Medicamentos

 que  mejoran  la  glucosa  pospandrial    

 
 
 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
Biguadinas:  

onsiguen su efecto antihiperglucemiante a través de acciones

extrapancreáticas, sobre todo por disminución de la liberación hepática de
glucosa, junto a otras aún no bien conocidas (anorexígena, disminución de
absorción intestinal de glucosa, aumento nº de receptores de insulina,
potenciación acción de la insulina, ...). La magnitud del descenso de la glucemia
es similar al de las sulfonilureas, tanto en presencia como en ausencia de
obesidad. Además, tienen efectos favorables sobre los lípidos (reducción de
triglicéridos, LDL y colesterol total) y no producen aumento de peso (incluso
pueden producir pérdida de peso), ni hiperinsulinemia ni hipoglucemia.

Dada su capacidad para reducir la glucemia sin producir incremento de peso, y

su acción beneficiosa sobre los lípidos plasmáticos, la metformina es el fármaco
de elección para pacientes obesos o dislipémicos con DM2, mientras no existan
contraindicaciones.

Entre sus efectos tóxicos se encuentran la facilitación de la acidosis láctica, sobre

todo con fenformina y butformina, y en pacientes con insuficiencia renal o
alcohólicos .
 

•   No se recomienda la utilización de fenformina y butformina, por su

mayor relación con la acidosis láctica.

Mecanismo de acción: Tienen efecto antihiperglucemiante a través de acciones

extra-pancreáticas. Su principal mecanismo de acción es aumentando la
sensibilidad a la insulina en tejido hepático: disminución de la glucogenolisis
(liberación hepática de glucosa) y neoglucogénesis (formación de glucosa a partir
de otros sustratos como aminoácidos o glicerol). También aumenta la
sensibilidad a la insulina en tejido periférico (principalmente en músculo), directa

 
 

e indirectamente (por disminución del efecto tóxico de la hiperglucemia). La

metformina no tiene efecto directo sobre la célula beta. Tiene otros efectos no
bien conocidos, por los que ejerce su acción antihiperglucemiante (efecto
anorexígeno, disminución de absorción intestinal de glucosa).

Eficacia: Su eficacia es igual que la de las sulfonilureas en el tratamiento inicial

de la DM 2, tanto en presencia como en ausencia de obesidad. La metformina
reduce la glucemia basal sobre 60-70 mg/dl y la HbA 1c en 1,5 - 2%. Además
de sus efectos sobre la glucemia, tienen efectos favorables sobre los lípidos,
independientemente de la mejora en el control glucémico (reducción de
triglicéridos, LDL y colesterol total). Otros potenciales beneficios se asocian a  
una falta de aumento de peso (incluso pueden producir pérdida de peso), no  
producción de hiperinsulinemia, y no causa hipoglucemia.  
 
 
Es el único fármaco para el tratamiento de la DM 2 que hasta el momento  
ha demostrado disminuir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes  
diabéticos tipo 2 obesos aunque a los 20 años, tambien sulfonilureas e  
insulina, benefician la mortalidad cardiovascular

SULFUNURIDAS
 

 

 

 

 
TIAZOLIDINEDIONAS
 
Tiazolidinedionas

  Las Tiazolidinedionas sensibilizan o incrementan la acción de la insulina (20), con lo que

  producen disminución de los niveles de glucemia, los medicamentos que pertenecen a este género
son Troglitazona, Pioglitazona, Ciglitazona y Rosiglitazona, también son conocidas como
glitazonas o antidiabé- ticos. (4) El mercado costarricense se dispone de Pioglitazona (Actos”) y
Rosiglitazona (Avandia”). Las indicaciones específicas para el uso de las tiazolidinedionas son
tres básicamente, aunque se pueden establecer puntualmente unas variantes, dentro de las cuales
están. 1. Monoterapia cuando el paciente no se haya compensado con dieta y ejercicio. La
evidencia plantea que el uso de este medicamento en pacientes tratados con dieta o ejercicio
reducen los niveles de HbA1-c en 1.7% y un descenso de 50 mg/dl en la glucemia de ayunas
(24,30) La rosiglitazona produce una reducción inicial en los niveles de glucemia dosis
dependiente, mientras se ha aceptado el hecho que otros medicamentos luego del uso prolongado
no mantienen la misma eficacia, el fallo tera
péutico que ocurre con los medicamentos es consistente con el progresivo descenso en la función
de la célula beta pancreática (47), por lo que se recomienda para una mejor guía terapéutica su uso
en pacientes mal controlados dado que produce un mayor efecto. (8)
2. Terapia de segunda línea añadido a metformina o a una sulfonilurea (14), en los casos en que
no se haya compensado con dosis máximas efectiva de estos(4), no es recomendado excepto en
quienes se contraindique el uso de metformina y una sulfonilurea en combinación como cuando
ocurre la intolerancia a la metformina o bien a las sulfonilureas, que es una contradicción para el
uso de un fármaco. (24,36) La efectividad en la terapia combinada debe ser monitorizada (24,36),
con la Hemoglobina glucosilada (HbA1-c). Las investigaciones respaldan el hecho que el adherir
estos medicamentos a la terapia única de metformina o sulfonilureas provoca buena tolerancia y
estabilidad metabólica. (36) Según la evidencia, al controlar la diabetes existe mejor respuesta con
pioglitazona que con metformina(37), de las causas del fracaso del tratamiento están el
incumplimiento de la dieta o ejercicio inadecuado, problemas en el tratamiento farmacológico,
enfer

 
medades intercurrentes, uso de fármacos diabetogénicos como glucocorticoides, tiazidas, beta
bloqueadores o en definitiva el control inadecuado. (2) 3. En combinación la Pioglitazona con
insulina, para lo que se plantea que el uso de la insulina con las glitazonas causa un descenso en
las necesidades del uso de insulina exógena esto determinado por el aumento en la cantidad de
insulina endógena cuantificada en términos de péptido C. (9) El uso de tiazolidinedionas en
pacientes diabéticos obesos, evidencia un descenso en los niveles de HbA1-c y en la dosis media
de insulina.(14) Las tiazolidinedionas aumentan los niveles de péptido C, reflejando una mejoría
en la funcionalidad de la célula beta pancreática.(9) Efectos secundarios, reacciones adversas y
contraindicaciones. Los efectos secundarios más importantes son infecciones de la vía respiratoria
alta, cefaleas, sinusitis, aumento de peso, anemia, retención de líquidos, mialgias y problemas
odontológicos. (4,22) La elevación en los niveles de HDL y LDL, por su parte se potencia el efecto
cuando se asocia una sulfonilurea o biguanida. (15) El uso de rosiglitazona logra una mejora en el
metabolismo de un 68% y un 20% respecto al cociente euglicemia con hipergli-

 
cemia y existe un aumento de la función beta celular de 60% y una reducción en la resistencia a
la insulina en un 24%. (29) La hepatotoxicidad es la reacción adversa más temida, motivo de
exclusión de la troglitazona, debido a la elevación de las enzimas hepáticas, por lo que en caso de
sospecha clínica de hepatotoxicidad debe suspender su uso y realizar controles, por su parte la
contraindicación absoluta es la hepatopatía activa y debe ser restringido en caso de cetoacidosis
diabética e insuficiencia cardíaca (4) El descenso de los niveles de HbA1-c está directamente
relacionado con el beneficio en el metabolismo. Por el descenso en la resistencia a la insulina, el
aumento de peso que sufre el paciente con la estabilización metabólica es debido a la
normalización de la glucemia y la activación de los receptores y la proliferación de peroximas las
que estimulan la adipogénesis. (19) Existe redistribución de la grasa con un aumento en la grasa
subcutánea de 8% y un descenso de hasta un 45% la grasa intrahepática, la visceral disminuye en
10%. (19)
  pero es relativamente inactivo en pacientes con DM2. Por su parte, la administración intravenosa
  de GLP1 a individuos diabéticos hiperglucémicos disminuye los niveles de glucosa a valores no
inh
 de
 ddp4
  diabéticos en tres a cuatro horas.15 Las infusiones continuas de GLP1 normalizaron los valores
Las incretinas son hormonas producidas principalmente por el intestino que regulan la acción
endocrina del páncreas (7). En los años sesenta se describió el efecto incretina como la acción que
tiene la ingesta oral de glucosa sobre la secreción de insulina en el páncreas, mediada por
hormonas (4,8). La primera en ser descrita fue el polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa (GIP), producido por las células K del intestino delgado (9). Posteriormente, se descubrió
el GLP-1, que tiene mayor efecto sobre la secreción de insulina; esta incretina es sintetizada por
las células L que se encuentran en el yeyuno, luego es metabolizada rápidamente por la acción de
la enzima Dipeptidil Peptidasa IV (DPP-IV) convirtiéndola en un metabolito de menor potencia
(Figuras 1 y 2) (7). Por consiguiente, el aumento de la concentración de GLP1 en plasma es el
efecto farmacológico de los IDPP-IV, que finalmente se traduce en lo siguiente: a nivel de las
células β del páncreas aumenta la síntesis de insulina, estimula el crecimiento de esta célula y evita
la apoptosis (10). De forma sistémica la hormona disminuye: el apetito, el vaciamiento gástrico,
el peso corporal, la presión arterial y, aunque aún en estudio, favorece el ingreso de glucosa al
miocardio afectado por isquemia (7,11). Sin embargo, no se ha demostrado que los IDPP-IV
tengan los mismo efectos farmacológicos que el GLP-1 endógeno y sus análogos (Figura 1), por
ejemplo en el peso corporal, ya que los IDPP-IV no disminuyen el peso (12).
La DPP-IV o adenosina desaminasa es un miembro de las peptidasas de serina que incluyen las
peptidasas de unión a las membranas como la proteína de activación de fibroblastos, enzimas
citoplasmáticas como las DPP-VIII y IX; además, hay dipeptidasas no enzimáticas como las DPP-
VI y X que están presentes en las membranas neuronales (Figura 2) (13).
La DPP-IV se encuentra expresada en la mayoría de los tejidos humanos, principalmente a nivel
endotelial, por lo que se ha relacionado con la salud cardiovascular, aunque aún no se ha descrito
con exactitud por qué se relaciona su inhibición con aumento de descompensación de falla
cardiaca, en pacientes de riesgo (14); también se encuentra, en una forma soluble en el plasma. A
nivel de los linfocitos T, la DPP-IV se convierte en el CD26, por lo cual la inhibición de la enzima
se ha relacionado con un aumento teórico de infecciones y de trastornos de autoinmunidad, pero
sin una clara función fisiopatológica. Dado el rol de algunas Dipeptidil-Peptidasas (DPP) como
supresores tumorales, su inhibición se ha relacionado con el riesgo de cáncer pancreático, de
colon, próstata, pero si ninguna evidencia clínica. Finalmente, se indica que la alta selectividad de
los inhibidores por la DPP-IV es lo que les permite ser seguros (14). Los IDPP-IV disponibles en
el mundo actualmente incluyen sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina.
Los tres primeros pertenecen al grupo de los péptido-miméticos y los dos últimos al grupo de los
derivados de xantinas. A excepción de la vildagliptina, el resto han sido aprobados por la Food
and Drug Administration (FDA), para mayores de 18 años pero no en mujeres gestantes o lactantes
(4). Otras gliptinas que se encuentran en fase III de ensayos clínicos incluyen dutogliptina y
gemigliptina, entre otras (Tabla 1) (15).
Fisiología de las Incretinas
El GLP1 es producido por las células L (intestino delgado distal y colon proximal) y el GIP por
las células K (intestino delgado proximal) del tracto gastrointestinal. El término de “incretinas” se
debe al efecto principal de ambas hormonas, el incremento en la secreción de insulina en una
forma dependiente de la concentración de glucosa, que activa receptores específicos (7-
transmembrana, acoplados a proteína-G) en las células β y α. 2 También existen estos receptores
en diversos tejidos del organismo, como en el sistema nervioso central, el estómago, el nervio
vago, el pulmón, el corazón, los adipocitos, el riñón, entre otros, donde tienen efectos muy
diversos.6 El GIP promueve la secreción de hormonas del adipocito (resistina) y aumenta la
secreción de glucagón por las células β del páncreas. Por su parte, el GLP1 inhibe la liberación
del glucagón, inhibe el vaciamiento gástrico y la ingesta de comida. También tiene efectos
cardioprotectores y neuroprotectores.5,6 En el paciente con DM2 recientemente diagnosticado y
con un control glucémico adecuado, la secreción de GLP1 y GIP en respuesta a una comida está
preservada o incluso aumentada cuando se compara con sujetos sanos, pero el efecto sobre las
células del islote está disminuido, probablemente debido a una acción incrementada de la enzima
encargada de neutralizar a las hormonas gastrointestinales mencionadas, conocida como
dipeptilpeptidasa 4 (DPP4). Sin embargo, en el paciente con DM2 de larga evolución o con un
control inadecuado, la respuesta de GLP1 está disminuida y la de GIP no muestra cambios.5
Además, la respuesta de insulina a GLP1 exógeno es tres a cuatro veces menor en la DM2. Sin
embargo, la administración de GLP1 es capaz de incrementar la secreción de insulina a niveles
normales y disminuir los niveles de glucosa de forma efectiva.7 El efecto de las incretinas es muy
breve debido a que inmediatamente después de ser liberadas a la circulación son inactivadas por
la DPP4, que pertenece al grupo de las proteasas séricas, enzima con amplia distribución en el
organismo y niveles particularmente elevados en hígado, riñón e intestino. Aunque existen
numerosos péptidos que pueden ser metabolizados por esta enzima, los principales blancos son
las hormonas gastrointestinales GLP1 y GIP. La inactivación la ejerce al unirse a los dipéptidos
N-terminales (His7 -Ala8 ) del GLP1, 7-36, para dar origen a su metabolito inactivo GLP1, 9-36.
En relación con el GIP, 1-42, su inhibición por la DPP4 produce el metabolito inactivo GIP, 3-42;
ambos son eliminados por vía renal. Esta inactivación realizada por la enzima es un objetivo
terapéutico, ya que si bloqueamos su efecto logramos que la vida media de ambas hormonas
gastrointestinales sea más prolongada y así su acción se lleva a cabo con mayor eficiencia. Los
inhibidores de la DPP4 son, actualmente, parte del arsenal terapéutico con el que contamos para
alcanzar niveles endógenos activos mayores de GLP1. Por lo tanto, las estrategias terapéuticas
para la DM2 en el campo de las incretinas están enfocadas en el uso de GLP1, análogos de GLP1,
agonistas del receptor de GLP1 (GLP1r) e inhibidores de DPP4.1-5
Las incretinas en la diabetes tipo 2 El efecto incretina (acción de GLP1 y GIP) está alterado en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Ha crecido la duda de la suficiencia de incretinas circulantes
en individuos diabéticos. Existe evidencia de altas concentraciones de GIP después de la ingesta
de alimentos en pacientes con diabetes tipo 2 cuando se comparan con sujetos no diabéticos, y no
hay evidencia que apoye una secreción reducida como explicación para la reducción del efecto
incretina en esos pacientes. Sin embargo, para el GLP1 es más complejo ya que hay estudios que
muestran niveles de GLP1 elevados,13 disminuidos5 o similares14 entre sujetos con y sin
diabetes. Estos estudios han utilizado diferentes ensayos de GLP1 plasmático y el tamaño de la
muestra es pequeño por lo que no se puede llegar a un consenso. Además, en los estudios donde
se ha informado una secreción reducida de GLP1, ésta ha sido modesta y probablemente no
contribuye a la disfunción de la célula β en la DM2. Otra diferencia importante entre GLP1 y GIP
es su actividad en personas con DM2. El GIP actúa como secretagogo de insulina en sujetos sanos
de glucosa en ayuno y se alcanzaron valores de glucosa posprandial casi normales, además se
encontró una restitución de la primera fase de secreción de insulina en sujetos con DM2
establecida.16 Se ha visto que los efectos de la administración aguda de GLP1 para corregir la
hiperglucemia y la función de célula β se mantienen por seis semanas con la infusión continua.17
Inhibidores de dipeptidilpeptidasa 4
La acción de la DPP4 provoca gran limitación sobre el efecto incretina debido a la rápida
inactivación que ejerce sobre GLP1 y GIP. Existen varios compuestos disponibles que proveen
una inhibición casi completa y de larga duración de la DPP4, lo cual aumenta la proporción de
GLP1 y GIP de 20 a 30 % de las incretinas circulantes a 75 a 90 %.35
Los inhibidores de DPP4 generan una menor cantidad de glucagón posprandial, sin embargo, este
efecto no es evidente en el estado de ayuno cuando debería ser más benéfico al disminuir la salida
de glucosa hepática.36
Insulina
FISIOLOGIA La Insulina es sintetizada y secretada en el páncreas por las células Beta de los
islotes de Langerhans los que se identifican fácilmente por reaccionar con menor intensidad a la
tinción de hematoxilina–eosina que el tejido exocrino que lo rodea. Esta síntesis comienza con
pre-pro-insulina, cuyo gen se localiza en el cromosoma 11, que por acción de proteasas es
procesada a pro-insulina la cual está formada por una única cadena de aminoácidos encontrándose
en forma de vesículas en el aparato de Golgi y en los gránulos secretorios de donde por acción de
enzimas se convierten en Insulina y Péptido C. Existen, junto con las células Beta otros tipos
celulares importantes a considerar :Las células Alfa que producen Glucagon,las células Delta
producen Somatostatina y las células PP que producen polipéptido pancreático. Su identificación
se realiza mediante técnicas de inmuno-histoquìmica, las células Beta son las más numerosas y se
localizan principalmente en la porción central del islote mientras que las Alfa y Delta se
encuentran en la periferie. Existe una constante interacción entre las células de los islotes, así por
ejemplo, el Glucagon estimula la secreción de Insulina y la Somatostatina inhibe la secreción de
ambos. La inervación parasimpática del nervio vago estimula la liberación de insulina y la rama
simpática adrenérgica inhibe la secreción de la insulina estimulando la de glucagon Con respecto
a su estructura molecular, la Insulina está compuesta por dos cadenas polipeptídicas: Alfa con 21
aminoácidos y Beta con 30 aminoácidos unidas por puentes disulfuro. La insulina humana difiere
de las de origen animal por la variación de algunos aminoácidos, en el caso de la porcina el cambio
es en un único residuo aminoácido en posición B30 (Alanina por tirosina) y en la de origen bovina
la diferencia se encuentra en tres posiciones B30 (Alanina), A8 (Alanina) y A10 (Valina). En la
actualidad la insulina que se emplea para uso terapéutico es la sintética DNA recombinante similar
a la humana. En solución diluida como se encuentra en la sangre, la insulina se presenta en forma
de monómero. En solución concentrada y en cristales como los que contienen el gránulo secretorio
de Insulina y los que se presentan en los viales de insulina inyectable adopta la forma un hexámero
por asociación espontánea de seis monómeros con dos iones de zinc. Desde el punto de vista
terapéutico este hecho explica la absorción lenta de la insulina desde el tejido celular subcutáneo
ya que se necesita un tiempo determinado para que la insulina hexamérica se disperse y disocie la
forma monomérica de menor tamaño. La Insulina y el péptido C son transportados a la superficie
celular, produciéndose la fusión de la membrana del gránulo con la membrana plasmática, la que,
por exocitosis es liberada hacia el exterior interviniendo en el proceso, microtubulos y
microfilamentos (1). La glucosa es el mayor estímulo para la liberación de Insulina por la célula
Beta, la que normalmente es
secretada siguiendo un patrón bifásico caracterizado por una fase inicial aguda, seguida por una
fase sostenida (Figura Nº1), hecho importante a resaltar, ya que uno de aspectos a considerar en
la diabetes mellitus es la pérdida temprana de este pico de liberación aguda y uno de los enfoques
del tratamiento está orientado a restituirlo. El mecanismo por el cual la glucosa estimula la
liberación de la insulina requiere de la entrada inicial de glucosa en la célula a través de un
transportador que está asociado a la glucocinasa que fosforila la glucosa y constituye el sensor
esencial para que se libere insulina. La Glucosa es transportada al interior de las células a través
de la membrana celular por una familia de proteínas denominadas transportadores de glucosa
GLUT. GLUT –1: Relacionada con la captación de glucosa basal independiente de insulina en
muchas células. GLUT- 2 : Es importante junto con la glucocinasa en las células Beta para la
detección de los niveles de glucosa . GLUT- 3: Relacionada con la captación de Glucosa
independiente de insulina en las células cerebrales. GLUT- 4: Responsable de la captación de
glucosa estimulada por Insulina que determina su acción hipoglicemiante a nivel del tejido
muscular y del adiposito (1). ACCION DE LA INSULINA EN EL METABOLISMO DE LA
GLUCOSA Los principales blancos de acción de la Insulina en el metabolismo de la glucosa se
encuentran en : Hígado - Estimula la utilización de glucosa promoviendo la glucogénesis. -
Estimula el depósito de glucógeno. - Reduce o inhibe la producción hepática de glucosa
(Glucogenolisis). - Reduce o inhibe la formación de glucosa a partir de amino ácidos
(Gluconeogénesis). Músculo Esquelético - Mejora la disponibilidad, almacenaje y oxidación de
la glucosa . - Estimula la traslocación del transportador GLUT-4 del citoplasma a la membrana
celular muscular. Adiposito - Disminuye la lipólisis en el adiposito y con ello la disponibilidad de
glicerol para la gluconeogénesis. Normalmente la glicemia se mantiene dentro de límites estrechos
por el balance entre la entrada de glucosa a la sangre desde el hígado y como consecuencia de la
absorción intestinal después de las comidas y la captación de glucosa por los tejidos periféricos
como el músculo. La insulina es secretada a un nivel basal bajo entre comidas y a un nivel
estimulado más elevado durante las mismas. Así mismo, existe un perfil insulínico variable en las
24 horas del día; en las mañanas y en la primera parte de la tarde existe mayor sensibilidad
insulínica, y por lo tanto menor necesidad basal de insulina, en la segunda parte de la tarde hay
menor sensibilidad insulínica lo que indica mayor necesidad basal de insulina. En la primera parte
de la noche la sensibilidad vuelve a aumentar, disminuyendo la necesidad basal de insulina y en
la segunda parte de la noche se invierte la situación. Estos aspectos son importantes para graduar
la dosis y el tipo de insulina a utilizar y son los responsables de la variabilidad de los niveles de
glucosa durante las 24 horas y de la posible hiperglicemia o hipoglicemia que se pueda presentar.
El cerebro consume alrededor del 80% de la glucosa utilizada durante el reposo en ayunas, siendo
su principal

 
combustible, por lo que este depende críticamente del mantenimiento de niveles sanguíneos de
glucosa normal. Se necesitan cantidades relativamente bajas de insulina como las producida por
su secreción basal para suprimir la producción hepática de glucosa; a concentraciones más
elevadas de insulina como las que suceden después de las comidas, la captación de glucosa por
los tejidos periféricos es estimulada en forma mediada por GLUT-4. Después de la unión de la
insulina a su receptor, el complejo insulina-receptor forma un “endosoma “ mediante una
invaginación de la membrana; los receptores son reciclados hacia la superficie celular, mientras
que la insulina es degradada en los lisosomas toda la acción es respaldada por la proteína Clatrina.
Cuando existe niveles elevados de insulina como en el caso de la Diabetes mellitus tipo 2 y en la
obesidad, se presenta una regulación por disminución del receptor lo que ocasiona un menor
número de ellos a nivel de la superficie celular y por lo tanto una disminución en la sensibilidad a
la insulina.

 
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO CON INSULINA El tratamiento con Insulina es
fundamental en la Diabetes mellitus tipo 1 (2) y por la historia natural de la enfermedad también
es necesaria en un determinado momento de la Diabetes mellitus tipo 2 con variaciones
relacionadas con la fisiopatología de cada una de las entidades. En ambos casos considerando la
importancia en el control óptimo de las glicemias pre y post prandiales (3,4).se busca: - Normalizar
la Glucosa en ayunas. - Normalizar la Glicemia post-prandial. - Minimizar el riesgo de
Hipoglicemia. -Reducir el riesgo y los altos costos de las complicaciones - Mantener niveles de
Hemoglobina A1c (Hemoglobina glucosilada) entre 6% a 7%. - Glicemias en ayunas y
preprandiales entre 70 y 120 mg/dl. - Glicemias post-prandiales menores de 160 mg/dl.