deve ser consi-
ça transfusional quanto à prevenção da DECHT. derada como fator fundamental. A presença de
Não é possível afirmar se a má evolução dos compatibilidade total ou parcial das proteínas HLA
pacientes é decorrente retardo no diagnóstico ou pode favorecer o desenvolvimento da DECHT, po-
se relacionado ao baixo índice de resposta terapêu- rém não pode ser considerada o único fator predis-
tica. Os pacientes que receberam tratamento con- ponente. Os relatos de DECHT em indivíduos
vencional e evoluíram para óbito, estes ocorreram considerados imunocompetentes, favorecida pela
entre 11 e 47 dias após a transfusão, em média 24 compatibilidade das proteínas HLA, não conside-
dias. Se considerarmos que o tempo necessário raram tratamentos quimioterápicos e radiote-
para o estabelecimento do diagnóstico variou de 7 rápicos, a presença de doença neoplásica e as
a 30 dias após a transfusão, em média 20 dias, intervenções cirúgicas como possíveis agentes
pode-se concluir que dispunha-se de tempo exíguo imunossupressores19,30,35,37-39. As cirurgias cardía-
para obtenção de algum efeito terapêutico. cas, por exemplo, estão relacionadas ao apareci-
mento de linfopenias além de diminuir a atividade
MECANISMO DA DECHT dos linfócitos T na primeira semana do período pós
operatório 40. Deve também ser considerado o fato
Para a DECHT se desenvolva, o hemocompo- de um organismo imunocompetente ter condições
nente transfundido deverá conter linfócitos viá- de rejeitar células HLA compatíveis, em virtude
veis e em número adequado18 . Concomitantemente das diferenças nos antígenos de histocompatibi-
o hospedeiro deverá encontrar-se em estado de lidade menores34 e o grande número transfusões
imunossupressão que o incapacite de reconhecer e HLA compatíveis anualmente realizadas e a rari-
estabelecer resposta contra antígenos estranhos 34. dade do aparecimento da DECHT 41.
Podem ocorrer três situações clínicas diferentes Lee et al., 42 usando a técnica de PCR quantitati-
onde o hospedeiro encontra-se suscetível ao desen- vo analisaram a cinética dos linfócitos após a
volvimento da DECHT: transfusão de concentrado de hemácias de doado-
Estado de imunossupressão severa a ponto de res não relacionados em indivíduos imunocom-
não haver resposta imunológica contra os linfóci- petentes. Os autores observaram redução signifi-
tos transfundidos mesmo que haja diferenças no cativa dos linfócito transfundidos nos dois primei-
complexo de histocompatibilidade principal. Esta ros dias após transfusão seguido de aumento
situação pode ser observada na doença de Ho- (aproximadamente 1-log) entre o terceiro e o quin-
dgkin, nos TMOs e em algumas síndromes de to dia e posteriormente redução definitiva. Em
imunodeficiência congênita 5,8,28. modelos animais, no mesmo estudo, quando havia
Compatibilidade HLA entre o hospedeiro e os sensibilização pregressa, não se evidenciavam
linfócitos transfundidos. Geralmente os linfócitos aumentos no número de linfócitos indicando res-
transfundidos são homozigotos para as proteínas posta imunológica mais precoce 42. Os achados su-
HLA (aa) as quais o hospedeiro é heterozigoto (ab). A gerem que os linfócitos transfundidos normalmen-
resposta imunológica do hospedeiro ficará prejudica- te se proliferam antes que a resposta imunológica
da à medida que não reconhece as proteínas HLA dos do hospedeiro determine o limite desta prolifera-
linfócitos transfundidos (aa) como estranhas 16,19,35. ção. Nos hospedeiros imunoincompetentes, ou em

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situações onde a compatibilidade HLA entre os


linfócitos transfundidos e hospedeiro venha pro-
vocar um retardo da resposta imunológica, a ex-
cessiva proliferação dos linfócitos transfundidos
poderia favorecer o aparecimento da DECHT.
A pele, o tubo digestivo e o fígado são acometidos
precocemente e de forma intensa, enquanto órgãos
como rins, coraçao e glândulas endócrinas normal-
mente não são agredidos. A intensidade da agres-
são de um tecido por mecanismo de DECH parece
estar diretamente relacionada ao número de CAA
presentes nesse tecido 43. Como a pele, o tubo diges-
tivo e o fígado são freqüentemente estimulados por
antígenos externos, é natural que contenham maior
quantidade de tecido linfóide e consequentemente
maior número de CAA.
A imunofisiopatologia da DECHT é semelhante
à DECH pós TMO alogênico. Nos TMOs alogê-
nicos, o regime de condicionamento provoca dano
tissular favorecendo a secreção de citoquinas
como interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose
tumoral alfa (TNF alfa), capazes de aumentar a
expressão das moléculas do CHP favorecendo a
adesão dos linfócitos T do doador 44. Os lipopolis-
sacárides provenientes da lesão de células da
mucosa intestinal (por ação de quimioterapia, Fig. 1 – Fisiopatologia da DECH. A ação de quimio-
radioterapia ou da própria DECH), estimulam os terapia, radioterapia, ou outras situações que provoquem
queratinócitos, fibroblastos e macrófagos a pro- dano tecidual, promovem a liberação de TNF-α, IL-1 e IL-
6. Essas citoquinas irão aumentar a expressão das molé-
duzirem TNF alfa o que aumenta o efeito inflama- culas do CHP das células apresentadoras de antígenos
tório local e induz a apoptose celular 2 . O mesmo (CAA). Os infócitos T do doador ligam-se ao CHP das CAA
pode ocorrer na DECHT, em menor intensidade, e são ativados pela ação da IL-1 e efeito coestimulatório
à medida que os pacientes geralmente encontra- das moléculas B7-CD28. Esses linfócitos quando diferen-
ciados para células Th1, sofrem auto-ativação pela ação
vam-se em tratamento quimioterápico, radio-
da IL-2 e é induzido a proliferação. As células Th1 irão
terápico, ou sofreram cirurgias 45. Os linfócitos T produzir INF- γ e IL-2 que estimulam os linfócitos T
histoincompatíveis, viáveis e em número sufici- citotóxicos, células NK e macrófagos do hospedeiro a
ente, quando transfundidos em um indivíduo in- produzirem inflamação tecidual e morte das células alvo.
capaz de desenvolver resposta imunológica satis- A diferenciação para células Th2 promove a liberação de
IL-4 e IL-10, com efeito inibitório em todo processo. A
fatória, reconhecem os pepitídeos HLA das CAA inflamação tecidual e morte das células alvo poderá
do hospedeiro e sofrem ativação e diferenciação também ocorrer por ação direta do TNF- α e IL-1 das
(fase aferente). A ligação dos pepitideos HLA das células Th1, ou pelos macrófagos do hospedeiro quando
CAA com o receptor dos linfócitos transfundidos, estimulados pelos lipopolissacarideos provenientes da
a ação da IL-1 e o sinal coestimulatório da inte- lesão das células da mucosa intestinal.
ração das moléculas B7-CD8, faz com que haja
estimulação desses linfócitos 1 . A interleucina-2 mente através do recrutamento de células “natu-
(IL-2) produzida pelo próprio linfócito ativado ral killer” (NK) e linfócitos do próprio hospedeiro,
(efeito autócrino) ou pelo hospedeiro (efeito paró- originando maior dano tecidual e favorecendo a
crino), juntamente com o interferon gama (IFN perpetuação do processo (fase aferente) (Fig-l). A
gama) do hospedeiro, irá promover a proliferação agressividade das manifestações dependerá da
e diferenciação desses linfócitos. Se a molécula do proporção entre linfócitos tipo 1 (Thl) e tipo 2
complexo de histocompatibilidade da CAA envol- (Th2) independente de serem CD4 ou CD8. As
vida no reconhecimento for de casse II (HLA DR, células Thl produzem IL-2 e IFN gama, cito-
DP, DQ) a proliferação e diferenciação será de quinas relacionadas à perpetuação e intensifica-
células CD4 e se classe I (A,B,C) a proliferação e ção da DECH. As células Th2 produzem inter-
diferenciação será de células CD8 44. Os linfócitos leucina-4 (IL-4) e interleucina-10 (IL-10) com
T ativados irão atuar diretamente, ou indireta- efeito inibitório sobre as células Th1 46. Não são

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DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO TRANSFUSIONAL

conhecidos quais os fatores que determinam a hemocomponentes acelulares como plasma fresco
diferenciação das células para Thl ou Th2. congelado, plasma preservado, crioprecipitado ou
qualquer outro componente derivado de plasma.
GUIA DE IRRADIAÇÃO
Após o congelamento e descongelamento do plas-
DE HEMOCOMPONENTES
ma fresco, os linfócitos perdem a capacidade de
proliferação 49 . As orientações contidas nesse guia
Considerando-se a baixíssima resposta ao trata- sobre dose de irradiação, mudanças nas caracte-
mento e a elevada mortalidade, a irradiação gama rísticas dos hemocomponentes irradiados e as in-
dos hemocomponentes é a única forma segura de dicações de irradiação, referem-se apenas ao san-
prevenir o aparecimento DECHT. gue total, concentrado de hemácias, concentrado de
O uso de irradiação ultra-violeta B em concen- plaquetas e concentrado de leucócitos. A transfusão
trados de plaquetas, em doses que inibam a reati- de concentrado de leucócitos apesar de ser pouco
vidade dos linfócitos em cultura mista, não preju- freqüente, é a de maior risco devido ao uso quase
dica a função plaquetária in vivo, mas até o mo- imediato após coleta, ao elevado número de linfócitos
mento não há dados suficientes para considerá-la e por destinar-se a pacientes imunoincompetentes.
segura na prevenção da DECHT 47. I - Dose de irradiação
Dzik & Jones42 , compararam o efeito da irradia-
ção gama com o efeito da redução do número de A dose inicialmente preconizada para irradia-
células em cultura mista de linfócitos (CML). ção de hemocomponentes era de 1500 cGy, a qual
Verificaram declínio de 95% na resposta da células era baseada na dose para obtenção de células
estimuladas em CML com 600cGy de irradiação, estimuladoras em cultura mista de linfócitos. O
ou com a redução do número de células efetoras de relato do aparecimento de DECHT em um paciente
2,5X10 6 para 7X10 5 (redução de 0,6 log 10). Sugeri- submetido a TMO alogênico após a transfusão de
ram que apesar da redução do número de leucó- hemocomponentes irradiados com 2000 cGy, pro-
citos não ser considerada segura, o risco relativo vocando rejeição da medula transplantada 22, fez
de desenvolver DECHT na transfusão de hemo- com que muitos centros realizassem estudos para
componentes filtrados talvez seja menor que nas determinação a dose segura de irradiação. Essa
transfusões sem filtro. dose não deveria comprometer a viabilidade das
Os filtros usados em transfusão de hemácias e células, ou acarretar mudanças nas característi-
plaquetas removem mais de 97% dos leucócitos cas dos hemocomponentes.
garantindo a infusão de menos de 10 8 leucócitos Rosen et al. 50, utilizando cultura mista de linfó-
por unidade de concentrado de hemácias ou pool de citos, compararam o crescimento de amostras não
10 unidades de concentrado de plaquetas. Usando- irradiadas com as amostras correspondentes que
se modelos animais estimou-se serem necessários receberam doses escalonadas de irradiação gama
107 linfócitos por quilo de peso do receptor para o variando de 500 cGy a 5000 cGy. Demonstraram
desenvovimento de DECHT 18. Dependendo das que todas as mitoses são suspensas com doses
condições imunológicas do hospedeiro este número entre 2500 e 3000 cGy. Este resultado foi poste-
poderia ser menor27. riormente confirmado, utilizando-se técnica mais
Desta forma, o uso de filtros de leucócitos tam- sensível na quantificação dos linfócitos T da cultu-
bém não deve ser considerado como método seguro ra mista, após a estimulação51.
na prevenção da DECHT, desde que não está defi-
II - Alterações nos Hemocomponentes
nido o número de linfócitos viáveis necessários
provocadas por irradiação e estocagem
para o desenvolvimento de DECHT. Soma-se a isto
o relato de caso de DECHT com o uso de hemocom- O período de estocagem dos hemocomponentes
ponentes filtrados27. após a irradiação não está definido. É recomendá-
Os filtros de leucócitos agem fundamentalmen- vel que os hemocomponentes sejam irradiados
te na prevenção da aloimunização. Este efeito não imediatamente antes da sua utilização.
é garantido pela irradiação uma vez que não há Hillyer et al. 52, compararam as características
alteração na conformação antigênica ou perda da de frações irradiadas com 3500 cGy com frações
função celular pela irradiação. Desta forma, a não irradiadas de um mesmo concentrado de he-
irradiação dos hemocomponentes não exclue a ne- mácias e evidenciaram que alterações como: eleva-
cessidade de uso de filtros de leucócitos quando se ção de K + , fosfoglicerato quinase, DHL, redução de
deseja prevenir a aloimunização. Na+ , ATP e pH, foram mais evidentes nas frações
Até o momento não existem dados na literatura irradiadas. Essas alterações não foram considera-
que comprovem a necessidade de irradiação de das significativas até o 28 o dia de estocagem. Não

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LANDI, EP et al.

foi estudado a recuperação das hemácias in vivo apresentam risco de transfusão de células haploi-
para verificar se o dano celular comprometeria a dênticas em transfusões entre não aparentados
sobrevida das hemácias após a transfusão. Davey não semelhante às transfusões entre parentes de
et al. 53, usaram hemácias de voluntários para outras populações 58.
transfusão autóloga. Essas hemácias foram mar- No Brasil, devido à miscigenação racial, presu-
cadas e estocadas por 42 dias. Compararam a me-se que a ocorrência de haplótipos de alta
recuperação in vivo da fração irradiada com 3000 prevalência seja rara. Isto torna a possibilidade de
cGy com a fração não irradiada do mesmo concen- desenvolvimento de DECHT, favorecida pela se-
trado de hemácias. A recuperação das hemácias melhança HLA, extremamente baixa entre trans-
após 24 horas da transfusão foi de 68,5 ± 8,1% e fusões não apresentadas. Deve-se considerar ain-
78,4 ± 7,1% para as hemácias irradiadas e não da a diminuta possibilidade de união de indivíduos
irradiadas respectivamente. Concluíram que a ir- com haplótipos semelhantes, desfavorecendo a
radiação provoca danos à membrana dos eritró- ocorrência de filhos com HLA idêntico a um dos
citos e as unidades de concentrado de hemácias pais e consequentemente reduzindo a possibilida-
não devem ser estocadas até o limite da data de de de infusão de células haploidênticas em trans-
validade após terem sido irradiadas. fusões entre familiares.
O aumento significativo dos níveis de K + nos A irradiação de hemocomponentes de doações
concentrados de hemácias irradiados sugere que a específicas para transfusão em familiares direta-
irradiação leve a alterações no mecanismo regula- mente relacionados é bastante discutível. Doações
dor das concentrações de Na + e K+ da membrana específicas entre familiares são relativamente co-
das hemácias. A elevação nos níveis de K + é pro- muns em todo o mundo enquanto os relatos de
gressiva após 24 horas de estocagem dos concen- DECHT são extremamente raros 41.
trados de hemácias irradiados. Essas alterações Por medida de segurança, é aconselhável a ir-
tendem a aumentar com o tempo, tornando-se sig- radiação dos hemocomponentes de doações específi-
nificativas por volta do 14 o dia de estocagem 54. cas quando oriundos de familiares em primeiro grau
As concentrações de K+ nos concentrados de he- como país, filhos, irmãos, avós, netos, primos e tios.
mácias têm pouca importância para transfusão em b) Doações HLA compatíveis
adultos com função renal preservada. Em pacientes
A semelhança das proteínas HLA entre as célu-
pediátricos é recomendada a lavagem manual dos
las do hemocomponente e o receptor pode prejudi-
concentrados de hemáceas, caso não sejam infundi-
car o reconhecimento dos linfócitos infundidos
dos no período de 24 horas após a irradiação 55.
como células estranhas e favorecer a sua prolifera-
Não foram observadas alterações nas caracterís-
ção e atividade 59.
ticas e nas funções celulares dos concentrados de
É indicado irradiar as unidades de concentrado
leucócitos e concentrados de plaquetas quando irra-
de plaquetas HLA compatíveis destinadas aos pa-
diados a 3000 cGy e posteriormente estocados 56.
cientes com refratariedade à transfusões de pla-
Isto talvez se deva ao curto período de estocagem
quetas por sensibilização HLA.
desses hemocomponentes.
c) Cirurgias cardíacas
III - Indicações de utilização de homcompo-
Os vários relatos de DECHT em pacientes sub-
nentes irradiados
metidos a cirurgia cardíaca não justificam a irradi-
1 - Irradiação de hemocomponentes para indivíduos ação de hemocomponentes a serem utilizados nesse
imunocompetentes: procedimento. Como é necessário haver histocom-
patibilidade entre linfócitos transfundidos e o pa-
a) Doações de de familiares ciente, as cirurgias cardíacas não constituem risco
Kanter 57 estudou através de cálculos matemáti- isolado para o desenvolvimento de DECHT. A irra-
cos a probabilidade de transfusão de hemocompo- diação deve ser restrita às doações específicas de
nentes com haplótipos HLA idênticos em doações familiares, ou doações em comunidades com preva-
específicas provenientes de familiares. Não evi- lência significativa de determinados haplótipos.
denciou diferenças na probabilidade de transfusão 2 - Irradiação de hemocomponentes em indivíduos
de haplótipos idênticos entre familiares direta- imunossuprimidos.
mente relacionados como irmãos, pais, avós, ne-
tos, tios e primo 57. Entretanto, populações com a) Pacientes submetidos a transplantes de
elevada prevalência de alguns haplótipos HLA medula óssea alogênico
como Japão, Canadá, Alemanha, bem como comu- O regime de condicionamento para a realização
nidades restritas, com casamentos consangüíneos, do transplante, o uso de medicamentos imunos-

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DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO TRANSFUSIONAL

supressores e as modificações no sistema imuno- de casos publicados considerando-se o início recen-


lógico, fazem com que estes pacientes não consi- te da utilização dessas drogas24,28.
gam estabelecer resposta imunológica adequada. É indicado o uso de hemocomponentes irradiados
Esses pacientes apresentam altíssimo risco de de- em qualquer período após o tratamento com análo-
senvolvimento de DECHT principalmente nos pri- gos da purina (Fludarabina, 2 CDA, Pentostatina).
meiros 6 meses após o TMO 60 . Como a presença de e) Outras doenças neoplásicas.
DECH crônica leva a estado de imunossupressão, o
período de uso de hemocomponentes irradiados Considerando a prevalência das leucemias agu-
deve ser prorrogado até o total desaparecimento das e linfomas não-Hodgkin e o número de trans-
das manifestações, ou indefinidamente. Alguns fusões normalmente requeridas durante o trata-
centros optam por usar hemocomponentes irradi- mento, a incidência de DECHT deve ser considera-
ados em qualquer período após TMO 9. da baixa. Até o momento, não é possível fundamen-
É indicado irradiar os hemocomponentes a se- tar a indicação de irradiação dos hemocomponen-
rem usados nos transplantes de medula óssea tes para este grupo de pacientes. O mesmo ocorre
alogênico, do período de condicionamento até o tér- para pacientes em tratamento quimioterápico ou
mino do uso da ciclosporina, ou indefinidamente. radioterápico de tumores sólidos 60. Os protocolos
atuais de quimioterapia para tratamento de leuce-
b) Pacientes submetidos a transplante de me-
mias agudas e linfoma não-Hodgkin tornaram-se
dula óssea autólogo
mais agressivos e consequentemente mais imu-
Nos transplantes autólogos o regime de condici- nossupressores. O mesmo ocorre com os protocolos
onamento leva a imunossupressão intensa e a de quimioterapia neoadjuvantes para tratamento
recuperação do sistema imunológico pode levar dos tumores sólidos.
seis meses após a infusão da medula óssea60. Aten- Se for considerada a possibilidade de aumento
ção especial deve ser dada ao período da coleta de da prevalência de DECHT neste grupo de pacien-
medula óssea, ou stem cell periférico, para poste- tes, é recomendável que os serviços adotem o uso
rior transplante autólogo. Nesta fase, é fundamen- de hemocomponentes irradiados. Não se deve po-
tal irradiar todos os hemocomponentes a serem rém, retardar uma transfusão por dificuldades na
transfundidos, à medida que pode haver coleta e irradiação em serviços que não dispõem de irra-
criopreservação dos linfócitos transfundidos, com diador de células ou serviço de radioterapia.
conseqüente desenvolvimento de DECHT no período
f) Transplantes de órgãos sólidos
de recuperação após transplante61.
É indicado irradiar os hemocomponentes a serem Não há relatos de DECHT relacionada à realiza-
utilizados nos transplantes de medula óssea autó- ção de transplantes de órgãos sólidos, mesmo com
logo, do período de coleta e criopreservação da medu- a presença de imunussupressão induzida por me-
la óssea até no mínimo 6 meses após o transplante. dicamentos. O desenvolvimento de DECH nesses
pacientes está relacionado a proliferação de linfó-
c) Pacientes com doença de Hodgkin
citos oriundos dos tecidos linfóides do orgão trans-
A doença de Hodgkin é a condição clínica com maior plantado e não às transfusões 6,7.
número de relatos de DECHT18. Além da imunossu- Não é necessário irradiar hemocomponentes
pressão induzida pelo tratamento quimioterápico e para transfusão em pacientes submetidos a trans-
radioterápico, também é reconhecido o estado de plante de órgão sólido 9,60.
imunossupressão relacionada à própria doença62. g) Pacientes com síndrome de imunodefi-
É indicado o uso de hemocomponentes irradia- ciência adquirida
dos para pacientes com doença de Hodgkin em
qualquer estágio da doença. Não há relatos de DECHT relacionada à trans-
fusão em pacientes com síndrome de imunodefi-
d) Pacientes que receberam tratamento com
ciência adquirida (AIDS). O mecanismo de resis-
análogos da purina (Fludarabina, 2 CDA,
tência ao desenvolvimento de DECHT não é conhe-
Pentostatina)
cido. Appleton et al., 11 propuseram que a ausência
O tratamento com análogos da purina induz de dano tecidual e a baixa produção de citoquinas
prolongada depressão dos linfócitos CD4 63 . Nesses estejam relacionado ao não desenvolvimento da
pacientes, a DECHT pode ocorrer independente da DECHT. Não descartaram a possibilidade de a
compatibilidade HLA entre os linfócitos transfun- DECHT ser subdiagnosticada devido à complexi-
didos e o receptor20,21,64. A indicação de irradiação cidade da sintomatologia desses pacientes11.
dos hemocompomentes para transfusão nesses pa- Até o momento, os pacientes com AIDS não
cientes também está baseada no elevado número podem ser considerados de risco para o desenvol-

Rev Ass Med Brasil 1999; 45(3): 261-72 269


LANDI, EP et al.

vimento da DECHT. Não é necessário irradiar fusão intra-útero pregressa. Este grupo de pacien-
hemocomponentes para transfusão nesse grupo tes não pode ser considerado de risco para o desen-
de pacientes. volvimento de DECHT.
3 - Irradiação de hemocomponentes em neonatologia. É indicado irradiar os hemocomponentes desti-
nados a exsanguíneo transfusões quando oriundos
a) Recém-nascido a termo de doações específicas de familiares, quando desti-
As transfusões em recém nascidos a termo devem nados a recém nascidos pré-termo, quando houver
seguir os mesmos cuidados de uma transfusão em transfusão intra-útero pregressa, ou evidências de
adulto imunocompetente. Deve-se porém, conside- síndrome de imunodeficiência congênita.
rar a existência de síndrome de imunodeficiência
congênita. As principais síndromes de imunodefi- SUMMARY
ciência congênita envolvidas no aparecimento da
DECHT foram: imunodeficiência combinada intensa Transfusion-associated graft-versus-host di-
e a síndrome de Wiskott - Aldrich28. A síndrome de Di sease-guideline on gamma irradiation of blood
George’s, a digenesia reticular e outros estados de components
imunodeficiência celular não classificados também Transfusion-associated graft-versus-host dis-
devem ser considerados na indicação do uso de ease (TA-GVHD) is a rare and usuailly fatal syn-
hemocomponentes irradiados60. Há um relato latino drome. Clinical manifestations are fever, maculo-
americano de DECHT em criança com anemia de papular skin rash, nausea, vomiting, diarrhea,
Blackfan-Diamond66. Não há relato de DECHT em hepatitis and pancytopenia owing to bone marrow
pacientes com anemia de Fanconi. hypoplasia. lt can occur in recipients with severe
Não é necessário irradiar hemocomponentes immunossuppression and in immunocompetent
para transfusão em recém nascido a termo, exceto recipients after transfusion of ceillular compo-
quando proveniente de doações específicas de fa- nents from HLA homozygous donor to recipients
miliares, ou quando houver suspeita de síndrome heterozygous for that HLA haplotype. The diagnosis
de imunoficiência congênita. is made by clinical manifestation and skin biopsy.
b) Recém-nascido pré-termo Antithymocyte globulin and high dose systemic corti-
costeroids are both the most used therapy. The back of
A imaturidade do sistema imunológico do recém knowledge about this syndrome, the rapid evolution
nascido pré-termo pode favorecer a tolerância aos and the absence of treatement response are related to
linfócitos provenientes de transfusões. O uso de patients bad evolution. Gamma irradiation of blood
transfusões repetidas de um mesmo hemocompo- products has been the mainstay of TA-GVHD pre-
nente aliquotado pode vir a aumentar o risco de vention. Dose of 2500 cGy is required to completly
desenvolvimento de DECHT nesses pacientes 60. inactivate T cells. lrradiation damage red cells
Apesar de o risco de desenvolvimento de DECHT membrane and the red celis units can not be stor-
ser baixo nesses pacientes, é recomendável a utili- age for long time after irradiation. High potas-
zação de hemocomponentes irradiados. Não deve- sium levels is the mainly change in red cells
se porém, retardar uma transfusão por dificuldades units.White cell-reduction filters do not prevent
na irradiação em hospitais que não dispõem de TA-GVHD and gamma irradiation does not prevent
irradiador de células ou serviço de radioterapia. alloimmunization or blood reactions. Oniy cellular
c) Transfusões intra-útero components like whole blood, red cells, platelets and
granulocytes need be irradiated. Ali blood compo-
Não há relatos de DECHT em transfusões intra- nents should be irradiated to: first or second-degree
útero isoladas. Deve ser considerada, no entanto o relatives, patients need HLA-matched platelets, re-
desenvolvimento de tolerância aos finfócitos cipients of allogeneic or autologous bone marrow
transfundidos 25 e a alta possibilidade de exsan- transplantation, patients with Hodgkin’s disease, pa-
guíneo transfusões ou simples transfusão após o tients treated with purine analogue drugs, intrauter-
nascimento. Esses fatores podem propiciar o de- ine transfusions, pre-term infants and when conge-
senvolvimento da DECHT. nítal immunodeficiency states is suspected. lt is reco-
É indicado irradiar todos os hemocomponentes mended irrradiated blood to patients with neoplastic
a serem transfundidos intra-útero. disease when they receive intensive chemoterapy.
d) Exsanguíneo transfusões [Rev Ass Med Brasil 1999; 45(3): 261-72.]
Deve-se considerar o grande número de exsan-
guineo transfusões realizadas anualmente e a au- KEY WORDS: Graft-versus-host disease. Immunodeficien-
sência de relatos de DECHT quando não há trans- cy. Transfusion and gamma irradiation.

270 Rev Ass Med Brasil 1999; 45(3): 261-72


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