Farmacologia = studio degli effetti dll sostanze chimiche (farmaci, nutrienti, agenti tossici e

xenobiotici in generale = agenti biologicamente attivi estranei al nostro organismo => nn li

produciamo ma sn in grado di interferire cn il nostro organismo) sulle funzioni degli esseri
viventi. È lo studio di come una sostanza chimica interferisce con le funzioni dl nstr organismo
ed include sia le attività terapeutiche che quelle tossiche.
Tossine colerica e pertossica non sono farmaci ma sono agenti farmacologici usati come Tool
farmacologici = mezzi usati in laboratorio x studiare le reazioni in una cellula.
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"Farmaco" in greco significa sia medicina che veleno: le attività dipendono dalla dose, si parla
infatti di effetti collaterali dei farmaci.
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Farmacognosia = branca della farmacologia che si occupa dll studio dei farmaci (droghe) di
natura animale o vegetale a cui sono ispirati i farmaci di sintesi.

Per droga si intende anche la parte della pianta/animale che contiene la maggior quantità di
princ attivo.
I princ attivi più pregiati sono potentissimi e vengono usati quindi in quantità piccolissime, e
vengono spesso usati dalla pianta/animale x difendersi da qlcs di esterno. X qst non tutto quello
che è naturale fa bene come spessi si pensa!
Farmacopea = elenco di ttt le sostanze impiegate come farmaci in territorio nazionale.
Solo in un caso l'uomo è riuscito a superare la natura in quanto a potenza di una tossina: la
diossina.
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SVILUPPO DELLA FARMACOLOGIA:
È una scienza sviluppatasi a partire da antichi principi terapeutici pre-scientifici, coinvolta nel
commercio a partire dal XVII secolo e che ha acquistato rispettabilità grazie ai progressi della
biochimica a partire dalla metà del XIX secolo.
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Noi conosciamo le proprietà medicamentose dei farmaci da millenni: già prima del 3000 a.C
l'uomo utilizzava sostanze naturali per porre rimedio ai malesseri, ad es quando si aveva la
febbre, se si beveva succo di salice, si avevano effetti positivi.
Tutto era però empirico, basato sull'esperienza e non c'era nessuna base scientifica nll utilizzo di
qst sostanze.
Fra le spezie che si trasportavano si trovavano le droghe usate come medicinali => ci sono stati
scambi di qst sostanze fra le varie culture => DIFFUSIONE DEI PRINCIPI ATTIVI (via della seta).
Si era già capito k il modo migliore x non rovinare la droga era l'essiccamento.
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Il salto di qualità c'è stato a partire dal 1800 con le
nuove scoperte:
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• con la scoperta della chimica è stata effettuata la
purificazione della morfina dall'oppio x poterne
studiare la struttura pura,
• con la nascita della biologia e della fisiologia, si
inserisce su queste scienze la moderna farmacologia,
che è una scienza trasversale perchè raccoglie da ttt
le scienze affini.
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La farmacologia che facciamo si basa sulla relazione
di CAUSA-EFFETTO, cosa che non avviene ad es in altre culture (cinese o giapponese, perchè la
loro farmacopea si basa esclusivamente sulla globalità dell'azione della droga, ma non gli
interessa sapere quali sono i principi attivi responsabili: non esiste una cultura di
caratterizzazione della droga).
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COSA SUCCEDE AD UN FARMACO UNA VOLTA CHE È ENTRATO NEL NOSTRO ORGANISMO?
• Viene degradato e poi assorbito a livello gastrico o intestinale
• Va nel plasma (tranne il farmaco di uso topico), lega le proteine plasmatiche ed è trasportato
da queste ai vari distretti corporei: il sangue è il veicolo che permette al farmaco di essere
portato nel punto che si desidera
• Raggiunge il suo sito bersaglio, lo lega ed esplica la sua attività farmacologica e curativa
• Viene metabolizzato e trasformato in metaboliti più idrosolubili, soprattutto nel fegato,ma
anche nel rene, cervello, polmone e cute: il nostro organismo opera ttt una serie di reazioni su
tutto quello che viene somministrato
• Viene escreto (eliminato) per via fecale/renale
[Nutrienti = vitamine, ac grassi]
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Per poter esplicare la sua azione, il farmaco deve raggiungere una conc adeguata nei tessuti
bersaglio. È importantissima la sua LIPOSOLUBILITÀ: il farmaco x arrivare al suo bersaglio deve
superare delle barriere che sono poi le membrane biologiche => è estremamente importante che
il farmaco sia stato studiato dal punto di vista chimico-fisico, in maniera che possa superare
queste barriere.
Un farmaco può entrare in una cellula se è in grado di superare il doppio strato di fosfolipidico
(idrofobico) x raggiungere il plasma (che è invece idrofilico)
▸ Diffusione PASSIVA: SEMPRE secondo gradiente di conc
• dipende solo dalla liposolubilità di un farmaco se passa attraverso lo strato fosfolipidico,
• Può sfruttare delle proteine = acquaporine: canali acquosi x il trasporto di sost poco lipofile che
NON sfruttano E
▸ Diffusione ATTIVA: anche contro gradiente di conc purchè sia fornita E
• può essere mediata da un carrier endogeno = proteina trasportatrice che si trova nella
membrana e che trasporta all'interno della cellula qll sostanze poco liposolubili. Il carrier sfrutta
E (in genere sono pompe ATPasiche). 

Sono particolarmente presenti a livello dei tubuli renali, nll epitelio gastroenterico e nll barriera
ematoencefalica = barriera che impedisce al sangue che entra nel cervello di venire a diretto
contatto con le cellule cerebrali perchè gli elementi circolanti contenuti nel sangue nn devono
mai venire a contatto con il tessuto cerebrale perchè potrebbero distruggerlo. È una struttura
composta da cellule endoteliali unite ad astrociti (= cellule gliali con dei prolungamenti -piedini-
che si legano da una parte al tessuto cerebrale e dall'altra alle cellule endoteliali), ricchi di
trasportatori per permettere il passaggio di sostanze dal sangue al tessuto nervoso. 

I carrier sono importanti x i farmaci chimicamente simili a sostanze endogene. 



Nel caso dell'ictus la mancanza di O2 locale genera una disfunzione della barriera
ematoencefalica: si aprono dei pori che permettono alle cellule circolanti del sangue di entrare
nel cervello, e queste lo distruggono. Qst succede anche in ttt i casi in cui c'è un'alterazione di
qst barriera: malattie neuro-degenerative (alzheimer e parkinson) e neuro-infiammatorie
(sclerosi multipla).
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I fattori più importanti nll ASSORBIMENTO, DISTRIBUZIONE ed ELIMINAZIONE dei farmaci sono:
A. Liposolubilità, pH e ionizzazione.
Tutti i trasporti sono regolati primariamente dalla liposolubilità del farmaco, che non deve
però essere eccessiva, perchè il farmaco deve avere anche parziali caratteristiche di
idrofilicità per potersi dissolvere nei liquidi corporei (saliva, sangue e muscoli).
• Per un farmaco che è acido debole (ha funzione COOH), la forma dissociata (COO-) è
più idrosolubile (polare, idrofila) perchè forma ponti con l'acqua, mentre quella
indissociata (COOH) è più liposolubile (lipofila, apolare, idrofobica), e passa più
facilmente le membrane.
• Un farmaco che è base debole (ha funzione NH2), arrivato a livello gastrico sarà
present in forma ionizzata e protonizzata NH3+ e non sarà quindi assorbito. Sarà invece
assorbito a livello intestinale dove c'è un ambiente leggermente basico perchè sarà
presente in forma indissociata.
[NB: La lipofilia di una sostanza descrive la sua tendenza a sciogliersi in un solvente
apolare, come l etere o il cloroformio, invece che in acqua.
Le sostanze apolari instaurano deboli interazioni con l acqua (di van der Waals) e sono
definite lipofile o idrofobiche.
Le sostanze polari stabiliscono interazioni più forti con l acqua (ione-dipolo, dipolo-dipolo,
legami a idrogeno) e sono definite idrofile].
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B. Legame alle proteine plasmatiche
Il farmaco non si lega mai al 100% alle proteine plasmatiche. In genere si lega
all'albumina, ma una parte rimane sempre libera e viaggia come tale. Qst è importante
perchè esiste un equilibrio tra forma libera e legata e SOLO la forma libera, indissociata
potrà agire a livello del bersaglio. Per la presenza di questo equilibrio, man mano che la
forma indissociata (libera) interagisce con il bersaglio, la quota legata si distacca dalle
proteine x poter mantenere l'equilibrio presente tra le 2 forme.
Inoltre, una vlt che il sangue arriva al fegato, questo metabolizza solo la forma libera,
permettendo un ulteriore distacco della parte legata dalle proteine (sempre per
l'equilibrio). => NB: LA QUOTA DI FARMACO ATTIVA È SOMPRE E SOLO QUELLA LIBERA!
Le 2 quote sono in EQUILIBRIO tra loro.
C. Ripartizione nei grassi corporei e in altri tessuti
La penetrazione e conservazione dei farmaci in alcuni scomparti corporei, come i
grassi,avviene se il farmaco se è particolarmente lipofilo: entra nel pannicolo adiposo,
sottraendosi al sangue e viene poi liberato lentamente per giorni o mesi anche se la
somministrazione è terminata da tempo. Questo può dar luogo ad effetti collaterali
protratti nel tempo (succede soprattutto in persone anziane).
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FARMACOCINETICA: si occupa di cosa succede al farmaco dal punto di vista cinetico
quando entra nll organismo: come viene sciolto, metabolizzato x essere poi espulso.
=> studia quantitativamente l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione dei
farmaci; studia gli effetti dell'organismo sul farmaco => i processi che condizionano il
raggiungimento e il mantenimento di un'adeguata conc di farmaci nei vari compartimenti.
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NB: Così come è molto importante che il farmaco sia liposolubile dll inizio per poter superare le
barriere, è anche importante che x essere eliminato sia idrofilico perchè altrimenti si localizza ad
es nel tessuto adiposo e vi rimane => l'organismo deve renderlo più idrofilico.
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FARMACODINAMICA: studia gli effetti del farmaco sull'organismo, la sua interazione con i
bersagli terapeutici e il suo meccanismo d'azione. NB: la quota di farmaco che agisce è solo
quella LIBERA!
Si occupa di come il farmaco esplica la sua attività terapeutica. Molto spesso il bersaglio è un
recettore di membrana ( il 70% dei farmaci in commercio agiscono su recettori di membrana,
altri su recettori canale e altri ancora su recettori Ag-proteina). ⇝ I farmaci sono efficaci perchè
bersagliano nll maggior parte dei casi i recettori di membrana. La maggior parte dei farmaci va
inoltre ad agire su enzimi, modificando la loro attività.
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Biodisponibilità = quantità di farmaco k passa nel circolo sistemico intatta dopo k l'ho
somministrata => non ttt il farmaco che somministro arriva al sangue perchè o non tutto si
scioglie, oppure si scioglie ttt ma in parte viene degradato => non ttt il farmaco somministrato
raggiunge il circolo sistemico.
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VIE DI SOMMINISTRAZIONE:
Lo scopo di ttt le vie di somministrazione è arrivare al plasma!
A. Orale/rettale: compresse e supposte. Entrambe le vie bersagliano come 1ª azione il sist
gastroenterico. L'assorbimento dipende dalla rete di capillari che circondano stomaco ed
intestino. Dato che qst rete è molto estesa, qst via di somministrazione è molto efficiente =>
diffonde nel sangue e viene portato a vasi via via più grossi. Dll intestino viene però
convogliato nll vena porta che arriva al fegato. Qst può essere un vantaggio ma anche uno
svantaggio perchè con il metabolismo del fegato si può avere un effetto di primo
passaggio: il farmaco viene metabolizzato e la quota disponibile di farmaco può essere molto
bassa quando arriva all'organo bersaglio => si abbassa la quota di farmaco efficace
(Tecnologo deve sapere qst cose quando formula un farmaco!). 

Sempre attraverso il sangue, il farmaco per essere escreto, passa dall'organo bersaglio al
rene, che filtra ttt le molecole presenti nel sangue, incluso il farmaco, producendo urina.
Un'altra via di espulsione del farmaco è quella intestinale con le feci. 

Farmaci molto polari, che non sono x niente assorbiti, possono esser fatti apposta molto
idrofilici in modo che non passino al sangue ma rimangano nell'intestino x essere utilizzati
come disinfettanti intestinali e poi vengono eliminati da qui con le feci. Il farmaco non va in
circolo => non ha effetti su altri organi all'infuori dell'intestino.

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B. Sublinguale: poco usata ma molto efficace. Una compressa posta sotto la lingua raggiunge il
sangue molto velocemente perchè sotto la lingua c'è una fitta rete capillare => va subito nel
circolo sistemico, evitando l'effetto di primo passaggio perchè arriva dopo al fegato. NB: è
poco usata perchè è molto variabile la quantità di farmaco assorbita in quanto dipende da
persona a persona, è poco prevedibile.



[PROFARMACI = molecole che si attivano solo quando metabolizzate dall'organismo; sono
sostanze di x sè inattive. In qst caso è molto efficace ed utile l'effetto di primo ordine perchè
si produce molto in fretta il metabolita chimicamente attivo].

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C. Intravenosa: non c'è assorbimento, si somministra il farmaco direttamente nel vaso e non ci
sono barriere da passare => c'è una grandissima sicurezza del fatto che ttt o quasi la dose
somministrata entra in circolo. Richiede però un'iniezione endovena che può fare sl una xsn
specializzata => è più complessa ed è il tipo di somministrazione che si fa in caso di

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 emergenza oppure solo per determinati farmaci (antitumorali).

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D. Intramuscolo: di solito avviene nll parte alta del gluteo e può essere molto dolorosa in base
al farmaco che che si inietta (acido/basico) e si possono iniettare solo piccole dosi. È molto
utile x farmaci poco idrofilici come alcuni antibiotici (penicilline: si rompono molto facilmente e
il modo x tenerli il più intatti possibile è qst via).

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E. Inalazione: aerosol, fumi ⇝ si usa una forma volatile del farmaco per farlo arrivare alla via
respiratoria oppure si possono usare anche farmaci liquidi che vengono poi volatilizzati. È
molto efficace se si vuole far arrivare il farmaco ai polmoni x curare polmonite/asma; ma oltre
ad agire localmente, qst è una via che consente anche un certo assorbimento perchè il
sangue arriva all'epitelio polmonare, molto ricco di capillari => agisce anche a livello sistemico
(da considerare in caso di trattamenti cronici che perdurano x molto tempo). È anche la via di
somministrazione x alcuni anestetici.

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F. Intratecale: somministrazione direttamente nel SNC. In genere il passaggio di farmaci al
cervello è limitato dalla barriera emato-encefalica: solo farmaci molto liposolubili arrivano
anche al cervello. I farmaci psico-attivi sono infatti sempre molto lipofili perchè così possono
giungere al cervello. 

In alcuni casi però il farmaco non è abb lipofilo da passare la barriera e si usa quindi la via
intratecale: si deve bucare la calotta cranica e si deve inserire l'ago in una delle cavità
craniche che contengono il liquido cefalo-rachidiano; si può usare anche la via intraspinale: si
buca lo spazio tra una vertebra e l'altra x raggiungere anche qui lo spazio in cui è contenuto il
liquor. In qst caso l'azione è un po' più lenta perchè ci vuole più tempo prima che la sostanza
raggiunga il SNC. Il farmaco deve essere somministrato solo dall'anestesista.

NB: La via intratecale viene utilizzata in caso di tumori; mentre la via intraspinale viene
utilizzata anche in caso di anestesie spinali, locali.

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G. Cutanea: utilizzata in dermatologia x curare lesioni cutanee (eczemi, eritemi etc). Si utilizzano
unguenti e pomate x un'azione diretta, ma avviene anche assorbimento! ⇝ qst soprattutto in
bambini (che hanno una cute molto semplice e sottile, con gli strati non ancora del tutto
cheratinizzati => i farmaci passano al sangue e bisogna quindi limitare la zona di applicazione),
e in anziani (perchè tutto funziona più lentamente e l'epitelio è meno spesso perchè meno
elasticizzato e più degradato).

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H. Spry nasali: si usano x problemi dll mucosa nasale o per ridurre l'eccessivo edema delle
mucose in caso di raffreddore (decongestionanti nasali). 

È un'altra via sottovalutata, ma è importantissima, che raggiunge molto velocemente il
cervello perchè la mucosa è molto vascolarizzata e perchè la barriera emato-encefalica è più
sottile in alcune parti, come sopra i setti nasali => arriva subito alla corteccia frontale => è una
via preferenziale x farmaci k si devono concentrare nella corteccia. 

È una via utilizzata anche per droghe d'abuso come la cocaina, e in alcuni casi si può
neurodegenerazione dei lobi frontali che sono quelli dell'intelligenza. Anche eroina può essere
somministrata in qst modo. (NB: in genere però i farmaci antitumorali x tumore al cervello non
sono somministrati attraverso questa via, perchè questi devono raggiungere il cervello e non
solo la corteccia frontale).

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I. Gocce oftlamiche: per gli occhi, hanno una composizione che cerca di avvicinarsi il più
possibile a quella della lacrima.

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J. Sottocutanea: iniezione del farmaco sollevando leggermente la cute e iniettando il farmaco
dove inizia il derma. È poco usata perchè, come x la subliguale, è imprevedibile la quantità che
viene assorbita. Raggiunge molto facilmente il sangue ed è SENSIBILIZZANTE perchè può
indurre risposte anticorpali al farmaco iniettato.

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VANTAGGI E SVANTAGGI
Via orale: semplice, sicura, economica ed ha anche una "good compliance": buona accettazione
da parte del paziente. È però una via che non si adatta a situazioni di emergenza x cui ho
bisogno un effetto immediato (non sono farmaci salvavita!)
Via sublinguale: usata in pazienti con crisi anginose (angina pectoris = dolore al petto in caso di
trombosi con dolore al braccio sx con mancanza di respiro). In qst caso può essere infarto
oppure solo un segno premonitore. Nll attacco di panico ci sono una serie d sintomi molto forti x
cui c'è dolore al letto ma non al braccio sx. NB: nella donna l'infarto si manifesta con sintomi
molto diversi (mal di stomaco mlt forte o dolore alla schiena in posizione centrale). Quando si ha
solo dolore al petto può essere attacco di panico o crisi da angina: la coronaria si apre e chiude
con liberazine di un trasmettitore = adenosina che provoca il dolore forte come segnale d'allerta.
S può somministrare una pastiglietta sublinguale di N-ossido (nitroderivati) che si scioglie
immediatamente raggiungendo il circolo sistemico e quindi anche la coronaria, agendo da
potente dilatante
Via endovenosa: attenzione perchè una vlt introdotta la dose di farmaco non può più essere
espulsa se somministrato in eccesso e può scatenare reazioni allergiche: con le altre vie, ttt le
barriere che il armaco deve superare, fungono da filtro, mentre nel sangue non ci sono filtri ma
solo cellule circolanti che possono reagire in modo spropositato portando anche a shock
anafilattico. Cme vantaggio ho la possibilità di somministrare una grande dose di farmaco in

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modo graduale x tempi prolungati. Atrenzione però all'insorgenza di flebiti in qst caso: irritazione
del vaso usato x l'infusione.
Via transdermica e sottocutanea: è particolarmente sensibilizzante => è facile indurre la
produzione di anticorpi verso il armaco (più è grosso il armaco, più il SI lo riconosce come
qualcosa di esogeno da bersagliare). Un es di via transdermica sono i cerotti medicati, che
permettono di portare x ore il farmaco al distretto desiderato (es cerotti a base di notroderivati
applicati sul petto): sono efficaci e molto validi.

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• SMALL-LIGANS = molecole molto piccole,di solito sono farmaci di sintesi.
• FARMACI BIOLOGICI = costituiti da acidi nucleici o proteine, come i fattori di crescita; sono
farmaci di estrazione. Sono stati inventati x la carenza di alcuni ormoni e si estraevano da
animali (cavalli) o cadaveri e iniettandoli nella xsn (nel bambino in caso dll ormone della
crescita). Sono biologici perchè prelevati da esseri viventi e non sintetizzati chimicamente. In
passato era molto pericoloso perchè causavano epatite, per i virus presenti negli animali. 


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 Si usano anche x pazienti emofilici, che non hanno ttt i fattori x la coagulazione => si
somministrano i fattori della coagulazione mancanti e questi si prelevavano da cadaveri, anche
qui con il possibile effetto collaterale di contrarre epatite/AIDS.
• Adesso qst farmaci sono detti FARMACI BIOTECNOLOGICI: si utilizzano cellule eucariote che
vengono indotte a produrre il fattore che interessa grazie all'iniezione di genoma. Queste cells,
in piastre di coltura, producono i fattori interessati liberandoli nll loro ambiente => si ottengono
farmaci purissimi, privi di virus. Questi, essendo più grossi degli small-ligans, tendono a dare
una risp immunitaria: più una sost è piccola, più è difficile k sia riconosciuta dal SI, mentre se
somministro una proteina è facile che si sviluppi una risp immunitaria. 

Alcuni di qst farmaci in passato erano introdotti x via sottocutanea e questo può essere molto
pericoloso perchè il paziente sviluppa velocemente molto anticorpi. Questi, oltre ad andare ad
inattivare il farmaco (che è l'effetto meno pericoloso), all'inizio riconoscono come estraneo solo
il farmaco esogeno, ma poi, dopo un po', possono iniziare a riconoscere come estranee anche
le strutture del paziente, attaccandole => reazioni anafilattiche = reazioni esagerate del SI che
si verificano in condizioni predisposte. Lo shock anafilattico può essere causato anche da
tossine e alimenti: può avviene x punture di insetti (api) che contengono degli allergeni che
agiscono solo in certe xsn, oppure in xsn che sono allergiche a qualche cibo (succede spesso
con le noccioline).
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CTZ = area alla base del cervello che, se stimolata, induce vomito. Contiene dei recettori che
fanno da sensori di qll che c'è nel sangue: serve a rilevare se nel sangue ci sono sostanze strane
e così, vomitando, possiamo espellere le sostanze tossiche ingerite => ci protegge. NB: si trova
fuori dalla barriera emato-encefalica perchè deve essere a contatto con il sangue.
In alcune xsn però è attivata senza motivo e in qst individui predisposti è attivata ad es con il
movimento (mal d'auto, mal di mare, mal d'aria etc). Anche pazienti trattati con antitumorali
spesso hanno nausea e vomito perchè qst farmaci sono veleni metabolici. Questa situazione di
malessere può essere così fastidiosa da dover essere trattata cn farmaci anti-nausea
(domperidone = bloccante dei recettori dopaminercigi: è un farmaco che blocca la liberazione di
qst sostanze e quindi la sensazione di vomito. Questo non è molto lipofilo ma tnt non deve
superare la barriera emato-encefalica perchè la CTZ è fuori).
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LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
• Nel plasma, a conc terapeutiche, i farmaci si trovano principalmente nll forma legata alle
proteine plasmatiche, e soprattutto albumina, che lega farmaci acidi (approssimativamente 2
molecole per ogni molecola di albumina); ma anche β-globulina, che lega farmaci basici, e
glicoproteina acida. La quantità di farmaco libero può essere anche inferiore all'1% e
rappresenta la forma farmacologicamente attiva.
• Il legame saturabile determina talvolta una relazione non lineare tra dose somministrata e conc
di farmaco libero (attivo).
• Un elevato legame con le proteine rallenta l'eliminazione del farmaco (metabolismo e/o
escrezione attraverso la filtrazione gromerulare).
• La competizione tra farmaci per il legame alle proteine, di rado causa interazioni
farmacologiche clinicamente importanti.
↓
COMPETIZIONE E INTERAZIONE TRA FARMACI: alcuni farmaci competono con gli stessi siti
di trasporto,ma possono interagire tra loro, non solo come interazione di bersaglio.
• Benzodiazepine (valium) e alcol hanno lo stesso meccanismo d'azione: bersagliano entrambi il
recettore GABAergico, e in particolare il sito di legame a qst recettore, molto importante x

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 regolare l'eccitabilità del SN e soprattutto il sonno. Se si assumono insieme si può quindi avere
un'azione potenziata => si dorme 24 ore invece che 8. 

[Il valium cura ansia, tensione nervosa (è molto sicuro, a differenza degli antiepilettici)].
• Barbiturici = anti-epilettici, anti-ansia e induttori del sonno che agiscono anch'essi sul recettore
del GABA, e che, se assunti con alcool, inducono una sedazione così elevata da indurre coma e
poi morte (Marylin Monroe è morta così).
Se ho un paziente che prende un farmaco che si lega all'albumina e ne chiede un altro che si
lega all'albumina, bisogna stare attenti a somministrarlo perchè, una vlt in circolo, il 2º cerca
l'albumina x legarsi, causando la dissociazione del 1º dalla proteina plasmatica, determinando un
aumento della quota libera del 1º farmaco in modo spropositato portandola anche a quantità
tossiche.
Anticoagulanti: se un paziente ha una trombosi (=> forma aggregazioni piastriniche anche
quando non servono), gli devo dare un farmaco anticoagulante x evitare infarto/ictus (per
prevenzione primaria/secondaria). Si deve però dosare molto bene perchè, bloccando
aggregazione piastrinica, se ne dò trp, non appena il paziente ha un piccolo danno ad un vaso,
qst non viene riparato e si ha sanguinamento continuo => bisogna titolarlo bene. Inoltre, se
introduco un altro farmaco k va ad interagire con qst, si possono avere conseguenze molto forti
e gravi perchè il paziente può andare incontro ad emorragie.
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CARATTERISTICHE CHE REGOLANO L'ASSORBIMENTO
• Farmaci caratterizzati da liposolubilità molto bassa, compresi basi e acidi forti, sono
generalmente poco assorbiti dall'intestino.

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• Pochi farmaci (levodopa= farmaco usato x trattare il morbo di Parkinson) vengono assorbiti
con un meccanismo di trasporto mediato da carrier.

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• L'assorbimento intestinale è influenzato da molti fattori come:
- motilità intestinale
- pH gastrointestinale
- dimensioni delle particelle
- interazioni fisico-chimiche con il contenuto intestinale (interazione chimica tra tetracicline e
Ca)
In genere un farmaco se non è assorbito molto facilmente, ma è assorbito a livello intestinale,
la sua azione è comunque valida perchè l'intestino è molto lungo e quindi rimane per molto
tempo nell'intestino, dove agisce.
[Tetracicline = antibiotici x via orale, che arrivano allo stomaco, e se il paziente ha assunto
anche del Ca, questo chela l'antibiotico sottraendolo e impedendo la sua azione => ci sono
alcune interazioni con i cibi che impediscono l'azione dll farmaco].

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• La biodisponibilità è la frazione della dose ingerita di un farmaco che raggiunge inalterata la
circolazione sistemica. Può essere bassa a causa di assorbimento incompleto, oppure a causa
di metabolismo del farmaco nelle pareti intestinali o nel fegato, prima di raggiungere la
circolazione sistemica.

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• Il termine bioequivalenza implica che una data formulazione di un farmaco può essere
sostituita da un'altra, senza che si verifichi nessuna conseguenza clinica indesiderata => lo
stesso farmaco, formulato in 2 modi diversi (compressa/sospensione) agisce allo stesso modo.
Ad es ad un paziente che ha ulcera, non somministro un farmaco dannoso a livello intestinale,
ma uso un farmaco k ha la stessa bioequilvalenza,ma magari serve una dose maggiore. 


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 => Due farmaci sono bioequivalenti (per lo stesso agente farmacologico) quando, nonostante il
farmaco sia preparato in modo diverso, GENERANO LA STESSA CONCENTRAZIONE EMATICA
DI FARMACO (generano la stessa quantità di farmaco ematico disponibile). In partenza però i 2
farmaci possono essere preparati con dosaggi diversi. Ci possono essere infatti più
formulazioni nelle quali cambia la via di somministrazione, e in base alle vie di somministrazione,
cambia la quota di farmaco disponibile.
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DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NEI DIVERSI SCOMPARTI BIOLOGICI
Non solo i farmaci si possono accumulare nei grassi, ma anche le sostanze tossiche: negli anni
'80 alcuni sogg si sono sottoposti a diete perchè sovrappeso, e questi avevano lavorato in posti
in cui avevano inalato composti tossici, senza aver però mai manifestato sintomi perchè le
sostanze si accumulavano nel grasso. Man mano che dimagrivano iniziavano ad avere malori
perchè man mano che idrolizzavano i grassi, liberavano anche i benzeni che venivano liberati nel
sangue, esplicando la loro tossicità.
• I principali compartimenti sono:
- plasma (5% del leso corporeo)
- fluidi interstiziali (16%)
- fluidi intracellulari (35%)
- fluidi transcellulari (2%)
- grasso (20%)
• Volume di distribuzione = vol di liquido che conterrebbe la quantità tot di farmaco nll
organismo a una con uguale a quella plasmatica.
• I farmaci insolubili nei lipidi sono essenzialmente confinati nel plasma e nei fluidi interstiziali; la
maggior parte non entra nel cervello dopo somministrazione acuta.
• I farmaci liposolubili raggiungono ttt i compartimenti e possono accumularsi nel tessuto
adiposo.
• I farmaci che si accumulano al di fuori del plasma (nel grasso o in un altro tessuto), hanno un
vol di distribuzione che può risultare superiore al vol tot del corpo.
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 SISTEMI PARTICOLARI DI LIBERAZIONE DEI FARMACI
➣ Microsfere biologicamente degradabili = involucri in genere di materiale biologicamente
inerte (cere) dentro i quali si veicola il farmaco. Si usano nel caso in cui si devono somministrare
farmaci biologici o biotecnologici (ormoni, vitamine, insulina etc) molto labili, che devono quindi
essere protetti quando somministrati per via orale (ad es difesi dall'acidità gastrica).
• microsfere di polimeri contenenti farmaci ad alto PM, oppure farmaci proteici (es. insulina)
o biotecnologici (es. plasmidi di DNA per terapia genica anche se si usano molto
raramente). Stanno nascendo invece
➣ Pro-farmaci: non sono attivi di per sè (sono small-ligans in genere),ma si attivano di solito
quando passano per il fegato che dissocia e distacca la parte attiva da quella che la tiene silente
ed inerte, attivandola.
• precursori inattivi che vengono trasformati in metaboliti attivi (es. levodopa, farmaci
antivirali). La levodopa una vlt arrivata nel SN è in grado di generare la dopamina, che viene
a mancare in caso di morbo di Parkinson.
➣ Coniugati farmaco-anticorpo: farmaci che vengono indirizzati più ad un determinato .
• nella chemioterapia antitumorale, per migliorare la selettività del farmaco per la cellula
tumorale: il farmaco viene legato a un anticorpo che riconosce antigeni nel nostro
organismo

Se io so che una cellula produce un certo anticorpo, si possono uccidere le cellule tumorali
che producono un certo anticorpo senza uccidere quelle sane.
➣ Liposomi: altro modo per proteggere molecole di farmaco molto labili. Servono x veicolare
farmaci molto idrofilici, che non penetrerebbero le membrane biologiche.
• sospensioni acquose di fosfolipidi riempiti con farmaci non liposolubili o per veicolare
farmaci per terapia genica
➣ Dispositivi impiantabili ricoperti: sono dei pezzettini di materiale inerte che vengono
ricoperti con un farmaco e vengono impiantati con un'operazione chirurgica nll organo
desiderato
• stent coronarici che rilasciano farmaci immunosoppressori oppure farmaci antitrombotici
= dispositivi impiantati nll coronarie di pazienti a rischio di infarto o che ne hanno già avuto
uno. L'infarto si verifica x un disturbo coronarico x cui la coronaria si restringe molto di
calibro x un problema di deposito di lipoproteine, lipidi (arterosclerosi) o glucosio x i
diabetici (cristallizza e rende il vaso molto rigido, poco elastico, molto soggetto a rompersi o
occludersi). Soggetto trombotico ha predisposizione all'aggregazione piastrinica. Molto
spesso si ha infarto quando il vaso è chiuso dell'80%. 

Quando il cuore non riceve più sangue dalle coronarie si ha infarto miocardico, quando
invece non arriva al cervello si ha ictus (che può essere trombotico o emorragico se dopo
l'occlusione del vaso, questo si rompe).

Coronarografia = esame abb invasivo con una telecamera che rileva punti di restringimento,
se qst sono gravi si può fare un angioplastica: al tubicino introdotto è attaccato un
palloncino, che aprendosi, apre anche il vaso. Il vaso rimane però a rischio di chiusura e
bisogna stare attenti perchè potrebbe anche rompersi dato che è poco elastico. Per
impedire k l'occlusione di riformi si può applicare uno stent= dispositivo medicato con un
farmaco anticoagulante e antipiastrinico (che in genere sono farmaci con durata di qualche
anno => poi lo stent dovrà essere sostituito quando non c'è più effetto --> si fa risalire il
tubicino dall'arteria femorale al cuore). 

In alcuni casi si possono usare gli stent anche x rilasciare altri farmaci.
!
[FANS: farmaci anti-infiammatori non steroidei]

11
!
RIMOZIONE DEI FARMACI DALL'ORGANISMO: METABOLISMO
Una vlt che il farmaco è nel sangue, gira in ttt l'organismo, raggiunge l'organo bersaglio deve
trova il suo bersaglio, e poi arriva prima o poi al fegato. Qui avviene il metabolismo di tutte le
sostanze introdotte nll organismo.
METABOLISMO = Sistema di detossificazione delle sostanze chimiche esogene (xenobiotici) per
tossine, sostanze inquinanti, carcinogeni e farmaci.
I risultati delle reazioni che avvengono nel fegato non sono prevedibili: è imprevedibile qll k
succede ai farmaci una vlt metabolizzati --> possono essere inattivati, oppure attivati o potenziati.
È difficilissimo prevederlo a priori.
Si fa una conferma su un volontario sano: si prova il farmaco su una popolazione sana (testo
inglese 1!)

!
▸ Reazioni cataboliche: Introducono un gruppo funzionale reattivo (funzionalizzazione) che serve
da punto di attacco per le reazioni di coniugazione. Sono dette anche Reazioni di fase 1 (e
modificano alcune funzioni del farmaco. Qst reazioni possono inattivare il farmaco, oppure
attivarlo (se è un pro-drug) o ancora renderlo più potente (benzodiazepine: qndo arrivano al
fegato poi si ha in circolo ad es il valium più tutti i metaboliti attivi a lui relativi).
• Ossidazione
• Idrossilazione
• Dealchilazione
• Deaminazione
• Idrolisi
▸ Reazioni anaboliche: (di sintesi), sono le Reazioni di fase 2 e hanno lo scopo di rendere la
molecola meno liposolubile e più idrofilica x eliminarla (polare) più facilmente
!
Qst reazioni di metabolizzazione sono sostenute da famiglie di enzimi che si trovano nel reticolo
sarcoplasmatico della cellula epatica, che è molto sviluppato. Qst reticolo è una struttura dove
sono localizzati gli enzimi che lavorano x metabolizzare ttt ciò che passa x il fegato.
Preparato microsomiale = MICROSOMI --> organelli che si possono ottenere disgregando la
cellula epatica e il reticolo che però rimane funzionante. A questi si associa un farmaco e si vede
come viene metabolizzato in un individuo sano.
Il più famoso è il citocromo (monoossigenasi) P450 (quando si è studiato la 1ª vlt questo
sistema aveva una forte assorbanza a 450 nanometri). Esiste anche il P449, implicato nll

12
metabolizzazione di sostanze che formano poi metaboliti oncogeni: attiva in maniera
onconogenica i prodotti del benzene --> è il fegato che trasforma queste molecole in composti
più reattivi e poi in un derivato inattivato. L'intermedio è però molto nucleofilo ed instabile e può
entrare nel nucleo e legarsi agli ac.nucleici e impedire il corretto lavoro delle polimerasi, che
introducono così degli errori perchè non riconoscono le basi azotate per la presenza di qst
composti, che si sono legati al DNA => iperproliferazione che può trasformarsi in tumore.
⇓
NB: il nostro sistema di metabolizzazione può lui stesso trasformare sostanze 'innocue' in
xenobiotici e sost tumorigene (come nel caso dei benzeni che vengono trasformati in derivati
molto più reattivi).
!
Qualità e quantità di P450 variano da individuo ad individuo: alcuni digeriscono alcune sostanze e
altri no, proprio x qst enzimi. Sono però inducibili => posso non essere presenti normalmente
nel patrimonio di enzimi del P450 ma possono essere indotti da cibi introdotti nella dieta (pesce
crudo all'inizio è indigesto).

➲ REAZIONI di I classe
Immagine: riduzione del Fe emico --> molti enzimi del P450
hanno un nucleo metallico che si riduce formando un
complesso con il farmaco. Alla fine però il Fe si riossida in
modo che può essere riutilizzato x altre molecole. Si utilizza
ossigeno molecolare x ossidare il farmaco/molecola esterna.
La molecola non viene modificata più di tanto perchè non
vengono inseriti pezzi di altre molecole (si parlerebbe
altrimenti ad es di glucuronazione).
!
Avere un repertorio di enzimi diversi implica che non si può
prevedere esattamente quali metaboliti svilupperà il paziente
in seguito alla metabolizzazione del farmaco: di base siamo
simili, ma non siamo identici x le VARIABILITÀ GENOMICHE =
tratti di genoma che variano da persona a persona =
POLIMORFISMI (differenze nll sequenza genica di un gene tra
una persona e un'altra)
Variazione singola = SNIP: piccole differenze nll sequenza
nucleotidica dll proteine che si sintetizzano --> variazione di una singola tripletta che può essere
determinante perchè può codificare per aa diversi. Ad esempio se solo viene scambiata una
Prolina con una Glutamina, si forma nella proteina un angolo (la prolina ha una struttura fissa,
che determina un diverso assetto 3D), e la molecola non è più lineare.
⇓
Anche una sola variabilità può generare una risposta al farmaco differente. La
farmacogenomica si occupa i questo, di ttt i polimorfismi presenti: seuquenziano ttt queste
regioni di variabilità anche x dettare tutte le risposte ai farmaci. È la scienza x cui si cerca di
validare il farmaco persona x persona (su alcuni pazienti ci sono dei farmaci non funzionano).
Vuole trovare ttt gli snip per sviluppare poi terapie persnalizzate. [Reazioni indiosincrasiche]
⇓
Ciascuno di noi ha un particolare tipo di risposta che deriva dal fatto che ognuno di noi ha
piccole variazione genomiche nelle sequenze codificanti di geni che codificano quindi per
proteine diverse => risposte più alte/basse --> grande VARIABILITÀ DI RISPOSTA ai farmaci.

13
Es benzodiazepine (ansiolitici): alcune persone sono molto sensibili, altre non solo non sono
sensibili, ma reagiscono con un'iperattività (invece che sedazione come dovrebbe essere),
proprio perchè hanno un GABA diverso (qst farmaci agiscono sul GABA)
!
[PROGETTO GENOMA: è stato mappato ttt il genoma umano => sappiamo ttt la sequenza, base x
base, del nstr genoma. Di ttt questi geni teorici ne conosciamo solo una certa quantità perchè ci
sono zone silenti, che non vengono mai trascritte (80%) => solo il 20% codifica x le proteine
conosciute. L'80% è la parte regolatoria dei geni: è localizzato tra un gene e l'altro e serve a
regolare la freq, la quantità etc delle proteine che devono essere tascritte].

➲ REAZIONI di II classe
Sono dette sintetiche perchè sono delle sintesi; es. reazione di
glucuronazione: l'enzima UDP-glucoroniltransferasi, prende un gruppo
glucoronile e lo trasferisce sul farmaco ottenendo qst molecola β-
glicoronata => viene inserita sulla molecola una parte che la rende
molto idrofilica => inattivazione che favorisce anche l'eliminazione,
dato che la molecola è meno liposolubile e pertanto più facilmente
escreta con urine o bile.
!
➲ Eliminazione pre-sistemica: riguarda farmaci che, dopo l'assorbimento intestinale,
arrivano nel fegato nell'arco di pochi minuti da quando sono stati introdotti, senza passare per il
circolo sistemico => vengono metabolizzati e, se inattivati, la quota di farmaco in circolo
diminuisce di moltissimo (si deve trovare un'altra formulazione più efficace). Questa reazione
molto veloce di metabolizzazione da parte del fegato è molto sfruttata però in certe situazioni,
come per i pro-drug. 

NB: qst meccanismo di inattivazione epatica è differente da persona a persona proprio x i diversi
enzimi del citocromo P450 --> grossa variabilità.
Alcuni farmaci che subiscono un'importante eliminazione presistemica sono:
• Nitroglicerina = forte vasodilatante che si mette nei cerotti da applicare sul petto in pazienti a
rischio di infarto
• Aspirina
• Propranololo
• Morfina
• Salbutamolo
• Verapamil = Ca- antagonista
• Lidocaina = per anestesia locale, si applica sulla parte che si sta operando ed agisce bloccando
le correnti del Na (blocca l'ingresso del Na+ => non si sviluppano i PA -blocca la loro
insorgenza) => silenzia i nervi.
!
=> PUNTI CHIAVE del METABOLISMO dei FARMACI:
➢ Reazioni di fase I: ossidazione, riduzione e idrolisi.
• Generalmente formano prodotti più reattivi, talvolta tossici o carconogenici
• Spesso implicano il sistema di monoossigenasi in cui il citocromo P450 gioca un ruolo
chiave.
• Il processo fondamentale delle reazioni di fase I è rappresentato da una idrossilazione
catalizzata dal sistema del citocromo P-450 che necessita di NADPH, NADH e ossigeno
molecolare
• E un sistema ossidativo simile alla catena di trasporto mitocondriale degli elettroni

14
➢ Reazioni di fase II: implicano la coniugazione (es glucuronoconiugazione) di un gruppo
reattivo, spesso inserito nella fase I, e producono solitamente composti inattivi e facilmente
eliminabili.
Sono sulfatazioni, glucuronazioni, metilazioni, acetilazioni, coniugazioni con glutatione o
amminoacidi.
• Alcuni prodotti coniugati sono escreti attraverso la bile, sono riattivati nell'intestino e quindi
riassorbiti
➢ L'induzione di enzimi da parte di altri farmaci e sostanze chimiche, può accelerare
notevolmente il metabolismo epatico dei farmaci.
➢ Alcuni farmaci risentono di un rapido metabolismo epatico di "primo passaggio" e hanno
quindi scarsa biodisponibilità orale.

!
NB: C'è un meccanismo x cui anche se non abbiamo i necessari enzimi, possiamo indurli:
INDUZIONE FARMACO-METABOLICA E INTERAZIONE FRA FARMACI
Possiamo indurre gli enzimi che fanno parte del citocromo P450: può essere stimolato (es delle
proteine del pesce => non riguarda solo i farmaci).
L'induzione farmaco-metabolica è un fenomeno di induzione genica x cui, quando una sost che
non siamo in grado di metabolizzare arriva a contatto con il fegato, provoca la stimolazione della
traduzione di alcuni geni del citocromo P450 => Un determinato gene, normalmente non
trascritto, comincia ad essere trascritto producendo un enzima che andrà ad aggiungersi al pool
di quelli presenti nel citocromo P450 => sono le sostanze stesse presenti nell'organismo, che
portano alla trascrizione dei geni per qst enzimi.
NB: è un fenomeno TEMPORANEO! --> è un sistema altamente plastico che serve solo x
affrontare le situazioni contingenti.
Abbiamo un citocromo P450 costitutivo, sempre espresso, e uno inducibile che contiene enzimi
che vengono indotti, ma se manca la molecola, non vengono sintetizzati.
!
Alcuni FARMACI sono degli INDUTTORI FARMACO-metabolici. NB: sono ttt molecole molto
lipofile che penetrano bene il reticolo sarcoplasmatico del fegato in cui sono presenti gli enzimi
digestivi del citocromo.

15
INDUZIONE FARMACO METABOLICA: Una caratteristica importante dei sistemi enzimatici
deputati alla biotrasformazione dei farmaci consiste nella capacità di aumentare l attività in
seguito al trattamento con sostanze estranee di varia natura (farmaci, pesticidi, sostanze
chimiche e prodotti di origine naturale). Rappresenta una risposta adattativa attraverso la quale
un organismo esposto ad una varietà di composti chimici è in grado di adattarsi rapidamente,
proteggendosi, all ambiente.
!
• Farnobarvital = barbiturico, deprimente del SNC, fortemente induttore del sonno, con un
meccanismo d'azione molto forte => questa classe di farmaci non va associata a molecole con
lo stesso meccanismo d'azione come l'alcol perchè l'azione verrebbe potenziata, dato che
entrambi agiscono sui recettori del GABA; si può anche smette di respirare perchè deprimono,
oltre al SNC, il centro del respiro all'interno SNC. Continuano ad essere usati solo come
antiepilettici: ci sono dei punti ectopici nel SNC in cui c'è un'attività elettrica incontrollata che
invia scariche elettriche => si usano i barbiturici per modulare e ridurre questa attività.
• Alcuni antibiotici: Rifampicina, Griseofulvina. Il problema dll induzione farmaco-metabolica è
che, oltre al fatto che si inducono degli enzimi che aumentano il potere metabolizzante del
citocromo, si aumenta il metabolismo anche di ttt le altre molecole. 

➸ Es: Pillola anticoncezionale = farmaco che contiene grandi dosi di estrogeni e progestinici
che introducono nll organismo una situazione a qll della gravidanza => impediscono all'ipofisi
di produrre l'ovulo. Se la pillola viene assunta insieme alla Rifampicina (induttore farmaco-
metabolico), anche i contraccettivi orali saranno metabolizzati più velocemente => estrogeni e
progestinici saranno eliminati molto più velocemente abbassando la protezione contraccettiva. 

➸ Es: Warfarin = anticoagulante con un basso indice terapeutico: poco maneggevole perchè la
sua dose efficace è molto vicina a quella tossica. Nel paziente scoagulato, somministrando un
anticoagulante, aumenta il tempo di protrombina (che esprime il T necessario x fare la
coagulazione e formare il coagulo che arresta il sanguinamento). Ci sono individui che hanno
un'elevata coaguabilità. Se si forma un trombo (fatto da piastrine aggregate) quando non ce
n'è bisogno, qst inizia a circolare, contornandosi anche di tutte le altre piastrine che trova nel
circolo sanguigno, diventando sempre più grosso fino a poter andare ad ostruire dei vasi =>
queste persone devono assumere degli anticoagulanti. 

Una vlt che ho titolato qst farmaco in un paziente, e assumo anche un farmaco che induce il
metabolismo (Rifampicina) la concentrazione di anticoagulante decrementa nel tempo e riduce
il suo effetto.

(Poiché il warfarin è un antagonista competitivo della vitamina K, presente principalmente in
frutta e verdura e nel fegato, si sconsiglia l'assunzione di alimenti e integratori contenti
vitamina K per evitare una diminuzione dell'azione anticoagulante).
!
!
TEMPO DI EMIVITA = tempo necessario perchè la concentrazione di un farmaco nel sangue si
dimezzi. In genere si parla di ore. Dipende dal farmaco, dalla dose e dal tipo di somministrazione.
In genere il T/2 si calcola quando il farmaco è già nel circolo sistemico.
!
Esempio: Paziente che assume Warfarin (emivita di 45-50 ore), assume anche Rifampicina =>
t/2 diventa di 18 ore --> è metabolizzato e decade molto più velocemente. Questo è molto
importante, perchè può cambiare molto il tempo di protrombina nel paziente. Normalmente è
4 min, se si abbassa c'è una coagulazione molto veloce, se invece si alza c'è emofilia
(pazienti si curano con i fattori della coagulazione che mancano). Somministrando l'antibiotico,
il T di protrombina si abbassa moltissimo => non c'è più la protezione dell'anticoagulante.
!
16
• Etanolo: alcol etilico = deprimemte e induttore farmaco-metabolico. Cirrosi epatica =
fenomeno x cui il fegato si autodigerisce. L'alcol induce gli enzimi a metabolizzare le cellule
stesse del fegato portando ad una necrosi del fegato stesso => morte/coma da alcolista (=
coma cerebrale dovuto all'accumulo nel sangue di sostanze tossiche perchè il fegato non
lavora più).
• Cavoletti di bruxelles
• Fumo di sigaretta: contiene prodotti derivati benzenici, molto lipofilici che passano molto bene
le barriere e arrivano al fegato deve attivano i citocromi. Sono fortemente carcenogenici
(anche i cibi bruciati)
• Corticosteroidi (cortisone) usati come antiinfiammatori
• Ciclosporina = farmaco anti-rigetto usato nei trapianti: è un'immuno-deprimente che deve
essere assunto per tutta la vita. Se assunta con farmaci inducenti il metabolismo, bisogna stare
attenti!
!
Questo processo può anche portare a tolleranza.
Può essere sfruttato a scopo terapeutico (es. fenobarbital a neonati prematuri per aumentare
la coniugazione della bilirubina) => USI VOLUTI dell'utilizzo di qst farmaci: es per eliminare dll
organismo sost tossiche uso induttori farmaco-metabolici. Es: il neonato nato prematuro (nei
neonati il citocromo P 450 è molto povero di enzimi), può non essere in grado di metabolizzare
bilirubina che producono (pelle gialla e sclera dll occhio gialla) => si accumula e colora x il
pigmento colorato che contiene. Dato che è tossica si deve eliminare => si usano micro-dosi di
barbiturico x fargli sviluppare un meccanismo di metabolizzazione epatica. Colorazione è indice d
intossicazione nel sangue => usati a SCOPO TERAPEUTICO.
!
INIBIZIONE FARMACO-METABOLICA
È meno frequente dell'induzione e può causare un notevole potenziamento dell'attività
farmacologica dei farmaci con conseguenze a volte disastrose. Sono farmaci o sostanze che
bloccano gli enzimi digestivi. Il problema che si può avere è quello opposto all'induzione perchè il
farmaco sarà metabolizzato molto più lentamente => incremento dell'emivita (t/2) e quindi la
sostanza rimane in circolo più a lungo.
Esempio: nel caso del Warfarin, l'emivita arriva anche a 60 ore => si raggiunge la dose tossica
con insorgenza di sanguinamenti ed emorragie => se somministro anche Cortisone (= inibitore
farmaco-metabolico), devo ridurre la dose di Warfarin.
!
Inibizione dei sistemi enzimatici di metabolismo dei farmaci: Quando vengono somministrati due
o più farmaci è possibile che si osservino anche delle interazioni dovute alla inibizione da parte di
talune molecole delle vie di metabolismo caratteristiche di altri farmaci, il che può dare luogo a
concentrazioni sopraterapeutiche ed effetti tossici.
!
• L'interazione dell'antistaminico Terfenadina con farmaci che inibiscono la sottofamiglia CYP3A
degli enzimi P450 può indurre aritmie e prolungamento dell'intervallo Q-T nei pazienti sensibili
• Succo di pompelmo e radice di St.John, usati per il trattamento della depressione, sono
inibitori.
!
NB il problema sorge quando i famaci già in uso hanno un basso indice terapeutico => dose
tossica e terapeutica molto simili (Warfarin).
!
!
!
17
 RISPOSTA AI FARMACI:
VARIABILITÀ INDIVIDUALE
↣ La variabilità rappresenta un problema non trascurabile; infatti, qualora non adeguatamente
considerata, può portare a:
• Mancanza di efficacia
• Effetti collaterali inaspettati
↣ I tipi di variabilità possono essere classificati in: Farmacocinetici - Farmacodinamici -
Idiosincrasici
↣ Principali cause:
• Polimorfismi
• Età: i farmaci hanno effetti maggiori ai 2 estremi della vita perchè la capacità di
metabolizzare si riduce moltissimo x mancanza di enzimi nel bambino, e per lentezza dei
sistemi di metabolizzazione epatica nell'anziano => l'emivita si alza. 

Es: Valuim, che nell'adulto è metabolizzato in 1-2gg, nell'anziano ci mette 30gg. Questi
farmaci sono fortemente amnesici (difetti di memorizzazione) => uso smodato e protratto
nel tempo di benzodiazepine porta demenza senile (Alzheimer) ma indotta da farmaci.
• Fattori immunologici: idiosincrasie da farmaci = reazioni imprevedibili di malessere generale
che si manifesta con vari sintomi: da svenimento, mal di testa, febbre etc e non sono
correlate al farmaco => bisogna cambiare farmaco (può essere un effetto di classe -
terapeutica chimica oppure dovuto solo alla molecola di quel farmaco)
• Stati patologici (problemi epatici o renali)
• Interazioni tra farmaci
!
FATTORI GENETICI:
• La variazione genetica è un'importante sorgente di variabilità farmacocinetica
• Esistono alcuni chiari esempi nei quali la variabilità genetica influenza la risposta al farmaco, e
comprendono:
• Acetilatori veloci = persone che riescono a condurre molto velocemente nel fegato reazioni
di acetilazione (attacco acetile al farmaco)
• Acetilatori lenti = opposto.
Tbc è tornata perchè antibiotici hanno sviluppato ceppi resistenti. Alcuni antitubercolari
(Isoniazide) dipendono nel metabolismo dall'acetilazione (problemi x acetilatori veloci/lenti)
(Alcune razze umane non sopportano e reggono il vino: giapponesi si ubriacano subito perchè
non sono capaci di acetilare l'acido ad acido acetico).
• In futuro, la conoscenza del DNA individuale per i polimorfismi di un singolo nucleotide (SNIP)
potrebbe far prevedere in anticipo la risposta ad un farmaco --> FARMACOGENOMICA (terapia
personalizzata).
!
!

18
 LA TEORIA RECETTORIALE
Teoria che regola le interazioni dei farmaci con i recettori di membrana = strutture proteiche
sulla m.plasmatica che possono legare dei ligandi nello spazio extracell.
Questi LIGANDI possono comportarsi da:
A. ATTIVATORI/AGONISTI = molecole che si legano e sono in grado di modificare la
conformazione del recettore;
B. ANTAGONISTI = legano con una grande affinità il recettore, ma non hanno attività intrinseca
=> non sono in grado di indurre cambi conformazionali nel recettore.
=> Si parla di agonisti/antagonisti in base a fatto che siano in grado di attivare o meno
modificazioni conformazionali del recettore e attivare le vie biologiche correlate ad esso.
!
Primo ad esporre questa teoria Paul Ehrlich:
Corpora non agunt nisi fixata --> "Un farmaco
non può agire se non si lega"
⇣
Per poter provocare un effetto farmacologico, le
molecole del farmaco devono poter esercitare
un influenza chimica su specifiche componenti
cellulari. Questo può verificarsi solo se il farmaco
si distribuisce in modo non uniforme e non
casuale nell organismo, legandosi a particolari
elementi cellulari e tissutali, nella maggior parte
dei casi proteine.
Eccezioni:
• antimicrobici e antitumorali che si legano direttamente al DNA;
• bisfosfonati che si legano ai sali di calcio nella matrice ossea.
!
TIPI DI RECETTORI
1. RECETTORI CANALE canali! I canali sono regolati dal voltaggio e partecipano ad esempio
alla depolarizzazione e ripolarizzazione delle cellule. I recettori invece possono avere lo stesso
tipo di conformazione, ma dipendono solo da fatto che arriva un ligando che, dopo essersi
legato, se agonista, apre il canale.
2. RECETTORE a G PROTEINA
3. TIROSINO-CHINASICI
4. PER LE CITOCHINE
5. INTRACELLULARI: per ormoni steroidei
6. EXTRACELLULARI: si trovano nel citoplasma e non nella membrana perchè c'è una grande
differenza nei ligando che legano questi recettori: quelli extracellulari legano ligandi molto
poco lipofili, a differenza di tutti gli altri. Hanno domini extracell e intracell.
!
NB: agonisti e antagonisti, oltre ad essere farmaci, possono essere anche sostanze endogene
(soprattutto gli agonisti) e i recettori.
↦ Negli organismi pluricellulari semplici, formati da cellule molto addossate, la comunicazione
avviene solo con scambio di cariche: comunicazione elettrica, che non avviene a lunghe
distanze .
↦ Fino agli anni 40-50 si pensava k anche nel nostro corpo funzionasse così; in realtà noi
abbiamo sì stimoli elettrici, ma generati da ligandi chimici => comunicazione chimica: è fra cellule
e avviene tramite un ligando chimico che si lega ad un recettore e in qst modo è in grado di

19
regolare l'attività delle cellule => le cellule possono comunicare anche se non sono strettamente
addossate: comunicazione anche a lunghe distanze.
↦ Molti dei ligandi endogeni sono molecole molto semplici usate anche a scopo metabolico
dalla cellula (come l'ATP) => i ligandi endogeni sono quelli che attivano questi recettori (sono in
genere agonisti)
↦ Un farmaco può comportarsi da agonista legandosi al recettore mimando il ligando
endogeno, ma i farmaci si comportano soprattutto antagonisti: si legano al recettore impedendo
e contrastando il legame del ligando endogeno. Questo perchè i farmaci sono molecole
metabolicamente attive e come tali, se antagonisti, vanno a ridurre una risposta metabolica
attivata da un agonista endogeno, che può esser stata stimolata da una malattia e si ottiene così
una regolazione fine.
!
NEUROTRASMETTITORI E ORMONI
↬ I neurotrasmettitori agiscono solo a livello del SNC/SNP, e non escono mai dalla sinapsi => non
si trovano mai altrove.
↬ Gli ormoni invece, nonostante siano simili ai neurotrasmettitori, sono molecole rilasciate nel
sangue da gh.endocrine => agiscono molto distalmente dal sito in cui vengono rilasciati perchè
entrano nel circolo sistemico.
RECETTORI ADRENERGICI = recettori per adrenalina (ormone rilasciato dalla midollare del
surrene) e noradrenalina (neurotrasmettitore). È un sistema recettoriale misto che risponde sia
ad un ormone che a un neurotrasmettitore.
!
AGONISTI ED ANTAGONISTI
A interagisce con R => si forma complesso AR che è reversibile perchè i ligandi sono molecole
molto potenti, e se non potessero più staccarsi dal recettore si avrebbe un mancato controllo
sulla risposta biologica ad esso correlata.
▸ Nel caso di un agonista, quando si forma AR si ha un cambiamento conformazionale di AR ad
un complesso AR* = complesso legato al recettore che ha cambiato conformazione => il
recettore, che è stato attivato da questo legame con l'agonista, va ad agire attraverso
l'attivazione di una serie di proteine (secondi messaggeri) culminando nella risposta biologica.
▸ Anche l'antagonista si lega al recettore, ma si forma solo un complesso BR, e non quello BR*
=> non avviene cambio conformazionale e non si attiva la cascata successiva => non s attiva la
risposta biologica correlata a quel recettore. Il farmaco antagonista induce comunque una
modificazione biologica perchè va a bloccare/ridurre una via.
!
CURVE CONCENTRAZIONE-RISPOSTA
I Farmacologi hanno come scopo quello di cercare di quantificare la risposta che un farmaco dà
in un determinato sistema, e lo fanno usando questi grafici
Per misurare l'attività dei farmaci si possono usare dei preparati in cui si calcola un end-point; da
questi esperimenti si ottengono delle curve = sigmoidi, che esprimono come varia la risposta
biologica in funzione della concentrazione di ligando; in particolare si osserva che la risposta
biologica aumenta moltissimo all'aumentare della conc.
In queste curve i osserva un intervallo di conc in cui basta raddoppiare la conc di ligando per
raddoppiare anche la risposta; ma è così fino ad un certo punto perchè se aumento troppo la
conc, dopo un po' la risp biologica raggiunge un plateau, che sta a significare che il nº di
recettori in quel sistema in cui si sta misurando la risp specifica è saturo => l'effetto non è

20
ulteriormente potenziato perchè si è già
raggiunto l'effetto max dovuto al fatto che
tutti i recettori stanno già legando la molecola
e stanno lavorando.
[fento- = 10 ^-15]
!
Facendo una curva di questo tipo si osserva
che la relazione tra conc di ligando e risposta
da esso attivata, una volta legato il recettore,
è espressa da un sigmoide, e questi in alcuni
casi possono essere anche un po' diversi tra
loro.
!
ATTIVITÀ INTRINSECA (AI)
• Gli agonisti hanno AI max che si può avere => AI=1. In genere ci si riferisce a quelli intrinseci
(full-agonist)
• Gli antagonisti puri non hanno AI => AI=0 (si legano e basta)
• Ci sono poi ttt le situazioni intermedie in cui il ligando lega il recettore formando AR* in modo
parziale: agonisti parziali hanno AI compresa tra 0 e 1. Questi nella realtà si comportano
anche da antagonisti (detti anche agonisti/antagonisti). Molti farmaci si collocano in questa
fascia e l'effetto che possono provocare è in parte quello che si ottiene con un antagonista.
↦ Es: Ach ha AI=1, se aggiungo un agonista parziale che si lega allo stesso recettore, qst 2º
composto in parte spiazza l'Ach dai recettori, occupandone alcuni che vengono così inattivati =>
riduzione dell'attività dell'Ach --> l'effetto biologico diminuisce del 20/30% a seconda della
quantità di agonista parziale che ho aggiunto.
Questo si riflette sui sigmoidi, che servono x sviluppare dati chiari e precisi e permettono di
confrontare l'attività dei farmaci sull'uomo.
!
ED50 = dose efficace 50 = concentrazione di un farmaco che induce il 50% dell'effetto max. Si
calcola facendo un esperimento e mettendo poi tutti gli effetti ottenuti nelle curve formando il
sigmoide, si prende valore dell'effetto max, si dimezza e si proietta questo valore sull'asse
trovando così la concentrazione.
Si usa ED50 e non 100 perchè è calcolata dalla parte lineare del sigmoide, perchè l'effetto max
può cambiare da un individuo ad un altro e da un organo ad un altro perchè si calcola a
saturazione.
L'ED50 invece è mlt più precisa (e deve essere uguale in 2 farmaci bioequivalenti!), e si può
paragonare con quella di altri farmaci solo utilizzando le stesse unità di misura!
!
Grafico: con il farmaco A ho effetto max quando con la stessa conc
di B non ho nessun effetto. Però entrambi raggiungono un effetto
max perchè arrivano al 100% dell'effetto biologico (=> sono
agonisti puri), ma A ha potenza diversa da B e in particolare è più
potente perchè agisce e raggiunge l'effetto max ad una conc
inferiore.
Il farmaco C, secondo il sigmoide, è molto meno potente di A e B e
non raggiunge il 100% dell'effetto biologico => ha un'efficacia
inferiore e non è un full-agonist (come A e B) ma un parzial-agonist
e ha una ED50 molto più elevata. --> Si possono verificare tutte le
situazioni possibili!

21
NB: AI è completamente disgiunta dall'affinità del ligando per il recettore!.
!
PARAGONE FRA FARMACI
Cosa si verifica, cosa succede se, mentre sto dando un farmaco, se ne aggiunge un altro alla
terapia? --> multi-terapia: consente di abbassare i dosaggi. Bisogna capire se il farmaco che si
aggiunge è agonista o antagonista.
Se X (= 2º farmaco) fosse antagonista, se osservato da solo, non si riscontrerebbe nessun
effetto biologico (perchè gli antagonisti non inducono alcun effetto biologico, al massimo ne
bloccano uno), allora si usa farmaco A (agonista), si misura il suo sigmoide e poi si ripete
l'osservazione aggiungendo, oltre ad A, anche il farmaco in studio X e si studiano i vari casi.
!
Grafico:
↠ Se X sposta a dx il sigmoide di A => è un ANTAGONISTA
COMPETITIVO = molecola/composto che non ha attività di per sè
sul recettore a cui si lega (AI=0), ma è capace di competere con il
recettore dll antagonista in maniera competitiva: non blocca il
recettore ma semplicemente compete con il legame di A al
recettore e riduce la potenza dell'agonista senza ridurne l'efficacia.
Se calcolo i valori di ED50 di A vedo che aumenta man mano che
aggiungo X, ma si raggiunge sempre il 100%. => X è in grado di
aumentare l'ED50 di A senza variarne il tetto max, l'effetto biologico:
la curva di A viene spostata via via più a dx man mano che
aggiungo X (è una famiglia di sigmoidi tutti uguali ma shiftati).
Il tetto max dipende solo dalla conc di recettori disponibili in quel
tessuto.
↠ Può succedere però anche che quando metto X a contatto con A,
non si ottiene una famiglia di sigmoidi shiftata a dx, ma si ha un
abbasso molto piccolo della ED50 e soprattutto un abbasso del
tetto max dell'effetto biologico perchè X ha un tipo di interazione
diversa con il recettore: se questo è occupato da X, non può essere
spiazzato da A => non è competitivo ma X è un agonista parziale:
ANTAGONISTA NON COMPETITIVO.
!
!
NB: È più maneggevole un antagonista competitivo => si cerca di utilizzare questi perchè se si
sbaglia la dose o il paziente ha una reazione esagerata al farmaco, se ho antagonismo non
competitivo l'organismo non può fare niente x ovviare al problema e anche dando l'agonista
l'effetto non è modulabile e si rischia di andare a bloccare completamente l'attività biologica,
mentre somministrando l'antagonista competitivo, se si scatena uno di questi effetti indesiderati,
se somministro l'agonista questo può agire da antidoto andando a spiazzare dai recettori
l'antagonista.
!
NB: Antagonismo competitivo reversibile
• È il più comune e importante tipo di antagonismo, e presenta 2 caratteristiche principali:
a) in presenza dell'antagonista, la curva logaritmo della conc agonista-effetto è spostata a dx
senza variazioni della pendenza e dell'effetto max; l'entità dello spostamento è in funzione
della dose

22
 b) la quantità di agonista aumenta linearmente con la conc dell'agonista; la pendenza della
curva è una misura dell'affinità dell'antagonista per il recettore.
• L'affinità dell'antagonista, misurata in questo modo, viene ampiamente utilizzata per la
classificazione dei recettori.
!
Antagonismo competitivo: esempio dell'Isoproterenolo (1ª curva) e come risponde in presenza di
conc di propanololo =antagonista (altre curve): al crescere della concentrazione di propranololo
la curva di concentrazione-risposta dell isoproterenolo si sposta verso destra, ma non cambia la
pendenza né la risposta massima

Diagramma di Shild (B): serve per trasformare sigmoidi in rette (conc antagonista sulle x e log di
(r-1) su y), ottengo così un valore assoluto più manipolabile.
!
!
↠ Negli ultimi anni si parla anche di AGONISTA INVERSO: alcuni agonisti sullo stesso recettore
possono indurre effetti diametralmente opposti.
Es: un agonista classico può legarsi e far entrare Na. Il canale per il Na non è sempre chiuso, ma
ha una sua attività costitutiva: si continua ad aprire e chiudere anche in assenza di ligando.
Queste attività sono quelle basali, che i recettori hanno in condizioni normali.
Attraverso il recettore delle benzodiazepine si è visto che alcune molecole possono indurre
risposte opposte ad altre => non agiscono secondo il meccanismo classico (che attiva e
incrementa l'attività costitutiva) ma bloccano l'attività basale del recettore, chiudendolo e
bloccando completamente la cascata di risposte ad esso correlate. Possono essere anche ligandi
endogeni, che arrivano al recettore, e inducono una variazione conformazionale opposta rispetto
agli altri ligandi che normalmente si legano => attivano una risposta qualitativamente opposta,
rispetto all'agonista classico, ma comunque concentrazione-dipendente.
Anche x questi è possibile costruire dei sigmoidi.

23
NB: Anche l'agonismo inverso è sensibile agli antagonisti: in presenza di essi il sigmoide si sposta
verso dx come per gli agonisti, aumentando l'ED50.
!
L'ANTAGONISTA modifica l'ED50 dell'agonista => servono conc maggiori per pareggiare l'effetto
biologico. NB: A volte lo stesso antagonista è capace di antagonizzare sia l'effetto di un agonista
classico che quello di un agonista inverso.
L antagonista puro, da solo non è in grado di alterare il livello di attivazione costitutiva del
recettore (il recettore ha uno stato di attivazione basale che non è toccato dagli antagonisti),
perché ha la medesima affinità per il recettore nello stato attivo e inattivo (l'antagonista non è
mai capace di andare ad agire sulla configurazione attivata del recettore => non alterano lo stato
costitutivo del recettore). In presenza di un agonista o di un agonista inverso l antagonista
riporta il sistema verso i livelli costitutivi di attivazione recettoriale.
!
Grafico B: In assenza di agonisti (sia inversi che classici), l'antagonista non fa niente allo stato di
attivazione del recettore (Le piccole variazioni che si vedono sono solo effetto della variabilità
sperimentale). Se al recettore è legato un agonista inverso, l'antagonista è in grado di
contrastare l'effetto indotto dall'agonista inverso.
=> L'antagonista CONTRASTA SOLO L'EFFETTO INDOTTO DA AGONISTI classici/inversi.
!
SCOPERTA degli AGONISTI INVERSI:
È correlata alle benzodiazepine. Queste agiscono sul canale del GABA = canale recettore-
dipendente (recettore canale/canale ligando-operato voltaggio-dipendenti!) che ha come
ligando il GABA --> quando questo arriva si lega e fa cambiare la conformazione del recettore
facendo passare ioni Cl- => entrano cariche - e la cellula si iperpolarizza (è la modalità che usano
i neuroni x modulare e controllare il loro potenziale negativo perchè l'iperpolarizzazione significa
che la cellula è più resistente agli stimoli depolarizzanti: quando non devono passare segnali la
cellula è iperpolarizzata). Il GABA controlla quindi lo stato di iperpolarizzazione.
Ci sono malattie in cui c'è una sregolazione di questi meccanismi: epilessia= malattia x cui in
alcuni punti (= FOCUS EPILETTICO) c'è un carente controllo gabaergico/eccessivo controllo
glutamatergico (ligando che determina e favorisce la depolarizzazione della cellula) => alterata
eccitabilità neuronale. L'epilessia si controlla e cura con farmaci che mimano l'azione del GABA o
con farmaci che non agiscono proprio sul recettore del GABA, ma si legano ad un recettore
vicino e favoriscono l'apertura del canale del Cl- (così funzionano le benzodiazepine che sono
quindi sedativo-ipnotiche e antiansia).
Negli anni '70 alcuni ricercatori hanno cercato di capire perchè alcune persone sono più prone a
sviluppare uno stato ansioso di altre => hanno provato a prelevare campioni di urine, isolando da
questi una molecola di β-carbolina, scoprendo che questa si lega allo stesso sito su cui si
legano le benzodiazepine, chiudendo il canale, impedendo l'ingresso di Cl- e determinando così
un aumento dell'eccitabilità nervosa (meccanismo opposto alle benziodiazepine => agonista
inverso). Sono sostanze endogene che regolano questi recettori, ma in persone particolarmente
ansiose sono prodotte in maniera sregolata.
!
!

24
INDICE TERAPEUTICO (IT)
È la differenza fra il sigmoide di un farmaco che descrive la sua attività terapeutica e il sigmoide
dello stesso farmaco che ne descrive l'effetto tossico.
!

In ordinate è riportata la percentuale cumulativa dei pazienti che rispondono ai livelli plasmatici del farmaco.
Grafico:
A. Warfarin (somministrato in pazienti a rischio trombotico per impedire l'eccessiva
aggregazione piastrinica): ha un basso IT perchè i 2 valori di ED50 sono molto vicini ed è
quindi molto facile, a differenza di piccole dosi, di sconfinare dalla dose terapeutica a quella
tossica.
B. Pennicillina: ha un elevato IT perchè i 2 sigmoidi sono molto distanti fra loro => riesco ad
ottenere un effetto terapeutico pieno, senza rischiare di sfociare nell'effetto tossico. È molto
sicuro come farmaco, ma come svantaggi ha il fatto che si deve somministrare
principalmente via intramuscolo x la presenza di un anello lattamico nella molecola che non
resisterebbe al pH acido intestinale (se somministrato per via oro-fecale) e x la facilità con
cui si possono manifestare reazioni allergiche (asma/shock anafilattico); questi effetti
immunitari si manifestano però anche x sensibilizzazione: man mano si assume il farmaco, si
sviluppa sempre più la sensibilizzazione.
FINESTRA TERAPEUTICA = zona compresa tra la ED50 degli effetti terapeutici e la ED50 degli
effetti tossici. Vene sempre data come paragone tra le 2 dosi. In genere viene considerata bassa
quando la differenza è di 2-3 volte, mentre è buona quando è di 20-30 volte e ideale quando il
log è di 3-4 volte => 1.000-10.000 volte.
!
IPOTESI RECETTORIALE DELL'AZIONE DEL FARMACO
METODI DI QUANTIZZAZIONE: sono indispensabili per vedere come il potenziale farmaco può
legare il recettore. Nascono dall'esigenza di trovare un metodo semplice e ripetibile in
laboratorio, che permetta di quantizzare il legame farmaco-recettore.
!
R + X ⇌ RX - - - > effetto
• R = recettore
• X = ligando che può essere endogeno/esogeno
• complesso RX che, attraverso diversi step successivi (compresa la trasduzione del segnale),
può dare un effetto biologico. I ligandi hanno bisogno di legarsi al recettore, in modo da
attivare una serie di proteine (secondi messaggeri) culminando nell'effetto biologico che può
essere
A. a breve termine (contrazione muscolo, rilascio neurotrasmettitore)
B. a lungo termine: richiede ore per generarsi perchè è ad es un effetto trascrizionale (che
induce la trascrizione di proteine)
!
25
 ➽ METODI PER LO STUDIO DI UN RECETTORE
1. In un sistema integrato (uomo) molto spesso si registra solo l'effetto finale che è però un
effetto complesso di molte reazioni intermedie => unico modo è quello di usare metodi in
vitro, come il METODO DIRETTO (binding) che permette di calcolare quantitativamente
come un composto radioattivo (ligando) reagisce in soluzione con il recettore non isolato.
Questo permette di calcolare l'interazione diretta.
2. METODO INDIRETTO è quello che prevede la formazione di sigmoidi, che valuta l'effetto.
!
1. METODO DIRETTO: ANALISI DI RADIO-RECEPTOR BINDING
È l'unico modo per quantizzare il legame che ha il ligando con il recettore. Si usa un ligando-
radioattivo che serve x seguire il percorso e gli effetti indotti dal ligando sul recettore => serve
un radio-ligando = ligando simile a quello naturale in cui però è stato inserito, durante la sua
sintesi, un nucleo radioattivo: atomi tracciabili (trizio = idrogeno radioattivo / carbonio 14,
pesante) => si sintetizza il ligando noto in atmosfera di trizio o 14C, ottenendo una molecola con
una piccola quantità di tracciante radioattivo 14C / 3H. Rilevando la quantità di radiazioni
emesse, si può calcolare la quantità di isotopo presente nel ligando.
Se non si possono usare trizio/14C si usano iodio radioattivo 131I oppure fosforo P32, che
vengono però attaccati all'esterno della molecola, invece che esserne contenuti. Lo iodio
radioattivo é usato per rilevare ipertiroidismo/ipotiroidismo: questo isotopo si lega agli ormoni
tiroidei, e si costruisce un tracciato di quanto tempo ci mette la tiroide a svolgere il suo lavoro di
secrezione ormonale. La sua emivita di decadimento radioattivo è di circa 8 giorni. Esempi del
suo utilizzo nella terapia radiante sono quelli dove si cerca la distruzione del tessuto dopo
l'assorbimento dello iodio da parte del tessuto.
Questi isotopi hanno emivite diverse da molecola a molecola = tempo in cui la concentrazione
dell'isotopo si dimezza nel corpo. Alcuni isotopi, pur essendo poco penetranti, rimangono
nell'ambiente per moltissimo e ci mettono tantissimo a decadere (molti anni) => sono molto
tossici.
!
Una volta ottenuto un radio-ligando che si può tracciare, si prendono frammenti di membrane
(ottenute dalla frammaentazione di un tessuto) che portano un recettore, e si incubano con il
ligando radioattivo. Poi si filtra la provetta per isolare solo il complesso RX: il filtro viene
permeato dai solventi ma non dai soluti, che si accumulano sulla membrana filtrante, mentre il
radio-ligando non legato rimane in soluzione e passa la membrana filtrante.
Si mette poi in un contatore che calcola le disintegrazioni per minuto (dpm) del ligando
radioattivo; si ottengono le conte per minuto (cpm) se il composto è stato in parte degradato
perchè vecchio. Si ottiene comunque una conta di quante molecole si sono legate ai recettori =>
si quantizza il legame al recettore x capire quanto facilmente si lega il radio-ligando e si può
confrontare un farmaco già conosciuto con uno nuovo che magari si lega meglio al recettore nel
caso in cui le dpm/cpm sono più alte.
NB: in genere si usano frazioni di membrana per fare il binding perchè in genere i recettori si
trovano sulle membrane. I recettori steroidei si trovano però nel citoplasma, e in questo caso i
binding si fa con frammenti citoplasmatici.
!
➽ INTERAZIONE DIRETTA FARMACO-RECETTORE
NB: l'analisi BINDING misura solo il legame, non l'effetto biologico! => si ha un'idea precisa solo di
come e quanto si lega il ligando, ma non se è agonista/antagonista: è un SAGGIO DI LEGAME,
NON funzionale.
R + X ⇌ RX*
• Costante di affinità/associazione: Ka = [RX*]
[R]•[X]
• Costante di dissociazione: Kd = 1/Ka 26
NB: la Kd
a. Definisce l'affinità di un farmaco per il suo recettore
b. Misura la capacità di un farmaco di legarsi al suo recettore
c. Definisce la conc necessaria a saturare il 50% dei recettori presenti
Il binding si può usare anche per per caratterizzare i recettori e non solo per i ligandi! => è stato
usato anche per studiare recettori non noti per cercare di capire cosa fanno nel nostro
organismo, quando si trova un recettore nuovo:
➽ PARAMETRI CHE CARATTERIZZANO UN RECETTORE:
Servono per poter paragonare un ligando attivo sul recettore, con uno nuovo; ma anche per
caratterizzare i nuovi recettori.
A. Numero massimo di siti di legame (Bmax = Bound max/ n), espresso per cellula, per gr di
tessuto, o per mg di proteine. Esprime il nº max di recettori di quel tessuto/organo. I recettori
sono infatti presenti in un nº finito, che determina un tetto max di risposta.

Si fanno esperimenti su cellule in coltura; e in particolare si parla di colture primarie, che non
possono essere propagate perchè rimangono in vita per qualche giorno e basta (1sola
generazione), ma si possono usare colture immortalizzate composte da cellule tumorali, che
possono essere staccate dal piatto di coltura e possono essere riutilizzate (cellule hela).
B. Affinità (avere dati su Ka e Kd)
C. Cinetica di associazione e di dissociazione: Bmax, Ka e Kd si misurano all'equilibrio => c'è
continuamente associazione e dissociazione e si calcolano quindi all'equilibrio, quando, dopo
un determinato tempo, si ha un egual nº di molecole che si associano e dissociano. 

Associazione: R + X ⇀ RX (K1) --> si misura all'equilibrio quanto tempo ci mette il ligando a
legarsi al recettore. 

Dissociazione: R + X ↽ RX (K-1) --> si misura all'equilibrio per diluizione infinita per fare in
modo che il ligando si stacchi dal recettore e vedere quanto tempo ci mette.
D. Numero di classi di siti di legame
!
!
➽ CURVA DI SATURAZIONE/ISOTERMA DI LEGAME

!
Assomiglia molto alle curve d legame per studiare l'attività enzimatica.
Consiste nel prendere tanti campioncini del tessuto, metterli in provette (facendo in modo che in
ogni provetta ci sia la stessa quantità di tessuto), e poi si applica un tampone. Successivamente
si aggiungono a queste provette quantità di radio-ligando sempre maggiori, crescenti.

27
A) Sull'asse x si riportano le conc crescenti di X (radio-ligando), mentre sull'asse y si riportano le
conc di RX (complesso ligando-recettore), misurate attraverso la filtrazione delle provette e la
successiva conta.
Si ottiene così un grafico con una curva in cui inizialmente all'aumentare di [X] cresce
linearmente anche [RX], ma poi si arriva ad un plateau che esprime la saturazione dei recettori
specifici: il legame non cambia più perchè X sta legando tutti i recettori disponibili.
(I campioni si fanno in triplicato o quadruplicato perchè possono esserci errori sperimentali ed è
quindi opportuno ripetere più volte l'operazione. Ultimamente si usano dei robot proprio a
questo scopo. Quando si misura il legame di X a R, si ottengono le dpm o le cpm in base a
quanto tempo prima è stato radioattivato il ligando).
B) La curva può essere trasformata in un sigmoide ponendo sull'asse x il log[X]: iperbole
rettangolare.
!
A partire da: Kd = [R]•[X]
[RX]
E ponendo che: [R] = [Rt]‒[RX]
Ottengo: [RX] = [Rt]•[X]
[Kd]+[X]
!
Se:
• r = B = [RX] = quantità (pmol) di farmaco legato/unità di preparazione (cellula, mg proteine, gr
tessuto)
• Rt = nº totale dei recettori (siti esistenti/unità di preparazione) = Bmax = n
Ottengo che
r = n [X] . B = Bmax [X]
! Kd +[X] Kd +[X]
!
!
=> Misurando il nº di recettori, sperimentalmente posso ricavare e calcolare Bmax e Kd.
!
Dal sigmoide, se prendo il punto in cui il 50% dei recettori è legato al recettore, e proietto su x
questo valore, ottengo la Kd (= conc che satura il 50% dei R). NB: Più bassa è la Kd, maggiore è
l affinita con il recettore (serve meno ligando per saturare il 50% dei recettori).
Si può fare anche una manipolazione matematica e trasformare il sigmoide in una retta, ma qst
introduce degli errori (assiomi). Quest'operazione si effettua tramite l'analisi di Scatchard, ma
non viene più utilizzata.
Dal tetto max del sigmoide si ricava Bmax, poi Bmax/2 e trovo un valore di Kd che esprime la
quantità di ligando necessaria in quel sistema per legare la metà dei recettori.
NB: uno stesso recettore può avere Kd diverse in base al ligando che si lega.
!
➽ NELLA PRATICA PERÒ ... LEGAME SPECIFICO E NON SPECIFICO:
In realtà non si ottiene la curva teorica di saturazione sigmoidale, ma si ottiene una curva
inizialmente simile a quella teorica, che però cresce nel tempo e diventa retta all'aumentare della
conc del radio-ligando, e non arriva a saturazione. Questo perchè il ligando si lega, oltre che al
suo recettore, anche ad altre strutture non recettoriali (lipidi, proteine) che però non hanno
nessun significato (non cambia la funzionalità di queste strutture, ma solo quella dei recettori);
però aumentando la conc di X, non si arriva ad un tetto max di saturazione perchè
sperimentalmente si misurano anche i legami alle altre strutture.
Negli anni '70 si è visto che l'ipotetica curva di saturazione in realtà non andava mai a
saturazione: oltre al legame specifico R-X, si aveva un legame non specifico X-altre strutture.

28
La curva sperimentale che si otteneva riguardava quindi il legame totale (specifico e non
specifico).
Lì dove il legame è specifico, si può però spiazzare il ligando dal recettore, con una molecola
simile che si lega allo stesso recettore
Es: recettori adrenergici --> c'è competizione fra adrenalina e noradrenalina, perchè entrambi
questi ligandi sono specifici x questi recettori. Se ho tanta adrenalina e poca noradrenalina,
nonostante anche la NA sia specifica x quei recettori, l'adrenalina riuscirà a spiazzare la NA
perchè presente in quantità molto maggiori. NB: Il legame spiazzato è comunque un legame
specifico!
I ricercatori hanno quindi operato in questo modo con il binding:
A. Hanno fatto il classico esperimento nelle provette contenenti frammenti tissutali con i
recettori nella membrana, e in queste veniva introdotto il ligando; poi si effettuava la
filtrazione delle provette con questi campioni sperimentali (membrana + radio-ligando
marcato), e si misurava sul filtro il legame totale, somma di quello specifico e aspecifico.
B. Parallelamente preparavano provette con campioni
sperimentali contenenti membrana + radio-ligando
marcato + eccesso di ligando non marcato (=spiazzante).
Quest'ultimo ligando è quello che va a spiazzare tutti i
legami specifici recettore-ligando marcato, ma non può
spiazzare tutti i legami non specifici con le varie
strutture, perchè questi sono casuali => quando poi si
andava a fare la conta dopo aver filtrato, si otteneva un
risultato solo di questi legami aspecifici e facendo la
differenza tra le 2 conte e si otteneva solo il legame
specifico.
!
Ligando freddo = ligando in eccesso non radioattivo
Ligando caldo = ligando radioattivo
!
COMPARTIMENTO NON SATURABILE = legame del ligando non specifico a proteine diverse dal
recettore.
Come si misura? --> Si quantifica il legame residuo del legante radioattivo (X*) in condizioni in cui
non ci sia legame al recettore, cioè in presenza di un eccesso (10-100 volte il valore di Kd) di
legante non marcato.
Riportando i risultati ottenuti in un grafico ottengo 2 curve:
1. Inizia come curva e poi diventa retta, e rappresenta la prima conta, quella del legame
totale
2. Una retta, che rappresenta solo la seconda conta, quella del legame non specifico
Sottraendo i 2 valori ottengo solo il legame specifico, ovvero una curva che va a saturazione.
=> si ottiene sperimentalmente il valore del legame specifico.
(Con gli anni si è riusciti a diminuire molto il legame aspecifico arricchendo le membrane con
molti recettori, in modo da aumentare il legame specifico. Quello non specifico però non si può
eliminare del tutto).
⇓

29
 Grafico:
A. Si determina il legame totale e il legame non specifico in presenza di un eccesso
(concentrazione saturante) di ligando "freddo"
B. Determinazione della curva di legame specifico che definisce la relazione fra conc di ligando e
quantità di farmaco legato (iperbole rettangolare)
C. La trasformazione matematica della curva in B secondo l analisi di Scatchard porta alla
determinazione della Kd (affinità di legame) e di Bmax (numero massimo di recettori)
!
Ci sono anche recettori sconosciuti, che non si sa a cosa si legnino e sono detti 'Recettori
orfani': recettori che sappiamo esser presenti sul genoma umano, ma non si sa che funzione
abbiano. Si possono usare le banche dati del genoma umano per scoprire se la loro sequenza è
simile a quella di qualche altro recettore.
!
!
➽ CURVA DI SPIAZZAMENTO O DI COMPETIZIONE
Quando già conosco Kd e Bmax, so che X lega il recettore, ma se ho una molecola nuova che
non conosco (I = inibitore) devo vedere se si lega al recettore.
A questo scopo si misura un legame totale come prima in un campione e in parallelo si prende lo
stesso campione con le stesse quantità, ma si aggiunge I.
In questo caso invece di fare una curva di saturazione con X, si fa una curva di spiazzamento
di I: se I è capace di spiazzare X, lo fa in maniera concentrazione-dipendente (man mano che
aumento la conc di I, questo spiazzerà sempre più X dai recettori).
Si ottiene un sigmoide inverso di quelli visti finora: all'inizio, in assenza di I, i legame RX e al
100%, se poi aggiungo I, e questo agisce ed è attivo sullo stesso R, allora inizia a spiazzare X dal
recettore in maniera crescente e la curva decresce; rimarrà sempre una certa quantità di RX non
spiazzabile, nonostante sia stata aggiunta la conc max di I, che è il legame non specifico, casuale
di R ad altre strutture come proteine e lipidi.
Si può ottenere una curva di spiazzamento completa, eliminando dalla curva tutti questi legami
non specifici. Da quest'ultima si può, per comodità, far riferimento a quella conc di inibitore che
spiazza la metà (50%) dei recettori = IC50 (concentrazione inibitore 50). Dato che questo valore
dipende dalla quantità di radio-ligando utilizzato, varia da esperimento ad esperimeno => per
normalizzare i valori posso ricavare la Ki (inibizione).
!
R + X* ⇌ RX*
R + X* + I ⇌ RX* + RI
!
! Ki = IC50 . Kd = [R]•[X]
[RX]
Ki = [I]•[R]
[RI]
! 1+ ([X]/Kd)

!
!
!
!
!
!

30
 TRASDUZIONE DEL SEGNALE
È l'insieme degli avvenimenti x cui il ligando, una volta legato al recettore, attiva una cascata di
reazioni che culmina con l'effetto biologico.

!
Si attivano degli agonisti endogeni che vanno a modulare le conc intracellulari di secondi
messaggeri (che sono relativamente pochi rispetto ai recettori): cAMP, cGMP, Ca, Na, NO, che
vanno ad attivare a loro volta i terzi, quarti e quinti messaggeri.
I terzi messaggeri sono le protein chinasi = enzimi fosfotilativi che vanno a forsforilare diversi
substrati.
I vari substrati delle protein chinasi sono diversi da cellula a cellula. Nel muscolo sono ad es le
proteine alla base della contrazione, in una cellula secernente (nervosa/endocrina/esocrina) è la
vescicola/granulo che contiene il neurotrasmettitore o l'ormone, e così via.
La fosforilazione di substrati specifici per ciascuna protein chinasi dà inizio alla risposta cellulare
che porta alla risposta biologica. Questa cascata di amplificazione del segnale può essere
controllata, positivamente o negativamente, a ciascun livello.
!
➲ L'EFFETTO può essere:
A. Veloce e a breve termine: il messaggero va ad indurre l'effetto biologico direttamente nel
citoplasma
B. Lente a lungo termine: l'effetto biologico si realizza se il messaggero passa dal nucleo --> si
attiva ad esempio la trascrizione genica (cascata trascrizionale) => l'effetto indotto è quindi la
trascrizione di una nuova proteina e qst richiede tempo.
⇓
• Grande molteplicità di ligandi (segnali extracellulari) e recettori
• Pochi segnali intracellulari (secondi messaggeri = chinasi)
• Molteplicità di effetti e substrati colpiti dagli ultimi messaggeri che dipendono dal tipo di cellula
!
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31
 ➲ NATURA DEI LIGANDI
I ligandi emdogeni che attivano i recettori possono essere
A. Small molecuns = molecole molto piccole)
B. Proteine = molecole molto grosse come i fattori di crescita
C. Ormone steroideo (recettore non è però nll membrana)
(Topologia = organizzazione che i recettori acquisiscono nella membrana)
!
➲ DIFFERENZA NEUROTRASMETTITORE-ORMONE
• NEUROTRASMETTITORE = trasmettitore rilasciato nel SNC/SNP da una sinapsi => rimane
nello spazio intersinaptico e non va in circolo nel sangue!
• ORMONE = sostanza rilasciata da una ghiandola endocrina direttamente nel circolo sistemico
(sangue)
Anche se sono diversi molto spesso usano recettori comuni (adrenalina e noradrenalina usano
entrambe i recettori adrenergici).
!
➲ FAMIGLIE DI RECETTORI DI MEMBRANA (topologia): da sx a dx nella foto

!
A. RECETTORE CANALE
Sono recettori ai canali responsabili della depolarizzaziome e ripolarizzazione delle cellule
eccitabili, sensibili però ai ligandi e non al voltaggio => sono detti anche canali ligando-operati/
ionoforici. Sono costituiti da 2,3,4 peptidi che si sistemano 'a rosetta' nella membrana
delimitando al loro interno il canale.
La parte esterna in genere contiene residui aa con cariche negative per attirare cationi se deve
far passare cariche +, e viceversa se deve far entrare cariche -.
La trasduzione è molto semplice: arriva il ligando, trova sulla parte extracell della rosetta delle
sequenze che lo riconoscono specificatamente, viene indotta una variazione conformazionale del
recettore che si apre in modo da far passare gli ioni che funzionano nella cellula da secondi
messaggeri andando ad indurre direttamente l'effetto e qui finisce la trasduzione
B. RECETTORI A 7 ANSE TRANSMEMBRANA (A G-PROTEINA)
Sono i recettori a cui sono inviati la maggior parte dei farmaci. Lavorano andando ad attivare
degli intermediari: la modifica conformazionale produce una variazione della conformazione
anche della G-proteina che poi va ad attivare il sistema effettore.
C. INTEGRINE (recettori per le PROTEINE della MATRICE EXTRACELLULARE)
D. RECETTORI PER LE CITOCHINE
Sono piccoli peptidi
E. RECETTORI PER I FATTORI DI CRESCITA
Sono i recettori per molecole grosse (polipeptidi). Hanno attività tirosino-chinasica intrinseca.
F. AD ATTIVITÀ GUANILATO-CICLASICA intrinseca

32
G. RECETTORI PER LE LIPOPROTEINE
H. RECETTORI PER IL TNF (tissue necrotic factor)
I. RECETTORI TOLL-LIKE --> Sono importanti dal punto di vista immunitario: rispondono ad
attivatori presenti sul sist immunitario.
La maggior parte dei recettori comunque funziona come A, B, D,E.
!
Cosa bisogna aspettarsi per le varie categorie di ligandi? --> non c'è nessun modo per poter
prevedere a che recettori si legano i vari ligandi, e in particolare:
NB: Irecettori possono essere
A. metabotropici = termine x indicare i recettori a 7 anse transmembrana, a trasmissione lenta
per distinguerli dagli
B. ionoforici = recettori canale, a trasmissione veloce
TRASMETTITORE RECETTORE

CANALI IONICI (veloci) A G PROTEINA (lenti)

• Ach molto importante x il SNA • Nicotinici (muscolare e neuronale) • Muscarinici (M1 e M2)
(parasimpatico)

• GABA (acido gamma ammino • GABA A • GABA B

butirrico), inibitorio, con cui
interferiscono le benzodiazepine

• Glu (glutammato), eccitatorio, può • AMPA, Kainato, NMDA • MGlu1, MGlu7

essere idrolizzato da un enzima e
diventare GABA (inibitorio)

• 5-HT (5-idrossitriptamina) = • Ha un solo recettore ionotrofico: 5- • Ha molti recettori metabotropici: 5-

serotonina, all'inizio chiamata HT3 HT1(A-F), 5-HT2(A-C), 5-HT4 e 5-
enteramina perchè isolata HT5(A-B), 5-HT6, 5-HT7
nell'intestino per la prima volta)

• ATP (adenosin trifosfato), che ha 2 • P2X • P2Y

legami altamente energetici, di cui il
primo in particolar modo => è una
molecola metabolica, un precursore
nella sintesi degli acidi nucleici, ma
anche un neurotrasmettitore
!
=> Tutti questi ligandi usano 2 tipi di recettori, ma ad es le catecolamine usano solo recettori a
G-proteina.
↓
Si pensa che i ligandi che hanno entrambi i recettori siano filogeneticamente più antichi e che i
recettori canale, più antichi, derivino dall'evoluzione dei canali voltaggio-dipendenti (gli organismi
più antichi trasmettevano tramite segnali elettrici).
Hp: ATP = 1º trasmettotore rilasciato da una cellula nello spazio extracell e, una volta liberato, è
andato a legarsi ad un recettore canale P2X, che è una specializzazione di un canale voltaggio-
diendente per gli ioni Na: ha un pezzettino in più per riconoscere l'ATP.
[Differenza essere vivente e non vivente = essere vivente nasce, si riproduce e muore. Una
cellula può essere vitale solo se ha ATP, e se ha un recettore per l'ATP, regolandosi in modo
autocrino].
!
!
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33
 RECETTORI CANALE
1. Del GABA = GABA A: è una canale iperpolarizzante per gli ioni Cl-: quando il GABA si lega,
alre il canale permettendo l'ingresso di questi ioni che iperpolarizzano la cellula inibendola (il
potenziale arriva fino a -120 mV) --> gli stimoli depolarizzanti che arrivano a qst cellula sono
meno percepiti => ne servono di più affinché la cellula si depolarizzi. Il recettore GABA A è
formato da peptidi che si dispongono a rosetta ed ha la caratteristica di rendere le cellule
meno sensibili agli stimoli depolarizzanti. 

↦ Sulla sua parte extracellulare del recettore c'è un sito che riconosce il GABA e uno diverso
che riconosce e lega le benzodiazepine che hanno lo stesso effetto del GABA (far entrare
Cl-), ed agiscono solo se è legato il GABA. NB: se ci sono sia GABA che benzodiazepine
entrano più Cl- (l'effetto è potenziato) => le benzodiazepine sono REGOLATORI ALLOSTERICI
POSITIVI (allosterici= altro sito di legame). 

↦ Le βcarboline invece agiscono come AGONISTA INVERSO: sono composti ad attività
ansiogena che spiazzano la benzodiazepine dal recettore e riescono ad indurre una variazione
conformazionale delrecettore opposta a quella del GABA => entrano meno Cl- (Quando c'è
troppa β-carbolina secreta dal SNC, l'individuo diventa ansioso ed è per questo che si
somministrano benzodiazepine come ansiolitici).

!
2. Per il Glu = NMDA (sigla di una molecola al Glu: N-
metildiaspartato = aa specifico per qst recettore). Mentre il
GABA per,ette solo l'ingresso di Cl- nella cellula a cui silega, il
Glu attiva anche altri recettori. È un canale fatto da più
subunità (ci sono 5diversi peptidi che concorrono a formarlo),
ognuna delle quali è codificata da un gene diverso => comporta
una maggior suscettibilità a danni se ci dovessero essere dei
problemi nella trascrizione, ma allo stesso tempo una
conferisce sicurezza perchè non sono peptidi che derivano
dallo splicing alternativo di un solo gene. Questi peptidi si
assemblano a rosetta (come quasi tutti i recettori canale),
delimitando al loro centro un canale per il Ca2+: infatti, ha nella
parte esterna del recettore, si trovano dei residui aa con
cariche - per attirare il Ca con le sue 2 cariche +.

↦ La parte extracellulare ha dei siti di legame per degli aa, come la glicina, che quando si lega
contemporaneamente al Glu, potenzia l'attività del canale (canale x essere attivo ha comunque
bisogno che ci sia legato il Glu) => la glicina interagisce cn il suo SITO ALLOSTERICO
POSITIVO: sito che, quando si lega la Gly, potenzia l'azione del Glu. 

È quindi un canale complesso perchè altamente regolato. 

↦ Ci sono poi altri siti x altre molecole (spermina). 

In condizioni di riposo qst recettore è chiuso ed occupato da ioni Mg++ che occludono il
canale impedendo al Ca++ di entrare (questo quando il potenziale è quello di riposo = -70
mVolt). 

Deve esserci qualcosa x attivare il canale, come una lieve depolarizzazione dovuta ad es
all'entrata di Na nella cellula: in questo caso il Mg si distacca e se c'è Glu legato al recettore,
può entrare Ca. Qst canale funziona solo se il voltaggio della membrana aumenta => recettore
ligando-operato specializzato ma anche dipendente dal voltaggio. 

È un recettore importante x i processi di memorizzazione => si trova a grandi quantità nel
cervello, dove gli altri canali presenti sono quelli per l'ATP. Quelli per il Glu si trovano in modo
particolare nell'ippocampo e corteccia x la memorizzazione: le cell fanno entrare Ca nelle

34
 sinapsi quando arrivano i segnali sensoriali, e si attivano nella cellula alcuni meccanismi come
la formazione di nuovi prolungamenti nervosi. 

È coinvolto anche nell'ischemia nervosa = sregolazione nel rilascio di neurotrasmettori: non
essendo più contrallati, questi vanno ad attivare in maniera patologica i recettori, entra
troppo Ca, che essendo coinvolto anche nel processo di morte cellulare, porta alla necrosi
delle cellule che hanno qst canale: attiva le CASPASI che lisano la cellula portandola a morte.
!
RECETTORI A 7 ANSE TRANSMEMBRANA

!
• Il prototipo di qst recettori sono quelli adrenergici (adrenalina e noradrenalina e in parte la
dopamina). Esistono 5 recettori clonati (α1,2 e β1,2,3)
• Maggior parte degli ormoni regolatori (peptidi) usano recettori così nelle loro cellule bersaglio
• Molecole di segnalazione diverse, come fattori della coagulazione (trombina)
• Ecosanoidi = metaboliti dell'acido arachidonico
• Il recettore della luce nei coni e bastoncelli della retina, che risponde ai fotoni = segnali
luminosi, prende il nome di rodopsina ed è un recettore di questo tipo: quando arriva la luce si
modifica e attiva delle modificazione per far partire il segnale per il cervello.
!
La struttura a 7 domini transmembrana: è stata confermata dalla cristallografia =
cristallizzazione della singola proteina dei recettori che poi viene analizzata con la cristallografia a
raggiX, vedendo che le predizioni fatte sulla base della sequenza erano vera. La struttura era
stata prevista basandosi sulla struttura primaria di questi recettori.

35
Quando si dice che una proteina è clonata è perchè conosciamo
la sequenza codificante del suo messaggero, complementare al
DNA, e si possono andare poi a sequenziare i vari nucleotidi
trovando qual è il 1º e l'ultimo. Si stabilisce poi la sequenza
putativa della parte codificante del gene (punto in cui il gene
inizia e finisce di essere trascritto).
!
Questa analisi ha messo in risalto che ci sono
• 7 tratti idrofobici che stanno nella membrana, legati tra loro da
domini idrofilici che possono invece stare fuori/dentro;
• un lungo dominio NH-terminale che è la parte iniziale e si trova
nella parte extracellulare perchè è idrofilico;
• un lungo dominio C-terminale idrofilico intracellulare
=> determino la migliore topologia del recettore
!
L ansa intracitoplasmatica che collega la 5ª e la 6ª elica
transmembarana (cioè la 3ª ansa intracellulare), insieme ad un
dominio della regione C-terminale, forma il sito di legame per le proteine G. Questa stessa ansa e
la coda C-terminale, inoltre, hanno degli aminoacidi di serina e treonina che rappresentano i siti
di enzimi fosforilanti importanti per la modulazione e la desensitizzazione di questi recettori:
questi aa sono in grado di accettare gruppi fosfato, dal momento che possiedono gruppi OH
nelle loro catene che possono essere fosforilati.
GRK = enzimi che hanno il compito di andare a fosforilare il recettore G-proteina regolando la
sua funzione: non può più legarsi alla proteina ed è spento. --> La famiglia delle chinasi associate
a proteina G (GRK) comprende sette serina/treonina chinasi che fosforilano e regolano i
recettori accoppiati a proteine G (GPCR) quando sono nella loro conformazione attiva. La
fosforilazione mediata dalle GRK avviene a livello dei loop intracellulari e/o della coda COOH-
terminale del recettore e ne aumenta l affinità di legame con le arrestine citosoliche; questo
cambiamento causa due eventi: impedisce l interazione del recettore con le proteine G per
ingombro sterico e promuove l endocitosi clatrina-dipendente del recettore inattivato all interno
dei compartimenti endosomiali, comportandone la degradazione o il riciclo.
Questi recettori si aggregano a formare particelle globulari nella membrana e in seguito al
legame con il ligando (neurotrasmettitore o agonista in genere) dimerizzano.
I siti di riconoscimento per i ligandi (neurotrasmettitori, ormoni peptidici e farmaci agonisti ed
antagonisti) si trovano o sulla porzione N-terminale o in tasche formate dal raggruppamento
delle porzioni transmembrana.
!
➥ Struttura proposta per il recettore adrenergico β2 e per la rodopsina:
• Regioni transmembrana: clusters di aminoacidi idrofobici
• Residui di serina e di treonina che rappresentano potenziali siti di fosforilazione regolatoria da
parte di chinasi del recettore β-adrenergico
• Siti potenziali di N-glicosilazione
• Siti potenziali di fosforilazione da parte di protein chinasi cAMP-dipendente
!
RODOPSINA (=recettore x la luce): quando si guarda verso il sole, arriva un fascio così intenso di
stimoli luminosi alla retina, che la rodopsina viene fosforilata dall'interno (dalle GRK) in modo che
non riceva nessun fotone e non venga danneggiato l'apparato della vista. La rodopsina esiste
infatti in uno stato fosforilato e non fosforilato.

36
 Quando siamo in presenza di una luce abbagliante viene fosforilata, e non interagisce con la G-
protein e non può interagire con la trasducina e per un attimo non vediamo niente; la stessa
cosa succede quando siamo al buio: la rodopsina passa da molto fosforilata a meno fosforilata x
poter percepire anche i segnali più leggeri.
!
➥ Strategie utilizzate per legare l agonista e trasdurre il segnale:
Modello
tridimensionale

Strategie
utilizzate per
legare l agonista
Rappresentazione
e trasdurre il
schematica del
segnale
filamento proteico

!
• I 7 domini transmembrana non sono disposti uno dietro l'altro all'interno della membrana, ma
quelli idrofobici interagiscono fra loro formando una struttura che delimita una sorta di canale
all'interno della membrana.
Modalità con cui i ligandi endogeni (agonisti naturali) attivano i recettori:
• all'inizio si pensava che il dominio determinante x il legame fosse l'-NH2 terminale extracell,
• ma molto spesso il ligando quando arriva attiva il recettore andando su alcune sequenze
specifiche, situate sulla parte più apicale dei domini trasmembrana => il ligando si dispone
proprio sopra il recettore (caso della rodopsina o recettori adrenergici).
• la parte N-terminale è molto importante x altri ligandi come ormoni proteici, trombina e Glu, che
inducono una variazione conformazionale di questa parte facendola ripiegare su se stessa;
• la trombina invece stacca proprio una parte dell'N-terminale inducendo così la variazione di
conformazione necessaria per la cascata trasduzionale.
Oggi esistono tecniche al computer (molecular-modeling) con cui si definiscono le strutture e le
modalità di legame del recettore con il ligando.
È importante sapere come il ligando si lega al R per poter sviluppare molecole simili che si
possano legare a quel recettore (nuovi farmaci) --> STUDI DI RELAZIONE-ATTIVITÀ.

➥ Trasduzione del segnale dal parte delle proteine G: il ciclo delle proteine G
↬ Questi recettori (sono 300 quelli noti) devono il loro
meccanismo di trasduzione all'interazione con le proteine G.
↬ Queste proteine sono state chiamate così perchè legano i
nucleotidi GUANINICI:
1.GMP (monofosfato diverso da quello ciclico)
2.GDP
3.GTP
In particolare in condizioni di riposo, quando il recettore non è
attivo, lega il GDP.

37
↬ La G-protein è formata da un trimero (3 subunità α, β e γ, dove β-γ viene considerato un
unico dipeptide xk nn si idrolizza mai). α è molto importante perchè porta il sito di legame per
GTP/GDP.
• Quando lega GDP il trimero è unico e la proteina è inattivata
• Quando lega GTP di ha il dimero β-γ e la proteina è attivata
Esistono vari tipi di G proteine ( 15) ognuna con lo stesso dimero, quello che cambia è solo il
monomero α che può essere più o meno grosso (varia il PM) => sono chiamate sulla base della
natura del monomero:
A. Gs (stimolatoria) ha monomero αs
B. Gi (inibitoria) ha una subunità αi diversa
Nel monomero α c'è l'enzima GTP-asi => una parte stessa della proteina è un enzima che
trasforma GTP in GDP (idrolizza) => è fondamentale x lo spegnimento della proteina.
Le proteine G attivate, rappresentano un nodo molto importante x la trasduzione dei segnali
perchè sono pronte ad attivare subito il sistema trasduttore => sono proteine shuttle che fanno
da intermediario tra recettore e trasduttore, altrimenti non avverrebbe il passaggio del segnale.
!
↬ CICLO:
1. In presenza dell agonista, il recettore R si associa alla proteina G e induce lo scambio GDP-
GTP:
Quando al recettore si lega l'agonista, questo induce un cambio conformazionale del
recettore, che induce a sua volta un cambio della conformazione della G proteina: avviene il
rilascio di GDP
2. La proteina risulta così attivata e la subunità α si dissocia da β-γ:
Il GDP esce causando il distacco del dimero (α rimane sola) e si attacca il GTP => è attivata;
α con legato il GTP va a questo punto ad attivare l'effettore.
3. Le subunità α e β-γ legano ciascuno il proprio effettore E, modulandone l attività:
Molto spesso β-γ va ad attivare altri sistemi nella cellula e non rimane sempre e solo inerte
(utile solo x l'inattivazione di α) => β-γ può attivare una cascata sinergica/complementare a
quella di α; dipende da come è organizzata la cellula bersaglio e dalla sua natura.
4. Quando α ha attivato l'effettore, il sistema si deve spegnere perchè è un molto potente e se si
disregola ci possono essere conseguenze gravissime (in molti tumori ci sono modificazioni di
α che continua ad andare a stimolare un sistema proliferativo e c'è quindi una continua
proliferazione delle cellule).
Per inattivare α bisogna rimuovere i GTP => interviene GTPasi, intrinseca ad α, che idrolizza
GTP a GDP => α assume la sua conformazione, la sua forma inattiva e può rilegarsi a β-γ: il
sistema si spegne. Le proteine RGS accelerano la velocità di idrolisi del GTP da parte della
subunità α.
!
↬ Il ciclo è così complicato proprio perchè i sistema è potentissimo e la cellula deve evitare che
venga attivato senza motivo o troppo facilmente => l'attivazione è difficile, mentre la reazione di
inattivazione è una semplice defosforilazione da parte della GTPasi.
NB: questo enzima si attiva solo alla fine del ciclo perchè è molto lento ad attivarsi: inizia ad
attivarsi fin dall'inizio, da quando α viene attivata, ma la sua cinetica di attivazione è così lenta
che quando si attiva è già il momento in cui deve svolgere la sua azione di spegnere α perchè è
già stato attivato il sistema effettore.
!

38
↬ Le TOSSINE batteriche PERTOSSICA e COLERICA esplicano i loro effetti tossici proprio
interagendo con le G proteine: introducendo ADP-ribosilazioni sulla subunità α, modificano il
normale ciclo della proteina G.
A. La tossina colerica attiva Gs in maniera irreversibile e non permette lo spegnimento del
sistema: nell'intestino ci sono delle adenilato ciclasi, attivate dalle Gs, che regolano il
riassorbimento di acqua. Se queste sono attivate troppo a lungo, impediscono il
riassorbimento di acqua che viene quindi completamente eliminata (diarrea e morte per
disidratazione).
B. La tossina pertossica attiva invece Gi, e impedisce ad α di essere modificata dal recettore:
indice un disaccoppiamento tra il recettore e la Gproteina e quindi il recettore non è più in
grado di attivare il meccanismo trasduzionale.
Molto di qll che si sa sulle G-proteine è stato scoperto studiando le tossine.
!
➥ Trasduzione del segnale da parte delle proteine G: gli effettori
Esistono 15 G proteine che differiscono tra loro solo
per la subunità α e sono chiamate in vario modo per il
loro ruolo. In ordine cronologico le più importanti sono:
1. La 1ª ad esser stata scoperta è la αs (Gs), che
attiva la adenilato ciclasi, enzima che produce il
cAMP (2º messaggero molto importante). La
diversificazione dipende comunque dalla cellula.
2. Gi agisce sempre su adenilato ciclasi inibendola =>
abbassamento livelli di cAMP.
3. Go ("other"): in alcune cellule inibisce il cAMP,
mentre in altri sistemi interagisce con dei canali
4. Gq: αq stimola il meccanismo di trasduzione della
fosfolipasi C, in cui si formano due secondi
messaggeri e non uno solo come avveniva finora: IP3 e DAG; quest ultimo determina aumento
del Ca++ intracellulare. Queste proteine sono attivate dall acetilcolina (ACh) e dalla
noradrenalina.
NB: L'evento biologico che si verifica dipende dall'integrazione di tutti questi segnali inibitori e
stimolatori!
!
➥ Il sistema dell adenilato ciclasi (1 e 2)
Quando l effettore adenilato-ciclasi è attivato da una subunità αs, produce come secondo
messaggero l AMP-ciclico (cAMP), generato a partire dall ATP.
Gli effetti del cAMP sono mediati attraverso l'attivazione della protein-kinasi A (PKA); il cAMP,
inoltre, media anche effetti su recettori-canale che riconoscono ed agganciano tale molecola
regolando così il flusso ionico.
Le PKA (A = attivata da AMP ciclico) sono costituite da 2 siti regolatori e da 2 siti catalitici. Due
molecole di cAMP si legano ai siti regolatori e tale legame libera le subunità catalitiche che
possono agire sui vari substrati citoplasmatici o traslocano nel nucleo dove controllano la
trascrizione genica mediante l attivazione di fattori di trascrizione quali CREB (cAMP responding
element binding protein).
Quando le PKA sono inattive, sono legate alle proteine di ancoraggio (AKAP = A kinase
anchoring protein).

39
Dopo che il cAMP si è formato e ha attivato delle protein chinasi che vanno a svolgere la loro
funzione, perde la sua funzione attivatrice di PKA quando si rompe i legame che lo rende ciclico
ad opera delle fosfodiesterasi.
Questo sistema del cAMP può essere regolato da recettori stimolatori (Rs) oppure inibitori (Ri):
• Stimolatori sono gli adrenergici β 1,2,3
• Inibitorio è l'adrenergico α 2
Gli agonisti o gli antagonisti di molti recettori ad attività stimolatoria (es. recettori adrenergici β)
o inibitoria (es. recettori adrenergici α2 e dopaminergici D2) sull adenilato ciclasi sono spesso
utilizzati come farmaci (es: salmeterolo e salbutamolo per l asma, proponololo per ipertensione,
aloperidolo per schizofrenia).

!
Il cAMP è un secondo messaggero che poi trasmette il segnale ad altri substrati come gli
enzimi chinasici che fosforilano (attaccano gruppo P a delle proteine) e le fosfoproteine (perchè
regolate da fosforilazione). Qst proteine esistono in una forma fosforilata e una defosforilata, in
cui una sola delle due è quella attiva (in genere la fosforilata). 

- I recettori a 7 anse sono proteine di questo tipo, attive quando defosforilate: quando fosforilate
dalle GRK perdono la loro efficacia. 

- Sono fosfoproteine anche quelle coinvolte nel meccanismo glucidico(quelle contrattili); così
come quelle che permettono lo scorrimento della vescicola lungo il citoscheletro per farla
arrivare alla sinapsi per essere secreta. 

- I fattori trascrizionali in genere sono in forma attiva, e sono attivati quando fosforilati da PKA,
attivate a loro volta da segnali extracellulari.
=> è molto importante regolare lo stato di fosforilazione della cellula.
!
Protein-kinasi: PKA (cAMP-dipendente): è fatta da 2 subunità catalitiche (C) e 2 regolatorie
(R)--> è un tetramereo. Quella catalitica è quella che fosforila le proteiene attivando il gruppo
fosfato P, mentre le regolatorie inibiscono e impediscono la fosforilazione. Quando aumenta la
concentrazione di cAMP, questo è in grado di legare R, inducendo una variazione
conformazionale, così che si distacca da C, determinandone l attivazione. C attiva può quindi
fosforilare i propri substrati consumando ATP. 

Adenil ciclasi = enzima che trasforma ATP in cAMP: stacca due fosfati e ciclizza la molecola, che
è attiva solo in qst molecola. Il legame che ciclizza può essere rotto dalle fosfodiesterasi. È un
effettore molto importane.
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40
 ➥ Il sistema della Fosfolipasi C (4)
Quando sono attivati recettori accoppiati a proteine Gi e
Gq, si attiva l effettore fosfolipasi C (PLC) che è una
fosfodiesterasi. Si conoscono diverse isoforme di
fosfolipasi C, possiede regioni sia polari che apolari e
rimane sospeso nel doppio strato della membrana
plasmatica.
L isoforma β, citoplasmatica, è attivata dalla subunità αq
(attivata dall acetilcolina e dalla noradrenalina) e dal dimero
β-γ.
L isoforma γ è attivata da recettori per i fattori di crescita
o dell insulina. Quando attivati, i recettori vanno incontro a
dimerizzazione e si autofosforilano a livello di residui
tirosinici.
Questo enzima citoplasmatico agisce sul fosfatidil-inositolo
4,5-difosfato (un fosfolipide di membrana) generando i
due secondi messaggeri inositolo-trifosfato (IP3) e
diacilglicerolo (DAG).
Enzimi fosfolipasici noti sono PL2 e PLC, che scindono una
molecola che contiene lipidi, e in particolare un derivato di
un trigliceride = PIP2 (fosfatidil-inositolo 4,5 di-fosfato),
che ha 3C con legati nelle prime due posizioni degli acidi grassi a lunghezza e grado di
insaturazione variabili e sull'ultimo C un inositolo => ha una parte della molecola molto lipofila
(digliceride) che deve per forza stare nella memebrana, mentre ha una parte molto idrofilica
(inositolo) che deve stare invece all'interno della cellula. All'inizio si pensava che questa molecola
avesse una funzione solo strutturale nella membrana, ma in realtà poi si è visto che può essere
attaccato da una fosfolipasi C con formazione di 2 molecole:
A. Inositolo trifosfato (IP3) --> è idrofilico e può muoversi nel citolasama
B. Diacil glicerolo (DAG) = trigliceride con 2 catene di ac grassi e un OH sul 3º C, molto
lipofilo, che rimane quindi nella membrana
=> L'enzima PIP2PDE (fosfolipasi C) scinde il PIP2 in queste 2 molecole (PDE = fosfodiesterasi)
IP3 (fosfatidil-inositolo 1,4,5 tri-fosfato), una volta defosforilato, viene riutilizzato nella sintesi dei
fosfoinositidi.

41
Questa idrolisi avviene ogni volta che si attiva una Gq, si libera una subunità αq che può andare
a fosforilare una PLC.
Quando adrenalina e noradrenalina legano il recettore α1, liberano Gq che attiva la PLC che
scinde il PIP2.
!
➣ IP3
Fino a meta anni '80 si pensava che l'unico modo della cellula per far entrare il Ca e aumentare la
sua conc intracellulare fosse farlo passare per i canali voltaggio-dipendenti, in realtà agisce
anche lui con proteine chinasi Ca-dipendenti.
Esperimento: aggiunta di EDTA ad una coltura cellulare x complessare tutto il Ca extracellulare
per poi dare NA o adrenalina. Come risultato si è visto che i valori di Ca sono aumentati
nonostante fosse stato chelato => ci deve essere una fonte ulteriore di Ca. Quando si
somministra qualcosa per a aumentare il Ca intracell, questo aumenta di 100-1000 volte.
Uno studioso ha sintetizzato poi un inositolo trifosfato radioattivo e lo ha aggiunto alle cellule
vedendo che ogni volta che si attiva la PLC, si forma IP3 che va sul RE, si lega a recettori e fa
aprire i pori del RE (sarcoplasmatico) e si libera Ca intracell, che era prima legato alle calcium-
binding-protein => è l'IP3 (secondo messaggero) e fa si che il Ca si stacchi dalle proteine che lo
legano e vada nel citoplasma ad attivare le reazioni che da lui dipendono/contrazione se siamo
nella cellula muscolare. NB: unico Ca biologicamente attivo è quello che ha le 2 cariche positive,
mentre quando è legato alle C-binding-proteins non è attivo.
⇓
L inositolo-trifosfato (IP3) è una molecola relativamente piccola e solubile in acqua che consiste
in una unità di inositolo con tre gruppi fosforici. Agisce a livello del citosol surecettori posti sulla
membrana del reticolo endoplasmatico, in cui è immagazzinato il calcio, che determinando la
fuoriuscita di calcio dai depositi intracellulari; il calcio, in questa via di attivazione, funge da
secondo messaggero supplementare. Di conseguenza, questi recettori mediano i loro effetti
attraverso un aumento del Ca2+ intracellulare.
Il calcio rilasciato dall IP3 può agire direttamente come regolatore cellulare o, in alternativa, può
agire in modo indiretto combinandosi con una proteina regolatrice chiamata calmodulina la
quale, interagendo con lo ione, passa dalla forma inattiva a quella attiva. Nella forma attiva, il
complesso Ca/calmodulina si lega ad una serie di enzimi e di altre proteine la cui attività è
strettamente dipendente da questo complesso. Tra gli enzimi che vengono attivati dal complesso
Ca/calmodulina si trova un gruppo di protein-chinasi le cui proteine bersaglio svolgono un ruolo
nel metabolismo cellulare, nella sintesi proteica e nella secrezione. Anche la contrazione della
muscolatura striata e l assemblaggio dei microtubuli sono processi regolati da questo
complesso.
Terminata la sua funzione, l IP3 viene rapidamente defosforilato a inositolo e, a conclusione del
ciclo, reinserito in membrana => viene riciclato e torna nel ciclo di fosfoinositili.
Il calcio, invece, viene velocemente eliminato dal citoplasma da pompe Ca-ATPasi che si trovano
nella membrana plasmatica e nel reticolo endoplasmatico.
!
➣DAG
L'altro 2º messaggero attivato è il DAG, che va ad attivare un'altra famiglia di protein chinasi =
PKC, che in condizioni di riposo si trova nella membrana e non è funzionale, mentre quando si
libera DAG e si lega, viene attivata e fosforila dall'interno recettori/canali della membrana =>
rimangono aperti più a lungo.
⇓
Il diacilglicerolo (DAG) è un secondo messaggero liposolubile costituito da una molecole di
glicerolo con due residui di acido grasso; resta ancorato alla membrana, attiva la protein-chinasi

42
C (PKC) che, a sua volta, catalizza la fosforilazione di varie proteine intracellulari. Ciò determina
un aumento di calcio nella cellula che è responsabile di vari effetti: contrazione della muscolatura
liscia, secrezione ghiandolare, ecc.
La PKC è costituita da una subunità catalitica ed una subunità regolatrice, che è una
calmodulina, cioè una proteina regolata dagli ioni Ca; quindi sia gli ioni calcio che il DAG
contribuiscono all attivazione della PKC (C = attivata dal Ca). Come le PKA, le PKC trasferiscono
gruppi fosforici in corrispondenza dei residui di serina e di treonina sulle proteine bersaglio.
Terminata la sua azione, il DAG viene degradato dalle lipasi in glicerolo e acidi grassi oppure
riciclato per la sintesi di lipidi di membrana.
!
NB: quella di cui abbiamo parlato finora è la PLC β (dei recettori a G proteina), ma esiste anche
la γ (dei recettori per i fattori di crescita), che può andare anche lei a generare esattamente IP3
e DAG => non c'è segregazione tra i vari effettori: lo stesso meccanismo di trasduzione può
essere usato da recettori molto diversi, che interagiscono tra loro.
!
NB: gli enzimi funzionano per la presenza di metalli pesanti (cationi mono/bivalenti sono cofattori
molto importanti) => per bloccare il riciclo di IP3, se questo fosse stato regolato da un enzima,
decisero di usare sali di litio e hanno visto bloccare molto il riciclo di IP3 in membrana => hanno
potuto misurare l'accumulo di IP3. I sali di Li sono usati per curare i disturbi della depressione
bipolare (SNC) perchè garantiscono una stabilizzazione del soggetto. In pazienti con questo
disturbo uno dei recettori che regola il turnover del IP3 è iperfunzionante: con i sali di Li si
abbassa molto l'iperfunzionalità dell'IP3, controllato dai recettori serotoninergici (scoperta fatta
per serendipity -x caso). Scoprendo il meccanismo alla abase dell'effeto terapeutico si è scoperto
il meccanismo alla base della malattia.
⇣
IN PARTICOLARE...
Dopo trattamento cronico il litio altera alcuni segnali nel processo di comunicazione cellulare, in
particolare altera i sistemi dei secondi messaggeri che coinvolgono il cAMP e l inositolo-1,4,5-
trifosfato/diacilglicerolo (IP3/DAG). I secondi messaggeri sono molecole attivate dall interazione
neurotrasmettitore-recettore che inducono a loro volta l attivazione di protein-chinasi, enzimi che
fosforilano substrati proteici rappresentanti gli effettori della risposta biologica. L interazione fra
litio e secondi messaggeri costituisce parte del meccanismo alla base della sua efficacia
terapeutica nei disturbi dell umore.
!
L azione del litio a livello del sistema del cAMP è di tipo inibitorio. Lo ione blocca infatti
l adenilatociclasi, enzima responsabile della conversione dell adenosinamonofosfato (AMP) in
AMPciclico (cAMP). Il cAMP regola l attività di molte proteine cellulari.
A livello del metabolismo dell inositolo, il litio inibisce sensibilmente l enzima inositolo-1-fosfatasi,
bloccando in tal modo la trasformazione a livello cerebrale del fosfatidilinositolo (inositolo-1-
fosfato, IP) ad inositolo: si determina in questa maniera un aumento dei livelli cerebrali di IP ed
una diminuzione della concentrazione di inositolo. Poiché l inositolo è necessario per la sintesi dei
fosfoinositoli (inositolfosfati) che costituiscono i fosfolipidi di membrana, è stato ipotizzato che il
litio eserciti la sua attività terapeutica alterando le risposte cellulari dei neurotrasmettitori i cui
effetti sono mediati dal sistema di messaggeri derivati dall inositolo. Questo sistema comporta
l attivazione extracellulare della fosfolipasi C che porta al rilascio dai fosfolipidi di membrana di
inositolo-1,4,5 trifosfato e diacilglicerolo che a livello intracellulare determinano l aumento dello
ione calcio e l attivazione della proteinchinasi C, che a sua volta fosforila, attivandole, proteine
effettrici della risposta cellulare.
!
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L inositolo non supera la barriera ematoencefalica, per cui le cellule nervose non possono
approvvigionarsi di inositolo dai tessuti periferici attraverso il sangue, ma sono costrette a
sintetizzarlo in situ a partire dall inositolo-1-fosfato. Gli effetti del litio sul metabolismo degli
inositolfosfati sono mediati dallo stato di attivazione del sistema recettoriale. Una cellula ad
elevata attività accumulerà rapidamente IP e, per inibizione del litio sulla inositolo-1-fosfatasi,
rimarrà ben presto priva dell inositolo necessario per la resintesi di fosfoinositoli, non potendo
più essere in grado di rispondere alle successive stimolazioni. Si pensa quindi che l azione del
litio abbia come bersaglio solo quei sistemi neuronali in cui il turnover degli inositoli è
particolarmente rapido: questo potrebbe spiegare perché il litio è utile per il trattamento sia di
episodi depressivi che di quelli maniacali, cioè di stati comportamentali che riflettono l attivazione
di sistemi neuronali diversi.
!
!
➥ Modelli di attivazione dei canali ionici da parte dei recettori GABA A e GABA B
Adenilato ciclasi = effettore comune
Esistono altre fosfolipasi, oltre alla C, come la fosfolipasi A2, che agisce anch'essa sui
trigliceridi di membrana (scheletro di 3C a cui sono legato almeno 2 ac.grassi a catena lunga e
poi una funz -COOH, o un residuo aa più o meno lungo. Possono essere contenuti
completamente nella membrana oppure avere porzioni extracell). Si chiama A2 perchè scinde i
trigliceridi in posizione 2 => il suo bersaglio è il residuo acilico di acido arachidonico, variamente
insaturo, in posizione 2 del trigliceride: viene staccato e usato per qualcos'altro --> in particolare
viene utilizzato da alcuni enzimi per la sintesi degli ecosanoidi e leucotrieni (come le
prostaglandine). È sempre attraverso la G proteina che si attiva questo meccanismo. =>
L effettore fosfolipasi A2 (PLA2) produce acido
arachidonico da cui originano leucotrieni (LT),
trombossano (TXA2) e prostaglandine (PG) che sono
mediatori dell infiammazione.
GABA A
!
Il GABA tiene sotto controllo l'eccitabilità delle cellule
nervose e deriva dal Glu (che ha azione eccitatoria,
opposta a qll del GABA) => origina metabolicamente
dal Glu: sono una coppia di neurotrasmettitori che si
autoregolano (Glu regola la trasmissione eccitatoria
ma si autoregola trasformandosi in GABA).
↣ Il GABA ha un suo recettore canale GABA A, e
legandosi a questo fa entrare Cl- => la cellula si
iperpolarizza (potenziale arriva fino a -120 mV) -->
gli stimoli depolarizzanti che arrivano a questa
cellula sono meno percepiti => ne servono di più GABA B
affinché la cellula si depolarizzi. Il recettore GABA
A è formato sempre da peptidi che si dispongono
a rosetta e rende le cellule meno sensibili agli
stimoli depolarizzanti. Le benzodiazepine agiscono
su questo stesso recettore, però in un sito diverso
da quello del GABA, ed agiscono solo se è legato il
GABA.
!

44
↣ Il recettore GABA B è invece metabotropico (Baclofen = farmaco analogo del GABA che va
a stimolare questo recettore); è un recettore che funziona con il meccanismo della
FOSFOLIPASI A2. È accoppiato a canali per il Ca2+ e per il K+, e può agire su di essi
direttamente, attraverso proteine G, e/o indirettamente attraverso l attivazione dell'enzima
PLA2 che genera metaboliti dell'acido arachidonico (di vie di segnale intracellulari).
È un ulteriore meccanismo con cui si regolano dei canali:
• Ci sono G proteine particolari che si associano al canale e lo aprono. Es: canali del K che
sono ripolarizzanti per la cellula perchè fanno uscire K+.
• Anche Baclofen può indurre questa attivazione diretta dei canali, sempre ripolarizzando la
cellula.
• Un altro tipo di interazione diretta è sui canali del Ca, che però vengono chiusi: è sempre
un'azione inibitoria
Che la cellula usi un meccanismo o un altro dipende dalla cellula. Sono meccanismi potenziali che
però vanno diversificati da cellula a cellula.
!
➥ Ruoli delle proteine Gα e Gβγ
Sono dette small-G protein perchè sono piccole (le proteine ras sono più grosse). α è la parte
variabile, mentre le subunità βγ sono fisse. Le α sono inoltre dei prodotti di geni diversi.
!
➪ EFFETTORI DELLE SUBUNITÀ Gα:
• αs: stimola l'adenilato-ciclasi --> recettore β-adrenergico e per il TSH.
• αi: inibitoria sull'attività dell'adenilato-ciclasi; si lega anche ai canali del K+ con un'azione
modulatoria (li fa aprire/chiudere di più) --> recettore α2-adrenergico (funziona inibendo
l'adenilato ciclasi)
• αo: agisce sui canali del Ca2+ --> recettore per la somatostatina
• αq: attiva la fosfolipasi Cβ (la γ è usata dai recettori tirosino-chinasici) --> recettore per il
TSH, vasopressina, bradichinina e α1-adrenergico
!
➪ EFFETTORI DELLE SUBUNITÀ G βγ:
Sono subunità che possono anche non far niente oltre ad inattivare la subunità α dopo che ha
fosforilato (la neutralizza). In altre cellule invece può essere anche attivatrice di
• alcune forme di PLC
• protein-chinasi che fosforilano i recettori di membrana. 

Es. βARK = chinasi che fosforilano i recettori a 7anse nella loro coda citoplasmatica, che
contiene enzimi fosforilabili perchè contiene aa serina treonina e tirosina, che fungono da
accettori di fosfati => spengono i recettori e sono importanti per modularli. Si possono
chiamare sia βARK che GRK (= chimasi che fosforilano i recettori a G proteina). Qst
meccanismo è di feedback regolatorio (spegne la G proteina).
• alcuni canali del K+: li lega e svolge la stessa funzione di α.
• fosducina retinica = proteina coinvolta nella recezione della luce e in particolare regola la
funzione del recettore rodopsina.
• cascata intracellulare delle MAPK =MAP chinasi, attivata da mitogeni, che sono i fattori che
attivano la proliferazione, (fattori di crescita) => vengono attivate delle cascate trasduzionali -->
cross talk (comunicazione tra i recettori delle varie cascate trasduzionali)
• varie tirosino-chinasi tra cui PYK2
NB: non esistono condizioni in cui qst subunità si scindano tra loro, sono sempre unite e
funzionano solo come dipeptide!
=> esistono dll regole di base, ma esistono moltissime diversificazioni.

45
ESEMPI SPECIFICI:
!
↝ Effetti fisiologici dei recettori accoppiati a proteine G: EFFETTI METABOLICI
IMMEDIATI
Arriva l'agonista, attiva il recettore, che attiva la sua G proteina che a sua volta va ad attivare il
cAMP => si attiva la protein chinasi. I meccanismi in cui sono coinvolte queste chinasi sono:
A. LIPOLISI (degradazione dei lipidi). I lipidi sono immagazzinati nelle cellule adipose e sono una
fonte alternativa di E per poter essere usati quando siamo in carenza di E (emergenza).
B. SINTESI DEL GLICOGENO (formazione di glucosio attivo). Il glicogeno è il polimero del
glucosio, che viene conservato e immagazzinato nel fegato.
C. DEGRADAZIONE DEL GLICOGENO

!
Se si legano delle catecolamine, c'è una reazione di qst tipo, si attiva molto il cuore, si alza la P e
arriva più sangue a cervello, muscoli, polmoni e cuore (e meno all'intestino: viene bloccata la
digestione) --> reazione 'attacca e fuggi'. Si attivano tutte le reazioni che permettono di avere
subito a disposizione E: dai depositi di lipidi, questi vengono messi a disposizione e dal glucosio.
Normalmente il glicogeno viene sintetizzato (per immagazzinare glucosio), nella reazione di
'attacca e fuggi' invece la sintesi di glicogeno viene boccata e si attiva la sua degradazione,
sempre per avere a disposizione E immediata.
!
Le catecolamine (adrenalina e noradrenalina) attivano ttt questa serie di reazione di reazioni
metaboliche per avere E immediatamente a disposizione (per questo sotto stress si dimagrisce,
perchè ci sono tante catecolamine in circolo. Alcuni dimagranti come le anfetamine agiscono in
qst modo, ma oltre ad attivare le catecolamine, attivano molto anche il cuore causando infarto
immediato).
I recettori β-adrenergici attivano ttt qst metabolismi in caso di 'attacca e fuggi', attraverso le
protein chinasi.
A. Per la LIPOLISI la PK attiva una lipasi, che scinde i lipidi in acidi grassi, usati come ulteriore
fonte di E;

46
B. Nel MUSCOLO e nel FEGATO dove si accumula glicogeno, la glicogeno sintasi è
normalmente defosforilata. In caso di necessita viene fosforilata dalla PK e viene quindi
inattivata e bloccata
C. Per quanto riguarda il CATABOLISMO DEL GLICOGENO: la fosforilasi chinasi viene attivata
dalla fosforilazione della PK, questa a sua volta va a fosforilare la fosforilasi b che si attiva e
diventa fosforilasi a, che va a scindere il glicogeno: quando avviene quest'ultima
fosforilazione il glicogeno inizia ad essere degradato: si staccano monomeri di glucosio-1-
fosfato e viene reso disponibile per essere distribuito dove ce n'è bisogno.
!
Qst meccanismi possono essere inattivati (agire in modo opposto) se intervengono molecole che
inibiscono l'adenilato ciclasi (cAMP): l'adenosina (diversamente da adrenalina e noradrenalina)
facilita la sintesi del glicogeno e l'accumulo di lipidi --> agisce facendo risparmiare E
(meccanismo opposto), ed agisce sul recettore A1, su cui agisce anche la caffeina in modo
antagonista (antagonista competitivo: spiazza l'adenosina) ad alte concentrazioni blocca il
recettore A1 e porta a dimagrire: degradazione del glicogeno (si parla di una quantità di caffeina
pari a 35 caffè al giorno!). In sudamerica le piante della famiglia del guaranà hanno un'altissima
concentrazione di caffeina ( 10% del peso secco); queste, come le anfetamine, possono anche
provocare infarti perchè agiscono molto pesantemente nel cuore. Caffeina e alcol etilico sono le
droghe più usate.
!
!
↝ Effetti fisiologici dei recettori accoppiati a proteine G: EFFETTI TRASCRIZIONALI
I recettori a G proteina non intervengono solo nei meccanismi veloci come quello appena visto,
ma anche in quelli più lenti come l'attivazione della trascrizione:
Si attiva il CREB = fattore trascrizionale
normalmente silente, inattivo, attivato quando
fosforilato dalla PKA: passa dal citoplasma al
nucleo, dove ci sono dei siti CRE di riconoscimento
per il CREB, a lui complementari, che si trovano
nella parte regolatoria dei geni. CRE facilita poi
l'attivazione del complesso di attivazione della
trascrizione (che comprende TATA box e PIC).
⇓
Le subunità C della PKA, liberate in seguito al
legame del cAMP con le subunità R, fosforilano il
fattore di trascrizione CREB (Cyclic-AMP
Responsive Elements Binding ‒protein) che, già
presente a livello delle sequenze specifiche di DNA,
diventa competente per legare il complesso di
inizio (PIC, Pre-Initiation Complex) ed indurre la
trascrizione dei geni bersaglio.
!
!
RECETTORI INTRACELLULARI
Così definiti per distinguerli dai recettori di membrana (o di superficie), i recettori intracellulari
sono proteine nucleari o citoplasmatiche (solo i recettori dei glucocorticoidi, dei mineralcorticoidi
e del progesterone) che in seguito all interazione con i rispettivi ligandi sono in grado di
controllare l espressione genica. I ligandi devono attraversare la membrana cellulare per entrare
nel citoplasma, perciò devono essere molecole lipofiliche o avere un carrier specifico.

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Sono proteine solubili perchè quando si frammenta una cellula, il recettore non va nella parte
reticolata che è la membrana, ma va nella parte solubile che è il citoplasma.
Attraversato il doppio strato lipidico della membrana, il ligando interagisce con il proprio
recettore a livello intracellulare (se si tratta di recettori citosolici) o a livello nucleare (se si tratta
di recettori nucleari).
Il recettore normalmente è presente in una forma non attiva, legato a strutture proteiche che
hanno la funzione di mantenere il recettore in forma quiescente, in modo tale che non possa
essere espressa la propria azione. Queste proteine che inibiscono il recettore sono definite
proteine dello shock termico (HSP = heat shock protein). Normalmente il recettore inattivo è
presente in una conformazione ripiegata a 90 gradi e legato alle HSP. In seguito al legame con
l'ormone a livello della sezione carbossi-terminale, il recettore passa da 90 a 180 gradi e stacca
le HSP. Si scopre così la porzione centrale del recettore, quella ad affinità per il DNA. Il recettore
attivato si lega con un altro recettore attivo tramite la porzione carbossi-terminale e, così
dimerizzato, si dirige verso il nucleo, vi penetra ed interagisce con specifiche sequenze di DNA
chiamate elementi di risposta ormonale (sequenze HRE) situati a monte di un promotore genico;
in questo modo viene favorita o inibita la trascrizione. Siccome questi recettori sono modulatori
della sintesi proteica, l effetto si instaura lentamente (alcune ore) e perdura a lungo.

=> sono recettori che si trovano nel citoplasma invece che nella membrana e legano gli ormoni
progesterone, estrogeni e corticosteroidi. Quando attivato dall'ormone corticosteroide può
entrare nel nucleo e legare le sequenze HRE (responsive agi ormoni) che si trovano nelle parti
regolatorie dei geni e hanno la stessa funzione di CRE: attivano la trascrizione genica.
!
CROSS TALK:
Questi recettori a volte possono parlare con altre cascate trasduzionali: si possono attivare
anche in assenza di ormone corticosteroideo (in maniera ligando-indipendente) perchè
recepiscono alcuni segnali che vengono dalle altre cascate trasduzionali e riescono a dimerizzare
per entrare nel nucleo.
Gli estrogeni ad es possono utilizzare il meccanismo classico, ma possono anche andare a
parlare con il sistema della G proteine (meccanismo non ancora chiaro) --> attivano proteine G e
meccanismo del fosfatidil inostitolo e quello che è ad esso correlato.
⇓
I recettori intracellulari (recettori per ormoni steroidei) possono essere attivati anche in assenza
del loro ligando. Questo modello prevede l attivazione di protein-chinasi che fosforilano il
recettore (o fattori di trascrizione ad esso associati). Questo induce modifiche conformazionali
che ne consentono la dimerizzazione ed il legame alle sequenze responsive sul DNA.
!

!
!
48
 SISTEMA NERVOSO PERIFERICO AUTONOMO
Regolazioni delle funzioni dell'organismo autonome.
TIPI DI SISTEMI NERVOSO:
1. SNC
2. SN Sensitivo/sensoriale che porta info al cervello
3. SN Somatico: regola la muscolatura somatica e scheletrica
4. SN Enterico = insieme di fibre e gangli all'interno dell'intestino, interessanti perchè ci sono
riprodotti moltissimi sistemi di trasmissione
5. SNP: simpatico e parasimpatico, indipendenti l'uno dall'altro ma che lavorano insieme in
sinergia/antagonismo. Controllano autonomamente alcune funzioni dell'organismo senza che
sia coinvolta la volontà: mantengono e regolano tutte le reazioni di OMEOSTASI
dell'organismo coordinando i diversi processi fisiologici:
• Ritmo e forza di contrazione del cuore
• Calibro dei vasi
• Tono muscolare della muscolatura liscia (visceri): bronchiale, dello stomaco, dell'intestino,
della vescica, degli ureteri (sistema gastroenterico, genito-urinario e respiratorio)
• Ghiandole endocrine ed esocrine
• Accomodamento dell'occhio (visione)
E' costituito principalmente dai neuroni efferenti motori.
!
STRUTTURA ANATOMICA:
È fatto da neuroni che hanno il loro corpo cellulare nel SNC e hanno fibre efferenti che vanno a
prendere contatto con gli organi regolati da questo sistema.
NB: Ogni organo ha entrambe le innervazioni (simpatica e parasimpatica) però in genere una
delle due prevale! (Ad es nel cuore prevale l'innervazione simpatica).
!
A. PARASIMPATICO: 'riposa e digerisci' --> permette di regolare tutte le funzioni di base, silenti,
apparentemente non importanti ma fondamentali;
B. SIMPATICO: 'attacca e fuggi' --> interviene tutte quelle volte che c'è una situazione di
emergenza: permette di adattarsi a tutti i cambiamenti dell'ambiente esterno.
!
A. Il parasimpatico ha i neuroni efferenti motori che originano dal midollo spinale a livello
cranio-sacrale: alcuni corpi cellulari nella parte cervicale della colonna/encefalo, mentre altri si
trovano nella parte delle ultime vertebre lombari e sacrali. Spesso il ganglio si trova
direttamente sopra l'organo da innervare, quindi si ha:
• Una fibra pregangliare lunga
• Una fibra postgangliare corta
Il nervo vago appartiene al parasimpatico e innerva moltissimi organi: è uno dei nervi più
lunghi.
!
B. I neuroni simpatici efferenti motori originano dalle corna laterali del midollo spinale (da T1a
L2-L3) => hanno il corpo cellulare nel MS a livello delle vertebre toraciche e prime lombari.
Il simpatico comprende 2 gruppi principali di gangli simpatici, para-vertebrali e pre-vertebrali,
da cui parte la fibra post-gangliare
• Il neurone simpatico manda una una fibra efferente pregangliare molto corta, al ganglio
• Dal ganglio, che si trova in posizione laterale alla colonna (paravertebrale), parte poi una
fibra efferente postgangliare lunga che arriva all'organo bersaglio. Queste fibre hanno
lunghezze diverse perchè cambia la distanza dall'organo efferente.
!
49
!
NB: entrambi i sistemi sono BILATERALI!
Entrambi inoltre ricevono comunque dei segnali dai centri nervosi a livello centrale deputati al
controllo appunto delle varie modificazioni da apportare ai vari organi: il SNC riceve dal SN
Sensoriale e in base alle informazioni che riceve invia delle risposte al SNP per sviluppare una
certa risposta.
!
QUALI FUNZIONI VENGONO REGOLATE E IN CHE MODO:
La maggior parte degli organi è innervata da entrambi i sistemi che, in genere, mediano effetti
opposti.
I neurotrasmettitori coinvolti sono: Acetilcolina (Ach) e Noradrenalina (NA) => Esistono 2
sistemi diversi utilizzati dal SNP per regolare le funzioni dei vari organi:
A. Colinergico: usa acetilcolina, che è il neurotrasmettitore più importante nella trasmissione
parasimpatica;
B. Catecolaminergico: usa adrenalina e noradrenalina come neurotrasmettitori coinvolti nella
trasmissione simpatica.
!
A. Ognuno dei due sistemi ha i gangli con le fibre pregangliari, e sia per il simpatico che per il
parasimpatico, il neurotrasmettitore liberato dalla fibra pregangliare al ganglio è l'Ach => sul
ganglio si troverà un recettore nicotinico, canale per il Na, sempre presente in tutti i gangli,
perchè la 1ª fibra rilascia sempre Ach nel ganglio.
B. Le fibre postgangliari
• nel parasimpatico rilasciano Ach, che trova i recettori muscarinici a 7 anse nell'organo
effettore;
• nel simpatico rilascia NA che trova recettori adrenergici nell'organo effettore.
Eccezione: c'è un'unica fibra pregangliare del simpatico (colinergica) che, invece che portarsi al
ganglio, va ad innervare direttamente un organo: la midollare del surrene, su cui libera Ach,
facilitando il rilascio di adrenalina direttamente nel sangue, che poi va ad agire come la NA.
=> La midollare del surrene è un caso atipico come organizzazione rispetto a tutti gli altri organi
perchè non c'è una componente postgangliare vera e propria.

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➥ ADRENALINA E NORADRENALINA
Entrambe sono 2 catecolamine, localizzate però in parti diverse dell'organismo
• Noradrenalina si trova nelle sinapsi e viene rilasciata tra fibra postgangliare e organo
effettore. Non viene mai rilasciata nel sangue, ma rimane sempre nella sinapsi (tra nervo e
organo), non andando mai in circolo.
• Adrenalina non si trova mai nei terminali nervosi, e non viene mai prodotta dai nervi, ma
viene solo prodotta dalla midollare del surrene e viene liberata solo nel sangue, potenziando
gli effetti della NA andando a legarsi agli stessi recettori su cui è già legata la NA.
Es: recettori sulla cellula muscolare liscia del vaso (α1 adrenergici) ricevono sia fibre dal
simpatico che rilasciano NA, che l'adrenalina dal sangue.
NB: l'adrenalina arriva attraverso il sangue a tutti gli organi già innervati dalle fibre che liberano
NA.
!
Simpatico: reazione di 'ATTACCA E FUGGI'
È la reazione più spontanea ad avventi avversi esterni/cambiamenti improvvisi. In genere si
riferisce ad una risposta di rapido adattamento ad un evento incombente di pericolo (uomo
primitivo che scappa quando vede la belva).
1. In primo luogo si attiva la vista x consentire di vedere bene l'ambiente esterno => midriasi,
fortissimo allargamento pupillare. La pupilla è controllata da muscoli circolari: questi, quando
contratti, aprono la pupilla.
2. Aumenta poi il battito e la forza di contrazione cardiaca perchè i cuore deve far arrivare più
sangue ai vasi x attivare muscoli, polmoni, cervello e cuore stesso => effetti inotropo (forza)
e cronotropo (frequenza) positivi. --> Serve sangue ai muscoli per scappare, al cervello per
prendere una decisione lucida, al cuore perchè deve lavorare di più e ai polmoni perchè serve
più ossigeno. Si dilatano infatti solo questi vasi che innervano questi organi: vasodilatazione
carotidi -cervello, coronarie -cuore, diramazione per la muscolatura scheletrica, mentre tutti
gli altri subiscono vasocostrizione.
3. S ha inoltre un potenziamento dell'attività respiratoria con broncorilasciamento: si possono
dilatare di più i bronchi => possono scambiare di più i gas e ricevere più aria (affanno).
4. Vengono bloccate tutte quelle funzioni che non servono: digestione, enuresi (vescica, ureteri).
5. Secchezza delle fauci perchè viene impedita la secrezione acquosa del parasimpatico.
6. S attiva il metabolismo lipidico (lipolisi): escono NA (dai terminali nervosi) e adrenalina (dal
sangue) e vanno sui recettori βadrenergici => viene attivata una lipasi che mette a
disposizione ac.grassi come fonte di E.
7. Si attiva anche il catabolismo del glicogeno, bloccando la sua sintesi nel muscolo
scheletrico e fegato: si rilascia nel sangue glucosio, che verrà usato come immediata fonte di
E.
!
Tutto questo non succede solo nel caso in cui bisogna scappare, ma anche tutte le volte che c'è
una situazione che mette alla prova.
!
!
Parasimpatico: reazione di 'RIPOSA E DIGERISCI'
Serve per vivere, è importantissimo per la digestione.
1. Agisce a partire dalla bocca: permette una produzione di saliva molto acquosa (la
componente simpatica delle gh.salivari invece rende la saliva mucosa).
2. Nello stomaco le gh.intestinali sono stimolate a secernere HCl che aggredisce il chimo.
3. Si ha la secrezione di enzimi proteolitici che vengono liberati da ghiandole presenti nella
parete intestinale

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4. Il nervo vago stimola la peristalsi della muscolatura liscia per promuovere sempre la
digestione ed espellere le feci.
5. Permette un buon funzionamento per l'eliminazione delle urine (enuresi).
6. Sul cuore agisce in modo opposto sl simpatico: inotropismo e cronotropismo negativi --> è
il sistema inibitorio del n.vago che mantiene sotto controllo l'eccitabilità del cuore =>
parasimpatico sempre attivo, il simpatico invece si attiva solo in caso di emergenza.
7. Sul polmone simpatico e parasimpatico hanno azione opposta: broncocostrizione, essenziale
a tenere il tono di base dei muscoli bronchiali, altrimenti collasserebbe.
8. Sull'occhio stimola miosi (costrizione della pupilla) e accomodazione del cristallino (lente
dell'occhio), legato all'occhio da muscoli che sono coinvolti nell'accomodamento = regolazione
per la messa a fuoco dello spessore del cristallino (atropina fa vedere tutto sfuocato). Dietro
si trova la retina = lamina nervosa che riveste il retro dell'occhio, su cui si trovano coni e
bastoncelli e da cui origina poi il nervo ottico.
!
☞ ORGANO PER ORGANO:

LEGENDA:
GCel = ganglio celiaco
GCil = ganglio ciliare
GMi = ganglio mesenterico inferiore
GO = ganglio ottico
GSmA = ganglio submandibolare
GMeS = ganglio mesenterico superiore

▸ OCCHIO: riceve entrambe le innervazioni, ma la parasimaptica è quella che prevale perchè

essenziale per la messa a fuoco. Per regolare i diametro pupillare prevale sempre il
parasimpatico con la miosi, ma se interviene il simpatico si ha immediatamente midriasi.
▸ GHIANDOLE LACRIMALI: il parasimpatico stimola una lacrimazione più acquosa e fluida (se
aumentato si ha lacrimazione spontanea), il simpatico invece non regola il contenuto di acqua,
ma il muco => blocca lacrimazione.
▸ GHIANDOLE ESOCRINE che partecipano alla DIGESTIONE (salivari, dello stomaco e intestino
che secernono i vari fattori della digestione e di HCl), sono regolate da parasimpatico che
stimola e aumenta il contenuto liquido a discapito di quello mucoso del simpatico.

52
▸ APPARATO RESPIRATORIO: in condizioni di riposo prevale sempre il parasimpatico (controllo di
base che deve garantire la tonicità dei muscoli lisci => costrizione). 

A livello bronchiale la secrezione di muco è molto importante: le cellule sono ricoperte da un
film molto sottile di muco che cattura il pulviscolo e le particelle varie che arrivano
dall'esterno. Questo muco deve essere liquido abbastanza x permettere ai macrofagi di
muoversi per fagocitare le microparticelle estranee ed eliminale, ma deve essere anche un po'
mucoso per poterle catturare --> la secrezione mucosa è controllata dal parasimpatico. 

Fibrosi cistica: patologia per cui c'è troppa poca acqua in questo film che avvolge tutta la
superficie respiratoria, e può essere causa di morte: sono impediti gli scambi gassosi, si
possono contrarre più facilmente malattie perchè i macrofagi non riescono a lavorare. È
dovuta ad un difetto della pompa del Cl. Unica terapia = idratazioni di qst bambini con aerosol
acquosi x idratare il più possibile questo fluido. Terapia genica (fornire il gene modificato)/
terapia farmacologica.
▸ CUORE: effetti inotropo e cronotropo opposti per i due sistemi.
▸ STOMACO: effetto di contrazione e secrezione HC da parte del parasimpatico (N.VAGO -->
visceri)
▸ RENE: il parasimpatico favorisce la propulsione ed eliminazione dell'urina (urotelio = cellule
epiteliali degli ureteri).
▸ VESCICA: effetto propulsivo del parasimpatico sempre per espellere l'urina.
▸ VASI: sono formati da un endotelio (epitelio interno dei vasi), sotto il quale si trovano le cellule
muscolari lisce, organizzate in tonache, innervate dal simpatico: rilascia NA, che va a legarsi al
recettore α1 adrenergico; questo è associato ad una Gq che stimola la liberazione di Ca e si
ha quindi la contrazione di questa muscolatura per vasocostringere tutti i vasi tranne quelli
per i muscoli, il cervello, i polmoni e il cuore.
!
VALORI PRESSORI
(mm Hg). Ne esistono 2: pressione diastolica e sistolica, con i loro valori medi (--> sapere).
A. Sistolica è quella P che si ha durante la sistole (contrazione) --> 120 mm Hg,
B. Diastolica è quella P che si ha invece durante la diastole (quando il cuore è tutto rilasciato) --
> 70 mm Hg; si misura sulla base della resistenza periferica (quando il cuore non si sta
contraendo e non fornisce contributo alla P), ed è riferita al tono basale dei muscoli vasali. 

Qst resistenza non va bene in pazienti ipertesi che hanno una minima che arriva a 95-100 mm
Hg, (mentre la sistolica se si alza può essere anche perchè influenzata dall'emozione -->
reazione di attacca e fuggi). La P diastolica può aumentare ad esempio per deposito di lipidi
sulla parete basale (cellule endoteliali) in pazienti arterosclerotici => vaso si ispessisce e
irrigidisce e il lume diminuisce di calibro => aumenta la minima. Se questo aumento è costante
=> mandare dal medico.
!
!
SISTEMA NERVOSO PERIFERICO SOMATICO (piramidale)
Singoli neuroni motori, che originano nel sistema nervoso centrale, raggiungono direttamente il
muscolo scheletrico senza gangli intermedi.
Il sistema nervoso somatico è sotto controllo volontario.
È anche lui regolato dall'Ach (=> colinergico). Non ha però niente a che vedere con il SN
autonomo, ma si occupa della MUSCOLATURA STRIATA.
È composto da nervi motori che partono dalla corda spinale, in punti diversi da quelli dei nervi
simpatici e parasimpatici. Questi neuroni mandano un lungo assone che si porta direttamente,

53
 senza passare per i gangli, alla fibra muscolare striata. Arrivata al muscolo, la fibra nervosa si
dirama in molte fibre, ognuna per una singola fibra muscolare che compone il muscolo => il
nervo contatta il muscolo e non un'altra fibra nervosa => placca neuromuscolare, regolata
dall'Ach.
=> Sono motoneuroni che mandano direttamente le loro fibre, senza passare per gangli
intermedi, alle fibre della muscolatura striata (quella liscia è innervata dal parasimpatico!).
!
Da chi sono regolati i motoneuroni? --> da altri neuroni che si trovano nella corteccia motoria
(SNC), localizzata tra la corteccia frontale e parietale, in cui è rappresentato l'HOMUNCULUS
MOTORIUS = rappresentazione spaziale dei nostri muscoli a livello cerebrale (viso, mani e piedi
sono altamente innervati e quindi sono altamente rappresentati nell'homunculus) => la
rappresentazione a livello centrale dipende dalla densità di innervazione e riflette l'innervazione
periferica.
I neuroni motori a questo livello sono i neuroni piramidali, da cui parte un lungo assone che
arriva in corda spinale, dove contatta un motoneurone da cui parte la fibra nervosa che va a
contattare direttamente il muscolo => solo 2 fibre (organizzazione semplice).
!
Sistema extrapiramidale si occupa sempre della muscolatura striata, ma coinvolge diversi centri
nel cervello, regolando soprattutto lo stato di contrazione di base dei muscoli scheletrici. Il
morbo di Prkinson colpisce proprio questo sistema.
!
ORGANIZZAZIONE ANATOMICA E FUNZIONALE DEL SN AUTONOMO

Neurotrasmettitori
liberati e tipi di
recettori che si
trovano nel sistema
nervoso autonomo
e nel sistema
nervoso somatico. NB: la fibra post-
gangliare
parasimpatica è
solitamente più breve
della fibra pregangliare
perchè il ganglio è
solitamente prossimo
all'organo effettore.

!
➨ AUTONOMO: i neuroni (fibre pregangliari) arrivano a dei gangli dove liberano l'Ach che attiva
un recettore NICOTINICO = recettore canale per il Na+.

• Nel simpatico la fibra pregangliare è sempre della stessa lunghezza perchè i gangli si trovano
tutti alla stessa distanza dalla colonna vertebrale da cui parte appunto questa fibra; mentre
varia quella postgangliare perchè varia la distanza dell'organo da raggiungere.

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• Nel parasimpatico avviene l'opposto perchè il ganglio si trova in prossimità dell'organo da
innervare. => la fibra post-gangliare parasimpatica è solitamente più breve della fibra
pregangliare, perchè il ganglio è solitamente prossimo all'organo effettore. Nel parasimpatico la
fibra postgangliare libera sempre Ach che si lega però a recettori MUSCARINICI.
!
Il neurotramettitore della fibra pregangliare è sempre Ach, che va sempre a legarsi a recettori
nicotinici.
La NICOTINA attiva tutti recettori nicotinici presenti nell'organismo => attiva tutti i gangli sia
simpatici che parasimpatici => effetto finale della stimolazione nicotinica dipende dal sistema tra i
2 che prevale.
NB: Per quanto riguarda l'innervazione simpatica del surrene, non c'è una fibra postgangliare, ma
solo una pregangliare, che libera Ach che va a stimolare direttamente, senza passare per un
ganglio, la produzione e liberazione di adrenalina nel sangue, la quale va ad attivare e a legarsi ai
recettori adrenergici, attivati anche dalla NA. Adrenalina e NA sono 2 catecolamine.

!
AZIONI SIMPATICHE E PARASIMPATICHE:
Il sistema nervoso simpatico, sempre attivo a livelli basali, si attiva in modo particolare in
condizioni di stress (traumi, paura, sforzo fisico, freddo, ipoglicemia).
La reazione di attacca e fuggi è innescata sia dall'attivazione simpatica diretta degli organi
effettori sia dalla stimolazione della midollare del surrene attraverso la liberazione di adrenalina.
Coinvolto in un gran numero di attività, tuttavia il simpatico non è essenziale per la vita.
Il parasimpatico è essenziale per la vita. La reazione di riposa e digerisci è regolata dal
sistema parasimpatico e coivolge funzioni come la progressione del cibo, la minzione,
l'accomodazione della vista.
!
➨ SOMATICO: si ha in comune con l'autonomo la liberazione di Ach, che avviene però nella
placca neuromuscolare, dove il recettore è muscarinico: canale veloce che fa entrare Na+,
insieme al Ca, che viene usato per la contrazione (contemporaneamente il Ca che entra va anche
a far liberare altro Ca dalle riserve intracellulari delle cellule muscolari).

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 PARASIMPATICO: TRASMISSIONE COLINERGICA (Ach)
La fibra colinergica può essere sia quella del SN Somatico che arriva al muscolo, sia quella del
Parasimpatico che arriva agli organi da innervare.
NB: Ci sono poi tante fibre colinergiche anche a livello centrale (SNC), importanti per l'omeostasi
di varie funzioni di base e per la memorizzazione e l'apprendimento (Alzheimer --> si può
controllare i deficit cognitivo usando dei farmaci colinergici).

⇛ Come è fatta una fibra colinergica:

In questo caso il neurotrasmettitore principale è l'Ach = molecola
piccola (small ligand) formata da una colina con legato un acetato. È un
composto endogeno con attività sia muscarinica sia nicotinica.
Il legame evidenziato è quello che può essere scisso dall'Ach esterasi
= enzima catabolizzante dell'Ach.

ANABOLISMO dell'Ach (sintesi)

La sintesi dei neurotrasmettitori avviene all'interno del terminale nervoso stesso a partire da dei
precursori, in questo caso la colina, che arriva dal sangue e viene captata dal terminale nervoso,
scambiandola con il Na. All'interno del terminale la colina viene combinata con un acetato a dare
l'Ach.
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L acetilcolina in particolare è sintetizzata a partire da acetil-CoA e colina, in una reazione
sintetizzata dall enzima colina-acetiltransferasi (CAT).
• L acetil-CoA si forma nei mitocondri dei neuroni colinergici derivando dal metabolismo del
glucosio e, più precisamente, dal piruvato attraverso la reazione a più tappe catalizzata dalla
piruvato-deidrogenasi; può anche essere sintetizzato dall acetato-tiochinasi che catalizza la
reazione dell'acetato con ATP.
• La colina deriva dalla fosfatidilcolina esogena (introdotta con la dieta) o endogena (prodotta
dalla membrana per azione delle fosfolipasi) e, captata dal fluido extracellulare, giunge nei
neuroni colinergici per cotrasporto con il Na attraverso un meccanismo attivo che può essere
ad alta o a bassa affinità. Il sistema ad alta affinità è esclusivo dei neuroni colinergici ed è
dipendente dalla concentrazione di Na+ extracellulare. 

La colina, inoltre, è ricaptata dalle terminazioni nervose a seguito dell idrolisi dell'acetilcolina ad
opera dell acetilcolin-esterasi.

56
A sintesi ultimata, l acetilcolina viene trasportata e immagazzinata nelle vescicole sinaptiche in
concentrazione 100 volte superiore a quella citoplasmatica. Nelle vescicole, altre all'Ach, si trova
anche ATP, che serve anche come cotrasmettitore: viene rilasciato con Ach e collabora/
contrasta e regola la sua azione.
Le vescicole si accumulano nel terminale sinaptico (scivolando e scorrendo lungo il
citoscheletro), dove si fondono con la membrana presinaptica e vengono rilasciate nello spazio
intersinaptico. Da qui poi andranno ad attivare il recettore presente sulla membrana
postsinaptica.
!
RILASCIO dell'Ach:
L acetilcolina viene rilasciata sotto forma di quanti quando un potenziale d'azione determina
depolarizzazione della terminazione assonica. Ciò causa l apertura di canali del calcio voltaggio-
dipendenti => il Ca entra nel citoplasma assonico e consente la fusione tra la membrana
assoplasmatica e le vescicole contenenti Ach situate in stretta prossimità della membrana
stessa.
Il contenuto delle vescicole viene quindi riversato all'esterno attraverso un processo di esocitosi.
Oltre a questa liberazione quantale di ACh, vi è un lento e continuo rilascio di questo
neurotrasmettitore responsabile dei potenziali di placca in miniatura (MEPP = miniature endplate-
potentials), di cui non si conosce ancora la funzione (probabilmente di natura trofica).
⇓
Il terminale è eccitabile e ha un suo potenziale di riposo che può cambiare in seguito ad un'onda
depolarizzante che parte ad es dal corpo cellulare del nervo e viaggia finchè arriva in prossimità
della terminazione facendo aprire i canali del Ca, che attiva delle chinasi Ca e calmodulina
dipendenti che vanno a determinare il movimento e fusione delle vescicole con la membrana
presinaptica => vengono rilasciate.
Anche il cAMP è coinvolto nel movimento lungo i citoscheletro delle vescicole e il loro rilascio dal
terminale perchè va ad attivare delle PKA.
NB: Il rilascio delle vescicole e avviene in maniera quantale: non è proporzionale alla
depolarizzazione, ma avviene in quanti --> l'aumento del rilascio delle vescicole procede a gradini,
in quanti e multipli di quanti e necessita di ulteriori aumenti di conc di Ca prima di rilasciare un
altro quanto. L ampiezza del potenziale postsinaptico dipende dalla quantità di Ca2+ che entra
nella terminazione nervosa: maggiore Ca2+ => maggiore quantità di neurotrasmettitore
rilasciato.
=> è un rilascio pulsatorio: avviene e poi si ferma, mai continuo.
!
NB: Recettori presinaptici possono influenzare il rilascio --> nelle sinapsi centrali ci sono dei
RECETTORI NICOTINICI PRESINAPTICI che, una volta liberata Ach, la legano favorendone un
ulteriore rilascio.
Questo meccanismo è stato usato a favore della nicotina (per pubblicizzarla e favorirne il
consumo), perchè in questo modo va a stimolare processi di apprendimento, e potenziare le
capacità cognitive. Molto spesso si fuma per concentrarsi perchè favorisce la concentrazione e
l'apprendimento --> potenziamento attività cognitive.
!
Alcune TOSSINE naturali, come quella botulinica (closthridium botulinum), interferiscono con la
liberazione di neurotrasmettitore. (Nelle conserve fatte in casa bisogna stare attenti soprattutto
se ci sono dei rigonfiamenti, indice della presenza di questa tossina che però può essere
inattivata per bollitura).

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Anche alcune tossine di ragno hanno potenti effetti di avvenlenamento ma agiscono in maniera
opposta a quella botulinica perchè stimolano una forte e abbondante liberazione di Ach.
!
CATABOLISMO dell'Ach (degradazione)
Dopo che Ach ha attivato i recettori, deve essere degradata. L acetilcolina agisce in tempi brevi
(1-2 ms); affinché la sua azione sia appropriata, quindi, è necessario che venga degradata e
l enzima deputato alla sua idrolisi è l acetilcolin-esterasi (AChE) che agisce in tempi inferiori al
millisecondo. Si riformano, quindi, acetil-CoA e colina; quest ultima può essere ricaptata dai
terminali assonici per formare nuova acetilcolina.
ACH ESTERASI scinde il legame estereo e separa colina da acetato => il processo di attivazione
del recettore si arresta. Presenta un sito anionico ed un sito esterasico. Sul sito anionico c è un
residuo di glutammato che lega l ACh; sul sito esterasico ci sono residui di serina e alanina e a
questo livello, precisamente tramite il gruppo -OH della
serina, è legato il gruppo acetilico dell acetilcolina.
È una degradazione locale a livello dello spazio
intersinaptico. La colina viene poi ripristinata per essere
utilizzata di nuovo nel terminale per sintetizzare altra Ach.
!
!
RECETTORI dell'Ach
NICOTINICO E MUSCARINICO. Hanno questi nomi perchè alcuni ricercatori hanno scoperto che
c'era un neurotrasmettitore (Ach) che agiva su 2 recettori diversi. Si è capito che erano recettori
diversi perchè legavano due sostanze naturali diverse: uno la nicotina (pianta di tabacco) e uno la
muscarina (veleno presente nell'amanita muscaria -funghi rossi a pois bianchi) --> alcune azioni
endogene dell'Ach erano riprodotte dalla nicotina e altre dalla muscarina; da qui nomi.
Noi produciamo solo Ach, ma le sue azioni possono essere mimate da qst 2 sostanze esogene
che agiscono su 2 recettori diversi.
Esistono poi altre sostanze in natura agoniste su uno dei 2 recettori oppure su entrambi
(selettivi/misti),come la pilocarpina.
Copiando poi la strutt di qst molecole, si è arrivati alla sintesi artificiale di altri agonisti
betanecolo (selettivo) e carbacolo (misto).
Sapere formula Ach!
!
!
AGONISTI COLINERGICI e USI TERAPEUTICI

Composti di sintesi.
Mentre il betanecolo
ha attività
prevalentemente
muscarinica, il
carbacolo ha attività
Alcaloide naturale ad attività sia muscarinica sia
prevalentemente muscarinica.! nicotinica.

!
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Azioni dell acetilcolina
Tramite recettori colinergici muscarinici, l acetilcolina svolge diverse funzioni:
↦ Sull apparato cardiovascolare determina (NB: Sui vasi sanguigni il sistema colinergico non è
molto importante: la pressione sanguigna è regolata principalmente dal simpatico)
• Vasodilatazione generalizzata, mediata dalla liberazione di ossido nitrico. Si può avere
vasocostrizione se l endotelio è danneggiato e l acetilcolina agisce sui recettori nicotinici
muscolari.
Sul cuore predominano le attività del vago --> BLOCCO VAGALE = sindrome causata da un
colpo forte al collo, che va a toccare il vago, che va stimolare tantissimo il cuore provocando
uno svenimento e blocco cardiaco (diminuzione frequenza e contrattilità). Non è un blocco
patologico, ma da trauma che si può risolvere subito se riconosciuto immediatamente.
• Diminuzione della frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo).
• Diminuzione della forza di contrazione cardiaca (effetto inotropo negativo); a livello
ventricolare questo effetto è meno marcato.
• Diminuzione della velocità di conduzione nel tessuto specializzato dei nodi senoatriale
(SA) e atrioventricolare (AV) (effetto dromotropo negativo).
!
↦ Sull apparato gastrointestinale, tramite stimolazione del nervo vago aumenta il tono,
l'ampiezza delle contrazioni e l'attività secretoria dello stomaco e dell'intestino; gli sfinteri,
invece, risultano rilasciati.
↦ Sull apparato respiratorio determina broncocostrizione e secrezione mucosa. Nell'asma c'è un
tono bronchiale esagerato, ed è quindi dovuta anche ad un eccesso rilascio di Ach
↦ Sull apparato urinario, provoca la contrazione del muscolo detrusore della vescica,
aumentando la pressione di svuotamento e la peristalsi ureterale; gli sfinteri, invece, risultano
rilasciati.
↦ Sulle ghiandole esocrine stimola la secrezione di tutte le ghiandole esocrine che ricevono
un'innervazione parasimpatica, comprese le ghiandole lacrimali, tracheo-bronchiali, salivari,
digestive e le ghiandole sudoripare esocrine.
↦ Sull occhio determina miosi e accomodazione del cristallino nella visione da vicino, inducendo
la contrazione del muscolo sfintere della pupilla e del muscolo ciliare. Pupilla "a spillo" = pupilla
piccolissima dovuta ad un'azione parasimpatica. Atropina = ANTAGONISTA dell'Ach => pupilla
dilatata al max e muscoli dell'accomodazione bloccati
↦ Sull apparato riproduttivo maschile determina erezione.
↦ Sul SNC non dà effetti perché non riesce ad attraversare (o lo fa in minima parte) la barriera
ematoencefalica in quanto possiede una struttura con un azoto quaternario.
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Tramite recettori colinergici nicotinici, invece, l acetilcolina permette:
↦ Sui muscoli scheletrici, la contrazione.
↦ Sulle ghiandole surrenali, liberazione di adrenalina e noradrenalina.
↦ Sui gangli simpatici periferici, attivazione del sistema simpatico con liberazione di
noradrenalina.
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In base a queste azioni, l'Ach e i suoi agonisti possono essere somministrati per:
1. ATONIA INTESTINALE e VESCICALE: sistema urinario e intestinale possono non funzionare
bene oppure essere rallentati dopo interventi chirurgici preceduti da anestesia. NB: non si
somministra mai Ach, perchè è molto labile ed instabile => verrebbe subito inattivata dalle

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 Ach-E, di cui tutti i tessuti sono dotati. I suoi derivati di sintesi oppure la pilocarpina, sono
invece sostituite da modificazioni della molecola che la stabilizzano.
2. MIASTENIA GRAVE = grave forma di paralisi progressiva che può manifestarsi a partire dai
20-25 anni di età. È una malattia del SN Somatico, e in particolare della placca
neuromuscolare (punto di contatto tra fibra nervosa e muscolare). Il paziente ad un certo
punto inizia a produrre degli auto-anticorpi contro i recettori nicotinici per l'Ach nella placca
=> malattia AUTO-IMMUNE. L'auto-anticorpo lega e inattiva il recettore, facendolo
internalizzare nella placca e poi degradare. Normalmente il turnover dei recettori è di 40
giorni, in questa patologia è ridotto a 7-8 gg perchè la cellula è stimolata a reagire alla
rimozione ed eliminazione dei recettori, ma non ce la fa a sostenere questo ricambio così
veloce => paralisi (perchè è un fenomeno a livello della muscolatura striata). 

Uno dei primi sintomi è la caduta della palpebra (aptosi palpebrale), poi difficoltà di parola,
di deglutizione, mimica facciale alterata. Poi vengono 'attaccati' i muscoli respiratori volontari
e il diaframma. In soggetti in cui i recettori diminuiscono, diminuisce la funzione di quei
muscoli => si arriva ad una paralisi respiratoria periferica dovuta al blocco dei muscoli.
(Morfina ed eronia provocano invece una paralisi centrale della respirazione: blocco dei centri
superiori della respirazione). 

Questa malattia si può curare somministrando un agonista colinergico o fisostigmina
(farmaco) andando a stimolare i pochi recettori presenti => utile solo nelle fasi iniziali finchè ci
sono i recettori.
3. GLAUCOMA = malattia dell'occhio che può portare a cecità. È un aumento della P endo-
oculare: tutte le strutture dell'occhio sono immerse in un liquido (liquor) che deve essere
ricambiato (ne viene sintetizzato di nuovo, che viene sostituito a quello precedente). Può
succedere che venga prodotto nuovo liquor, ma non escreto ed eliminato quello vecchio => si
accumula nell'occhio aumentando tantissimo la P interna; questa uccide le cellule della retina
=> si può avere una cecità improvvisa/graduale: 

- Glaucoma cronico: caso asintomatico in cui l'individuo perde progressivamente la vista

- Glaucoma improvviso: porta a cecità nel giro di 24-48 h in seguito ad un forte dolore
all'occhio.
!
INIBITORI DELL'ACH-ESTERASI
Si può agire anche a livello della degradazione dell'Ach, impedendola bloccando gli enzimi che la
effettuano (Ach-esterasi) attraverso, quindi, degli inibitori.
A) REVERSIBILI
Alcuni sono naturali (Fisostigmina), altri di sintesi (Neostigmina ed Edrofonio, molecole
ispirate alla fisostigmina).
Questi sono inibitori reversibili, perché aumentano le concentrazioni locali di Ach => azione
ancora più specifica degli agonisti perchè dipende da quanta Ach è liberata nella sinapsi
(dall'attività della sinapsi).
=> Inibire l'Ach esterasi è un altro modo per aumentare l'Ach nella sinapsi dove è rilasciata =>
azione sitospecifica: questi inibitori sono tanto più attivi quanta più l'Ach sta operando nella
sinapsi.
B) IRREVERSIBILI
Oltre a quelli reversibili, esistono anche degli inibitori irreversibili (quasi tutti di sintesi): Gas
nervino e Paraoxon/Parathion = insetticidi.
Questi provocano stimolazione colinergica diffusa, con conseguente paralisi motoria diffusa,
blocco respiratorio, convulsioni e morte.
• Legano in modo irreversibile il sito esterasico dell'enzima (quello che ha il gruppo OH);
inizialmente il legame è parzialmente reversibile.

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• Quando la reazione procede (invecchiamento della reazione), fuoriesce un alchile ed entra
acqua => il legame diventa irreversibile => non si può più staccare e la persona può morire
nell'arco di poco tempo.

ANTIDOTO = PAM, composto che può legarsi all'organofosforico (inibitore

irreversibile dell'enzima) per ripristinare la funzione dell'enzima stesso. Questo
avviene però solo finchè il legame è ancora parzialmente reversibile => efficace
solo nelle prime ore dall'intossicazione. => La Pralidossima, se somministrata
entro pochi minuti, può agire da antidoto.
NB: La PAM fu progettata per legarsi tenacemente all'inibitore in modo da
staccarlo dall'enzima inibito. È però attiva se somministrata prima
dell'invecchiamento dell'enzima. Con i gas nervini più recenti, che causano
invecchiamento del complesso enzimatico nell'arco di secondi, è molto meno
efficace.
!
COME SI MANIFESTA L'INTOSSICAZIONE DA ORGANOFOSFORICO (sintomi):
• Individuo ha chiari segni di miosi (pupilla a spillo) perchè c'è un'eccessiva
liberazione di Ach e attivazione dei recettori
• Aumento di tutte le secrezioni: la saliva aumenta molto (scialorrea = bava alla
bocca), eccessiva sudorazione, lacrimazione
• Individuo mostra forti tremori perchè l'Ach permette anche la contrazione
dei muscoli scheletrici (SN Somatico)
• Paziente lamenta mal di stomaco (Ach incrementa molto la secrezione
gastrica di HCl che è ulcerante) e dolori addominali (Ach aumenta la
peristalsi intestinale) => coliche addominali, renali e biliari.
• Difficoltà di respirazione perchè lo stato dei bronchi è regolato dall'Ach che
broncocostringe => è difficile espandere la muscolatura bronchiale; inoltre
l'Ach libera un secreto bronchiale molto ricco di muco che costringe
ulteriormente i bronchi e affatica ancora di più la respirazione. 

La respirazione è impedita anche dalla stimolazione dei muscoli intercostali,
diaframma etc => morte può avvenire per blocco respiratorio.
• Presenza delle convulsioni.
In questi casi si può somministrare atropina, indurre il vomito nel paziente
oppure, se si è in tempo, somministrare l'antidoto.
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ANTAGONISTI COLINERGICI
Sono tutte quelle molecole che, legandosi al recettore muscarinico o nicotinico, lo bloccano.
Possono esserci bloccanti specifici peruno dei 2 recettori nicotinici/muscarinici.
Sia nei gangli simpatici che parasimpatici ci sono recettori nicotinici. Ci sono invece differenze
tra i recettori nicotinici del SNP e SN Somatico (differenza di molecole che si legano).
!
Antagonisti muscarinici: sono composti naturali/di sintesi. Ci sono in particolare 3
piante che contengono queste molecole, di cui il capostipite è l'Atropa
Belladonna, che contiene l'Atropina (alcaloide tropanico = è un anello con N che
fa da ponte tra l'anello e un metile -come la cocainaAtropina (d-l-iosciamina). È
ricavata da Belladonna ma anche da Giusquiamo, Stramonio, Solanacee). Ci sono
poi Scopolamina (utilizzata nelle cinetosi) e Omatropina (utilizzata in
oftalmologia, come l'atropina).

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AZIONI
Atropina è molto usata in terapia:
A. Occhio: in oculistica le gocce di Atropina sono usate per
indurre midriasi (apertura pupillare => rilasciameto dello
sfintere). È utile per l'oculista per vedere il fondo dell'occhio e
verificare che tutto sia a posto nella retina. 

Oltre a questo effetto, l'atropina dà anche ciclopegia: difficoltà
ad accomodare (effetto collaterale, non desiderato).
B. Tratto gastro-enterico: Iosciamina e Atropina sono molto
usate nelle forme di coliche intestinali/diarrea (come
antispastici) => bloccano coliche della muscolatura liscia, la
peristalsi e inducono un effetto antisecretivo gastrico (questa
azione ha permesso di ridurre del 95% gli interventi chirurgici
per gastriti e ulcere gastriche).
C. Sistema urinario: usato per bloccare l'enuresi notturna
(perdita di urina), perchè va ad agire su questa muscolatura
liscia.
D. Secrezioni: la secchezza delle fauci (assenza di salivazione per blocco delle ghiandole salivari)
è un effetto collaterale della terapia, ma può essere anche desiderato per piccoli interventi
chirurgici del cavo orale (effetto antisecretivo).
E. Nel morbo di Parkinson = malattia del sistema extrapiramidale (che regola la muscolatura
volontaria); questi antagonisti muscarinici sono usati soprattutto nelle fasi iniziali.
F. Nelle cinetosi = mal di mare, mal d'auto. Chemioreceptor Trigger Zone (CTZ), è una zona del
midollo allungato, che riceve gli input a carico di ormoni e farmaci per via ematica e comunica
con il centro del vomito. Il CTZ è vicino al postrema sul pavimento del quarto ventricolo ed è
al di fuori della barriera emato-encefalica. I neurotrasmettitori implicati nel controllo della
nausea e del vomito sono acetilcolina, dopamina, istamina (H-1 recettori), sostanza P
(recettore NK-1) e serotonina (5-HT3). (Ci sono anche i recettori degli oppioidi presenti, che
può essere il meccanismo con cui gli oppiacei causano nausea e vomito.) Questa zona
contiene dei chemorecettori, sensibili a quello che passa nel sangue e in grado di riconoscere
qualcosa di estraneo nel sangue. In caso di avvelenamento, ad esempio, riconosce la molecola
estranea ed induce vomito per eliminare l'eccesso di veleno ingerito. I chemioterapici tumorali
sono veleni metabolici che stimolano questa stessa zona inducendo nausea e vomito (=
effetto molto temuto dal paziente che può indurre vomito anche in assenza del
chemioterapico) => si somministrano farmaci antiemetici (anti-vomito), fra cui la Scopolamina
è un prototipo.
La Scopolamina è più liposolubile delle altre 2 molecole => arriva più facilmente al cervello => è
più idonea per bloccare l'emesi. Si usano comunque anche atropina e iosciamina. Esistono anche
dei cerotti a base di antimuscarinici che hanno sempre questo effetto.
!
G. Intossicazione (sovradosaggio) da Organofosforici: l'Atropina è efficace come antidoto
perchè contrasta molto bene alcune delle azioni indotte da organofosforici, soprattutto la
broncocostrizione e il rilascio di muco => aiuta a ripristinare una buona respirazione nel
soggetto intossicato, non si riesce però ad agire sulla muscolatura striata respiratoria perchè
non va ad agire sui recettori nicotinici che sono coinvolti nella contrazione della muscolatura
scheletrica, ma agisce solo su quelli muscarinici => è un salvavita prima che il legame diventi
irreversibile.
!
!
62
 BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI
AGONISTI = DEPOLARIZZANTI (mimano l'azione dell'Ach)
ANTAGONISTI = NON DEPOLARIZZANTI (competono con l'Ach)
!
☞ BLOCCANTI NON DEPOLARIZZANTI
Sono antagonisti dei recettori della placca neuromuscolare = recettori colinergici nicotinici.
Sono stati scoperti in amazzonia dove gli indigeni utilizzavano dei preparati ottenuti da alcune
piante locali: prendevano le parti aeree di queste piante e le lasciavano macerare in contenitori
finchè si formava una mistura con cui intingevano le punte delle loro frecce usate poi per
cacciare: in questo modo immobilizzavano la preda. La morte avviene per paralisi della
muscolatura scheletrica.
Questo perchè i Curari (questi antagonisti, appunto) sono molecole molto grosse con in N carico
+ => sono poco lipofiliche e non passano mai le membrane biologiche (non vengono mai
assorbite => gli indigeni non riscontravano danni se mangiavano quelle carni).
Curari = alcaloidi molto grossi che si legano competitivamente (antagonisti competivi
reversibili) al recettore nicotinico della placca
Agiscono da antagonisti competitivi del recettore della placca. Alcuni esempi:
• Tubocurarina
• Gallamina
• Pancuronio
Vengono utilizzati in chirurgia
Attraverso la loro azione bloccano il funzionamento del muscolo provocando una paralisi rigida:
il muscolo viene bloccato nella sua integrità --> spiazzano l'Ach dal suo sito impedendole di agire
e bloccano il muscolo impedendogli di contrarsi perchè il Ca intracellulare è ancora presente,
non esaurito => è una paralisi reversibile sfruttata anche in chirurgia ortopedica per produrre un
rilassamento muscolare completo quando bisogna impedire il movimento del muscolo su cui si
deve intervenire. I loro effetti sono antagonizzati dagli inibitori delle colinesterasi.
Il Curaro si può somministrare per via endovenosa o localmente con un'iniezione solo nel
muscolo su cui si deve operare, sono composti che poi posso rimuovere perchè reversibili -->
ANTIDOTI del curaro = Fisostigmina: il curaro, non inducendo consumo di Ca (=> non
inducendo depolarizzazione) può essere rimosso e spiazzato dalla Fisostigmina.
Questi composti sono attivi solo sul recettore della placca e non sui recettori nicotinici gangliari!
!
☞ BLOCCANTI DEPOLARIZZANTI
Sono falsi antagonisti perchè sono composti che in realtà si comportano come agonisti.
Agiscono come l'acetilcolina e depolarizzano la giunzione neuromuscolare. Non vengono
attaccati dalle colinesterasi e restano legati a lungo al recettore provocando dapprima una forte
stimolazione poi desensibilizzazione. Questo causa fascicolazioni muscolari seguite da paralisi
flaccida.
La Nicotina, che è un agonista (stimolante) puo diventare antagonista se usata in dosi eccessive:
essendo uno stimolante continua a far contrarre il muscolo, finchè non si esaurisce il Ca del
muscolo => provoca una paralisi flaccida, non revertibile perchè dovuta ad un esaurimento di Ca
=> si "guarisce" solo quando si riforma Ca intracellulare. Questo fenomeno è detto
depolarizzazione perchè la nicotina continua a far entrare Na in quella terminazione =>
BLOCCO DA DEPOLARIZZAZIONE, non contrastabile: non esiste nessun antidoto per impedirlo o
ripristinare le condizioni iniziali.
Anche questi sono usati in ortopedia ma con cautela perchè ad alte dosi possono indurre
appunto paralisi flaccida e blocco muscolare finale.

63
La Fisostigmina non può essere usata come antidoto, anzi andrebbe a stimolare e incrementare
ulteriormente il danno.
!
☞ BLOCCANTI GANGLIARI
La Nicotina, se usata ad alte concentrazioni, può bloccare anche i recettori nicotinici gangliari. La
nicotina però non la sintetizziamo e si assume solo con il fumo di sigaretta => questi eventi sono
rari perchè servono alte dosi!
Sul ganglio agiscono però altre molecole: Esametonio (Ach modificata) e Trimetafano. I
composti che hanno fino a 6 ponti metilenici nella molecola sono bloccanti; da 6 in su non sono
più attivi sul ganglio ma agiscono sulla placca neuromuscolare (decametonio). Qst composti
sono depolarizzanti perchè riproducono la struttura dell'Ach e mimano la sua azione facendo
entrare Na e depolarizzando. => Inducono un BLOCCO DEPOLARIZZANTE.
• Decametonio ha lo stesso uso dei curari (blocco temporaneo dei muscoli in chirurgia a basse
dosi). Curaro però effettua un blocco competitivo, questi invece per depolarizzazione.
• Esametonio era usato anche per curare l'ipertensione: induce un effetto gangliare => effetto
risultante nei vari organi dipende da quale dei 2 sistemi (simpatico/parasimpatico) prevale su
quell'organo. L'Esamentonio riduce l'effetto simpatico => riduce la forza di contrazione e
abbassa la P periferica.
⇓
Gli effetti dei bloccanti gangliari dipendono dal tono dominante, simpatico o parasimpatico,
sull'organo di interesse:
➣ Il tono simpatico è prevalente nel sistema vasomotorio => inducono riduzione della pressione
sanguigna (Esametorio e Trimetafano sono utilizzati nelle crisi ipertensive)
➣ Il parasimpatico prevale nel controllo dell'iride => inducono midriasi
➣ Il tono simpatico prevale nel controllo del tratto gastrointestinale => inducono parziale o
completo blocco della motilità gastrica, inibizione della secrezione salivare e gastrica e stipsi.
!
INTUBAZIONE: Per facilitare inserimento delle canule, si possono usare i bloccanti.
!
ANTAGONISTI MUSCARINICI

!
BLOCCANTI GANGLIARI

!
BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI

64
 RECETTORI E TRASDUZIONE DEL SEGNALE
Recettore = qualcosa che riceve un segnale dall'esterno e lo trasmette all'interno della cellula
portando un'informazione. Possono essere:
A. CANALE: le informazioni passano attraverso degli ioni che inducono cambiamenti nella cellula
B. A G-PROTEINA: questo tipo di proteine induce una cascata di secondi messaggeri.
C. INTRACELLULARI: si trovano all'interno della cellula o nel nucleo => l'informazione passa
attraverso un ligando lipofilo che attraversa la membrana e si lega all'interno della cellula -->
attivazione della trasrizione genica
!
RECETTORI TIROSINO CHINASICI
Sono recettori transmembrana intracellulari per i fattori di crescita e per le citochine. Questi
ultimi non hanno le chinasi => le devono reclutare da qualche parte della cellula.
Chinasi = enzimi che fosforilano. La fosforilazione cambia la proteina/recettore. In questo caso
questi recettori sono ATTIVATI dalla fosforilazione. Le fosforilazioni avvengono in questo caso
solo su tirosine.
!
!
1. RECETTORE PER I FATTORI DI CRESCITA
▸ FATTORI DI CRESCITA

1. NGF (Nerve growth factor): stimola la sopravvivenza neuronale e la crescita degli assoni
2. BDNF (Brain-derived neurotrophic factor): stimola la sopravvivenza neuronale e la formazione di circuiti
sinaptici
3. PDGF (Platelet-derived growth factor): stimola la sopravvivenza e la proliferazione di vari tipi cellulari;
promuove l angiogenesi
4. EGF (Epidermal growth factor): stimola la proliferazione di vari tipi cellulari
5. FGF (Fibroblast growth factor): stimola la proliferazione di vari tipi cellulari; inibisce il differenziamento di
alcuni precursori cellulari; funziona da segnale induttore dello sviluppo
6. VEGF (Vascular endothelial growth factor): stimola l angiogenesi
7. M-CSF (Macrophage-colony-stimulating factor): stimola il differenziamento e la proliferazione di monociti/
macrofagi
!
Sono molecole proteiche (agonisti) rilasciati dalle cellule, che hanno funzioni strettamente
correlate alla crescita cellulare (ruolo trofico, di supporto cellulare, senza i quali le cellule non
potrebbero svolgere qualche funzione). Possono indurre sia proliferazione che differenziamento
cellulare, ma anche chemotassi (son in grado di attrarre altre cellule, per esempio le cellule
infiammatorie, che poi spingono le altre alla crescita). Sono comunque tutte molecole di origine
proteica.
• Es: NGF (Nerve Growth Factor) = 1º identificato, isolato nei neuroni (da qui il nome). Scoperto
negli anni '50 da Rita Levi Montalcini iniettando sottocute ad un topo un tumore: in prossimità
del tumore si sono sviluppate delle fibre nervose --> il SN invia nuove fibre verso il tumore. Il
tumore rilasciava un fattore di crescita/di orientamento per i neuroni. Da qui è stato coniato il
termine "fattore di crescita". Da questa scoperta sono susseguite poi tutte le altre degli altri
fattori di crescita.
Alcuni sono specifici per un certo tessuto altri no:
• BDNF: stimola la sopravvivenza neuronale e la formazione circuiti sinaptici
• PDGF: stimola la sopravvivenza e la proliferazione di vari tipi cellulari, promuove l angiogenesi
• Poi ci sono EGF, FGF, VEGF, M-CSF e altri.
!
65
CICLO CELLULARE = processo che indirizza una
cellula a dividersi.
• Fase G1: crescita delle attività metaboliche della
cellula. Il fattore di crescita è responsabile di
questa fase: viene captato dalle cellule che
iniziano così a duplicare (aumentano la sintesi
proteica e il metabolismo)
=> I fattori di crescita regolano/determinano
l'entrata delle cellule nel ciclo cellulare
• Fase G0 è una fase di quiescenza di cellule
talmente specializzate che escono dal ciclo: sono
istruite dall'esterno dai fattori di crescita, e
svolgono delle particolari funzioni come la neurotrasmissione per i neuroni e non si occupano
di dividersi. Queste cellule possono anche uscire dalla fase G0: ricevono altri stimoli, come
fattori di crescita e rientrano/progrediscono nel ciclo. Questo è regolato dai fattori di crescita.
• Fase S: sintesi di DNA
• Fase G2: preparazione alla mitosi
• MITOSI
▸ RECETTORE
È formanto da un'unica catena polipeptidica (monomerico) con
• dominio extracellulare (N-terminale)che ha il sito di interazione con il fdc
• dominio transmembrana che passa la membrana plasmatica
• dominio citoplasmatico
• dominio iuxta-membrana per la regolazione recettoriale
• dominio catalitico che ha attività chinasica: contiene la chinasi e i residui tirosinici, responsabili,
in seguito a fosforilazione, della trasduzione del segnale.
=> Una porzione è recettore e un'altra funge da enzima --> È un recettore monomerico, ma
funziona come dimero: la parte C terminale (dominio catalitico) di uno si accoppia fosforila quella
del recettore vicino e viceversa (non è un'autofosforilazione!).
La fosforilazione di una singola tirosina è responsabile dell'attivazione del recettore: avviene un
cambiamento conformazionale, grazie al P legato, che gli permette di essere legato da altre
proteine; questo però comporta utilizzo di E sottoforma di ATP da cui proviene il P.
NB: In genere sono recettori monomerici, l'unico caso in cui il recettore sia un dimero è quello
del recettore per l'insulina.
!
I recettori sono abbastanza simili tra loro come
struttura di base. All'interno dei domini catalitici
si trovano tirosine messe in sequenza
caratteristica: in base alla disposizione e al nº, ci
sarà una risposta e un'attacco di proteine
diverse => il dominio catalitico determina la
specificità della risposta.
=> I recettori sono tutti formati da moduli ,
domini diversi che danno la specificità al
recettore. In uno stesso recettore ciascun
residuo di fosfotirosina lega un solo secifico
trasduttore. Per es HGF lega 5 trasduttori
diversi.
I domini extracellulari sono quelli invece specifici per un certo fdc.

66
 ▸ SITI DI FOSFORILAZIONE
• Nel recettore per PDGF, ciascun residuo di fosfotirosina lega un solo
specifico trasduttore
• Nel recettore per HGF due soli siti di fosforilazione interagiscono con
numerosi trasduttori.
!
▸ MECCANISMO DI ATTIVAZIONE
1. In assenza del ligando (L) i recettori sono in forma monomerica in
membrana.
2. Quando arriva L, occupa il suo sito di legame, il recettore modifica la
propria conformazione e può dimerizzare.
3. I domini citoplasmatici così ravvicinati si attivano fosforilandosi a vicenda.
4. Una modificazione conformazionale dei domini citoplasmatici espone
regioni in grado di legare trasduttori dotati di domini SH2.
!
Questo cambiamento conformazionale rende il dominio citoplasmatico attaccabile dai trasduttori
del segnale attraverso la loro parte SH2 (il dominio espone delle regioni particolari che possono
attaccare i trasduttori)
• I trasduttori possono avere a loro volta un'attività enzimatica intrinseca (fosfolipasi)
• La proteina Grb2 lega le tirosine (ha residuo SH2) e non fa altro che adattare un'altra proteina
che non si può legare alle tirosine => è solo un adattatore. Infatti il dominio SH3 del Grb2 lega
la proteina Sos: e Grb2 legato a Sos si lega a Ras.
!
Ras = GTPasi, proteina G monomerica, coinvolta in particolare nel controllo del
differenziamento e proliferazione cellulare (oltre che nella sintesi proteica ribosomiale). È
simile alla subunità α delle proteine G eterotrimeriche (legate ai recettori a 7anse).
↣ Le proteine G monometriche in genere: controllano il differenziamento e la proliferazione,
guidano il trasporto vescicolare all'interno della cellula e la secrezione, sono coinvolte nella
sintesi proteica ribosomiale e nella traslocazione delle proteine nel reticolo endoplasmatico.
↣Le proteine G eterotrimeriche: hanno tre subunità α, β e γ e si trovano legate al recettore.

Meccanismo d azione dei recettori per i fattori di crescita

67
 1. Normalmente Ras lega GDP ed è inattiva
2. La concentrazione intracellulare di GTP è molto elevata nella cellula, più che di GDP => non
appena il GDP è staccato da Ras, immediatamente si attacca un GTP => avviene un cambio
conformazionale (L'attacco di GTP avviene spontaneamente perchè è molto elevata la sua
conc nella cellula). Il distacco di GDP da Ras è dovuto alla proteina Sos, proteina che arriva
legata a Grb2 dal recettore tirosino-chinasico
3. Ras attivato (con legato Gtp e Grb2-Sos) lega a sua volta Raf => si attiva la cascata delle
MAP-chinasi (cascata di trasduzione): Mek, MAPK, ERK; questa a sua volta attiva fattori
trascrizionali che entrano nel nucleo per attivare la trascrizione genica: Fos e Jun creano un
eterodimero AP1che attiva la trascrizione.
!
▸ CASCATA DI TRASDUZIONE
È detta anche cascata delle MAP CHINASI = enzimi ad attività serina-treonina chinasica.
È una fosforilazione a cascata: Raf ⇀ Mek ⇀ Map chinasi (ERK) ⇀ fattori trascrizionali che
entrano nel nucleo (Fos e Jun).
I bersagli finali sono i fattori nucleari che controllano la trascrizione dei geni responsabili della
risposta mitogenica.
TRASCRIZIONE GENICA: un fattore di trascrizione (crescita) entra nel nucleo e si lega al
promotore di un gene che deve essere trascritto: si crea un mRNA che poi verrà tradotto nei
ribosomi in una proteina, che può essere anche un fattore di trascrizione, oltre che un enzima,
un recettore, un mediatore chimico, una proteina strutturale etc.
L'induzione genica, tramite ad es MAPK, porta quindi alla produzione di proteine che al momento
dell'induzione non sono presenti nella cellula.
!
▸ TRASDUTTORI DEL SEGNALE
Possono avere attività catalitica propria (PLC γ, GAP, PTP, vav, c-Src) o possono non avere
attività intrinseca (grb2, shc, p 85)
PLC-γ può legarsi direttamente alle tirosine fosforilate del recettore (non ha bisogno di Sos) e
funziona come la PLC-β: va a scindere PIP3 in DAG e IP3.
!
▸ CROSS-TALK RECETTORIALE
Le vie trasduzionali si parlano continuamente (interazione tra vie di trasduzione) --> sia
l'attivazione da parte di fattori d crescita, che l'attivazione da parte di recettori a proteine Gq,
possono indurre proliferazione.
Recettore a G proteina, accoppiato a Gq attiva la PLC, e questa fosforila la via delle MAP chinasi.
Anche i recettore per fattori di crescita attiva la via delle MAP chinasi.
La stessa cosa succede anche con la subunità β-γ della proteina G che attiva canali del K+.

Attivazione da
Attivazione da
parte di recettori
parte di recettori
accoppiati a
per fattori di
proteine Gq
crescita

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 ▸ TRANSATTIVAZIONE DA PARTE DI RECETTORI A G PROTEINA ( cross-talk)
La subunità βγ di una proteina G può andare ad agire con una metallo-proteinasi, che taglia un
fattore pro-EGF => si libera EGF solubile dalla nella matrice e va a legarsi ad un recettore EGFR,
e attiverà da qui la cascata della MAPK.
=> Interazioni tra le vie di trasduzione del segnale: la transattivazione di EGFR da parte di
recettori accoppiati a proteine G --> La via di trasduzione che porta a ERK può essere attivata
anche da parte del fattore di crescita EGF rilasciato dal suo precursore ad opera di metallo-
proteasi attivate dalla stimolazione di recettori accoppiati a proteine G.
!
!
2. RECETTORE PER LE CITOCHINE
▸ CITOCHINE
• Molecole proteiche in grado di modificare il comportamento delle cellule circostanti
• Sono secrete localmente in seguito a stimoli di crescita o di infiammazione: hanno attività
autocrina (autoregolazione), paracrina (piastrine) o endocrina (paracrina ma a lungo raggio)
• Inducono proliferazione, differenziamento o morte cellulare (interleuchine hanno attività ai
fattori di crescita):
Esempi di citochine:
↬ IL-6 = mediatore infiammatorio e induttore della febbre
↬ IL-13 = inibitore della produzione di citochine infiammatorie: non sequestra le citochine
presenti, ma induce la produzione di proteine che sequestrano citochine => induce
attivazione genica
↬ TNF α
↬ IFNγ
↬ Eritropoientina (EPO): responsabile della produzione di GR nel MO
!
▸ MECCANISMO D'AZIONE DEI RECETTORI PER LE CITOCHINE
I recettori sono in forma di dimeri e hanno tirosine ma non hanno le chinasi:
• Si lega la citochina e cambia la conformazione
• In risposta a questo legame, il recettore va incontro a dimerizzazione, lega la subunità
citoplasmatica e sul dominio intracellulare recluta la proteina Jak (= Janus-kinasi = just another
kinase)
• Jak è una tirosinchinasi citosolica che fosforila le tirosine del recettore => si lega Stat con i
suoi domini SH2 alle tirosine fosforilate e viene essa stessa fosforilata.
• Stat a questo punto dimerizza e va direttamente nel nucleo a legarsi con il DNA per attivare i
geni e promuovere trascrizione di proteine per il differenziamento e il ciclo cellulare.
=> il risultato che si ottiene è lo stesso dei FDC, ma non si ha la cascata chinasica.

69
 TUMORIGENESI
È l'alterazione del controllo della proliferazione cellulare.
Proto-oncoeni (geni coinvolti nella proliferazione cellulare) --> Oncogeni (proto-oncogeni mutati
che provocano tumori).
Le mutazioni genetiche che possono provocare lo sviluppo di una neoplasia si dividono in due
categorie:
1. inattivazione di geni oncosoppressori
2. attivazione di proto-oncogeni
Le mutazioni posso essere indotte da fattori ambientali, stili di vita, alimentazione o onco-virus
(HPV, EBV, HBV), che sono incapaci di replicarsi da soli e quindi utilizzano tutte le risorse della
cellula. Questi hanno geni che trovano omologhi nella cellula ospite per permettere la
replicazione del virus: producono c-Erb, cSrc (proteine adattatrici o chinasi citosoliche), c-Ras
(GTP-asi) etc.
=> Non per forza un proto-oncogene è un recettore tirosin chinasico, ma può essere anche un
fattore trascrizionale, un fattore di crescita etc...
Mutazioni indotte → Onco-virus (HPV, EBV, HBV)
1) Recettori tirosin chinasici (c-Erb)
- Overespressione di recettore wild type
- Delezione del dominio extracellulare
- Mutazioni puntiformi nel dominio transmembrana
- Proteine di fusione
- Overespressione del ligando
2) Proteine adattatrici o chinasi citosoliche (c-Src)
3) GTPasi (c-Ras)
4) Fattori trascrizionali (c-Myc)
5) Fattori di crescita (c-Sis)

70
 NITROSSIDO (NO)
È una piccola molecola diffusibile (gas) con azione locale e emivita brevissima (pochi secondi),
molto molto reattiva. Può interagire con vari gruppi o composti chimici a dare varie reazioni:
• Con ossigeno: O2 ⇀ NO2 (gas) / NO2- (nitrito)
• Con ozono: O3 ⇀ NO2 attivato
• Anione superossido ⇀ perossinitrito (-OONO) ⇀ nitrato
• Emoglobina e proteine contenenti gruppo eme (PKG, citocromo essidasi)
• Tirosine
• Con Ammine ⇀ Nitrosoammine (potenti carcinogeni)
• Composti solforati
!
È un forte vasodilatatore, soprattutto a livello dell'endotelio, inibisce l'aggregazione piastrinica, la
proliferazione del muscolo liscio, protegge contro l'arterosclerosi, ha effetti sinaptici
(apprendimento o memoria), difende da agenti patogeni.
Inoltre, è l attivatore naturale della guanilato ciclasi;

▸ BIOSINTESI DEL NO
Nitrossido-sintasi (NOS)= enzima che contiene gruppi
prostetici e dimerizza.
Catalizza una redox: arginina, in presenza di ossigeno a
dare citrullina e nitrossido.
L'enzima nell'organismo è presente in 2 tipi di isoforme:
inducibile e costitutiva. La seconda è localizzata
principalmente nell'endotelio vasale e nel cervello,
mentre l'inducibile è tipica dei globuli bianchi e viene
attivata durante l'infiammazione sia con funzione
segnalatoria che battericida.
Esistono 3 tipi d NO-sintasi di cui due costitutive e una inducibile:
A. Costitutive: nNOS (neuronali, si trovano nei neuroni, ma anche anche in astrociti muscolo
scheletrico) eNOS (endoteliale, si trova anche anche nell'epitelio renale, e nei cardiomiociti). 

Sono calmodulina-dipendenti. La calmodulina è una proteina solubile che lega il Ca.
B. Inducibile: iNOS, calmodulina indipendente, deve essere indotta da agenti patogeni. In
condizioni normali non c'è, si trova in cellule infiammatorie e deputate alla risposta immune
(macrofagi, fibroblasti, neutrofili)
L attività delle due isoforme costitutive di NOS viene controllata dalla Calcio-calmodulina
intracellulare. Il controllo viene esercitato in due modi:
1. Molti agonisti agiscono in maniera endotelio-dipendente, aumentando la [Ca2+]i con
conseguente attivazione del complesso calcio-calmodulina che attiva la eNOS o la nNOS
2. La fosforilazione di specifici residui sulla eNOSrende più attivo l enzima a una determinata
concentrazione di calcio-calmodulina, aumentando la sintesi di NO in assenza di qualsiasi
cambiamento di [Ca2+]i
!
Guanilato ciclasi = enzima solubile che rappresenta il primo sistema con io interagisce il NO. Se
attivato, aumenta la con di cGMP = mediatore intracellulare. Il cGMP attiva a sua volta la PKG che
provoca:
A. Inibizione la PLC γβ (attivate da Gq che, come risultato finale, aumenta il Ca) => inibisce il
Ca

71
 B. Fosforilazione del recettore per IP3 => lo inattiva (=> Ca non esce dal RE)
C. Inibizione dell'ingresso di Ca dai canali SOC e VOC
D. Attivazione dello scambiatore Na/Ca => entra Na ed esce Ca
=> globale diminuzione della concentrazione intracellulare di Ca => feedback
negativo tra NO e Ca (sistema di autoregolazione).
NB: guanilato ciclasi d cui abbiamo parlato è solubile, ne esiste anche una in forma
di recettore.
!
▸ ATTIVAZIONE DI eNOS
eNOS ha dei micro domini dette caveole, invaginazioni, sacche, che lo mantengono
all interno recettori e sono ancorate alla membrana tramite caveolina. Se eNOS è
legato alla caveolina è inattivo, costitutivo. Con l'intervento della tetraidrobiopterina
(BH4) invece si stacca la caveolina e si attiva l'enzima:
• Ach, legandosi al suo recettore, attiva la PLC che scinde IP3 e DAG.
• IP3 va ad attivare gli store intracellulari di Ca, che esce nella cellula
• Il Ca si lega alla calmodulina
• eNOS si trova legato alla membrana, legato alla caveolina (ha micro-domina
• In presenza di BH4, la calmodulina con legato il Ca va a liberare eNOS dalle calveole =>
inibizione Ca intracell
• Inibizione piastrinica, vasodilatazione, stimolazione della guanil-ciclasi.
!
Nitroglicerina e nitroprussiato (donatori di NO) → Effetto vasodilatante usato nell angina pectoris
per la regolazione del circolo coronarico

!
➳ EFFETTI DEL NO SULLA MUSCOLATURA LISCIA ENDOTELIALE:
La muscolatura liscia vasale rappresenta uno dei principali bersagli di NO. Lo stesso
trasmettitore può indurre vasodilatazione o vasocostrizione a seconda della sede in cui
induce il rilascio di Ca o della presenza o meno di cellule endoteliali. (In caso di arterosclerosi
manca il sistema del NO e quindi vasocostrizione).
A. Vasodilatazione: l aumento di Ca2+ nell endotelio attiva la NOS che produce NO che diffonde
nelle cellule muscolari lisce in cui induce rilassamento aumentando il cGMP;
B. Vasocostrizione: un trasmettitore rilasciato da terminali nervosi intramurali o che diffonde
dal plasma alle tonache muscolari per assenza di endotelio (es. in presenza di placche
aterosclerotiche), attiva i recettori sulle cellule muscolari lisce in cui l aumento di Ca2+ induce
contrazione e quindi riduzione del calibro del vaso.

72
NB: NO è molto importante nella regolazione del circolo
coronarico: i farmaci donatori di NO (nitroglicerina,
nitroprussiato di sodio) sono utilizzati nell angina pectoris
(bisogna vasodilatare).
!
!
➳ EFFETTI DEL NO A LIVELLO CELLULARE
Il NO, generato dalle in condizioni normali agisce su due
bersagli intracellulari:
A. la GUANILATO CICLASI, che viene attivata
B. la CITOCROMO C OSSIDASI, che viene inibita
!
Inibizione della citocromo C ossidasi

!
L attivazione della guanilato ciclasi porta ad un aumento della [cGMP] e alla stimolazione delle
proteine chinasi cGMP dipendenti (G chinasi). Le G chinasi controllano l omeostasi del Ca2+,
attraverso differenti meccanismi.
NO è il messaggero intracellulare responsabile della regolazione dell attività della citocromo c
ossidasi.
Il NO si lega, con alta affinità, all enzima respiratorio sullo stesso sito in cui si lega l ossigeno.
Questo comporta una competizione tra i due gas per l enzima.
• In condizioni di normossia tissutale il legame del NO è sfavorito e la respirazione cellulare
procede normalmente
• Se la [O2] diminuisce, il NO si lega più facilmente alla citocromo c ossidasi, inibendone l attività
e rallentando quindi la respirazione.
• Nel caso in cui l ipossia sia cronica, si ha anche stimolazione della neosintesi di NOS con
aumento della generazione di NO che ulteriormente inibisce la respirazione --> Durante l ipossia
si ha un aumento della [Ca2+] che porta a maggiore stimolazione dell attività della NOS.
!
!
▸ ATTIVAZIONE DI nNOS
Nel Sistema Nervoso il NO viene prodotto dalla forma neuronale del nNOS.

NEURONE POST-SINAPTICO
!

73
Il NO è presente nel 2% circa dei neuroni e in quasi tutte le aree cerebrali; la sua concentrazione
è particolarmente alta nel cervelletto e nell ippocampo. È infatti indotta a livello ippocampale
da stimolazione ad alta frequenza di alcuni circuiti eccitatori ed è coinvolta nel potenziamento
della risposta sinaptica
Il NO si trova nei corpi cellulari, nei dendriti e nelle terminazioni nervose.
L effetto del NO si verifica con due modalità:
1) Attivazione della guanilato ciclasi solubile, portando alla produzione di cGMP che a sua volta
attiva la PKG che fosforila i canali ionici. Questo meccanismo di controllo fisiologico opera a
basse [NO].
2) Mediante reazioni con radicali liberi superossidi, che genera il perossinitrito, un anione
altamente tossico che agisce ossidando varie proteine intracellulari; questo richiede
concentrazioni più alte.
Il NO è prodotto a seguito di un aumento della [Ca2+] (indotta dall attivazione di recettori canali
permeabili al calcio): la calmodulina scalza nNOS e lo attiva.
NO agisce transinapticamente diffondendo nella cellula contigua e attivando la guanilato ciclasi
NO a concentrazioni fisiologiche è neuroprotettivo.
!
!
▸ ATTIVAZIONE DI iNOS
iNOS: produce NO che induce citotossicità a causa della forte produzione di perossinitrito.
Durante l'infezione sistemica LPS è rilasciato dalla parete batterica e circola nel corpo la risposta
infiammatoria. IFN-γ è rilasciato dai linfociti infiltrati e amplifica la risposta all LPS intorno al sito
dell infezione
(L'interferone gamma, detto anche INF II è una citochina che fa parte della famiglia degli
interferoni è prodotto dai linfociti B e T attivati).
Elevate quantità di NO prodotte da iNOS inducono citotossicità a causa della forte produzione di
perossinitrito.
NB: Finchè non c'è interferone gamma che si lega al recettore, non c'è NO nella cellula perchè il
legame di IFNγ induce la trascrizione di iNOS che produce NO => attivazione di un'azione anti-
infettiva e shock settico (danno in quantità elevate) nel macrofago => azione battericida, morte
per apoptosi dei macrofagi infettati e facilitazione della proliferazione dei linfociti.

MACROFAGO

74
=> EFFETTI DEL NO:

!
!
!
!

75
 SIMPATICO: TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA
CATECOLAMINE = molecole con un nucleo catecolico: anello benzenico con
2 gruppi OH e un a catena con n NH2 (mono-amine).
NATURALI
A. La più semplice, che si forma per prima
nella via biosintetica è la Dopamina =
nucleo catecolico con una funzione
amminica terminale. 

È un neurotrasmettitore (mai un
ormone!). Agisce sui recettori
adrenergici (che legano però
preferibilmente adrenalina e NA).
B. Noradrenalina ha un C asimmetrico e 2
OH
C. Adrenalina: è un ormone ed e una NA
+ metile (la metilazione avviene nella
midollare del surrene che poi la riversa
nel sangue)
D. Feniletilamina (leggero ipertensivo) e Tiramina (leggera azione diretta e indiretta), non sono
catecolamine perchè non hanno 2 OH. La tiramina è presente in alcuni alimenti (formaggio
fermentato nel vino Chianti) => i pazienti che hanno una terapia catecolaminergica in corso
non devono mangiarli
!
DI SINTESI
A. Isoprotenerolo, potente bronco rilassante
!
COME È FATTA LA SINAPSI CATECOLAMINERGICA:
La terminazione nervosa simpatica si trova negli organi bersaglio del
simpatico, ma anche all'interno del SNC (ci sono vie che usano NA
come neurotrasmettitore).
Nel terminale sinaptico avviene la BIOSINTESI delle catecolamine (da
sapere!).
È una via che parte da un aa essenziale = L-Tirosina (da assumere con
la dieta perchè non lo sintetizziamo). L'enzima Tirosina-idrossilasi
trasforma la tirosina in L-DOPA, che ha già un gruppo catecolico, ma ha
ancora un gruppo carbossilico, che viene staccato da un altro enzima
(Dopa-decarbossilasi) => la Levodopa diventa Dopamina. Nelle
terminazioni dopaminergiche la sintesi termina a questo livello.
Nei terminali noradrenergici la sintesi continua: un enzima presente
solo in queste terminazioni (Dopamina-βidrossilasi) aggiunge un OH a
dare la NA.
‼ Solo nella midollare del surrene si forma Adrenalina, che viene liberata nel sangue perchè
funge da ormone => non si ritrova MAI nelle terminazioni presinaptiche (nei nervi) => non si trova
neanche l'enzima responsabile della sua sintesi.
!
TERMINALE SINAPTICO:
• Sito di captazione della tirosina (neurone la capta dalla linfa per poterla trasferire nel terminale)
• Dopamina/Noradrenalina a seconda del terminale

76
• Il neurotrasmettitore è inglobato e immagaz-zinato in vescicole come avviene nel terminale
colinergico.
• Noradrenalina può agire con i recettori α1 e β1,2,3 presenti sulla membrana postsinaptica
• α2 si trova sulla membrana presinaptica ed è inibitorio sul rilascio di NA => quando viene
rilasciata NA agisce anche su questo recettore che funge da feedback negativo: AUTO-
REGOLAZIONE. L'inibizione è tanto maggiore quanta più NA viene rilasciata.
• Le vie attivate da questi neurotrasmettitori sono vie biosintetiche molto potenti => il loro
rilascio deve essere controllato (si possono sviluppare anche tumori se uno di questi sistemi è
sregolato).
!
NA è inattivata. Unico metodo per degradare l'Ach è l'enzima Ach-esterasi. La NA ha diversi
destini:
1. Può fungere da substarto di enzimi COMPT che trasferiscono un metile su uno/entrambi gli
OH del catecolo (trasformandoli in metossigruppi -OCH3) => la molecola non è più in grado di
interagire con i suoi recettori; questo perchè il nucleo catecolico è molto importante per le
interazioni. La catecol-O-metiltrasferasi è quindi un enzima che, insieme alle MAO, degrada le
catecolamine metilandole sul gruppo ossidrilico. Trasferisce questo metile da un derivato della
metionina. L'enzima è localizzato sulla membrana cellulare, nelle vescicole pinocitotiche ed è
idrosolubile.
2. SITO DI RICAPTAZIONE (non è il recettore presinaptico α2 inibitorio!) → prende la NA e la
riporta nella presinapsi spendendo E (è quindi una pompa); NB: è un sito, non un recettore. Il
recettore presinaptico è a 7 anse e, una volta legato, inibisce il sistema del cAMP => attiva un
meccanismo di trasduzione, il canale/pompa/sito di ricaptazione no!

La NA viene riciclata nelle vescicole o va nel mitocondrio, dove l'enzima MAO (mono-amino-
ossidasi) inattiva dal punto di vista biologico la catecolamina trasformando la sua funzione
amminica in aldeidica (-CHO).

Esistono 2 tipi di MAO, entrambi maggiormente distribuiti nei neuroni e nell'astrocita, mentre
la presenza all'esterno del SNC è più differenziata: le MAO-A sono presenti anche nel fegato,

77
 tratto gastrointestinale e placenta, le MAO-B sono invece sensibilmente presenti nelle
piastrine:
A. MAO-A → inattivano la NA. Si trovano nelle sinapsi NAdrenergiche e in quelle
serotoninergiche, che funzionano a Serotonina = neurotrasmettitore diverso dalle
catecolamine, ma è anch'esso un'ammina-biogena = ammina importante e indispensabile
per la vita. Le ammine biogene sono Serotonina, NA e Dopamina. Sono molto importanti
nel regolare il tono dell'umore e sono infatti alterate nelle patologie come la depressione.
Tutte 3 regolano delle funzioni del sistema periferico ma anche del SNC, e tutte 3 hanno il
sito di ricaptazione, bloccato dalla cocaina (=> effetto della cocaina è quello di far
rimanere i neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico più a lungo => tutte le attività
dopaminergiche, serotoninergiche e noradrenergiche sono potenziate: reazione di attacca
e fuggi potenziata).
B. MAO-B sono presenti solo nelle sinapsi dopaminergiche e non hanno effetto sulle altre
monoammine ma solo sulla Dopamina.
!
!
AZIONI DEL SIMPATICO SUI VARI ORGANI
• OCCHIO: Midriasi (uno dei sintomi più riconoscibili negli utilizzatori di anfetamine e cocaina). Il
recettore coinvolto è α1, sempre associato a contrazione muscolare → la midriasi è infatti una
contrazioni dei muscoli pupillari
• GHIANDOLE: favorisce secrezione mucosa
• VASI: tutti gli effetti sui vasi di costrizione sono mediati dai recettori α1. I vasi sono fatti da
tonache muscolari e, a contatto con i sangue, uno strato di endotelio. I recettori α1 si trovano
sulle cellule muscolari e sono associati a contrazione. I valori pressori sono fondamentalmente
regolati dal simpatico che, regolando lo stato di contrazione basale dei vasi, regola la P. Inoltre,
regolando la frequenza cardiaca, regola anche la P sistolica.
• CUORE: i recettori coinvolti presenti sul tessuto cardiaco, che legano NA sono i β1
• SISTEMA ENTERICO: poche azioni se non di inibizione
• BRONCHI: broncorilasciamento
• MUSCOLI SCHELETRICI: vengonoattivati => irrorazione maggiore. Alle diramazioni dei vasi ci
sono i recettori β2, sensibili a rilassamento dei vasi. Sono meno diffusi degli α1, ma sono
importanti per lo smistamento del sangue; per questo si trovano nei punti in cui si diramano i
vasi verso i muscoli.
• ATTIVITÀ SESSUALE → conseguenze sul cocainomane: ha un aumento di tutte le attività tranne
di quella sessuale perchè si chiudono così tanto i vasi che arrivano ai genitali => chiusura dei
corpi cavernosi e impedimento dell'erezione.
!
SIMPATOMIMETICI
Farmaci che liberano NA dai terminali sinaptici adrenergici => mimano le azioni delle
catecolamine (esaltano l'azione di attacca e fuggi). Possono essere
A. DIRETTI
B. INDIRETTI
• Efedrina (Efedra sinica) → Ha un'azione mista: libera NA e agisce sui recettori α1, β1 e β2
• Anfetamina = Potente stimolante centrale, effetto euforizzante → farmaco d'abuso
• Fenmetrazina e Fentermina → sono anfetamine modificate in cui è esaltata l'azione
anoressizzante
• Tiramina → si trova naturalmente in alcuni cibi ad alto contenuto di tiramina (es. cibi
fermentati, formaggi stagionati, vino Chianti), liberando catecolamine, possono potenziare

78
 l'azione di agenti ad attività adrenergica => in pazienti con in corso una terapia
catecolaminergica sono da evitare questi cibi per evitare infarti improvvisi.
NB: azione anoressizzante può portare a dei problemi per la formazione di Corpi chetonici (che
danno alito cattivo e svenimento in caso di diete drastiche). Sono tre composti normalmente
presenti nel sangue in piccole quantità: l'acetone, l'acido acetoacetico e l'acido beta-
idrossibutirrico, sintetizzati dalla cellula epatica in caso di eccesso di acetil-CoA. Nel corso del
digiuno prolungato, la gluconeogenesi porta alla sottrazione di intermedi al ciclo di Krebs,
indirizzando l'acetil-CoA verso la produzione dei corpi chetonici.
!
ATTIVATORI INDIRETTI
SIMPATOMIMETICI INDIRETTI = agenti farmacologici che entrano nella sinapsi aumentando il
rilascio di catecolamine (no effetto diretto sui recettori ma aumentano la loro azione!).
➣ Cocaina:
è una sostanza che blocca i siti di ricaptazione non solo a livello periferico, ma anche a livello
centrale => provoca danni alle cellule nervose, che poi muoiono (sintomi psicotici, che si
manifestano come sintomi psichiatrici simili alla schizofrenia, e che possono manifestarsi anche a
distanza di anni dall'abuso della droga).
In passato ci fu l'erronea convinzione che fosse meno pericolosa dell'eroina, il cui uso ha subito
una grossa caduta anche per la trasmissione di AIDS correlata all'utilizzo delle siringhe infette.
Inizialmente la coca era solo 'riservata' ad un'elite di persone, convinte di poterla controllare e
che non fosse così dannosa, poi col tempo ha preso il posto dell'eroina.
È una droga che dà effetti a distanza di tempo, non è quindi facile accorgersene. Viene abusata
per inalazione, passa molto velocemente la barriera emato-encefalica, con lesioni necrotiche della
corteccia frontale (del pensiero) => coloro che ne abusano diventano psicotici e il recupero non
è possibile (no reversione).
SINTOMI DELLA COCAINA: è un potente stimolante centrale e periferico (azione correlata al
potenziamento delle catecolamine).
USO ACUTO:
• Innalzamento pressorio (sia P sistolica che diastolica) → crisi ipertensiva
• Dà sensazioni di benessere ed euforia, sensazioni di grandiosità, non si sente fatica, fame,
sonno, sete. Inizialmente sono una fonte continua di idee. Poi nell'intossicazione cronica diventa
paranoia, fissazione su alcune idee che però non riescono ad essere messe in pratica
• Forte attività motoria => tremori
• Midriasi (fortissima apertura pupillare) non c'è forte salivazione ma intensa sudorazione.
Spesso è pallido perchè il sangue va agli organi centrali (vasocostrizione periferica)
• Può dare allucinazioni, delirio, paranoia.
• Stimola l'attività motoria, dando tremori e convulsioni.
• Reazione attacca o fuggi (tachicardia, ipertensione, vasocostrizione periferica)
• Aritmie cardiache fatali → morte dopo il primo uso. Atri si contraggono in modo incontrollato,
ma non riescono a trasmettere il ritmo ai ventricoli => non c'è coordinazione
USO CRONICO:
• Dopo uso continuato, dà forte depressione fisica e dell'umore
• No attivazione cardiovascolare
• Insorgono i sintomi mentali con viraggio verso la depressione e la paranoia
• Perforazione del setto nasale: effetto vasocostrittore molto potente sui vasi che irrorano la
mucosa => non arriva più sangue e la mucosa necrotizza. Bastano 3 somministrazioni x indurre
necrosi. I segni sono irreversibili.
Libro "Fiumi di cocaina"
!
79
 ➣ Marijuana:
dà sintomi psicotici a lungo termine, simili a quelli della coca. L'uso di questa droga da parte di
donne nel periodo perinatale, ha portato alla nascita di bambini (figli dei figli dei fiori) che
mostravano nell'età scolare iperattività e difficoltà nei processi cognitivi.
!
➣ Reserpina (che si ricava dalla Rauwolfia serpentina):
è una molecola naturale che entra nella terminazione simpatica, e da qui entra nelle vescicole e
va a spiazzare la NA, che viene liberata in quantità massicce nello spazio intersinaptico => effetto
BI-FASICO:
• All'inizio c'è un potenziamento molto forte della stimolazione adrenergica (perchè NA è
riversata nello spazio intersinaptico) → fase UP: iperstimolazione simpatica
• Poi, dopo circa 24h, si ha una fase DOWN perchè non ci sono più neurotrasmettitori disponibili.
Perdura finchè questi non vengono risintetizzati.
=> Meccanismo proposto per la deplezione della noradrenalina dalle vescicole terminali
simpatiche:
in condizioni normali la NA è in equilibrio tra citoplasma e vescicole di deposito, equilibrio
controllato dalle monoaminossidasi (MAO) mitocondriali. In presenza di Reserpina, si blocca la
ricaptazione di NA da parte delle vescicole di deposito e la NA citoplasmatica e mitocondriale
viene gradualmente depletata dal metabolismo delle MAO.
Una volta si usava come farmaco per:
A. Ipertensione (iperteso ha aumento del tono simpatico): all'inizio si aveva un potenziamento
della atologia, ma poi per un periodo di 1settimana si aveva un abbassamento della
pressione. L'effetto antipertensivo della reserpina è dovuto alla sua capacità di esaurire nei
terminali nervosi simpatici periferici le riserve di catecolamine, neurotrasmettitori
normalmente coinvolti nel controllo della frequenza cardiaca e delle resistenze periferiche.
B. Schizofrenia (psicosi): dovuta ad un ipertono dopaminergico (funzionamento esagerato delle
sinapsi dopaminergiche). Si ha però solo una risoluzione degli effetti più evidenti (approccio
aspecifico) senza il recupero psico-sociale del paziente: la somministrazione di reserpina
causa non solo una marcata sedazione, ma anche uno stato di indifferenza agli stimoli esterni
dosi elevate conducono a un vero e proprio stato di depressione, che è stato messo in
relazione con un livello eccessivamente basso di catecolamine. Questi effetti indesiderati
hanno limitato notevolmente il suo impiego clinico in psichiatria.
!
➣ Anfetamine (altra droga d'abuso):
sono sostanze che determinano un aumento della P, dell'attenzione e della capacità di
apprendimento. Negli anni 30 era infatti somministrata agli studenti maturandi perchè è un
tonico cerebrale (inibisce il senso della fame, non fa sentire la fatica, la sete etc, come con la
cocaina, ma meno potente).
Era usata anche per l'asma (agisce sul recettore β2-adrenergico broncorilasciante); ma dato che
ha un'azione cerebrale molto intensa, può dare vari problemi, come quelli cardiaci perchè tutte
queste droghe agiscono sul cuore (provocando tachicardie e arresti cardiaci), soprattutto con le
meta-anfetamine che danno effetti più potenziati delle rispettive anfetamine: si può morire per
infarto miocardico alla 1ª somministrazione.

La coca blocca ricaptazione della NA, le anfetamine ne stimolano invece la secrezione => in
entrambi i casi c'è un aumento delle catecolamine.
C'è una grandissima varietà di risposta individuale alle anfetamine (morte immediata/semplice
potenziamento del simpatico). Inoltre nelle pasticche che circolano soprattutto nelle discoteche,

80
ci sono contaminazioni con agenti patogeni (come epatite), oppure sono tagliate con sostanze di
natura sconosciuta (altre droghe, tossine...).
Sostanze di questo tipo sono state spesso usate come anoressizzanti in pazienti sovrappeso
perchè tolgono il senso della fame, ma anche qui, per la grande varietà di risposta, si avevano
spesso effetti indesiderati cardio-vascolari. Adesso sono state infatti tolte da mercato, ma si
trovano comunque all'estero.
Queste droghe (che stimolano reazione attacca e fuggi) riducono anche il sonno: dopamina,
noradrenalina e serotonina rimangono per ore e ore nelle sinapsi finchè non sono esaurite (=>
c'è anche per cocaina e anfetamine una fase UP e DOWN).
!
!
ATTIVATORI MISTI (diretti e indiretti)
➣ Efedrina:
analogo delle catecolamine che ha azione sia diretta sui recettori, che indiretta perchè entra nelle
sinapsi e fa rilasciare catecolamine.
• Si può usare anche questa per l'asma o nelle sindromi broncorespiratorie in generale: ha
prolungata azione dilatante sulla muscolatura liscia bronchiale.
• A livello cardiovascolare la sua azione è simile a quella dell adrenalina aumentando la pressione
arteriosa attraverso una vasocostrizione periferica e per azione diretta sul cuore. A differenza
dell adrenalina è attiva anche per via orale e la sua azione ha una durata ca. 10 volte maggiore.
• Produce midriasi per contrazione del muscolo dilatatore dell iride
• Abbassa il tono della muscolatura intestinale.
È usata nelle forme allergiche (come spray nasale ad effetto decongestionante nelle riniti), come
antidoto nell avvelenamento da scopolamina, come stimolante del SNC, ad esempio nella
ipotensione, e come midriatico per l esame del fondo dell occhio. Veniva usato come
broncodilatatore nell asma essenziale o allergico, ma attualmente è sostituito dai
simpaticomimetici agonisti selettivi del recettore adrenergico β2, che hanno azione più specifica.
Gli effetti collaterali sono a carico del sistema nervoso centrale e consistono in irrequietezza,
insonnia, cefalea, vertigini, sudorazione, nausea.
!
FALSI TRASMETTITORI
➣ Alfa-metil-DOPA: Funge essa stessa da substrato e si sostituisce alla levodopa nella biosintesi
delle catocolamine. È un inibitore competitivo della DOPA decarbossilasi, enzima che converte la
L-DOPA in dopamina.
L'alfa-metil-DOPA viene inoltre metabolizzata al posto della DOPA fino ad alfa-metil-
noradrenalina, molecola che sostituisce il neurotrasmettitore noradrenalina nelle vescicole di
immagazzinamento esponendo così quest'ultima alla degradazione enzimatica (da parte di
ammino ossidasi e catecolo O-metiltransferasi).
!
!
Malattia della DEPRESSIONE:
È un abbassamento nell'attività delle sinapsi → non è un esaurimento nervoso, ma un
esaurimento sinaptico‼ (malfunzionamento delle sinapsi: ipotono mono-aminergico). In genere si
manifesta in seguito ad un periodo di stress prolungato => in seguito ad un grande rilascio di
catecolamine per un periodo abbastanza lungo. Questo porta ad anedonia (incapacità di un
paziente a provare piacere, anche in circostanze e attività normalmente piacevoli come dormire,
nutrirsi, le esperienze sessuali e il contatto sociale), indifferenza, mancanza totale di motivazione.

81
Si cura con dei farmaci molto specifici = antidepressivi triciclici che vanno a bloccare tutti i siti di
ricaptazione monoaminergici presenti nel cervello (adrenergici, dopaminergici, serotoninergici).
A questi primi antidepressivi seguirono dei farmaci selettivi per un solo tipo di sito di
ricaptazione (Prozac → inibisce selettivamente i siti serotoninergici). La serotonina (abbreviata in
5-HT, 5-idrossi-triptamina) è un neurotrasmettitore essenziale per la comunicazione tra i neuroni,
ed è coinvolta in maniera specifica nel comportamento alimentare e sessuale, nel ciclo sonno-
veglia, nel dolore, ansia e in generale la regolazione dell umore. Gli stati depressivi sono associati
proprio ad una deficienza di serotonina. Gli antidepressivi come il Prozac riescono ad aumentare
la concentrazione di serotonina nella sinapsi attraverso il blocco del trasportatore della
serotonina (SERT), che media la ricaptazione del neurotrasmettitore nella terminazione pre-
sinaptica.
È una malattia che si sviluppa soprattutto nei paesi industrializzati in cui vengono proposti dei
modelli a cui le persone non riescono ad arrivare => depressione.
!

82
 RECETTORI ADRENERGICI

!
Sono di 5 tipi, a G proteina, ma collegati a meccanismi trasduzionali differenti.
↠ RECETTORI α:
Gli effetti dei recettori α sono mediati da secondi messaggeri:
A. adenilato ciclasi, per α1
B. diacilglicerolo (DAG ) α2
C. inositolo trifosfato (IP3) per α2
• α2 → presinaptico adrenergico: regola il rilascio di NA perchè è inibitorio
sul cAMP => riduce ttt i processi cAMP-dipendenti (come le fosforilazioni
delle PKA → impediscono il rilascio delle vescicole) => viene inibito il rilascio di NA
(AUTOREGOLAZIONE). È quasi esclusivamente presinaptico. Clonidina = farmaco anti-
ipertensivo che abbassa il rilascio di NA sulle sinapsi cardiache e sui vasi => abbasso della P
(più NA è rilasciata, più la P si alza).
• α1: collegati al turnover del fosfatidilinositolo. IP3 fa liberare Ca dalle riserve intracellulari. Qst
recettore favorisce la contrazione grazie a questo sistema Ca-dipendente (il Ca è infatti usato
dalle miofibrille per contrarsi) => nei vasi si riduce il calibro (AUMENTO della P PERIFERICA,
diastolica) => effetto anti-ipertensivo. È quasi esclusivamente postsinaptico e media la
maggior parte degli effetti vasocostrittivi della muscolatura liscia indotti dalla stimolazione
dell ortosimpatico.
!
↠ RECETTORI β:
Tutti i recettori β-adrenergici sono postsinaptici e sono accoppiati a proteine Gs con
conseguente aumento intracellulare di cAMP che attiva una protein-chinasi A (PKA) che fosforila
diverse proteine intracellulari con conseguente comparsa di numerose risposte funzionali =>
Sono tutti e 3 molto simili dal punto di vista trasduzionale: attivano una Gs e stimolano la
produzione e l'aumento del cAMP.
NB: nel polmone ci sono recettori β2 che stimolano il cAMP. Qui c'è una muscolatura liscia e
quando adrenalina e NA liberate stimolano questi recettori, si ha un rilassamento (attacca e
fuggi). Lo stesso effetto si ha su tutti i distretti muscolari lisci, tranne che sul cuore: ttt le volte
che sul cuore aumenta il cAMP, si ha un effetto opposto = contrazione. Il cAMP attiva una PKA
che fosforila e apre i canali interni di Ca, mantenendoli aperti più a lungo => si ha contrazione.
=> effetti del cAMP sulla muscolatura liscia dipendono dalla cellula muscolare presa in
considerazione:
• se cardiaca => contratturante
• se qualsiasi altra cellula muscolare => rilassante

83
• β1: si trovano principalmente a livello miocardio, ma anche a livello di alcuni neuroni del SNC
e a livello dell apparato juxtaglomerulare del rene dove mediano il rilascio di renina. Nelle
cellule muscolari scheletriche e cardiache la stimolazione di questi recettori, oltre alla
formazione di cAMP, può anche attivare proteine Gs che stimolano la funzionalità di canali del
Ca-voltaggio-dipendenti costituendo così un meccanismo addizionale nella regolazione
dell attività di questi organi. Con l apertura di questi canali, il Ca entra nella cellula, si lega alla
calmodulina e il complesso Ca-CaM attiva la kinasi delle catene leggere della miosina (MLCK)
provocando:
• Aumento della contrattilità del miocardio (effetto inotropo positivo).
• Aumento della frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo).
• Aumento della velocità di conduzione (effetto dromotropo positivo).
• Aumento dell eccitabilità (effetto batmotropo positivo).
!
Durante la reazione di attacca e fuggi serve molto glucosio a disposizione (fonte di E immediata)
=> il simpatico influenza sia la glucogenogenesi e la glicogenolisi che la lipolisi.
• β2: si riscontrano a livello della muscolatura liscia e nel fegato. Il meccanismo di attivazione di
questi recettori è lo stesso dei β1 ma in questo caso la PKA fosforila la MLCK inattivandola,
quindi inibendo la fosforilazione della miosina e la contrazione. Determinano:
• Broncodilatazione.
• Rilasciamento della muscolatura liscia viscerale e del tratto urogenitale.
• Rilasciamento della muscolatura liscia uterina.
• Aumento della glicogenolisi muscolare ed epatica.
• Aumento della gluconeogenesi.
Il glucogeno si deposita in fegato e muscolo striato (neoglucogenesi = sintesi del polimero di
glucosio). Sia nel muscolo che nel fegato ci sono recettori β2 che rispondono all'adrenalina
liberata dalla midollare del surrene; viene stimolata la produzione di cAMP, poi una PKA che
fosforila l'enzima deputato a quest'azione, attivandolo.
• β3: si riscontrano soprattutto nel tessuto adiposo dove promuovono la lipolisi tramite
attivazione della lipasi che catalizza il catabolismo dei trigliceridi ad acidi grassi. Il meccanismo è
quello generico: attivazione della PKA. Nel tessuto lipidico quindi il recettore β3, stimolato
dall'adrenalina, induce la liberazione nel sangue di acidi grassi. Dal catabolismo degli acidi grassi
si formano i corpi chetonici, che si accumulano nel sangue e possono essere tossici ad alte
concentrazioni (portano a svenimento e coma). => I farmaci usati per dimagrire vanno a
stimolare la lipolisi, e contemporaneamente diminuiscono e
inibiscono il senso di fame e sete.
AGONISTI = simpatomimetici (mimano le
azioni del simpatico)
ANTAGONISTI = bloccano le azioni del SITI D'AZIONE
sistema simpatico DEGLI
! AGONISTI
ADRENERGICI
AGONISTI
AGONISTI α-ADRENERGICI SELETTIVI
↦ RECETTORE α1: è soprattutto vasale, presente sulla tonaca
muscolare → regola i valori pressori. Ci sono vari agonisti di qst
recettore => vanno ad attivare questi recettori con conseguente
aumento della P, anche se non sono mai usati a questo scopo
perchè in un soggetto in genere non ci sono quasi mai problemi di
ipotensione così gravi da richiedere una cura di questo tipo.

In genere si ha il problema opposto (ipertesione).NB: più bassa è la P

più alta è l'aspettativa di vita! 84
 ■ Fenilefrina, Metossamina, Metaraminolo, Mefentermina
Sono usati prevelentemente come decongestionanti nasali perchè nel raffreddore c'è una
congestione delle mucose nasali (a causa dell'infiammazione c'è un forte passaggio di acqua dai
vasi alle mucose => tessuti edematosi, pieni di acqua). Usando un farmaco di questo tipo si
vasocostringono questi vasi => si ottiene un effetto locale di richiamo di acqua dalla mucosa al
capillare, da dove poi viene confluita in vasi più grandi.
Attenzione‼ Si costringono così tanto i capillari che se si prolunga nel tempo l'uso di queste
sostanze, la mucosa può degenerare (necrosi locale) per mancanza di sangue (effetto molto
visibile con la cocaina, che è però indiretto perchè la coca va a bloccare il sito di ricaptazione,
questi farmaci invece agiscono direttamente sul recettore). Un uso prolungato di questi
composti porta però allo stesso effetto => devono essere usati per un uso occasionale e con
assoluta moderazione.
Esistono sia gocce da mettere direttamente nel naso, ma anche delle pastiglie (con un uso di
questo tipo si può però indurre anche ipertensione perchè non agiscono più localmente) =>
problemi pressori se l'applicazione non è locale, se invece è locale, la vasocostrizione dei vasi
impedisce il trasporto sistemico => non ci sono problemi a questo livello.
Questi farmaci aumentano la P sistolica => vengon utilizzati come vasocostrittori,
decongestionanti e midriatici.
!
↦ RECETTORE α2:
■ Clonidina
Stimola questo recettore presinaptico riducendo la liberazione di NA => potente anti-ipertensivo.
Crisi di astinenza da morfina ed eroina coincidono con la reazione di attacca e fuggi => per
risolverla e bloccarla è stato messo a punto un cocktail che contiene anche la Clonidina perchè
riduce appunto questo effetto.
!
COME SI COMPORTANO LE CATECOLAMINE NATURALI:

Adrenalina e NA, anche se hanno

modalità d'azione simili, agiscono in
modo diverso perchè si legano in modo
diverso ai vari recettori. Le
catecolamine naturali attivano quindi
preferenzialmente alcuni recettori:

!
• Sugli α agisce e si lega meglio l'adrenalina, l'isoprotenerolo (derivato di sintesi = adrenalina più
sostituita su N: invece di un metile è legato un isopropile) è il meno affine: più si aggiunge un
ingombro su N, maggiore è l'attività sui composti βadrenergici. 

=> affinità: noradrenalina (prototipo) ≥ adrenalina >> isoproterenolo
• Sui β avviene il contrario: affinità: isoproterenolo > adrenalina ≥ noradrenalina.
L'Isoprotenerolo veniva infatti usato come anti-asmatico perchè il recettore bronchiale è β2
adrenergico e broncorilasciante.

NB: Affinità per β1: Adrenalina = Noradrenalina // per β2: Adrenalina > Noradrenalina
!
85
NB: esiste un recettore β2 vasale → nel vaso c'è il recettoreα1 (in tutti i
vasi, che regola la P diastolica); nell'albero circolatorio si trovano però anche
dei β2, legati al cAMP in modo positivo: lo attivano e fanno dilatare. Non sono
però distribuiti in modo costante e uguale in tutti i distretti, ma si trovano
soprattutto alle diramazioni dei vasi che vanno ad irrorare cuore, cervello,
polmoni e muscolatura scheletrica: servono per far confluire, dirottare più
sangue ad organi specifici che servono nella reazione di attacca e fuggi.
Come è regolata la P diastolica? → principalmente intervengono gli α1
vasocostrittori, ma poi ci sono anche i β2 vasorilascianti che hanno poca
influenza sulla P sistemica (in questo intervengono gli α1) perchè servono
soprattutto a regolare il flusso del sangue ad organi che servono di più in
certe occasioni => non importanti per regolare la P ma importanti nella
reazione di attacca e fuggi.
!
!
AGONISTI βADRENERGICI SELETTIVI
Alcuni composti attivano selettivamente il β1/2, altri non sono selettivi
↦ SELETTIVI β1: Sui β1 (nel cuore), rispondono in maniera più o meno uguale sia adrenalina
che NA.
■ Dobutamina
Aumenta la F di contrazione cardiaca senza aumentarne il ritmo. Ha soprattutto attività
adrenergica. È il farmaco d'elezione nello scompenso cardiaco = malattia in cui il cuore perde
soprattutto la capacità inotropa (di contrarsi bene). Il cuore è più grosso del normale (dimensioni
di un pugno) => fa più fatica a contrarsi perchè più diventa grosso, meno efficacemente si
contrae: si perde l'equilibrio dinamico fra le varie fibrille. Un cuore scompensato deve essere
espiantato e sostituito (ha dimensioni 5/6 volte più grossi del normale). In qst malattia aumenta
molto la frequenza ma non la forza => non serve accelerare la frequenza (bisogna indurre solo
effetto inotropo e non cronotropo).
↦ SELETTIVI β2: Sui β2 l'adrenalina è più attiva della NA.
■ Salbutamolo, Terbutalina, Orciprenalina
Sono efficaci broncodilatatori (usati per l'asma → via inalatoria), e rilassano l utero, quindi
ritardano il parto (impedire il parto prematuro); regolarmente però bisogna sospendere la terapia
con qst farmaci 15 gg prima del parto.
!
↦ NON SELETTIVI:
■ Isoprotenerolo
Non è selettivo per β1/β2 => non più usato come antiasmatico perchè va ad agire anche sul
cuore → Induce vasodilatazione periferica, rilassamento bronchiale e stimolazione del miocardio
(tachicardia).
!
!
IMPIEGO DI AGONISTI ADRENERGICI IN SPECIFICHE SITUAZIONI DI
EMERGENEZA CARDIOVASCOLARI:
Ξ BLOCCO CARDIACO: il cuore si ferma => bisogna farlo ripartire. Cosa si usa? Si fa la
puntura intracardiaca di ADRENALINA, la NA ci metterebbe più tempo e potrebbe andare anche
in circolo. L'adrenalina attiva molto bene i recettori β1. Si fa in caso di blocco vagale cardiaco
che può avvenire in seguito ad un trauma (vago rilascia molta Ach sul cuore che si arresta).

86
Se il cuore è in fibrillazione non si può fare niente => si deve bloccare e poi far ripartire con una
puntura intracrdiaca o con il defibrillatore
⇓
• L'adrenalina è tuttora considerata il farmaco di scelta per migliorare le procedure in tutti i tipi
di arresto cardiaco; tra le amine simpaticomimetiche svolge il duplice e potente effetto
stimolante sugli α e β recettori, grazie al quale può aumentare le resistenze vascolari e la
pressione arteriosa e migliora, nel contempo, il flusso ematico miocardico e cerebrale, che a
sua volta facilita il ripristino delle contrazioni cardiache spontanee.
• La noradrenalina può essere utilizzata in alternativa per ripristinare il circolo spontaneo.
• L'isoproterenolo, ha un effetto inotropo positivo e cronotropo positivo.
• La dopamina, precursore biologico della noradrenalina, ha un effetto dose-dipendente ed è
utile solo per sostenere la pressione arteriosa di perfusione dopo il ripristino del circolo; stesse
considerazioni possono valere per la dobutamina.
• L'atropina non ha indicazioni durante la R.C.P. (RianimazioneCardioPolmonare) tranne nel caso
di asistolia refrattaria, mentre è indicata nella fase di ripresa del circolo quando la frequenza si
riduce a meno di 50 battiti/minuto o si verifica una bradicardia con extrasistoli ventricolari ed
ipotensione; riducendo infatti il tono vagale, facilita la conduzione atrioventricolare e riduce la
possibilità di insorgenza di fibrillazione ventricolare i
• Il calcio per il fatto di aumentare la contrattilità miocardica è stato spesso utilizzato nell'arresto
cardiaco; ha comunque minore efficacia nei confronti dell'adrenalina, in quanto non determina
vasocostrizione periferica e non innalza la P.A.

!
87
■ Adrenalina (epinefrina)
• Può essere impiegata per far ripartire il cuore dopo arresto cardiaco
• Non utilizzata nello shock (dove sono preferibili noradrenalina oppure dopamina, che non
riduce il flusso ematico renale)
Valori di partenza normali. Dopo somministrazione si ha un aumento della sistolica (β1); allo
stesso tempo si attivano i β2
!
■ NA
Si osserva un aumento molto marcato della sistolica ma anche della diastolica perchè la NA è
molto attiva sui recettori periferici α1 => fa contrarre i vasi (forte resistenza periferica → effetto
più globale). Aumento sistolica è dovuto sia ad un'azione diretta sul cuore (β1), ma anche ad
un'azione periferica sui vasi (vasocostrizione).
!
■ Isoprotenerolo (isopropil-NA)
È più β-adrenergico => profonda riduzione della diastolica (più attivo sui β2 periferici) e minor
stimolazione sul cuore perchè non è così potente come l'adrenalina sui β2.
• effetti cardiovascolari (può essere utilizzato come stimolatore cardiaco in casi di
emergenza)
• broncodilatazione (azione β2, utilizzato in terapia ‒ raramente - contro attacchi acuti di
asma)
!
=> Adrenalina e NA possono essere usati in caso di emergenza cardiovascolare.
!
Ξ SHOCK: Condizione patologica determinata da insufficienza circolatoria acuta con grave
riduzione e inadeguatezza della perfusione dei tessuti vitali e con un'ampia gamma di
conseguenze sistemiche. Il blocco cardiaco è quindi successivo ad un'abbassamento di P → Le
pressioni ventricolari di riempimento e i volumi risultano aumentati e la pressione arteriosa media
ridotta: ad una diminuzione della gittata cardiaca segue ipotensione che porta ad una diminuita
perfusione ai tessuti e ad anossia cerebrale.
!
1. ANAFILATTICO
È una situazione di reazione del SI: è causato da una particolare forma di ipersensibilità,
comunemente detta "allergia", verso una sostanza antigenica (detta allergene). Le cause più
comuni comprendono punture di insetti, alimenti e farmaci, che liberano nel sangue delle
sostanze molto allergizzanti. In genere si presenta con una serie di manifestazioni cliniche tra cui
prurito, angioedema (gonfiore) della faccia e della gola, rapido calo della pressione arteriosa.
È quindi una situazione che segue l'immissione/ingresso nel sangue un agente allergizzante, che
in genere attiva in modo spropositato le cellule del SI => queste liberano il contenuto dei loro
granuli, e in particolare c'è un gran rilascio di NO = vasodilatatore. La vasodilatazione
inizialmente è locale, poi può diventare sistemica.
• In individui non sensibili si ferma a livello locale (arrossamento e gonfiore indotti dall'Ag).
• Se il soggetto è molto sensibile all'Ag, sviluppa una reazione esagerata di vasodilatazione e si
ha un'azione a catena che si trasmette a tutte le cellule del SI e si libera tantissimo NO => la P
diastolica cala drasticamente fino a 30mmHg => può portare a morte perchè non c'è più
perfusione degli organi vitali (cuore e cervello) => svenimento. Inoltre non c'è più ritorno
venoso a cuore => dato che la sistole dipende anche da quanto sangue ritorna al cuore, man
mano che la P diastolica si abbassa, anche il cuore non lavora più bene e fa sistoli sempre
meno efficaci => si ferma → blocco cardiaco secondario (successivo all'eccessivo
abbassamento della diastolica).

88
 2. EMORRAGICO
Una situazione analoga si ha in seguito alla rottura di un grande vaso: nell'arco di pochissimi min
si perde tantissimo sangue: si abbassa il volume sanguigno e si annulla la sistolica => Bisogna
impedire la perdita di sangue stringendo l'arto e cercando di ridurre il più possibile la perdita di
sangue.
!
Nei casi di shock la diastolica scende fino a valori < 40 mmHg => Si può morire nell'arco di
pochissimo tempo per arresto cariaco.
=> bisogna intervenire per far ripartire il cuore, ma anche per ripristinare la diastolica, la P
periferica. L'adrenalina non va bene perchè a livello sistemico fa diminuire la periferica
(diastolica) e intracardiaca non risolve il problema dato che non risolve comunque il problema
della P periferica
!
!
A. NA è molto più attiva sui recettori α1, contratturanti, presenti sulla parete cardiaca ma
anche sui vasi => agisce sia a livello periferico che centrale del sistema cardiaco. I problema è
che la NA è molto attiva sui recettori α1, e contrae anche i vasi dei reni => necrosi renali
perchè il sangue ossigenato non riesce a raggiungere il rene a causa della profonda
vasocostrizione (sul rene ci sono molti recettori α1).
B. Alternativa è la Dopamina, perchè è comunque attiva sui recettori adrenergici (pur avendo i
suoi recettori dopaminergici) → agisce sui β1 adrenergici del cuore (Dobutamina = dopamina
raddoppiata, è un farmaco molto valido come inotropo positivo perchè non è molto
cronotropo → vantaggio perchè il cuore batte molto meglio, magari con un ritmo non molto
veloce ma in modo coordinato). Con una somministrazione intravenosa di Dopa si ottiene un
aumento della P sistemica diastolica e riavvio del cuore. Il vantaggio nell'uso della Dopamina è
che non è molto affine agli α1 => non vasocostringe i vasi renali, anzi li dilata. Il ripristino della
diastolica è però più lento e può non essere completo come con la NA.
⇓
■ Dopamina
È un intermedio di sintesi della NA ma anche neurotrasmettitore. È presente in periferia: ci sono
terminazioni dopaminergiche che aiutano quelle NAdrenergiche: di per sè è attiva sui recettori α
e β.
• stimolazione cardiaca a basse dosi (effetto sui rec. β1 cardiaci), vasocostrizione a dosi più
elevate (effetto sui rec. α1 vascolari)
• utile nell insufficienza cardiaca congestizia
• farmaco d elezione nello shock, perché dilata le arteriole renali e splancniche stimolando i
recettori dopaminergici, evitando la riduzione del flusso ematico renale e quindi la
compromissione della funzionalità renale, propria dell eccessiva stimolazione simpatica da
noradrenalina.
!
Effetti degli agonisti α e β-adrenergici sul sistema cardiovascolare:

89
[L'Isoprotenerolo non va bene perchè vasodilata (agisce prevalentemente sui β2, distribuiti alle
diramazioni dei grandi vasi)].
!
!
Ruolo dei β-recettori nella REGOLAZIONE DELLA P SANGUIGNA: effetti sul sistema
nervoso autonomo e sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Come fa il corpo ad accorgersi che la P varia? → Barocettori = recettori della P, sensori presenti
nelle cellule vasali che rilevano cambiamenti di P.
Risposte riflesse dei centri midollari alla diminuzione della pressione sanguigna.
Sono molto importanti in particolare:
1. I barocettori dell ARCO AORTICO e CAROTIDEI riducono gli impulsi inviati ai centri
cardiovascolari midollari.
2. I barocettori del RENE, in risposta anche alla stimolazione dei β-adrenocettori, rispondono
liberando Renina. Se volgiamo purificare il sangue serve un valore minimo di P diastolica del
sangue (non deve abbassarsi troppo, altrimenti si rischia una ridotta perfusione degli organi -
sincopi, e non avviene la filtrazione glomerulare => il sangue non viene purificato). Se la P si
abbassa troppo, il rene manda segnali ai centri del TE, che arrivano poi al SNC. Da qui parte la
risposta attraverso il simpatico che va a far liberare adrenalina dalla midollare: va nel sangue

90
 e attiva un recettore b che fa liberare Renina → è un enzima peptidasico che serve ad
attivare, scindendolo, l'Angiotensinogeno in Angiotensina II, ormone proteico attivo,
potentissimo vasocostrittore => si ha un rialzo pressorio che serve a riportare la P ad un
valore tale da permettere la funzione renale.

Parallelamente viene liberato Aldosterone (corticosteroide, dalla corticale del surrene): è un
importante regolatore della ritenzione di sodio e acqua: blocca il riassorbimento di acqua
facendo ritenere Na e acqua => aumenta il vol sanguigno, che va in linea con l'aumento
pressorio => aumenta il ritorno al cuore di sangue => aumenta la gittata => aumento
generalizzato dei valori pressori.

Aumento della P può avvenire mediante

A. Aumento del volume sanguigno, aumentando il riassorbimento di acqua
B. Vasocostrizione
!
Contemporaneamente si ha un'attivazione simpatica: si attivano i nervi simpatici che vanno ad
innervare il cuore => viene rilasciata più NA nel cuore => si lega ai recettori β1 contribuendo per
aumentare ulteriormente la gittata cardiaca. La NA che arriva invece nei vasi si lega ai recettori
α1 della muscolatura liscia => aumento globale della e ulteriore della P.

!
IPERTENSIONE
☞ VALORI PRESSORI PATOLOGICI
• Diastolica > 95-110 mmHg (aumento patologico), determinata soprattutto dalla resistenza
periferica, più che dall'emozione. Si ha una diastolica patologica quando si depositano lipidi
nella parete vasale, causando un ispessimento della parete stessa e danneggiandola → i lipidi
danneggiano l'endotelio, fonte di NO => le cellule endoteliali non ne producono più abbastanza
e si ha uno sbilancio tra fattori vasodilatanti (NO) e vasocostrittori. => Il paziente ha lume vasale
ridotto, con pareti meno elastiche quindi più fragili, con una conseguente minor perfusione agli
organi. 

Questi pazienti con ipertensione devono seguire una terapia cronica ipolipidizzante.

Nel diabetico (soggetto dismetabolico) si ha invece un deposito di glucosio (individuo è
insulino-resistente, oppure non ne ha abbastanza per immagazzinare e trasportare il sangue) →
il sangue rimane molto denso e il glucosio precipita sempre sulla parete vasale, irrigidendola. In
questi casi si effettua una terapia insulinica.
• Sistolica > 150 mmHg (i valori normali sono intorno ai 120mmHg).

!
91
Uno dei problemi dell'ipertensione è che ci sono dei picchi di valori pressori durante la notte =>
si fa l'holter per monitorare tutto i giorno i valori (la maggior parte degli ictus ed infarti
avvengono infatti di notte).
!
☞ STRATEGIE CONTRO L'IPERTENSIONE

A. Agisce sui recettori β, riducendo il lavoro del cuore (riducono gli effetti delle catecolamine sul
cuore attraverso i recettori β1). Usando un β-bloccante si va anche a bloccare il rilascio di
renina => si abbassa la produzione di angiotensina II e dell'aldosterone. Esistono sia dei β1-
selettivi, sia altri che agiscono anche sui recettoriβ del rene => ulteriore controllo.
B. Agisce sui recettori α → α-bloccanti
C. Agisce direttamente sul sistema renina-angiotensina: ACE-inibitori che sono molecole che
agiscono inibendo la trasformazione di angiotensinogeno in angiotensina => bloccano gli
effetti dell'ipertensione bloccando la formazione di angiotensina II. Nonostante abbassino la
PA principalmente per diminuzione delle resistenze periferiche, la gittata cardiaca e la
frequenza non risultano sostanzialmente alterate (no tachicardia riflessa) => Uso anche in
pazienti con cardiopatia riflessa. Si ha formazione di renina attiva.
D. Agisce sull'angiotensina II: i Sartani sono una classe di farmaci che agiscono da antagonisti
per i recettori dell'angiotensina II => bloccano effetti bloccando recettori
E. Duretici: agiscono bloccando il riassorbimento di acqua a livello dei tubuli => viene eliminata
più acqua => il vol sanguigno diminuisce e la P si abbassa. Spesso sono associati a terapie
anti-ipertensive (sono molto usate le poli-terapie che bersagliano più sistemi, riducendo le
dosi dei vari farmaci). A basse dosi è utilizzato in associazione ad ACE-inibitori e ad alte dosi è
un salvavita per lo scompenso cardiaco.
!
☞ ALTRE AZIONE DEGLI AGONISTI ADRENERGICI
Adrenalina
• broncodilatazione (azione β2, utilizzata nel broncospasmo)
• lipolisi (azione sui recettori β degli adipociti)
• azione su metabolismo glucidico: iperglicemia causata da
o↑ glicogenolisi (azione β2, localizzato su cellule epatiche e della muscolatura striata)
o↑ liberazione di glucagone (azione β2)
o↓ liberazione di insulina da parte delle cellule pancreatiche (isole di Langherans). Questo
avviene per ridurre il glucosio nel sangue e utilizzarlo subito (azione α2).
!
92
↠ RECETTORE β3
È stata addirittura messa in discussione l'esistenza, finchè non è stato clonato. È
un prodotto di un gene specifico per questo recettore.
• È legato ad una Gs => Stimola la formazione del cAMP e attiva la protein kinasi
C;
• Negli adipociti, dove questo recettore è molto espresso, questo meccanismo
porta alla fosforilazione/attivazione della lipasi ormono-sensibile, con
conseguente lipolisi;
• È anche associato a stimolazione della NOsintasi, con generazione di NO,
attivazione della guanilato ciclasi e aumenti del cGMP, un meccanismo forse
alla base della vasodilazione;
• Gli animali KO (knoc out) = animali geneticamente modificati in laboratorio che
non esprimono una certa proteina di interesse, ervono per vedere a cosa serve
quella proteina nella fisiologia di quell'animale. Facendo l'animale KO per il β3,
si è visto che si ha notevole riduzione della lipolisi, aumento dell accumulo di
grasso, suggerendo un ruolo molto importante nella regolazione del bilancio
energetico => possono essere sfruttati nell'obesità.
!
!
ANTAGONISTI
Cosa succede se blocchiamo questi recettori?
Sono primariamente molecole di sintesi, non presenti in natura ma sintetizzate per contrastare e
catecolamine su un determinato recettore x ottenere la risoluzione di una malattia
!
➲ α-BLOCCANTI
È stato uno dei primi α1 antagonisti per indurre una vasodilatazione in caso di ipertensione
Azioni degli antagonisti α-adrenergici:
!
a) Fenossibenzamina: inattiva l adrenocettore α1 legandovisi covalentemente (legame
irreversibile => svantaggio perchè la molecola risulta meno reversibile.
(NB: Farmaci competitivi sono in genere meno vantaggiosi perchè non inattivano completamente
un bersaglio; inoltre con un'irreversibile se ho una reazione esagerata, non si può far niente per
spiazzarla)
NB: non è selettivo perchè lega anche gli α2!
• riduce la pressione sanguigna per riduzione delle resistenze periferiche, con conseguente
tachicardia riflessa e ipotensione ortostatica (posturale)
• causa inibizione dell eiaculazione per mancata contrazione dei dotti deferenti e mancata
chiusura dello sfintere interno delle vescicole seminali.
Non viene più utilizzata nella terapia dell ipertensione.
Utilizzi terapeutici rimasti:
1. Vescica neurogena = forma di incontinenza urinaria dovuta a lesioni nervose alla colonna
spinale: non si riesce più a controllare il meccanismo volontario di fuoriuscita dell'urina
2. Pazienti paraplegici (altra forma di lesione spinale) → previene l ictus da iper-riflessia del
sistema autonomo (c'è un potenziamento esagerato del SNAutonomo => si h una P sregolata
che può portare a ictus e non è sufficiente una terapia per ipertensione)
3. Feocromocitoma = tumore delle ghiandole surrenali secernente catecolamine: c'è
un'espansione esagerata della midollare. L'adrenalina liberata fa aumentare molto la P => uso
un a1antagonista
!
93
NB: gli α1-atagonisti sono così potenti da poter causare ipotensione posturale/ortostatica
(incapacità di regolare la P quando ci muoviamo da posizione seduta ad eretta e viceversa,
sincope e svenimento). Se i recettori α1 sono inattivati, i riflessi fanno fatica ad essere
trasformati in azioni e non c'è un adeguamento della modificazione della P.
Altro problema = tachicardia riflessa: battito accelerato dovuto proprio alla P bassa perchè i
barocettori inviano segnali ai centri bulbari da dove partono le stimolazioni simpatiche per
attivare il cuore a ripristinare un valore pressorio corretto. Il simpatico è attivato ripetutamente e
ci sono scariche di NA nel cuore che causano un aumento del battito (effetto cronotropo e non
inotropo). Questo effetto non è efficace per innalzare la P e può essere grave perchè può
portare ad infarti dato che sregola il cuore.
!
b) Fentolamina, sintetizzata dopo la 1ª, anch'essa non selettiva (blocca sia α1 che α2), però li
blocca in modo competitivo
Effetti:
• come la fenossibenzamina causa ipotensione ortostatica
• è però molto utile nel trattamento del vasospasmo da malattia di Raynaud e del congelamento
delle estremità: necrosi di dita o di alcune zone della mano → può succedere, quando si passa
da un ambiente troppo caldo a uno troppo freddo o viceversa. Quando reagiamo a freddo si ha
vasocostrizione periferica perchè il sangue viene riversato tutto agi organi interni per "salvarli".
Le dita appaiono bianche perchè i vasi sono molto costretti. Si creano delle zone di mancata
irrorazione che, se prolungate nel tempo, portano a cancrena e necrosi => bisogna amputare.
Questa vasocostrizione si può contrastare molto bene con una iniezione endovena di
fentolamina (= farmaco molto specifico in questo particolare caso estremo).
!
c) Prazosina, Terazosina e Doxazosina
Bloccano selettivamente i recettori adrenergici α1 in modo competitivo (=> non bloccano
l'α2, di natura anti-ipertensivo).
Sono gli unici bloccanti α1 ancora utilizzati nel trattamento dell ipertensione (farmaci di
emergenza), ma sono poco maneggevoli per via dell effetto della prima dose = esagerata
risposta ipotensiva alla prima assunzione che può portare a sincope (agiscono abbassando la P
in modo molto veloce).
FARMACI DI EMERGENZA: sono quelli che agiscono con un effetto immediato.
!
RICHIAMO EFFETTI NO SULLA MUSCOLATURA LISCIA VASALE
Verso la parte a diretto contatto con il sangue si trova
l'endotelio, sotto il quale si trovano vari strati di cellule
muscolari lisce. Nell'endotelio viene sintetizzato NO
perchè esprime dei recettori a G proteina (fra cui i
recettori per ATP, per la bradichinina, per Ach, per la
sostanza P), che rispondono ai segnalatori presenti nel
sangue => Vengono liberate queste sostanze nel sangue
(es ATP/UTP dalle piastrine circolanti o dai GR), si vanno
a legare al loro recettore presente sull'endotelio e si
attiva la Gq correlata.
Questa porta alla liberazione di Ca dalle riserve intracell
delle cellule muscolari e questo stimola la sintesi di NO

che, essendo un gas, può diffondere nel sangue/muoversi

all'interno della tonaca muscolare e legarsi al suo bersaglio = enzima guanilato ciclasi, che

94
catalizza la conversione del guanosintrifosfato (GTP) in cGMP (uguale al cAMP ma con base
diversa), inducendo rilassamento nelle cellule lisce => vasodilatazione.

NO = Fattore vasodilatante rilasciato dall'endotelio dei vasi

!
Questo è importante anche da un punto di vista patologico in persone ipertese in cui si
depositano sulla parete vasale lipoproteine/glucosio => le cellule endoteliali vengono
danneggiate, si lisano e scompaiono. L'endotelio si trova così lisato in vari punti => in questi punti
le cellule lisce sono a diretto contatto con il sangue. Queste cellule hanno gli stessi recettori delle
cellule endoteliali, ma non hanno la capacità di sintetizzare NO perchè non hanno l'enzima NO-
sintasi => si legano i substrati al recettore, aumenta la conc di Ca nelle cellule lisce => si ha
ulteriore contrazione (vasocostrizione potenziata)
=> doppio effetto dannoso:
1. Mancata protezione dell'endotelio
2. Ulteriore vasocostrizione
Nella parte interna del vaso, quella non a contatto con il sangue, arrivano le fibre simpatiche che
liberano NA, che di per sè stimola la vasocostrizione.
NB: l'NO può muoversi anche in senso opposto andando nel sangue ed andare sulle cellule
circolanti.

➲ β-BLOCCANTI
A. NON SELETTIVI
Il prototipo di antagonisti è il Propanorolo,
che non è selettivo (non distingue β1 da
β2). Sapere i nomi!
B. β1-SELETTIVI
Bloccano solo questo recettore e riducono la
gittata cardiaca facendo riposare il cuore.
Normalizzano inoltre la P diastolica però solo
se questa non è troppo alta.
!
!
Utilizzi terapeutici
1. ipertensione: riducono la pressione sanguigna agendo a livello cardiaco sulla gittata, e a
livello renale sulla liberazione di renina. 

Un β-bloccante funziona nell'ipertensione sia per l'effetto β1 (riducono la gittata cardiaca),
ma anche perchè bloccano il rilascio della renina, riducendo molto la formazione di
Angiotensina II e quindi la formazione di Aldosterone.

Effetti collaterali: essendo β-bloccanti possono bloccare i β2 vasali, presenti alle diramazioni
dei vasi => vasocostrizione periferica in alcuni distretti (è un effetto di classe: legato alla
classe di composti che si stanno utilizzando → si blocca un recettore che non si vorrebbe
bloccare). Anche la broncocostrizione è un effetto di classe: sono colpiti anche i β2 rilascianti
presenti nei bronchi. Anche l'aumento della ritenzione di Na (e quindi di acqua) è un effetto
collaterale → aumenta il volume di sangue. => non è sempre possibile dissociare l'effetto
benefico da quello collaterale.

Se il soggetto è asmatico non si può fare una cura con questi farmaci! => si deve usare una
classe di farmaci completamente diversa.
2. emicrania: bloccano la vasodilatazione da catecolamine. Alcuni casi di emicrania sono causati
da vasocostrizione, altri da vasodilatazione => si possono usare questi farmaci in caso di

95
 vasocostrizione, mentre se è per una vasodilatazione la caffeina può essere benefica, ma
assolutamente controproducente se è dovuta a vasocostrizione. Nell'emicrania c'è uno
scompenso, un'alterazione locale tra recettori β1 e β2. In questo caso i β-bloccanti
funzionano.
3. glaucoma: riducono la secrezione di umore acqueo. Il glaucoma è una malattia da aumento
della P intraoculare, dovuto ad un accumulo del liquido che viene prodotto di più/eliminato di
meno => fa pressione sulla retina e può portare a cecità. All'interno dell'occhio si trova l'umor
acqueo che deve essere periodicamente riassorbito
A. Glaucoma può essere silente => CRONICO AD ANGOLO APERTO, che è molto graduale,
che ci si abitua di volta in volta a vedere sempre meno. Si rileva solo con una visita
oculistica. In qst forma di glaucoma ci sono alterazioni delle strutture fibrose dei canalicoli
che servono a rimettere e riassorbire il liquido => alterato riassorbimento. In questo caso
non c'è però alterazione dello spazio tra iride e cristallino (--> ad angolo aperto). Funziona
il trattamento con Timololo (farmaco di elezione) perchè queste strutture degenerate
hanno dei recettori β1 e muscarinici che regolano questo riassorbimento tramite la
regolazione dei canalicoli che lo effettuano, sono efficaci anche agonisti colinergici come
la Pilocarpina,che corregge anch'essa il difetto di assorbimento.
B. ACUTO AD ANGOLO CHIUSO, è improvviso, si manifesta con un forte dolore. Si può
verificare dopo traumi/incidenti in cui viene rilasciata moltissima adrenalina => l'iride va ad
aderire col cristallino => si chiude uno dei canalicoli, normalmente aperto => non è un
problema di riassorbimento ma si chiude completamente la via, determinando un aumento
della P intraoculare. Si cura solo con Pilocarpina e non con farmaci adrenergici perchè il
problema è stato causato proprio da adrenalina.
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I β-bloccanti bloccano anche la
lipolisi (rilascio di acidi grassi dalle
cellule lipidiche) => aumento di
peso. Effetti anche sui
metabolismi glucidici.
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EFFETTI INDESIDERATI AGONISTI ADRENERGICI
A. ARITMIA CARDIACA (tachicardie) soprattutto con α-bloccanti (i β-bloccanti sono più lenti
come meccanismo d'azione). In questo caso si sta inducendo una vasodilatazione trp
profonda.
B. CEFALEA: si possono dilatare troppo i vasi cerebrali con i β-bloccanti => ridurre la dose
C. Atri effetti dovuti agli squilibri che inducono questi farmaci sui recettori.
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SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO = malattia che si manifesta con l'ipertensione.
• Ipertensione si può affrontare inizialmente con un trattamento dietetico: si può cercare di
abbassare in questo modo degli scompensi pressori (paziente diabetico o con disturbo
dislipidemico). Si può fare per un periodo di -0 5-6 mesi, dopodichè se la P continua a
rimanere elevata, si deve passare ad un trattamento farmacologico.
• Se trattata dall'inizio, si possono evitare ulteriori problemi soprattutto cardiaci: si attiva un
programma di controllo della P, e se è aumentata patologicamente è meglio iniziare una terapia
anche se l'individuo è sano, per evitare i problemi successivi (rimodellamento cardiaco).
• Una patologia del genere porta a gravi danni al cuore (degenerazione, rimodellamento
cardiaco): il cuore aumenta il numero e l spessore delle sue fibre → IPERTROFIA. Inizialmente
può essere anche un potenziamento positivo, dopodiché diventa un problema perchè si genera
uno scompenso nella contrazione del muscolo cardiaco (non sincrona e non efficace perchè le
fibre si sono allungate troppo).
• Ci vogliono un po' di anni per arrivare ad un peggioramento della contrazione perchè le fibre
del cuore e la sua massa sono aumentate così tanto da impedire una corretta contrazione.
• Man mano che questa cardiomiopatia evolve, il cuore non è più in grado sia di impedire la
vasocostrizione periferica, ma anche le attività
fisiche del paziente: rimane immobilizzato a
letto => trapeianto.
• EDEMA = accumulo di acqua nei tessuti,
soprattutto negli arti inferiori x la gravità.
Questo perchè il cuore non si contrae bene
=> quando è in diastole non riesce a
richiamare sangue dalla periferia => si
accumula e l'acqua stravasa dall'interno del
vaso al tessuto che diventa edematoso
(rigonfiamento tipico delle caviglie). È un
problema per il movimento del soggetto, oltre
che un parametro diagnostico, ma diventa
gravissimo se diventa edema polmonare: il
cuore non è più in grado di richiamare sangue
dal polmone

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=> respiro gorgogliante: accumulo di acqua nei polmoni, che impedisce lo scambio di gas da
interno ad esterno => morte. Unico intervento possibile = iniezione di un diuretico (anti-
ipertensivo, in questo caso usato c intervento d'elezione e salvavita in caso di edema polmonare).

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INFARTO ED ICTUS CEREBRALE
Sono collegati all'ipertensione; sono eventi acuti (a differenza dello scompenso cardiaco che è
cronico). L'ipertensione nasce da un problema periferico di restringimento vasale, oppure
un'altra causa di può essere il fumo di sigaretta sia per la combustione della carta che contiene
composti aromatici, ma anche perchè contiene nicotina, che attiva tutto il SN Autonomo, (i cui
effetti dipendono da quale dei 2 sistemi prevale su quell'organo); in particolare sul cuore prevale
il simpatico => aumento della sistolica e della diastolica. In fumatori ipertensivi si aggiunge quindi
un ulteriore effetto vasocostrittivo.
Una cosa non modificabile nell'ipertensione è la razza: la razza nera è più esposta ad ipertensione
rispetto a quella bianca => predisposizione genetica che si addiziona ai fattori di rischio
modificabili (stili di vita etc etc).
A causa di questi problemi a livello vascolare si possono creare punti di costrizione di un vaso.
Se succede a una coronaria => infarto cardiaco; se succede a livello di un vaso cerebrale =>
mancata irrorazione di tutta una zona irrorata da quel vaso (ictus di tipo trombotico, caso
migliore); il vaso però può anche rompersi con travaso di sangue all'interno del cervello (ictus
emorragico, più infausto).
Trombotico perchè può essere causato dalla formazioni di trombi da parte delle cellule circolanti.
Acuni soggetti mostrano un'aggregabilità piastrinica elevata => tendono a formare trombi nel
sangue anche se non ci sono lesioni vasali (le piastrine quando si trovano vicine tra loro tendono
ad aggregarsi: si forma un mini-trombo che, man mano che circola, raccoglie piastrine →
aggregabilità piastrinica). Quando qst trombo arriva in un vaso occluso, si blocca: ictus
trombotico → il sangue non passa più.
=> S consiglia l'uso di anticoagulanti (antipiastrinici, inibitori piastinici per ridurre la possibilità di
formazione dei trombi) in pazienti aterosclerotici e ipertensivi.
NB: Lo stesso ictus trombotico (che provoca un blocco di ossigenazione dell'area cerebrale) si
può trasformare in ictus emorragico se non si riduce la P in questi soggetti e non si interviene
subito.
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COME SI MANIFESTANO:
L'ictus cerebrale è detto anche infarto cerebrale perchè i meccanismi sono molto somiglianti
anche se riguardano 2 tessuti molto diversi.
➣ SINTOMI INFARTO CARDIACO:
1. Dolore al petto molto forte per la grande vasocostrizione delle coronarie => viene
rilasciata adenosina che cerca di rilasciare, ma allo stesso tempo induce dolore (dolore
difensivo, per avvisare)
2. Dolore al braccio sx
In questi anni c'è in corso una discussione se questi sintomi, presenti nell'uomo, siano gli stessi
anche nella donna. Nella donna infatti si ha un dolore allo stomaco (si può confondere con una
gastrite).
Cosa si deve fare?
Chiamare pronto intervento (unità coronarica).
➣ SINTOMI ICTUS CEREBRALE:
L'infarto cerebrale non ha dei sintomi caratteristici, perchè variano in base al vaso che si è
occluso: possono passare da stordimento, idee confuse, all'incapacità di formulare le parole, alla
paresi (sintomo più preciso, che caratterizza solo una metà del corpo, in base all'emisfero
colpito). Non sono però sintomi specifici perchè x un colpo d'aria molto forte si possono
bloccare alcuni nervi sensitivi e si hanno questi stessi sintomi.

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La popolazione giapponese ha per ereditarietà una tendenza maggiore a sviluppare ictus.
!
Ci sono però dei sintomi premonitori (TIA= attacchi ischemici transitori). Sono piccole
interruzioni del circolo cerebrale , breve occlusioni che si risolvono subito, dovute a fattori che
poi qualche settimana dopo creano l'occlusione.
Si creano dei momenti di offuscamento, come di 'vuoto', confondibili con un'aurea epilettica (crisi
epilettiche).
I TIA si verificano per 2/3 volte a distanza di qualche settimana prima che avvenga l'isctus. Il
problema è che si riconoscono a posteriori, dopo che l'ictus è già avvenuto. Si fa una lastra
cerebrale per vedere se c'è o meno emorragia in modo che si possa fare una diagnosi
differenziale.
In caso di ictus emorragico si può intervenire chirurgicamente rimuovendo il coagulo, che può
infatti portare a ulteriori danni per la pressione che può esercitare.
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 ELIMINAZIONE DEI FARMACI
È l'ultimo passaggio con cui l'organismo elimina qualsiasi sostanza
estranea. Avviene soprattutto a livello del rene, ma non solo.
CLEARANCE (del PLASMA) = Volume di plasma dal quale tutto il farmaco
viene rimosso nell'unità di tempo (ml/min) → indica il vol di plasma che
viene completamente ripulito nell'unità di tempo. Maggiore è la clearance,
minore è il tempo di permanenza del farmaco nell'organismo. Si parla di
clearance del plasma perchè riguarda in genere il farmaco che si trova
circolante.
CLEARANCE TOTALE dell'organismo
Una parte dell'eliminazione del farmaco avviene attraverso il fegato e
questa parte dipende dalle caratteristiche del farmaco: se è molto lipofilo
viene eliminato con la bile, viceversa se è molto idrofilo sarà il rene ad
eliminarlo. In genere viene eliminato con tutte le secrezioni corporee, ma la
maggior parte del lavoro è svolto da rene e fegato. L'eliminazione
polmonare riguarda solo i farmaci in forma gassosa.
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RENE → organo maggiormente deputato all'eliminazione dei farmaci.
Unità funzionale del rene = nefrone (vedi lezione di fisiologia).
1. FILTRAZIONE PASSIVA: Il farmaco circola nel plasma prevalentemente legato alle proteine
plasmatiche (il legame a qst proteine dipende dalle caratteristiche del farmaco); è comunque
una situazione all'equilibrio tra la quantità legata e la quota di farmaco libero. Quest'ultima,
grazie alla P presente nella capsula di Bowmann, viene filtrata => passa nel nefrone seguendo
il gradiente di concentrazione => rimane la quota di farmaco legata alle proteine, di cui però
una parte diventa farmaco libero per ripristinare l'equilibrio.
2. SECREZIONE ATTIVA: Una quota di farmaco libero molto maggiore può essere secreta e
trasportata nel filtrato a livello del tubulo contorto prossimale, dove ci sono dei trasportatori
che secernono attivamente => un'altra quota di farmaco libero è sottratta dal plasma.
(NB:Farmaci basici e acidi: competizione)
3. Tutto questo avviene contemporaneamente alla filtrazione di acqua. Tra l'ansa di Henle e
tubulo contorto distale il 99% dell'acqua deve essere riassorbita => a livello del TCD viene
riassorbito il Na e quindi anche l'acqua. Glucosio e altre sostanze che non devono essere
eliminate, vengono riassorbite attivamente. 

Dato che si toglie acqua (solvente) la conc del farmaco aumenta molto nel TCD => viene
riassorbito seguendo il gradiente di conc e torna nel plasma. La quota di farmaco
RIASSORBITA sarà quella non ionizzata e lipofila che può passare PASSIVAMENTE le
membrane biologiche.
4. => il farmaco effettivamente eliminato con le urine è la FORMA IONIZZATA e la quantità è la
somma algebrica di quello che è stato filtrato passivamente + quello che è stato secreto -
quello che è stato riassorbito.
Tutti questi passaggi dipendono dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco e anche
dall'ambiente in cui si trova.
Valori che sono stati calcolati con la somministrazione dI particolari sostanze:
A. TGF (tasso di filtrazione glomerulare) → inulina viene solo filtrata => si ritrova tutta nelle urine
e calcolando la sua clearence si ha un valore di 125ml/min che è la quantità assorbita
passivamente nel passaggio 1 (che passa per la capsula)
B. FPR (flusso plasmatico renale) → PAI (acido para-amino ippurico) viene sia filtrato che
secreto, ma non riassorbito. La sua clearence è 600 ml/min ed indica quanto sangue passa
dalla capsula e dal TCP: passaggi 1 e 2.

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• Se la clearance è < 125 ml/min => una quota è stata riassorbita (meno sangue viene ripulito dal
farmaco in questione)
• Se 125 < clearance < 600 => il farmaco è stato filtrato, secreto e anche riassorbito.

FATTORI CHE INFLUENZANO L'ELIMINAZIONE FINALE DEL FARMACO

A. Metabolismo a livello del fegato → reazioni di fase 1 e di fase 2 

Fase1: è l'insieme delle reazioni chiamate di "funzionalizzazione". Nel farmaco queste reazioni
possono introdurre o smascherare un gruppo idrofilo => sono tutte reazioni che mettono in
evidenza nella molecola dei gruppi funzionali per renderla più idrofila. 

Fase2: il farmaco viene coniugato ad un gruppo di dimensioni steriche notevoli, che lo rende
sempre più idrofilo. Sono dette reazioni di coniugazione che aumentino il PM e rendano la
molecola sempre più idrofila. 

Sono tutte reazioni che servono per aumentare l'eliminazione renale => se il metabolismo è
alterato, anche l'eliminazione del farmaco sarà alterata (citocromi).
B. pH delle urine → la maggior parte dei farmaci sono acidi/basi deboli

↬ Acido debole: se si trova in ambiente acido sarà non ionizzato => più facilmente riassorbito
nel passaggio 3 (quota lipofila più alta). Il cloruro d'ammonio (NH4Cl) acidifica le urine.

↬ Base debole: viene eliminato più facilmente con urine basiche. Il bicarbonato di sodio
(NaHCO3) basifica le urine e rende più facile l'eliminazione di un farmaco basico.

=> FARMACI ACIDI sono eliminati con URINE BASICHE (perchè sono più ionizzati), mentre
FARMACI BASICI eliminati con URINE ACIDE. Questi 'trucchetti' sono stati utilizzati con il
doping per non eliminare la droga con le urine e non riscontrare l'abuso.
C. Uso di sostanze specifiche → si aggiunge alla terapia ad es con farmaco acido un altro
farmaco acido => competizione: il più affine ler iltrasportatore (passaggio 2) verrà eliminato
prima => è impedita/rallentata l'eliminazione di un farmaco (alterazione dell'attività
farmacologica + effetti collaterali). 

Dato che quota eliminata per filtrazione può aggiungersi una quota eliminata per secrezione
tubulare attiva tramite trasportatori di due tipi (per farmaci acidi e per farmaci basici), si
possono instaurare processi di competizione tra farmaci che siano veicolati dallo stesso
trasportatore con conseguente ritardo nell eliminazione.

La competizione a livello dei trasportatori attivi è stato sfruttato con sostanze come
Probenecid/Sulfinpirazone che si legano con elevata affinità a questi trasportatori e sono stati
utilizzati negli anni 50-60 con la scoperta delle prime penicilline (molto costose e velocemente
eliminate dall'organismo) => se si somministrava una di queste due sostanze, la penicillina
aveva un'emivita allungata nell'organismo perchè veniva eliminata l'altra sostanza prima di lei.
Questo è un rischio però per pazienti con terapia multipla.
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 EICOSANOIDI
• Sono un tipo particolare di mediatori, derivati dell'acido arachidonico. Sono composti
particolari:
• Sono mediatori locali (AUTACOIDI): non sono sostanze che vanno in circolo come gli ormoni,
non sono come i neurotrasmettitori perchè non vengono accumulati ed immagazzinati nelle
cellule, ma sono metaboliti che si formano al momento quando ce n'è bisogno e poi vengono
eliminati.
Sono metaboliti dell'a.arachidonico = acido polinsaturo (C20 4 ω6).

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In seguito al metabolismo di qst acido a cellula è in grado di sintetizzare rapidamente queste
sostanze; esistono stimoli che inducono però la formazione:
a. Fisiologici (istamine, citochine, bradichinina, vasopressina, fattori di crescita, interleukine,
leucotrieni e altri prodotti e mediatori delle cellule infiammatorie). Le citochine però sono
anche rilasciate in caso di allergie (situazione non più fisiologica)
b. Fisici (evento ischemico / shear stress) = stress di taglio dovuto al fatto che c'è un fluido che
scorre sulla cellula (es inizio della formazione di un trombo: il sangue scorre sulle piastrine ma
queste non si muovono con il sangue)
c. Farmacologici, generalemente usati in laboratorio (di solito sono sostanze che aumentano il
Ca intracellulare aprendo i suoi canali o inducendo una PKC): ionofori del calcio, esteri del
forbolo e lo stesso acido arachidonico che può indurre la sua sintesi.
Diffondono immediatamente ed agiscono tramite recettori specifici con:
A. Azione autocrina: sulla stessa cellula che li ha prodotti
B. Azione paracrina, ma mai a lunghe distanze perchè sono mediatori locali
!
VIE PRINCIPALI che formano i mediatori metabolizzando ac arachidonico:
A. Via delle prostaglandino-sintetasi (cox) → si creano prostaglandine e trombossani
B. Via della 5-lipo-ossigenasi → generano leucotrieni
C. Via del citocromo p450 → si formano degli epossidi perchè ci sono doppi legami (è un acido
poliinsaturo) ma non si sa bene la loro funzione
Può essere attaccato anche dai radicali lieri sempre per la presenza di doppi legami. In questo
caso non ci sono enzimi coinvolti nella reazione ma è il radicale libero che attacca i doppi legami
direttamente.
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Ac arachidonico si trova nei fosfolipidi di membrana (sia plasmatica che nucleare) e
generalmente si trova nella posizione 2 dei fosfolipidi (attaccato in posizione 2 del glicerolo). I
principali fosfolipidi da cui può essere liberato sono:
1. Fosfatidilcolina → via più semplice perchè su questo fosfolipide agisce la PLA2
(fosfolipasi) che stacca direttamente dal fosfolipide l'ac arachidonico dalla posizione 2
2. Fosfatidilinositolo → è substrato della PLC che genera dei secondi messaggeri (PIP3 e
DAG). Sul diacilglicerolo agisce poi una lipasi che stacca l'ac arachidonico in posizione 2
=> azione indiretta

102
 3. Fosfatidiletanolammina → è substrato della PLD che stacca l'etanolammina e lascia il
gruppo fosfato attaccato al glicerolo (diverso da PLC), viene quindi staccato il fosfato da
una fosfatasi e poi viene staccato l'ac arachidonico dalla stessa lipasi che lo stacca dal
DAG.
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Solo nel 1º caso si ha un attacco diretto del fosfolipide, negli altri 2 il distacco avviene in seguito
a eventi di idrolisi. Nel 2º caso la liberazione di ac arachidonico può avvenire anche in seguito
all'attivazione di una G proteina.

VIA DELLA 5-LIPO-OSSIGENASI: produzione di LEUCOTRIENI

Si ha attivazione di un recettore (es bradichinina attiva un recettore) => aumento del Ca

intracellulare che fa sì che l'enzima 5-lipossigenasi, normalmente inattivo nel citosol, migri verso
la membrana del nucleo insieme alla PLA2, anch'essa citosolica. Qui si trovano i fosfolipidi: la
PLA2 stacca direttamente ac arachidonico che viene ceduto, donato all'altro enzima grazie ad
una FLAP =proteina attivante la lipossigenasi, che lega l AA liberato dalla cPLA2 e lo dona alla 5-
LO, che lo converte in eicosanoidi. Questo enzima ha 2 azioni

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 • Ossigenasica (aggiunge gruppi ossigeno)
• Deidrasica: lo deidrata (si forma epossido) => si
formano leucotrieni
• Glutatione si lega attraverso lo zolfo della cisteina
al leucotriene formatosi => si formano i leucotrieni
sulfido-peptidici
!
VIA DELLA PROSTAGLANDINO SINTASI
(cox): produzione di PROSTANOIDI
L'enzima ha anche qui 2 attività: ossigenasica, che
porata alla formazione di un intermedio ciclico con 2
atomi di O (PGG2) => molto instabile e labile che viene
quindi perossidato a dare PGH2.
Da qui si crea da una parte il trombossano e fall'altra le
prostaglandine (PGI2 = prostaciclina)
!
Cosa fanno queste molecole?
Le prosaglandine e i leucotrienei hanno funzioni
importantissime fisiologiche e anche patologiche
nell'organismo:
• Trombossano (TXA 2 ) → stimola l'aggregazione
piastrinica e provoca vasocostrizione (le piastrine
quando si aggregano stimolano trombossano che a
sua volta stimola ulteriormente la loro aggregazione =>
reazione a catena)
• Prostaglandine (PGI2) → ha effetto opposto all'aggregazione: la diminuisce
• PGE2 → ha un'azione di protezione gastrica dall'HCl dello stomaco. Aumenta inoltre la T
corporea durante la febbre.
• PGF2α → induce contrazione della muscolatura liscia a livello dell'utero: per indurre il parto si
usa un gel di prostaglandine
• Leucotrieni → molecole lipidiche che contribuiscono ai processi infiammatori e/o ai
meccanismi dell'immunità, in particolare nell'asma e nella bronchite: sono molto prodotti a livello
del polmone ed hanno I leucotrieni svolgono un ruolo patologico nell'asma, provocandone
l'aggravarsi di sintomi quali:
• diminuzione dell'afflusso di aria alle vie respiratorie
• aumentata secrezione di muco
• accumulo di muco
• broncocostrizione
Tutte queste sostanze hanno un grande effetto e sono prodotte in grande quantità quando c'è
un'infiammazione in corso (ruolo patologico) → è utile all'organismo ma poi può anche portare a
situazioni degenerative.
!
COX (ciclossigenasi/PGH sintasi): Ne esistono 2 isoforme: I e II
I. È un enzima costitutivo => lo hanno ed è espresso in tutte le cellule, dove svolge un'azione
basale => È responsabile della generazione di prostaglandine e trombossani che servono alle
funzioni fisiologiche: 

È dotata di attività suicida , regolando la propria stessa sintesi.
↦ partecipa alla comunicazione cellulare 
 trombotica 


↦ interviene nella protezione gastrica 
 ↦ partecipa al controllo della funzionalità

renale
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↦ possiede attività anti-trombotica/pro-
II. È un enzima inducibile, codificato da un gene che fa parte degli immediate early gene
(espresso da cervello, testicoli, prostata e rene): viene trascritto molto velocemente in
situazioni di emergenza → La sua sintesi viene indotta da stimoli pro-infiammatori (LPS, IL-1,
PDGF) in cellule circolanti, monociti/macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali, provocando gli
eventi tipici dell infiammazione acuta. => in situazione di emergenza la sua azione di somma a
quella di COX-I per un'ulteriore produzione di prostaglandine etrombossani con successivo
edema, intensa vasodilatazione e iperalgia (effetti per risolvere questa situazione di
emergenza).
!
Esistono farmaci che agiscono sulle COX e sono usati per risolvere situazioni febbre dolore ecc.
NB: Se blocco solo la cox-II si mantengono gli effetti fisiologici della cox-I. Inibitori selettivi della
COX-2 sarebbero in grado di bloccare gli effetti infiammatori senza dare tossicità gastrica. Sono
utili in artrite reumatoide, osteoartrosi, forse anche nel carcinoma del colon/retto, morbo di
Alzheimer e malattie neurodegenerative.
!
➲ FANS = farmaci antinfiammatori non steroidei
Hanno un meccanismo di inibizione delle cox. Hanno tutti la caratteristica di dare effetti allo
stomaco perchè inibiscono anche la cox-I (non sono selettivi sulla cox-II) => danno gastriti,
sanguinamento prolungato (perchè il trombossano è pro-coagulante piastrinico) → per questo
l'Aspirina a basse dosi è usata in pazienti che hanno avuto un infarto per mantenere il flusso del
sangue.

A. Aspirina (acido acetilsalicilico) → 1º antiinfiammatorio con azione sulle cox scoperto, deriva
dalla corteccia del salice (=> naturale)
B. Derivati dell'acido propionico
C. Aulin (Nimesulide), spesso utilizzato a sproposito
D. Paracetamolo (Tachipirina) → azione antipiretica ed agisce anche direttamente sulla via
serotoninergica del dolore, non solo sulle cox
E. Oxicam

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• Alcuni competono con il sito catalitico (attacco e distacco in equilibrio)
• Enzima sempre bloccato => effetto più prolungato nel tempo
• Aspirina, cedendo i gruppo acetile al sito catalitico (soprattutto della cox-I), acetila
irreversibilmente la cox-I => la cellula se ne ha bisogno la deve risintetizzare.
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➲ COXIB
Molecole che inibiscono selettivamente la cox-II sono state scoperte negli anni 90. Sono farmaci
antinfiammatori potentissimi con pochi effetti collaterali. Si è visto però che i pazienti avevano
rischio aumentato di andare incontro a ictus/infarto del miocardio => sono stati banditi e tolti dal
mercato all'inizio del 2000, adesso ne sono stati reinseriti alcuni con delle condizioni per la
somministrazione: i pazienti non devono avere avuto casi di ictus/infarto e non devono avere
fattori di rischio (colesterolo altro, ipertensione et).
↓
NB: Trombossano e prostacicline svolgono un ruolo importante su :
A. Cellule endoteliali
B. Piastrine
Entrambe queste cellule producono trombossano che
richiama piastrine e si forma il coagulo.
A. Quando non serve il cagulo, la cellula endoteliale
produce prostaciclina, con effetto opposto
(anticoagulante), questo perchè la cellula endoteliale,
possedendo il nucleo ha sia la cox-I (costitutiva, già
presente) che la cox-II che può essere indotta (ha nel
nucleo il gene che, se indotto, trascrive e produce
cox-II).

106
B. La piastrina non ha nucleo perchè non è una cellula => non ha i gene cox-II inducibile ma ha
solo cox-I costitutiva.
• Se uso un FANS (aspirina) blocco tutto: sia cellula endoteliale che piastrina.
• Se uso un COXIB (cox-II selettivo) blocco solo a livello della cellula endoteliale la cox-II e auindi
la prostaciclina che controbilancia l'azione del
trombossano, che invce rimane in entrambe le
cellule. In un paziente sano non ci sono
problemi, ma in pazienti anziani/con fattori di
rischio concomitanti possono andare incontro a
gravi conseguenze.
!
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Grafico con in ordinate il rapporto tra la
concentrazione di ogni farmaco che inibisce la
cox-I fratto quella che inibisce la cox-II. Man
mano che il rapporto sale, la conc che inibisce
la cox-II è molto più piccola di quella per inibire
la cox-I.
!
!
➲ Antinfiammatori steroidei: GLUCOCORTICOIDI
Sono farmaci come il cortisone.
Inducono l espressione genica della LIPOCORTINA 1, una proteina in grado di inibire la
fosfolipasi A2. Inibiscono inoltre la sintesi di COX-2 inducibile e di altri mediatori pro-infiammatori
(citochine).
Agiscono quindi a monte di tutta la catena enzimatica: i fans bloccano le COX (l'ac arachidonico
è liberato ma non viene metabolizzato), questi invece agiscono sulla PLA2 che stacca acido
arachidonico => azione molto più potente che blocca tutta la via. Deprimono inoltre tutto il
sistema inibitorio.
Vengon quindi usati in condizioni molto gravi di infiammazione anche perchè hanno tutti gli
effetti collaterali dei fans ma anche sulla ritenzione di liquidi perchè hanno azione
mineralcorticoide (ci si gonfia), e ridistribuiscono il grasso corporeo (faccia a luna piena).
⇓
Hanno pesanti effetti collaterali:
•aumentata suscettibilità alle infezioni
•ipertensione
•edema (faccia a luna piena )
•irritabilità, insonnia, ecc.
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➲ ANALOGHI = agonisti dei recettori delle prostaglandine
1. Analoghi di PGI2 (emivita 3/5 minuti): ILOPROST, efficace nelle vasculopatie periferiche => per
vasodilatare a livello locale
2. Analoghi di PGE2: DINOPROSTONE (citoprotezione gastrica, induzione di aborto)
3. Analoghi di PGF2α: CARBOPROST (15 metil PGF2α; ossitocica), sono assunti in caso di
dismenorrea perchè danno contrazione uterina.
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107
 METABOLISMO NON ENZIMATICO dell'ACIDO ARACHIDONICO
Essendo un acido grasso va incontro a perossidazione.
La perossidazione lipidica può portare alla formazione di ISO-PROSTANI e di ISO-
TROMBOSSANI, che provocano danni ossidativi in vivo e ex vivo (radicali liberi).
Tra i prodotti di perossidazione lipidica, la ISO-PGF2α:
• è un potente vasocostrittore a livello renale e coronarico;
• è un potente mitogeno nei confronti della muscolatura liscia vasale;
• induce aggregazione piastrinica completa.

C'è una condizione particolare per cui si creano molto radicali liberi nei vasi. Inoltre, in
associazione ad alcuni fattori di rischio cardiovascolare (fumo di sigaretta, ipercolesterolemia,
diabete mellito) si può verificare un aumento nella formazione di iso-prostani che sia accumulano
e questo potrebbe contribuire significativamente al verificarsi di trombosi ed aterosclerosi.
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NB: Questa via metabolica non-enzimatica è bloccata ESCLUSIVAMENTE dagli antiossidanti →
Non ci sono farmaci che inibiscono questo metabolismo ma solo antiossidanti (vit E) che
possono ridurre la formazione di questi derivati ossigenati.
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108
 TRASMISSIONE PURINERGICA

!
Capostipite = ATP, caratterizzato da un anello purinico e 3 nuclei fosfato. ATP,
ADP e Adenosina si comportano come mediatori cellulari.
Anche nucleotidi pirimidinici come UTP e UDP sono attivamente
neurotrasmettitori => mediatori extracellulari, così anche molecole pirimidiniche
con legati zuccheri.
=> si parla di trasmissione purinergica ma non ci sono solo molecole con anello purinico.
!
• Solo nel 1929 ci sono state le prime evidenze che hanno dimostrato che adenosina e anche
AMP erano in grado di vasodilatare e provocare bradicardia => potenti azioni sul sistema
vascolare.
• 1970: caffeina come antagonista di adenosina → molecole come mediatori sono in grado di
svolgere le loro azioni interagendo con i recettori
• 1972: Burnstock coni a il termine "purinergico" e propone ATP come neurotrasmettitore delle
sinapsi non adrenergiche e non colinergiche, cosa che non era molto ben accettata x, l'ATP era
considerato solo un intermedio metabolico
• 1978 cade il dogma che un neurone è accompagnato da un neurotrasmettitore con la
dimostrazione che ATP è rilasciato come co-trasmettitore in molte sinapsi
• 1994: sono stati clonati i recettori per qsuesti nucleotidi, in particolari P2X (canale) e P2Y
(metabotropici accoppiati a proteine G)
!
L ATP è un trasmettitore che agisce sia come MEDIATORE
PRIMARIO sia come CO-TRASMETTITORE nelle terminazioni
nervose adrenergiche.
È immagazzinato in vescicole sinaptiche insieme ai
neurotrasmettitori classici nei terminali del SNC/SNP. In
genere si ha una risposta rapida ad ATP e più lenta
all'adenosina (più modulatoria).
Altre fonti di nucleotidi:
A. Cellule gliali
B. Cellule infiammatorie (linfociti, piastrine attivate): in
qualsiasi situazione di danno si ha un rilascio
massiccio di questi nucleotidi, proposti infatti anche
come segnalatori di pericolo
C. Cellule muscolari
D. Cellule muscolari
!
SINTESI E METABOLISMO DELLE PURINE:
L'ATP può essere rilasciato all'esterno della cellula (spazio extracellulare), dove esercita le proprie
funzioni o può essere substrato di enzimi che progressivamente rimuovono gruppi fosfato, fino a
dare l'adenosina, anch'essa neurotrasmettitore.
C'è uno stretto equilibrio fra una forma e l'altra. L'adenosina può essere trasportata all'esterno e
inattivata ad Inosina oppure essere ricaptata da un trasportatore.

109
RILASCIO DI ATP DALLA CELLULA:
1. Rilascio vescicolare per esocitosi, ad opera
soprattutto di neuroni che contengono
vescicole con un'alta conc di ATP. Con il PA e
l'aumento di Ca vengono liberate. Anche le
piastrine, i mastociti e le cellule cromaffini
contengono granuli che vengono rilasciati
all'esterno per esocitosi
2. In caso di ischemia o comunque di danno, gli
astrociti sono in grado di aprire canali/pori che
permettono il passaggio di ATP allo spazio
extracell
3. Meccanismo meno specifico di citolisi: la cellula va incontro a morte e si libera tutto il suo
contenuto, ATP compreso
Una volta rilasciato può andare ad attivare i suoi recettori specifici P2 direttamente, oppure
dopo esser stato convertito in AMP, oppure i recettori P1 dopo esser stato convertito in
adenosina.
!
RECETTORI P2
I recettori P2 sono recettori di membrana il cui principale agonista è l ATP e vengono distinti in
due sottofamiglie: P2X e P2Y. Ad oggi sono stati clonati 15 sottotipi di recettori P2 molti dei
quali hanno una distribuzione tissutale caratteristica.
L identificazione molecolare dei vari membri della famiglia P2 ha incrementato notevolmente
l interesse per i nucleotidi come messaggeri extracellulari e per i loro effetti biologici in processi
come la proliferazione, il differenziamento e la morte cellulare, nonché il rilascio di ormoni,
neurotrasmettitori e citochine. L espressione stessa dei recettori P2 nelle cellule del sistema
immunitario è modulata da citochine infiammatorie e agenti che inducono differenziamento.
Questi recettori sono per i nucleotidi extracell purinici, pirimidinici e pirimidinici legati a zuccheri.
1. P2X (7 sottotipi recettoriali da 1 a 7) sono recettori CANALE. Determinano un aumento di
Na e Ca.
2. P2Y (8sottotipi recettoriali)sono recettori METABOTROPICI accoppiati a proteine G. In base
alla G proteina che attivano hanno effetti diversi.

P2X
Il recettore purinergico dell ATP P2X appartiene alla famiglia dei recettori-canale
cationici e ha struttura trimerica. È costituito da due domini transmembrana che
possono esistere nella forma di omo- o eterodimeri e, dopo attivazione con ATP,
determinano l apertura di un canale per il passaggio di cationi (Ca2+ >> Na+ > K+).
Sono in generale espressi da cellule eccitabili come neuroni, cellule muscolari lisce
e striate. Probabilmente intervengono nella trasmissione sinaptica rapida
interneurale nel SNC o nella contrazione muscolare. Si rinvengono comunque
anche a livello delle cellule del sistema immunitario, come monociti, macrofagi,
dendritiche, timociti e altre cellule linfoidi nelle quali sembrano mediare molteplici
risposte tra cui la morte per apoptosi.
• Sono costituiti da diverse subunità peptidiche che si assemblano a formare un canale a livello
della membrana plasmatica e lascia passare Na e Ca.
• Hanno sia estremità N che C terminali rivolte nello spazio intracellulare.
• Mediano le risposte veloci e transienti

110
• Possono dimerizzare e formare recettori eteromerici
• Vanno incontro a rapida desensibilizzazione indotta dall'agonista: dopo stimolazione si osserva,
in seguito ad una seconda applicazione, una mancanza di risposta
!
FUNZIONI IPOTIZZATE SULLA BASE DELLA RICERCA
1. Trasmissione reccitatore rapida
2. Potenziamento sinaptico a lungo termine: LTP ‒Long-term potentiation‒ (ruolo in
apprendimento e memoria)
3. Nocicezione (soprattutto il 3)
4. Stimolazione dell'aggregazione piastrinica (1)
5. Vasocostrizione ed effetti inotropi positivi
6. Induzione di morte per apoptosi
!
P2X3 → RUOLO NELLA VIA DEL DOLORE
Il P2X3 è espresso nei principali neuroni afferenti, ossia in neuroni sensoriali nocicettivi di
piccolo diametro della radice dorsale e dei gangli trigemino e nodoso; esperimenti in vivo hanno
attribuito a P2X3 e al polimero P2X2/3 un ruolo nella segnalazione del dolore infiammatorio
cronico e del dolore neuropatico.
Nel sistema immunitario, i nucleotidi agiscono come segnali di pericolo diffusibili. I recettori P2
funzionano come dispositivo di amplificazione per diffondere l'onda di ATP e l'infiammazione.
I segnali di pericolo sono meccanismi essenziali di difesa nella fase iniziale di infiammazione, ma
possono essere dannosi se mantenuto inappropriatamente.
L'ATP è un trasmettitore veloce nelle sinapsi eccitatorie del SNC e ha un ruolo nella generazione
del segnale del dolore:
PX2-3 è presente nei gangli dorsali e in altre stazioni importanti della via del dolore (ganglio
trigemino) => quando vengono stimolati questi recettori, determinano iperalgesia
• Riduce il dolore infiammatorio indotto da formalina e l'iperalgesia termica indotta dalla
somministrazione plantare di CFA (coadiuvante usato per sensibilizzare il roditore)
• Riduce il dolore neuropatico legato alla costrizione cronica del nervo sciatico
• Ha un ruolo chiave anche nel dolore viscerale: quando si ha la distensione di organi cavi si ha
un rilascio di ATP che va a legare i recettori P2X-3 (es: calcoli biliari). Gli effetti variano in base
alla quantità di ATP rilasciata: vengono attivate fibre diverse che inducono peristalsi/dolore.
!
P2X7 → Questo recettore differisce dagli altri sottotipi per la presenza di una lungo dominio
citoplasmatico C-terminale, di circa 200 aminoacidi. La lunga coda citoplasmatica è
indispensabile per la transizione da canale a poro, come dimostrato da esperimenti: in seguito
ad attivazione ripetuta o se esposto a grandi quantità di ATP, forma un poro di membrana che
determina modificazioni nella membrana stessa e fa entrare tantissimo Ca portando così la
cellula ad apoptosi. Vengono liberate anche citochine infiammatorie (IL-1β) nell'ambiente
extracellulare => il danno viene ulteriormente peggiorato (osservato in macrofagi o microglia).
Queste funzioni sono state avvalorate usando coloranti fluorescenti.
Il recettore è attivato dall ATP, e media l apertura:
a) di un canale, se la stimolazione è di breve durata e a basse concentrazioni di ATP,
b) di un poro di membrana non selettivo, per stimolazioni prolungate o sostenute con elevate
concentrazioni di ATP. La formazione del poro permette il passaggio di ioni, nucleotidi ed altre
molecole idrofiliche di basso peso molecolare, normalmente impermeabili attraverso la
membrana cellulare intatta
Il recettore P2X7 non va incontro a desensitizzazione, pertanto il poro rimane aperto finché è
presente ATP nell ambiente extracellulare; inoltre la sua attivazione è reversibile, quindi il poro si

111
richiude non appena il nucleotide viene rimosso. Per questo motivo una prolungata attivazione di
P2X7 può essere causa di morte cellulare.
=> ATP proposto come agente antitumorale naturale perchè induce le cellule ad apoptosi se
presente in grosse quantità (=> ATP extracellulare come mediatore della citotossicità cellulo-
mediata).
!
P2X1 → aumenta aggregazione piastrinica
P2X4 → provoca un aumento della funzione contrattile del miocardio senza patologie cardiache
associate
!
!
!
P2Y
Il recettore purinergico dell ATP P2Y è un recettore metabotropico
accoppiato prevalentemente a proteine Gq e alla stimolazione della
fosfolipasi C.
La breve estremità aminoterminale si trova nell ambiente
extracellulare mentre quella carbossiterminale è citosolica.
Sono stati individuati in cellule quali epiteliociti, endoteliociti, cellule
muscolari striate e lisce, neuroni, fibroblasti, monociti, macrofagi,
linfociti T attivati. Tali recettori sono attivati da basse concentrazioni
di ATP (in un range nM) e il legame con l ATP induce una cascata di
secondi messaggeri che amplificano e prolungano la durata del
segnale da un centinaio di millisecondi fino ad alcuni secondi. Queste
caratteristiche rendono i recettori P2Y adatti ad una funzione
neuromodulatoria perché possono percepire bassi livelli di ATP che possono essere raggiunti
anche ad elevata distanza dal sito di rilascio.
• Fanno parte dei recettori accoppiati a G proteina => 7 anse tansmembrana. Una volta attivato
si ha una cascata trasduzionale e in base a alla G proteina che attivano sono divisi in 2
sottogruppi:
A. 1,2,4,6,11 attivano una Gq e Gs => aumento dell'adenilato ciclasi e della PLC
B. 12,13,14, accoppiati a Gi => inibizione dell'adenilato ciclasi e porta ad un aumento del Ca
intacell per le subunità βγ
• Alcuni sono selettivi per i nucleotidi adeninici
• Atri sono selettivi per quelli uridinici
• Alcuni hanno selettività mista (ATP e UTP)
• 14 è selettivo per i nucleotidi associati a zuccheri
• GPR17 é un recettore P2Y-simile ed è in grado di essere attivato anche dai leucotrieni
!
FUNZIONI ATTRIBUITE:
L attivazione dei recettori P2Y induce un aumento dell espressione delle molecole di adesione,
causa il rilascio di enzimi lisosomiali e induce produzione di anione superossido; inoltre, grazie
alla capacità di attivare la fosfolipasi A2, provoca l accumulo di mediatori dell infiammazione
derivati dall acido arachidonico.
1. Astrogliosi reattiva (iper-attivazione degli astrociti e della glia cerebrale. È la capacità degli
astrociti di reagire nei confronti di un danno con modificazioni morfologiche: ingrossamento
del corpo cellulare ed emissione di prolungamenti che porta ad una cicatrice che all'inizio
peggiora il danno ma poi lo recupera)
2. Modulazione delle cellule immunitarie

112
3. Vsodilatazione, secrezione di ioni Cl- (aspettative in malattie come la fibrosi cistica in cui ci
sono alterazioni nella secrezione di Cl- e la secrezione di muco è più densa)
4. Aggregazione piastrinica
5. Modulazione nella trasmissione del dolore: ruolo incerto e tuttora oggetto di studio
6. Inibizione nel rilascio di neurotrasmettori (forse)
!
ISCHEMIA = ridotto apporto di sangue e quindi ossigeno in una zona del cervello
!
Ruolo dei recettori P2Y in topi knock-out:
P2Y1 → perdita di aggregazione piastrinica; resistente alla trombo-embolia (fasi iniziali)
P2Y2 → riduzione della secrezione di cloro in epiteli delle vie respiratorie
P2Y4 → riduzione della secrezione di cloro a digiuno nell'epitelio intestinale
P2Y12 → scarsa aggregazione delle piastrine, tempo di sanguinamento molto prolungato,
ridotta sensibilità alla trombina e collagene
Agonisti dei recettori P2Y2 e P2Y4 ripristinano la secrezione di Cloro e l idratazione degli epiteli;
sono quindi di potenziale utilità nelle malattie caratterizzate da mancata idratazione dei secreti,
quali fibrosi cistica e secchezza oculare
!
ANTAGONISTI del recettore P2Y12 piastrinico sono potenti anti-aggreganti e anti-trombotici.

!
- Ticagrelor, in fase di lancio, sostituirà Clopidogrel e sarà molto usato nella prevenzione
secondaria dell infarto miocardico e cerebrale
!
!
EFFETTI BIOLOGICI INDOTTI DAI NUCLEOTIDI EXTRACELLULARI
EFFETTO SOTTOTIPO
RECETTORIALE
[* Le azioni più importanti sulla base delle attuali conoscenze]
Sistema nervoso centrale
Inibizione del rilascio di neurotrasmettitori* P2D*, P2Y
Attivazione neuroni P2X
Attivazione astrociti P2Y
Nocicezione* P2X3
!
Sistema nervoso periferico
Modulazione della trasmissione in gangli sensori ed intrinseci in vari organi*
P2Y

113
Modulazione pre- e post-giunzionale della neurotrasmissione nelle giunzioni neuro-effettrici
P2X
Sistema cardiovascolare
Vasodilatazione* P2Y 1,2,4
Inotropismo positivo P2X?
Attivazione piastrinica* P21/
P2Y12
!
Muscolatura liscia
Contrazione P2X
Rilassamento (intestino, vasi) P2Y
!
Sistema respiratorio
Secrezione di mucina e surfactante* P2Y2
Vasocostrizione polmonare P2X?

Sistema endocrino
Induzione di secrezione pancreatica di insulina* P2Y
!
Sistema immunitario
Secrezione di istamina da mastociti* P2X7
Attivazione linfociti P2X7?
Regolazione del differenziamento cellulare P2Y14?

Sistema gastroenterico
Induzione di secrezione acida gastrica P2Y?
Inibizione motilità intestinale P2Y
Trasporto di sali e fluidi nell epitelio duodenale* P2Y4

Sistema renale
Vasocostrizione delle arteriole afferenti P2X
Induzione di secrezione di renina P2Y
!
!
!

114
 FARMACOCINETICA
La farmacocinetica è una branca della farmacologia che studia quantitativamente l'assorbimento,
la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione (ADME) dei farmaci. In termini più generali,
mentre la farmacodinamica studia gli effetti del farmaco sull'organismo, la farmacocinetica
studia gli effetti dell'organismo sul farmaco, ossia i processi che condizionano il raggiungimento
ed il mantenimento di un'adeguata concentrazione dei farmaci nei vari compartimenti.
Consentediottimizzareildosaggio (posologia) del farmaco in modo tale da avere nel paziente una
[Farmaco] all interno della finestra terapeutica.

!
ASSUNZIONE di un FARMACO
• Via di somministrazione: possono essere divise in 2 grandi gruppi
A. INTRAVASALE (endovena): assorbimento (passaggio del farmaco nel sangue) A = 100%.
Tutto il farmaco passa nel sangue perchè è qui che si somministra direttamente.
B. EXTRAVASALE (rettale, intramuscolo, orale etc): A < 100% → il farmaco deve superare
una serie di barriere prima di raggiungere il sangue (come le cellule). Una parte viene
quindi persa.
• Posologia: Prescrizione della dose terapeutica ottimale di un farmaco, con l indicazione della
via di somministrazione, dell intervallo di tempo tra una dose e l altra, della durata del
trattamento essa presuppone la conoscenza delle modalità con cui il farmaco viene assorbito,
metabolizzato, eliminato, del tempo di permanenza in circolo, della sua tossicità ecc., dati che
risultano dalle preliminari ricerche farmacologiche e dalla sperimentazione clinica.
A. DOSE SINGOLA (una sola somministrazione 'occasionale')
B. DOSI RIPETUTE (antibiotico, pillola contraccettiva, farmaci per patologie croniche)
!
Perchè la via di somministrazione influenza tanto la farmacocinetica e l'azione del farmaco? →
Concentrazioni plasmatiche di farmaco in seguito ad iniezione endovenosa o somministrazione di
due diverse formulazioni orali contenenti tutte la stessa quantità di farmaco (1º grafico):
!
• Via endovenosa (intravasale): al tempo della somministrazione ho già subito nel plasma la
massima concentrazione di farmaco, che poi con il tempo decresce;
• Vie extravasali hanno una fase iniziale in cui la conc plasmatica sale con andamenti diversi a
seconda della forma farmaceutica, fino a quando si arriva ad un max (sempre e comunque
inferiore a quello per via endovenosa), dopodichè la curva decresce nello stesso modo della via
endovenosa.
=> quello che cambia è all'inizio, nella fase iniziale.
115
!
I farmaci che agiscono a livello del sangue sono pochi (quelli che si vuole abbiano effetto nel
sangue: anticoagulanti); la maggior parte dei farmaci è infatti destinata ad agire in altri tessuti.
Perchè allora si vuole calcolare la conc plasmatica nel tempo? Perchè è facile: basta fare prelievi
e si può così monitorare l'andamento della conc plasmatica, andare a misurare la concentrazione
nel tessuto d'azione sarebbe molto più difficile.
L'effetto terapeutico (ad es analgesico) va di pari passo con la conc plasmatica (2º grafico):
quando si ha il picco di conc plasmatica si ha anche il massimo effetto terapeutico
=> misurando la conc plasmatica si misura anche l'effetto terapeutico, anche se l'azione del
farmaco, il suo tessuto bersaglio non è i sangue.
!
Il plasma rappresenta il mezzo tramite il quale il farmaco viene veicolato nei vari distretti
all interno dell organismo => Conoscere il profilo delle concentrazioni plasmatiche di un NB: soglia di
efficacia = inizio
farmaco in funzione del tempo dopo la sua somministrazione costituisce un valido
dell'effetto
surrogato per comprenderne il comportamento farmacocinetico all interno terapeutico.
dell organismo.
!
!
La conc plasmatica dipende da come il farmaco risponde alle 4 fasi della sua vita nell'organismo
(ADME: Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eiminazione) e ogni processo segue una
cinetica di PRIMO ORDINE (velocità proporzionale alla concentrazione).
!
Dagli studi fatti si è visto che si può schematizzare l'organismo in compartimenti: come se il
corpo fosse un contenitore, e la cinetica dei farmaci segue curve diverse in base a quanti
compartimenti ci sono. Da un punto di vista farmacologico si definisce "compartimento" un
insieme di organi/tessuti nei quali il farmaco diffonde e dai quali viene in seguito eliminato.
L organismo animale è così visto come un sistema ad uno o più compartimenti in cui il farmaco
entra, si distribuisce, viene degradato ed escreto; i compartimenti non necessariamente
corrispondono ad entità anatomiche o fisiologiche, ma sono volumi ideali in cui i farmaci entrano,
si muovono ed escono a velocità proporzionali alle loro concentrazioni (cinetica di ordine primo).
!
1. SISTEMA AD UN COMPARTIMENTO: Somministrazione endovena ‒ dose singola
(bolo).
L organismo è rappresentato da un solo compartimento di volume Vd: tutta la dose è versata in
questo unico compartimento = sangue. In genere qst modello riguarda solo i farmaci per via
endovenosa. 

➟ Vd = VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE è il volume di fluidi biologici necessario per
contenere tutto il farmaco presente nell organismo alla stessa concentrazione presente nel
plasma => è il volume teorico di acqua corporea che sarebbe richiesto per contenere la quantità
di farmaco presente nell organismo, supponendo che la sua concentrazione fosse ovunque

116
uniforme e pari alla concentrazione plasmatica. È un parametro importante perchè mette in
relazione la dose con la concentrazione plasmatica e fornisce indicazioni sulla distribuzione di
una sostanza e sull eventuale presenza di fenomeni di accumulo.
Es: in un individuo di 70kg, il volume di liquidi è 42 litri.

Vd=D/C0
Dove D = dose
C0 = concentrazione plasmatica del farmaco
alla fine della distribuzione

• se somministro 8 mg di un farmaco endovena, misuro una conc plasmatica di 2 mg/l => Vd =

4l => La dose D si distribuisce istantaneamente e si trova alla stessa concentrazione nel
sangue.
• se somministro un altro farmaco, sempre in dose 8 mg, misuro una conc plasmatica di 0,02
mg/l => Vd = 400l, ma non possono esserci 400l di fluidi corporei!! Questo significa che il
farmaco si è concentrato in un altro tessuto (per es è molto lipofilo e si accumula nel tessuto
adiposo) => ne risulta una conc plasmatica bassissima. => Il farmaco viene eliminato secondo
una cinetica di ordine primo con costante Ke.
=> Vd: rappresenta concettualmente il volume di acqua corporea che sarebbe necessario ler
mantenere in soluzione tutto il farmaco che si trova nell'organismo, ad una concentrazione pari a
quella plasmatica. È un parametro che non ha un significato fisico reale, ma che aiuta a capire
come un determinato farmaco sia ripartito tra il plasma e i tessuti. Infatti
• se il Vd è > del vol del plasma => il farmaco passa anche ad altri tessuti perchè magari è
particolarmente lipofilo: il legame del farmaco alle proteine tissutalifavorisce la distibuzione del
farmaco ai tessuti (Vd alto)
• Il legame del farmac alle proteine plasmatiche invece ne sfavorisce la distribuzione ai vari
tessuti (Vd basso).
!
➟ AUC (Area Under the Curve) = BIODISPONIBILITÀ: integrale della curva, che mi indica la
quantità totale di farmaco che si ritrova nell organismo, che è passata nell'organismo nel tempo.
Nel caso di somministrazione endovena è pari alla dose somministrata.
➟ t/2 = TEMPO DI DIMEZZAMENTO (emivita del farmaco) = tempo necessario perchè la conc
plasmatica del farmaco si dimezzi. Si può calcolare dall'equazione. Può essere calcolato in minuti,
ore e certe volte in giorni. È funzione delle fasi farmacocinetche del farmaco, come ad es il
metabolismo del farmaco: più è alto il metabolismo, minore è il t/2 (=> retta più ripida).
Dipende da Vd e Cl e può essere calcolato in base alla seguente formula:

dC = -Ke • C se C0 = 2 Ct t/2 = 0,693 Vd

dt Cl
! ! ⇓ Il t1/2 di un farmaco risulterà essere tanto maggiore:
Ct = C0 • e (-Ke) t • quanto maggiore è il suo Vd, ovvero quanto più
t/2 = 0,693
ln Ct = ln C0 • (-Ke) t Ke esso risulterà essersi accumulato nell ambito dei

! tessuti in sede intracellulare;

• quanto minore è la sua Cl, ovvero quanto minore
t = lnC0/ln Ct
Ke risulterà essere il volume di plasma depurato dal
! farmaco nell unità di tempo.

NB: il t/2 costituisce il principale parametro farmacocinetico in base al

quale viene stabilito il regime posologico, in particolare la frequenza di
somministrazione giornaliera.

In un modello ad un compartimento il farmaco si distribuisce ai tessuti

istantaneamente; è infatti possibile considerare l organismo come un unico
compartimento farmacologico dal quale il farmaco verrà eliminato con 117un
processo cinetico del primo ordine definito da Ve (velocità di eliminazione).
 !
2. SISTEMA A DUE COMPARTIMENTI: Somministrazione endovena ‒ dose singola (bolo).
Per la maggior parte dei farmaci il modello monocompartimentale non è in grado di spiegare la
cinetica del farmaco nell'organismo. In questo caso il modello
che meglio si adatta all interpretazione della cinetica del
farmaco è quello bicompartimentale dove si identifica un
compartimento centrale, nel quale il farmaco raggiunge
l'equilibrio in tempi brevi, ed un compartimento periferico,
formato dai tessuti che offrono una maggiore resistenza alla
penetrazione del farmaco e nei quali quindinla distribuzione è
più lenta.
I compartimenti, separati tra loro, ma con la possibilità di
comunicazione: quando il farmaco entra nel 1º compartimento,
passa anche nel 2º, ma poi torna indietero (situazione
all'equilibrio). Una volta raggiunto l'equilibrio il farmaco è però eliminato solo dal compartimento
centrale con una cinetica di 1º ordine.
Appena somministrato il farmaco si distribuisce quindi agli organi maggiormente vascolarizzati.
Dopo l'equilibrio si vede una distribuzione più omogenea in tutto l'organismo.
NB: somministrazione endovena = bolo flebo!
!
Alla retta di eliminazione del farmaco, si aggiunge una 1ª fase rapida = distribuzione del farmaco
nel 2º compartimento => prevale la distribuzione nei 2 compartimenti e poi si instaura la fase di
eliminazione, più lenta.

1 compartimento
2 compartimenti
!
Pendenza = -Ke

!
3. SISTEMA AD UN COMPARTIMENTO: Somministrazione extravasale ‒ dose singola
Si aggiunge una fase iniziale di assorbimento in cui il farmaco passa dal sito di somministrazione
al sangue => al t0 la conc plasmatica del farmaco è 0 (prima al t0 avevo la conc plasmatica
max di farmaco). Mano mano la conc plasmatica sale in funzione dell'assorbimento, fino a
quando la fase di eliminazione prevale su quella di assorbimento.
NB: appena il farmaco inizia ad essere assorbito e passa nel sangue, anche le fasi di
metabolismo ed eliminazione iniziano contemporaneamente, ma dato che la cinetica è di 1º
ordine, l'assorbimento inizialmente prevale sulle altre fasi.
!
4. SISTEMA A DUE COMPARTIMENTI: Somministrazione extravasale ‒ dose singola
come nel caso precedente, si aggiunge sempre la fase di assorbimento.
A) Decremento monoesponenziale della conc plasmatica secondo un modello ad 1
compartimento
B) Decremento biesponenziale della concentrazione secondo un modello a 2 compartimenti. 118
Fase α= fase di distribuzione; fase β = fase terminale di eliminazione.
 !
2 compartimenti
1 compartimento

!
!

CINETICA DI
← ELIMINAZIONE

CINETICA DI
ASSORBIMENTO →

↳ Per eliminare completamente

un farmaco è necessario un
tempo pari a circa 4-5
emivite

!
!
TERAPIA A DOSI RIPETUTE
terapia per patologie croniche: necessità
che il paziente abbia nell'organismo una
dose efficiente di farmaco per un tempo
prolungato
il farmaco deve essere presente ad un
tasso plasmatico efficace (minima
fluttuazione fra i livelli): la conc plasmatica
si deve trovare all'interno dell'intervallo
terapeutico
le concentrazioni plasmatiche sono
correlate alla risposta terapeutica.
Ci sono 2 limiti:
1. Minima conc per avere un effetto terapeutico (conc minima efficace = CMA)
2. Massima conc entro cui non ho effetti collaterali (conc minima tossica = CMT)

119
 Il range tra questi 2 limiti è l'intervallo terapeutico (indice terapeutico), che varia moltissimo ed
è caratteristico in base ai farmaci. Più questo intervallo è stretto, meno il farmaco è
maneggevole e rischio più facilmente di sforare la max conc ed avere effetti collaterari.
Generalmente quindi più l'IT è ampio, meglio è.
!
Parametri principali:
1. DOSE (D): quantità di farmaco che si assume per ogni somministrazione. Generalmente è
sempre uguale.
2. FREQUENZA di somministrazione (τ, tao): ogni quanto tempo?
!
Se la dose viene mantenuta costante e τ non varia e non si discosta da t/2 => IL FARMACO SI
ACCUMULA: per avere il miglior effetto terapeutico devo somministrare il farmaco ad intervalli di
tempo = t/2.
=> ACCUMULO = Aumento della concentrazione plasmatica di un farmaco in seguito a
somministrazioni ripetute ad intervalli inferiori a 4-5 emivite.
NB: l accumulo non procede all infinito perchè la velocità di eliminazione aumenta fino a che D
eguaglia la quantità di farmaco che viene eliminata durante τ → STEADY STATE => con ogni
dose elimino rimpiazzo il farmaco che è stato eliminato. È una condizione di equilibrio in cui, a
seguito di un'infusione continua/somministrazioni ripetute, la conc terapeutica del farmaco si
mantiene costante all'interno dell'intervallo terapeutico.
!
Il principio della sovrapposizione prevede che il farmaco sia caratterizzato da una cinetica lineare
(1º ordine) e che ciascuna dose agisca indipendentemente dalle altre dosi (v di assorbimento,
clearance e AUC non variano).
Quando arriva a t/2 somministro una 2ª dose => ho una somma tra la quantità timasta
nell'organismo e la nuoa dose: quantità maggiore. S continua così fio a quando, dopo 4/5 dosi
e quindi 4 o 5 t/2, si raggiunge lo stato stazionario ed oscillo tea un max e un min che sono
costanti => la dose non si accumula più. Questa è la condizione terapeutica efficace.
!
Nel corso di una terapia di mantenimento con dosi ripetute di un farmaco, le concentrazioni plasmatiche
raggiungeranno una condizione di stato stazionario (o steady state) (Css) dopo 4-5 volte il valore dell emivita
plasmatica di eliminazione (t1/2) del farmaco stesso.
Poiché il tempo per il raggiungimento dello stato stazionario dipende esclusivamente dal t1/2 ed è
indipendentemente dalla dose, è importante ricordare che per farmaci con lungo t1/2 (maggiore di 24 ore) alla
fine di raggiungere più rapidamente concentrazioni terapeutiche simili a quelle ottenibili allo stato stazionario si
deve ricorrere alla cosiddetta dose di carico (DC), ovvero ad una dose iniziale più consistente di farmaco con lo
scopo di saturare i siti di legame e che può essere calcolata con la seguente formula:
!
DC = Vd•CT
Dove Vd è il volume di distribuzione e CT è la concentrazione plasmatica desiderata.

!
➨ Differenza fra una serie di dosi singole e una corretta terapia a dosi ripetute ‒
somministrazione e.v:
• Si rischia di non avere l'effetto desiderato se non somministro il farmaco ogni t/2, ma a tempi
maggiori (frequenza < t/2) perchè si scende sotto la minima dose efficace.
• Se si rispetta la frequenza di somministrazione, servono circa 4 emivite per raggiungere lo
steady state ed avere concentrazioni plasmatiche efficienti di farmaco.
• Se invece si prende il farmaco ad una frequenza >t/2, si rischia di sforare l'intervallo
terapeutico e quindi la concentrazione massima per non avere effetti collaterali.

120
SOMMINISTRAZIONE RIPETUTA DI FARMACI:
A) separando con un intervallo abb lungo le somministrazioni singole (5
emivite), non si ha sommazione degli effetti delle dosi successive
B) somministrazioni più ravvicinate danno luogo ad accumulo e a
fluttuazioni della conc plasmatica attorno a livello più alti di quelli
raggiunti con somministrazione singola

⇓
• la fluttuazione dei livelli plasmatici di farmaco deve essere
minima: le fluttuazioni sono minori per un farmaco con alto t/2 e
maggiori se τ è elevato
• l accumulo di farmaco è funzione dell emivita e dell intervallo di
somministrazione: l'altezza del plateau è maggiore se t/2 è alto
e minore se τ è elevato.
=> la posologia è da rispettare!
➨ Dosi uguali dello stesso farmaco somministrate per vie diverse,
ad intervalli uguali: τ è lo stesso perchè il t/2 è diverso
!
➨ Dosi uguali dello stesso farmaco somministrate ad intervalli diversi: aumentando la distanza tra
le dosi, il plateau (indice terapeutico) è diverso.
!
!
Eccezione: quando viene attivata la dose iniziale d'urto (dose di carico):
A. DOSE DI MANTENIMENTO = quantità di farmaco necessaria per rimpiazzare la quota persa
fra una dose e l altra per mantenere il plateau
B. DOSE INIZIALE D URTO (dose di carico): per farmaci a lunga emivita si possono
somministrare 1 o più dosi superiori alla dose di mantenimento per raggiungere più in fretta
lo steady state (se l indice terapeutico lo consente). Se il farmaco è un salvavita può servire
avere un effetto immediato, prima che si raggiunga lo stato stazionario => somministro una/
due dosi iniziali più alte di quella di carico così ho subito l'effetto desiderato sul paziente, che
poi mantengo con la dose di mantenimento.
!
Es: somministrazione di digossina (glucoside cardioattivo) con una
dose di carico da 2 mg seguita da dosi da 0.5 mg (cerchi chiusi) o
senza dose di carico (cerchi aperti).

Quanto deve essere grande la dose di carico?

se t = t/2 allora il rapporto ideale fra dose di !
carico e di mantenimento è 2 !
!
!
INFUSIONE ENDOVENOSA (flebo) = modo di somministrazione
che ha una cinetica opposta rispetto alla classica via endovena. Viene utilizzata per
• farmaci con basso indice terapeutico
• farmaci usati in unità coronarica o antibiotici perchè sono molto maneggevoli
• farmaci con breve t/2 (emivita)
• la concentrazione plasmatica aumenta fino a quando eliminazione = apporto di farmaco => si
arriva ad uno stato stazionario anche qui. È come se ogni goccia fosse una dose di farmaco.
NB: è endovena, ma il massimo non si ha all'inizio della somministrazione perchè tutto il farmaco
sarà stato somministrato alla fine della flebo. Non ho oscillazioni nella conc, ma la conc

121
plasmatica sale finchè non raggiunge il plateau. Per alzare/abbassare l'altezza del plateau,
aumento/diminuisco la velocità di somministrazione.
Se vedo che non c'è effetto terapeutico, alzo la velocità, viceversa se vedo che ci sono effetti
collaterali.
!
VANTAGGI
• somministrazione in un unico contenitore insieme ad elettroliti, nutrienti e fisiologica
• si può regolare la velocità in funzione della risposta del paziente
• non ci sono fluttuazioni ematiche del farmaco: fino a quando la flebo non termina ho quella
conc plasmatica
• miglior risposta terapeutica
SVANTAGGI
• flebiti
• non si possono somministrare profarmaci: questi devono arriare al fegato ed essere
metabolizzati prima di attivarsi, in questo caso il farmaco non ha tempo di arrivare al fegato
• possibile fuoriuscita extravasale della soluzione
!
Cosa succede quando termina l'infusione? Sono nella condizione iniziale della somministrazione
endovena => la conc plasmatica di farmaco inizia a diminuire mantenendo l'effetto terapeutico
finchè rimane sopra la dose efficace, dopodiché l'effetto termina.
! NB: più lenta è l infusione, più bassa è la Cmax



122
Trasmissione PURINERGICA = Trasmissione sostenuta da nucleotidi e nucleosidi. I nucleotidi
normalmente sono metaboliti cellulari o composti per la sintesi degli acidi nucleici corrispondenti.
Hanno recettori P2.

RECETTORI PER L'ADENOSINA (= nucleoside)

L'adenosina è un nucleoside che agisce tramite i recettori P1, di cui esistono 4 sottotipi: A1,
A2A, A2B, A3: tutti recettori a G proteina accoppiati a diversi mecanismi trasduzionali:
1. A1: associato a Gi, inibitorio sull'adenilato ciclasi => inibisce la produzione di cAMP; può
modulare canali ionici mediante le G proteine. 

Riduttore della conduttanza del calcio (riduce l'entrata di calcio) e riduttore della conduttanza
del potassio (attiva entrata potassio). => Recettore INIBITORIO dal punto di vista
conduzionale: regola le concentrazioni ioniche nelle cellule eccitabili (cardiomiociti e neuroni),
riducendo Ca e favorendo entrata K.
2. A2: divisi in A2A e A2B. Sono collegati a Gs che stimolano produzione cAMP.
3. A3: inibitorio sul cAMP, associato a Gi. È però associato anche a una Gq che stimola il sistema
del fosftidil inositolo e della PLC.

L'Adenosina è un potentissimo SEDATIVO IPNOTICO: ANTICONVULSIONANTE

NATURALE del cervello, inibitore dell'attività cerebrale, rilasciata per inibire la
trasmissione eccitatoria.
!
ANTAGONISTI:
Questi recettori sono antagonizzati dalle Metil-Xantine (Caffeina, Teofillina, Teobromina) che
hanno una potente azione eccitante e stimolante: sono infatti sostanze presenti soprattutto
come infusi o bevande che stimolano le attività cerebrali e in particolare aumentano attenzione,
concentrazione, stato veglia, capacità di memorizzazione. => Dato che bloccano i recettori per
l'adenosina, hanno un effettp psicostimolante. In particolare l'Adenosina è stata scoperta
proprio studiando le metil-Xantine.
!
RECETTORE A1
È molto presente nel SNC: è infatti distribuito nella
corteccia, nell ippocampo, cervelletto, e corda spinale ad
alta concentrazione. Ha effetti inibitori, prevalentemente
presinaptici (una parte di essi si trova anche sulla
membrana postsinaptica). I neuroni contengono
vescicole secretorie all'interno delle quali si trova il
neurotrasmettitore primario ma anche ATP. Liberando il
neurotrasmettitore principale dalle vescicole, si libera

123
anche l'ATP che viene degradato dalle ecto ATP-asi in ADENOSINA , che va ad agire sul suo
recettore A1 => meccanismo a feedback negativo sostenuto dal prodotto metabolico dell ATP
che blocca il rilascio delle vescicole. Allo stesso tempo viene bloccata l'entrata del Ca, che attiva
la conduttanza K => diminuzione eccitabilità e inibizione del rilascio di vescicole.
NB: l'ATP è sempre un cotrasmettitore su sinapsi con neurotrasmettitori eccitatori (acido
glutammico), quasi mai con il GABA che è già inibitorio (ed agisce sul recettore camale GABA A).
Feedback negativo: Vescicole rilasciano il neurotrasmettitore e il cotrasmettitore ATP,
degradato dalle ectoATPasi nello spazio intrasinaptico in adenosina. Questa, interagendo con il
recettore A1 inibisce un ulteriore rilascio del neurotrasmettitore. È un meccanismo per
regolare l eccitabilità neuronale.
!
Situazione patologiche: EPILESSIA → i foci epilettici, sono punti nel tessuto cerebrale in cui
manca controllo inibitorio (disregolazione) => c'è un'attività eccitatoria esagerata: viene liberata
troppa poca Adenosina per controllare. Durante attacco un epilettico infatti il cervello cerca di
rispondere liberandone moltissima per spegnere l eccessivo rilascio di neurotrasmettitori
eccitatori.
• ATP viene rilasciato dalle vescicole,
• Adenosina si forma fuori, nello spazio intersinaptico.
Questi due neurotrasmettitori fanno cose opposte: l'ATP è eccitatorio ma genera Adenosina
inibitoria. => regolazione tempo-dipendende molto stretta: inizialmente c'è un aumento
dell'eccitabilità grazie all'ATP, poi subito dopo c'è inibizione con l'Adenosina. In particolare è un
sistema unico nel suo genere perchè una molecola deriva dall'altra.
Effetti caffeina diversi da persona a persona: metabolizzatori veloci o lenti della caffeina
risentono di più o di meno dei suoi effetti, e questo è dovuto a differenze nei recettori
adenosinici nelle diverse persone, per la presenza di isoforme diverse.
NB: il recettore A1 si trova anche su neuroni postsinaptici con lo stesso ruolo!
!
RECETTORE A2A
Non sono ubiquitari come A1, ma localizzati soprattutto nel bulbo olfattorio e nei gangli base
(pallido, caudato, putamen). Fanno quindi parte del sistema extrapiramidale (che regola il tono
basale dei muscoli striati, l'equilibrio, la motilità basale in modo complessivo), che è GABAergico,
dopaminergico, adenosinergico.
Nel morbo Parkinson c è un difetto del sistema extrapiramidale, ovvero del circuito che
coinvolge caudato e putamen. C'è un tremore di base a riposo, i movimenti volontari sono invece
fluidi e corretti, perché utilizzano il sistema piramidale. C'è un nuovo farmaco anti-parkinson, in
commercio dall anno prossimo che è un antagonista dei recettori A2A (inibitorio), che ripristina
quindi l'attività motoria (i movimenti).
Questo recettore si trova anche nella CTZ (zona coinvolta in vomito e nausea, causati anche da
un'eccessiva assunzione di caffè → stimolazione dei chemorecettori.
!
RECETTORE A3
Più presenti nel cuore che cervello, il ruolo nel SNC è ancora in studio. Inibitori. Regolazione
attività motoria.
!
EFFETTI BIOLOGICI INDOTTI DA ADENOSINA (nucleotidi extracellulari)

Sistema nervoso centrale !

• Inibizione del rilascio di neurotrasmettitori → A1 • Attività anticonvulsivante → A1
• Sedazione → A1 • Stimolazione dei chemorecettori → A2
• Riduzione dell attività motoria → A2A

124
 NB
Sistema cardiovascolare • < cAMP oppure < cGMP
=> aggregazione
• Vasodilatazione → A2A, A2B, A3 • Inotropismo negativo → A1
• > cAMP oppure > cGMP 

• Vasocostrizione → A1 • Inibizione piastrinica → A2A
=> disaggregazione
• Bradicardia → A1
!
a. Sulle cellule muscolari lisce vasali si trovano i recettori A2A o A2B, in base al distretto in cui
ci si trova; entrambi sono però associati a Gs => aumento del cAMP: nelle cellule del vaso
porta rilassamento (vasodilatazione).
b. I recettori A1 sono invece vasocostrittori (meccanismo α1 => aumento del Ca), ma sono
molti meno rispetto agli A2 => prevale l'effetto A2A. Hanno un effetto ai β2: non si trovano
in tutto l'albero circolatorio. Ma solo in alcuni punti. Nel cuore infatti gli A1 si trovano nei
cardiomiociti e nel tessuto conduttore cardiaco, dove hanno un effetto inibitorio: inotropo e
cronotropo negativo (regolano ritmo e forza).
c. I recettori A2A si trovano anche sulle PIASTRINE.
↓
Agonisti, recettori e vie metaboliche coinvolte nell attivazione piastrinica: ruolo dei recettori

purinergici
Le piastrine sono elementi del sangue privi di nucleo => non potrebbero fare sintesi proteica, ma
la fanno comunque perchè quando si generano dal cardiomiocita (megacariocito), portano dietro
mRNA e ribosomi, quindi hanno un patrimonio personale per fare sintesi proteica. 

Funzione: normalmente, come funzione primaria, fanno aggregazione e formazione di coaguli per
coprire lesioni sulle pareti vasali. Se però si aggregano troppo possono creare trombi (ictus
trombotico). I casi piastrinici patologici in genere sono di iper-aggregabilità che può dare
trombosi.
!
▸ Contengono recettori per i metaboliti dell acido arachidonico da cui si può generare:
• PGI-II = Prostaciclina, anti-aggregante (attiva i recettori che bloccano l'aggregazione)
• TX-II = Trombossano, pro-aggregante.
Dal loro equilibrio dipende lo stato finale di aggregazione delle piastrine.
▸ La piastrina ha dei suoi recettori:

125
 1. P1 A2A anti-aggregante: stimola il cAMP e quindi disaggrega
2. P2 pro-aggregante, e in particolare P2Y1 fa entrare C e P2Y12 inibisce l'adenilato ciclasi.
Dato che rispondono a nucleotidi, sono pro aggreganti.
!
=> c'è un effetto duplice nonostante le acto-ATPasi siano sempre all'esterno della piastrina:
all'inizio si ha effetto pro-aggregante con ATP, poi questo viene convertito in Adenosina, che dà
un effetto anti-aggregante, di inibizione piastrinica, più duraturo => è un FEEDBACK NEGATIVO
FUNZIONALE (sulle azioni aggreganti dell ATP) perchè si legano a recettori diversi.
▸ La piastrina ha inoltre recettori per la trombina: PAR1= recettori a G proteina, aggreganti.
▸ Il sito di ricaptazione per l'Adenosina è un sito nucleosidico che prende l'Adenosina e la porta
dentro la cellula
▸ Il sistema dell'NO è un altro regolatore dell'aggregazione piastrinica. La NOsintasi non si trova
nella piastrina, ma è nelle cellule endoteliali, attivata da mediatori circolanti (tra cui ATP => ha
recettori P2Y), e produce il gas NO che, una volta entrato nella piastrina, attiva la guanilato
ciclasi (cGMP) => induce inibizione piastrinica e quindi disaggregazione, mentre nelle cellule
muscolari lisce dei vasi induce formazione di cAMP => rilassamento.
!
Sistema renale
• Riduzione della filtrazione glomerulare → A1
• Inibizione della diuresi → A1: le metil-xantine infatti (tè e caffè) la stimolano
• Inibizione del rilascio di renina → A1
!
Sistema respiratorio
• Bronco-dilatazione → A2A
• Bronco-costrizione → A1 e A2B. Ci sono preparati a base di metil-xantine (teofillina) per l'asma
che bloccano questi recettori. Gli effetti collaterali sono però insonnia e tachicrdia perchè
bloccano anche i recettori A1 cardiaci (inotropi e cronotropi negativi)

Sistema immunitario Sistema gastrointestinale

• Immunosoppressione → A2 • Inibizione secrezione acida → A1
• Chemotassi neutrofili → A1
• Generazione ioni superossidi → A2A
• Degranulazione mastociti → A2
!
Metabolismo
• Inibizione della lipolisi → A1. Le metil-xantine sono infatti dimagranti perchè antagonizzano
questo recettore. Attenzione però alla tossicità cardiaca proprio dovuta all'inibizione dei
recettori A1 del cuore.
• Aumento della sensibilità all insulina → A1
• Stimolazione della gluconeogenesi → A2
!
!
!
!
!

126
 ISCHEMIA CEREBRALE
In caso di ischemia c'è un rilascio di Adenosina nel cervello, che
avviene in generale in tutte le condizioni di emergenza (cioè quando
vengono rilasciati troppi neurotrasmettitori eccitatori). L'Adenosina
che si genera cerca infatti di contrastare le condizioni deleterie di
queste patologie, intervenendo nel SNC svolgendo varie azioni:
• Regolazione del sonno
• Stato di allerta
• Controllo delle convulsioni
• Effetti sull attività motoria
• Analgesia
• Effetti neuroprotettivi
• Mediazione degli effetti di sostanze d abuso
L attivazione del recettore A1 porta a blocco della conduttanza al calcio e potente
iperpolarizzazione => Adenosina = anticonvulsivante naturale del cervello
!
Condizioni che aumentano il rilascio di Adenosina nel SNC:

1. Ipossia, anossia 4. Convulsioni: nascono da un'eccessiva

2. Ischemia scarica neuronale con conseguente grande
3. Ipoglicemia rilascio di neurotrasmettitori eccitatori
5. Ipertermia
Esistono 2 tipi di ischemia:
A. GLOBALE, quando il cuore si arresta => non arriva sangue al cervello → ipossia (meno
frequente)
B. FOCALE, che avviene in un punto preciso del tessuto cerebrale = core ischemico: qui
avviene l'interruzione del flusso. Attorno si trova una zona di penombra dove le cellule sono
ancora vive ma sofferenti (in genere si cerca di salvare queste, perchè quelle del core
muoiono nel giro di pochi minuti. In questo caso si distinguono
• Ictus ischemico (70-80% dei casi): -Trombotico -Embolico
• Ictus emorragico (20-30% dei casi)
Fattori di rischio per ischemia cerebrale
1) GENETICI, sono incontrollabili
• Età: il rischio aumenta con l'aumentare dell'età del soggetto
• Sesso: il sesso M è più esposto perchè la F produce estrogeni, protettivi sul tessuto
cerebrale (filum lipoproteico protettivo). Questo riguarda solo l'età fertile perchè poi in
menopausa la donna non produce più così tanti estrogeni → poi il rischio si inverte
• Razza: quelle nera e giapponese sono più sensibili
2) MODIFICABILI
• Ipertensione
• Malattie cardiache, fibrillazione atriale (può essere premonitore di ictus)
• Stenosi carotidea = restringimento per aterosclerosi)
• Diabete
• Ipercolesterolemia
• Fumo. È nocivo per 2 motivi:
a. Nicotina = attivatore gangliare che si manifesta nei vari organi in base al sistema dei
due che predomina; sul cuore predomina il simpatico
b. Catrame: i prodotti di combustione si depositano sui vasi che quindi si irrigidiscono

127
 • Alcool etilico: a basse dosi è benefico perchè il vino contiene alcuni fattori per il profilo
lipoproteico protettivo che aumenta il colesterolo HDL e diminuisce quello LDL, nocivo. Ad
alte dosi si ha invece l'effetto opposto x diventa un disregolatore metabolico.
DANNO ISCHEMICO:
• Core/locus ischemico = zona dove non arriva più sangue e le cellule muoiono in pochi minuti.
Rappresenta al max il 20% della zona interessata => è abb piccolo.
• Penombra = zona circostante al core che può estendersi moltissimo ( 80%) e qui le cellule
muoiono nel giro di giorni. È a qst cellule che sono diretti gli approcci neuroprotettivi.
Dal core parte un'onda depolarizzante che porta il danno all'esterno (alle cellule della penombra).
Per ridurre il danno si cerca di contrastare questa depolarizzazione e l'adenosina è un
ripolarizzante (interviene nella conduttanza del K)
!
✔ CORE
Nel core c'è profonda ipossia in quanto non arriva flusso
sanguigno. Le cellule cerebrali sono grandissime utilizzatrici
di ossigeno (ne usano 8 volte tanto rispetto alle altre
cellule) => capacità anaerobia bassissima. In caso di ipossia
quindi, per deficit di ossigeno e substrati ossidabili
(glucosio), i neuroni usano metodi alternativi per ricavare E
come l'ATP. Questo comporta:
• deplezione (diminuzione) di ATP (= substrato metabolico
che genera alla fine adenosina, capace di proteggere le
cellule).
↓
• Normalmente la cellula usa tutte le energie che trova (e in
particolare ATP) per mantenere il potenziale negativo di
membrana contrastando continuamente l'ingresso di Na,
che tende ad entrare nella cellula depolarizzando => butta
fuori Na con pompe ATP-asiche (buttano Na fuori contro
gradiente scambiandolo con il K). 

Quando c'è ipossia però le pompe sono la 1ª cosa che si
blocca: la cellula usa ATP per mantenerle attive nel 1º
momento, ma quando l'ATP è stato completamente usato,
non è più possibile mantenere il potenziale perchè la
disponibilità di E cessa. Questo avviene nel giro di 2/3 minuti perchè la capacità anaerobia dei
neuroni è bassissima (tipico degli animali a sangue caldo, mentre pesci e tartarughe hanno
maggior capacità anaerobia).
• Il potenziale quindi si abbassa, il Na entra nella cellula e non può più essere eliminato e quindi i
neuroni si rigonfiano di acqua perchè Na si porta dietro acqua (TIA = attacco ischemico
transiente che si ferma al rigonfiamento cellulare, dopodichè le pompe riniziano a funzionare;
generalmente questi sono attacchi premonitori e si ha successivamente il 'big one').

Se ci si ferma al rigonfiamento cellulare, la situazione è ancora reversibile, altrimenti se non si
risolve nel giro di 5 minuti, si ha morte per lisi (necrosi): le cellule scoppiano e liberano il loro
contenuto, con una serie di enzimi che vanno ad aggredire le cellule circostanti → morte
infiammatoria. Infiammazione: vengono rilasciate tutta una serie di molecole (come le
citochine), ma in maniera talmente grossa che si danneggiano le cellule stesse.
Non c'è nessun modo di bloccare questa morte, l'unico modo sarebbe quello di ripristinare
immediatamente il flusso di O2, ma questo è praticamente impossibile.

128
Con la lisi della cellula vengono liberate anche grandi quantità di acidi
nucleici => i tessuti vanno in acidosi (si verifica tutte le volte che le
cellule muoiono). Localmente (non in questo caso) l'acidosi è
protettiva perchè attiva dei recettori che trasmettono un segnale di
dolore al cervello => si inviano segnali di 'avvertimento' per
proteggere (segnale di difesa per il dolore).
✔ PENOMBRA
La penombra può essere molto più vasta della zona necrotica (può
essere grande quanto un pugno!). Presenta cellule funzionalmente
coinvolte ma ancora vitali per la presenza di circoli collaterali. Questa
area può trasformarsi in infarto per il secondario danno neuronale
indotto dalla deleteria cascata di eventi biochimici che si hanno dopo
l ischemia che porta a effetti citotossici ed eccitotossici.
Qui le cellule sono in ipossia, ma non così grave perchè le loro pompe
funzionano ancora un po' => riescono a far estrudere un po' di Na, ma
si ha comunque ingresso di Na+ nel citosol => si trasmette un'onda
depolarizzante che è più grave vicino al core e poi si allarga anando
verso la periferia della penombra. La depolarizzazione serve a far
rilasciare i neurotrasmettitori => tutte le vlt che entra Na entra anche
Ca e tutte le volte che entra Ca si liberano neurotrasmettitori:
attivazione dei canali del Ca2+ =>
• Rilascio di neurotrasmettitori
• Attivazione di recettori-canale
• Ingresso massiccio di Ca2+
• Attivazione di enzimi calcio-dipendenti
• Deregolazione della trascrizione genica
Si ha quindi una morte ritardata da Ca2+ (apoptosi). È una
disregolazione di tutti sistemi eccitatori, gestiti principalmente da
GLUTAMMATO e ATP.
• La cellula inoltre viene attivata dal rilascio di Ca che induce trascrizione genica => inizia a
produrre una serie di proteine (spesso enzimi proteolitici) => le cellule muoiono per un
processo attivo e non passivo come nel core.
• Il Ca va anche ad attivare enzimi che formano radicali: essendo instabili, vanno ad attaccare
tutte le strutture cellulari, attaccandole (altro fattore della morte delle cellule in queste zone di
penombra): danneggiano proteine, membrane ecc.

↓

Enzimi che sciolgono il trombo: TPA (discussione per l'utilizzo perchè può essere usato solo
nell'arco di 2-4 ore dall'evento). C'è perplessità se usare o meno questa terapia ricanalizzante
trombolitica perchè nella zona della penombra, proprio per carenza di O2, le cellule inducono la
trascrizione di tutti gli enzimi che captano l'O2 stesso, molto sensibili all'O2 => quando arriva
nuovamente l'O2 con la ricanalizzazione, questi iniziano a produrre una grande quantità di
radicali: peggioramento del danno radicalico per riperfusione ↠ L ischemia produce stress e
modificazioni cellulari con produzione di radicali liberi. La riperfusione fornisce una notevole
quantità di O2 che viene convertito dai radicali liberi in specie reattive dell O2 (ROS). In Italia
infatti non si usa più questa terapia.
• Anche in questo caso si ha morte delle cellule per infiammazione, che da evento protettivo
diventa un evento cronico, che fa da danno sulle cellule stesse (meccanismo di patogenicità).
• L ischemia/riperfusione, inoltre, attiva l enzima ossido nitrico sintasi (NOS), che porta alla
produzione di ossido nitrico (NO) il quale reagisce con i ROS formando specie reattive tossiche
(perossinitrito).
129
Si parla di danno da riperfusione ad un tessuto quando la circolazione sanguigna torna al
tessuto dopo un periodo di ischemia. L'assenza di ossigeno e nutrienti crea una condizione in cui
il ripristino della circolazione ha come risultato l'infiammazione e lo stress ossidativo con
conseguente danno ai tessuti coinvolti, invece della ripresa della normale funzionalità.
!
Spesso l'ictus avviene nei gangli della base => si hanno danni motori: paresi da ictus, che sono
controlaterali.
Se viene colpita l'area di Broca o di Wernicke, si hanno le afasie.
Le lingue che si imparano successivamente alla lingua madre, si trovano in cellule diverse: alcuni
soggetti sono stati rieducati con le lingue imparate dopo, se le lesioni ischemiche avevano
colpito le cellule della 1ª lingua. Se un paziente è bilingue dalla nascita invece le informazioni
acquisite vengono messe nelle stesse cellule.
Il cervello è ridondante, molto prono a ripararsi (vengon anche rilasciati fattori di crescita per
riparare i più possibile il danno ischemico → fenomeno di riparazione spontanea: le cellula
vicine al danno ischemico cercano di prendersi spontaneamente carico delle funzioni delle cellule
morte. Questo è però favorito moltissimo con la riabilitazione che consiste nell'inviare segnali
sensitivi (treni di impulsi) nel cervello, finchè qualche cellula viva non inizia a rispondere => viene
ri-dirottata a fare le funzioni delle cellule morte => inizialmente la riabilitazione è passiva e poi
diventa sempre più attiva, devono però esserci ancora cellule vive! È cruciale farlo da subito
perchè le capacità diminuiscono ai 6 ai 12 mesi dopo il danno.
Inoltre il danno che si vede all'inizio non e quello definitivo: matura nell'arco di 2 settimane
perchè oltre all'evento acuto, c'è anche la morte ritardata da Ca.
!
Non c'è comunque una terapia vera e propria per l'ictus, ma si sa che un fattore importantissimo
è l'onda depolarizzante eccitatoria => il coma farmacologico che si induce (barbiturico/
benzodiazepina) permette di ripolarizzare le cellule perchè contrasta quest'onda depolarizzante
che causa la morte: i canali anno entrare nella cellula Cl-.
!
ESPRESSIONE DEI GENI INFIAMMATORI
Il danno ischemico porta all'attivazione delle cellule endoteliali che reclutano in loco cellule
infiammatorie circolanti come i neutrofili e i monociti. Le cellule infiammatorie attivate a loro volta
rilasciano grandi quantità di enzimi litici e possono essere esse stesse fonte di ROS a causa
dell'assemblaggio del complesso della NADPH-ossidasi. Si distinguono cinque ondate di
espressione genica che includono:
1. Un'ampia gamma di fattori di trascrizione
2. Proteine dello shock termico
3. Mediatori dell infiammazione (citochine, chemochine, molecole di adesione, fattori di crescita/
oncogeni)
4. Proteasi ed inibitori delle proteasi
5. Proteine tardive di rimodellamento, coinvolte nella riparazione del danno tissutale

NUOVE STRATEGIE NELL'ICTUS IN FASE ACUTA: TERAPIE

‒ Terapia trombolitica ‒ Agonisti GABA
‒ Terapia neuroprotettiva ‒ Lubelazolo
‒ Calcio antagonisti ‒ Scavenger dei radicali liberi
‒ NMDA antagonisti = antagonisti dell'acido ‒ Anticorpi contro le molecole di adesione
glutammico sui recettori NMDA. ‒ Inibizione delle citochine
‒ AMPA antagonisti ‒ Statine

!
130
 A) TERAPIA ANTITROMBOTICA PRECOCE
Consiste nell'utilizzo di antiaggreganti/anticoagulnti come Warfarin, Eparina e Aspirina.
• Warfarin = antagonista della vitamina K => impedisce le reazioni coinvolte nell'aggregazione
piastrinica; ha però un basso indice terapeutico
• Aspirina = farmaco ideale in questa terapia, se usato a basso dosaggio (125 mg) = 'aspirinetta'.
• In dose 500 mg l'Aspirina è amtimfiammatoria: blocca tutti i metaboliti dell'acido
arachidonico, compresa la prostaciclina
• In dose 125 mg invece blocca solo i trombossano, pro-aggregante. Non viene usata in fase
acuta, ma solo la prevenzione dell'ictus primario (se non c'è mai stato un ictus ma il
soggetto è a rischio) e secondario (in caso di paziente che ha già avuto un ictus) in pazienti
che la tollerano.
!
B) TERAPIA TROMBOLITICA CON RIPERFUSIONE
In fase acuta si fa invece una TAC per vedere se è trombolitico (e in questo caso si fa una
terapia trombolitica per cerare di scioglere il trombo e ricanalizzare => si usano enzimi) o
emorragico (in questo caso non c'è terapia). NB: nella maggior parte dei casi gli ictus umani sono
nei nuclei della base => problemi nei movimenti. Gli enzimi utilizzati sono Streptokinasi, Urokinasi
e tPA (attivatore del plasminogeno tissutale).
Problema: l'attività degli enzimi è variabile da sogg a sogg. Se sono troppo attivi questi facilitano
l'emorragia perchè le pareti casali in caso di ischemia sono più deboli e meno elastiche: si rischia
di trasformare l'ictus trombotico in emorragico => questa terapia in Italia non si fa mai, in
Inghilterra e negli USA è usata entro 3/4 ore dall'insorgenza dell'ictus.
Questo perchè i sistemi del metabolismo dell'O2 sono potenziati nella zona dell'ictus: i sistemi di
captazione dell'O2 sono aumentati proprio perchè c'è necessità => nel momento in cui il flusso
riprende e torna O2 si formano radicali liberi => il danno aumenta = danno da riperfusione.
I pazienti americani rispondono in modo diverso alla terapia rispetto a quelli europei perchè
sndiversi i tempi di intervento (altro motivo per cui in EU tendenzialmente questa terapia non si
usa).
!
C) TERAPIA ANTI-EDEMA
Con l'ictus i fluidi extracellulari del cervello aumentano => si ha edema, rigonfiamento che
possono determinare l aumento della pressione intracranica con rischio di erniazione, danno
secondario a livello del tessuto cerebrale e coinvolgimento delle funzioni vitali. Si usano:
• Agenti osmotici (mannitolo e glicerolo) che regolano in modo più specifico gli scambi
acquosi a livello dei tessuti
• Cortisonici (non sono più usati)
• Benzodiazepine/Barbiturici: si induce il coma farmacologico per spegnere i meccanismi che
sostengono l'ictus stesso (si spengono gli eventi eccitatori). I barbiturici riducono il
metabolismo nei tessuti del cervello e il flusso di sangue cerebrale. Con queste riduzioni, i
vasi sanguigni nel cervello diminuiscono di volume, e, di conseguenza, fanno decrescere il
volume occupato dall'organo e la pressione intra-cranica. In questo modo, diminuendo la
pressione, possono essere evitati o diminuiti alcuni danni.
• Si effettuano incisioni della scatola cranica per evitare ulteriori danneggiamenti
!
D) ANTAGONISTI GLUTAMATERGICI
• Sono antagonisti sia competitivi sia non competitivi del recettore per il glutammato NMDA,
canale per gli ioni calcio. Alcuni agiscono sul sito della glicina o sul sito delle poliamine,
modulatori allosterici positivi del canale NMDA.
• Bloccano l ingresso eccessivo di ioni calcio nei neuroni.

131
• In modelli di ischemia sperimentali riducono l entità dell infarto cerebrale (40-70%), soprattutto
a livello della penombra. La protezione cellulare si accompagna a preservazione della
funzionalità cerebrale.
• Gli studi clinici con antagonisti diretti NMDA sono stati sospesi per la comparsa di effetti
collaterali psicotomimetici: è stata un'idea molto valida, perseguita negli anni '90; ma quando si
è passati dagli studi sugli animali a quelli sull'uomo, si è visto che non si riusciva ad intervenire
in un tempo corretto: i tempi di diagnosi sono molto più lunghi. 

Il grosso problema è stato che molti neurologi hanno incluso nello studio anche pazienti che
avevano avuto l'ictus da più tempo rispetto a quello previsto per l'utilizzo del farmaco => il
farmaco non è stato messo nel mercato nonostante fosse molto benefico in pazienti con ictus
subito da poco tempo.
• Gli studi clinici GAIN INTERNATIONAL e GAIN AMERICAS con eliprodil e gavestinel, antagonista
glicinergico, non hanno dimostrato benefici.
!
E) AGONISTI dell'ADENOSINA
Si è pensata come terapia anche quella di aumentare le conc locali di Adeonosina =
neuroprotettore, con azione sedativo-ipnotica simile anche al coma farmacologico =>
teoricamente è un agente ideale per l'ictus. Questo perchè:
1. Blocca l'attività del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori come il glutammato
2. Attraverso i recettori A1 è un iperpolarizzante delle membrane
3. È un potente vasodilatatore: ci sono recettori A2A sulle cellule lisce dei vasi => si può
potenziare ed aumentare l'afflusso al cervello
4. Ha azione normalizzante sul cuore
5. Ha azione antiaggregante perchè ci sono recettori sulle piastrine, collegati con una Gs =>
aumento di cAMP che porta a disaggregazione (nell'ictus c'è formazione di trombi e c'è il
rischio che si formino anche dopo l'evento).
=> è un agente ideale per sviluppare nuovi farmaci anti-ischemici, che però non sono ancora
stati fatti perchè queste azioni benefiche vengono già attivate spontaneamente: sono sistemi che
già funzionano al max ed è quindi difficile potenziarli. Si è pensato di potenziarlo comunque
usando degli agonisti Adenosinergici (A1), che hanno però il problema di indurre una
vasodilatazione esagerata periferica: ipotensione talmente massiccia da renderne impossibile
l'utilizzo.
Adesso si stanno cercando di fare agenti A1 selettivi che bersaglino solo i recettori cerebrali e
non gli altri.
!
Tutte queste potenziali 'cure' hanno però una finestra terapeutica precoce: funzionano nelle
prime ore dall'ischemia => finchè non si affinano le tecniche di diagnosi non si possono usare
questi approcci. Infatti adesso si riesce a diagnosticare un ictus in 6-8 ore, e bisognerebbe
invece intervenire al max dopo 4 ore.
!
F) RIGENERAZIONE dei neuroni danneggiati mediante uso di FATTORI
NEUROTROFICI specifici
Si cerca quindi di scoprire, capire e studiare gli eventi neuroriparativi: si vogliono potenziare
quei meccanismi spontanei di riparazione attivati da fattori di crescita e altri agenti locali anche
per i benefici riscontrati con la riabilitazione.
Si è visto in alcuni morti che avevano avuto un ictus non dannoso ed invasivo (nel senso che non
se ne erano accorti), che il cervello spontaneamente induce meccanismi riparativi del danno.
Possibili cause del fallimento degli studi clinici con neuroprotettivi
• Difficoltà di diagnosi precoce nell uomo a causa della notevole eterogeneità dei sintomi

132
• Differenti end points negli studi clinici rispetto agli studi nell animale; differenze nella finestra
terapeutica; scarsa predittività dei modelli animali
• Difficoltà di penetrazione del farmaco al sito danneggiato
!
G) IPOTERMIA
L'abbassamento della T è un altro modo: tutti gli eventi avvengono a 37 , ed abbassando la T di
almeno 10 li enzimi smettono di lavorare. Alcuni neurochirurgi negli anni '50 avevano provato ad
operare a T più bassa notando che i danni cerebrali erano molto inferiori. Questo però provoca
un dolore grandissimo.
Si è pensato così di refrigerare tutto il sangue del paziente e restuirglielo ad una T di 18 . Si è
visto che così si riduceva moltissimo l'attivazione di enzimi e la liberazione di neurotrasmettitori,
riducendo il danno cerebrale.
!
H) TRAPIANTO con CELLULE STAMINALI:
Applicarle al cervello è però difficilissimo perchè bisognerebbe applicarle solo nel punto
desiderato, ed indirizzarle a svilupparsi nella cellula desiderata e formare il circuito desiderato.
!
!
RECETTORI A3
L'attivazione di questo recettore detrmina:
A. inibizione dell adenilato ciclasi (attraverso l accoppiamento con Gi), con conseguente riduzione
dei livelli di cAMP;
B. stimolazione di fosfolipasi C e D (tramite accoppiamento con Gq)
C. rilascio di mediatori dell infiammazione (es. istamina da mastociti).
Questo sottotipo recettoriale è presente con elevata densità in polmoni, fegato e cellule del
sistema immunitario quali neutrofili, eosinofili e linfociti T; con livelli più bassi in cervello, cuore,
testicoli e molti altri tessuti.
Nel SNC l adenosina ha potenti attività sedativo-ipnotiche, anti-convulsivanti ed ansiolitiche;
inoltre è uno dei più potenti inibitori dell esocitosi presinaptica, in particolare di catecolamine,
acetilcolina ed amminoacidi eccitatori, il che può essere sfruttato per lo sviluppo di antiepilettici.
L adenosina interviene anche in numerose patologie neurodegenerative come l ictus cerebrale.
Attraverso l'interazione con i recettori A3, l adenosina rilasciata esercita un ruolo
cerebroprotettivo denominato "ischemic preconditioning".
Questi recettori sono presenti anche su cellule del sistema immunitario.
⇓
FUNZIONI IMMUNOLOGICHE
PRECONDIZIONAMENTO ISCHEMICO
!
PRECONDIZIONAMENTO ISCHEMICO DEL MIOCARDIO
II precondizionamento è un fenomeno recentemente descritto, che consiste nel riassetto
miocardico durante brevi episodi ischemia, che determinano la autodifesa del miocardio stesso
contro successivi episodi ischemia, anche se prolungati. È un fenomeno grazie al quale il tessuto
miocardico, in seguito a ripetuti e brevi episodi ischemici, è in grado di sviluppare una serie di
processi di adattamento che lo proteggono nei confronti di successivi insulti ischemici, anche
se prolungati.
Quando il miocardio è esposto ad un periodo di ischemia transiente, seguita da ricanalizzazione e
riperfusione (simile a ciò che si verifica per i TIA) risulta poi protetto da una successiva ischemia.
Con un infarto miocardico grave (occlusione trombotica coronaria) c è danno grave, ma se
questo evento si verifica dopo un precedente periodo di ischemia transiente il danno sarà
ridotto.
=> Brevi periodi ischemia proteggono da una grave ischemia. 133
Il recettore A3 è espresso dai mastociti e
dalle cell immunitarie residenziali del
cuore. Queste cellule contengono granuli
con varie sostanze, tra cui citochine e
sostanze vaso dilatanti (NO, istamina).
• Con un'ischemia transiente di 1 o 2
minuti c è perdita del funzionamento
delle pompe e perdita di permeabilità
della membrana: le mastocellule
degradano e rilasciano il loro contenuto → rilascio massiccio di sostanze citotossiche in grande
quantità. Poi il flusso sanguigno le porta via e disperde queste sostanze che non riescono così
ad agire in senso citotossico.
• Se avviene una seconda ischemia: c è di nuovo de granulazione ma il rilascio sarà molto minore
e il danno che si verifica è molto minore.

Senza precondizionamento, in ischemia grave, le cellule rilasciano completamente tutte le

sostanze danneggiando il tessuto miocardico perché non c è riperfusione. Con una ischemia
transiente si riduce il danno perché le sostanze rilasciate sono quantitativamente minori.
!
‒ Una perturbazione della membrana di queste cellule attiva il recettore A3, che media il
precondizionamento ischemico cardiaco rilasciando sostanze.
‒ Probabilmente avviene lo stesso meccanismo a livello cerebrale: il TIA protegge da danni
successivi più grossi. Con i TIA si ha un rilascio parziale di neurotrasmettitori, che poi sono
allontanati con il ripristino del flusso
‒ È un meccanismo non ancora noto.

Dipridamolo
•Agente terapeutico utilizzato come vasodilatatore locale, citoprotettivo
e antiossidante (catturatore di radicali)
•Blocca il sito nucleotidico di ricaptazione dell'adenosina
•Composto pirimidopirimidinico con proprietà coronarodilatanti in
grado di aumentare i livelli di AMP ciclico intrapiastrinico attraverso
meccanismi diversi.
Blocca la ri-captazione di adenosina, ed è un inibitore fisiologico della
funzione piastrinica. L'adenosina così accumulata a livello dei recettori
A2A della membrana piastrinica stimolerebbe l adenilato ciclasi con
conseguente aumento dei livelli di AMP ciclico e INIBIZIONE DELL AGGREGAZIONE PIASTRINICA.
Aumenta il livello tissutale di adenosina che funge da VASODILATANTE.
‒ È usato nelle sindromi cerebrovascolari (demenze senili) dovute a ridotta circolazione
cerebrale. Ha infatti effetto vasodilatante che contrasta questa demenza facilitando il
circolo.
‒ È usato anche in forme di ridotto flusso periferico agli arti, che portano a camminare male
perché i muscoli sono poco irrorati.
!
ANTAGONISTI NON SELETTIVI RECETTORI PER ADENOSINA
• METILXANTINE Caffeina, teofillina, teobromina (sapere le strutture)
• A1 interessante per ischemia
• A2A antagonisti selettivi: interessanti per la cura del Parkinson
!
134
Caffeina: fa parte di molti preparati, associata anche con alcaloidi dell ergot
Adenosina: ha uso ospedaliero (iniettata nelle coronarie di sogg che si sospetta soffrano di
vasospasmi coronari, adenosina è vaso dilatante e si usa per valutare la capacità di dilatazione
del soggetto)
Teofillina: usata come antiasmatico (A2B nel polmone è contratturante e la teofillina è
antagonista, insieme ai beta agonisti) è antagonista adenosinico e ha quindi anche effetto
cardiaco e causa tachicardia.
Bamifillina: più selettiva per A2B
Ticlopidina, Clopidogrel e Ticagrenol: bloccano P2Y12 piastrinico coinvolto nell'aggregazione
piastinica, sono antipiastrinici e antitrombotici. Clopidogrel è un bloccante irreversibile (può dare
sanguinamento), Ticagrenol è il migliore perchè protettivo del tessuto cerebrale

• Effetti collaterali di classe = legati al meccanismo d azione

• Effetti collaterali imprevedibili = non sono di classe perché non legati al
meccanismo d azione, ma alla reattività della molecola singola

!
!
!

135
 COS È LA FARMACOGNOSIA?
La farmacognosia è la disciplina che si occupa del riconoscimento e della descrizione dei
farmaci naturali. D. Bovet
Riconoscimento:
• fisico-morfologico della droga e della sua fonte (pianta o animale)
• dei componenti chimici che rendono la droga attiva
Descrizione:
• Capacità di definire la droga, la fonte, i principi attivi, le preparazioni attraverso le quali la
droga costituisce il medicamento.

STORIA DELLA FARMACOGNOSIA

Il periodo egizio
Sono stati scoperti papiri medici (di Smith, Ebers, Brugsch, Gardiner, Westcar)
160 droghe medicinali identificate: papavero, senape, ricino, aloe, menta, ginepro, mandragora,
rabarbaro, senna, melograno, tannino…

Il periodo babilonese
Codice di Hammurabi (200 a.C.): prescrizioni mediche, uso dei medicamenti, pene inflitte al
medico in caso d imperizia
Tavoletta di Ashurbanipal (669-629 a.C.): descrive 250 droghe vegetali

La medicina indiana
I libri indiani Ayurveda e Atharva-veda con le indicazioni sulle piante medicinali sacre
I testi medici attribuiti ai tre sapienti (Charaka, 600 a.C.), Vagbhata (700 a.C.) e Sushruta (100
a.c.) con circa 800 droghe medicinali di origine vegetale)
Curiosità: piante raccolte solo da religiosi, le piante fresche sono le più efficaci

La medicina cinese
Erbario cinese di Pen T ao dell imperatore Shen Nung (vissuto nel 2800 (a.C.): il padre della
medicina cinese
Nei-ching di Huang Ti (2698 a.C.)
Nang-ching di Pian Ch ioa (651 a.C.)

Greci
Erodoto (V sec a.C.) in Storie illustra le colture di ricino e come estrarre l olio.
Ippocrate (460-370 a.C.), il padre della medicina, descrive 250 medicamenti ed inizia la
sperimentazione scientifica dei tossici e dei medicamenti.
Teofrasto di Efeso (371-286 a.C.) in De Historia plantarum descrive centinaia di piante e
droghe. E considerato il primo maestro della botanica descrittiva.

Romani
Dioscoride di Anazarbo (I secolo d.C.): De materia medica, in cui sono descritte più di 600 piante
medicinali. Opera adottata come testo di Farmacognosia in tutto il Medioevo e Rinascimento.
Celso (De medicina), Plinio (De Medicina): formulazioni e medicamenti.
Galeno (138-201 d.C): De simplicium medicamentorum temperamentis et facultatibus in cui
sono elencate 473 droghe vegetali. Ha descritto medicamenti semplici e composti e il modo di
trasformare i primi in preparazioni farmaceutiche adatte alla somministrazione. Insegnò a
redigere la ricetta medica. Ancor oggi una preparazione farmaceutica codificata da un testo
ufficiale (Formulario Nazionale) si indica con il termine di galenica.

136
Scribonio Largo: Medicamentorum Compositiones è la prima farmacopea rimastaci. Riporta:
Perfino i nemici della patria hanno diritto alla sollecitazione del medico .

Preparazione galenica: droga grezza poi trasformata (in polvere o in bevanda o unita ad altri
componenti per fare unguenti)

Medioevo
La medicina decade e ristagna. Le piante medicinali vengono coltivate nei chiostri e nei giardini
da parte dei monaci.
In parallelo, avviene un intenso lavoro di traduzione dei testi antichi presso i monasteri (Codici di
Montecassino, Scuola di Tours, Chiostro di San Gallo, Chiostro di Bobio presso Pavia…etc).

La scuola araba
Hanno scoperto numerose altre piante oltre a quelle dei greci e dei romani.
La Farmacia si rende indipendente dalla Medicina. Vengono create le prime Università mediche.
Si dispone l allestimento di locali per le preparazioni dei medicamenti (farmacia). Inclini alle
ricerche chimiche, acquisirono competenze nella preparazione di complesse preparazioni
farmaceutiche.
Ibn-Sina (980-1037 a.C.) conosciuto come Avicenna, medico arabo che descrisse in modo esatto
ed oggettivo droghe e piante medicinali rare. Kitab al-Qanun, "Il canone della medicina è
considerato il più famoso testo medico che è stato usato nelle scuole mediche in Europa e in
Asia fino al 15-esimo secolo.

La scuola salernitana
Accademia di medici, poi divenuta Scuola e poi Università per medici e farmacisti (1231):
assimila la medicina araba a quella greco-romana senza lasciarsi sopraffare dal mistico e
dall eccessivo alchimismo di queste dottrine.
Essa rappresenta un momento fondamentale nella storia della medicina per le innovazioni che
introduce nel metodo e nell'impostazione della profilassi. L'approccio era basato
fondamentalmente sulla pratica e sull'esperienza che ne derivava, aprendo cosi la strada al
metodo empirico ed alla cultura della prevenzione.
Di particolare importanza, dal punto di vista culturale, anche il ruolo svolto dalle donne nella
pratica e nell'insegnamento della medicina. Le donne che insegnarono e operarono nella scuola
divennero famose col nome di Mulieres Salernitanae.
A Salerno la prima università di medicina Italiana.

Il rinascimento
Le piante medicinali hanno una notevole importanza perché rappresentano il principale mezzo
terapeutico per la cura delle malattie. Nascono i Compendi, i Dispensari, gli Antidotari.
Paracelso (1493-1541) detto il Lutero della medicina . Con lui nasce il concetto di principio
attivo. Preferì all utilizzo delle droghe l uso di principi chimici ed estratti (tinture, decotti,
essenze).
Nasce la Sistematica

Linneo
Carl Nilsson Linnaeus (1707-1770) è stato un medico e naturalista svedese, considerato il padre
della moderna classificazione scientifica degli organismi viventi (Systema plantarum)
Introdusse nel 1735 la nomenclatura binomiale: a ciascun organismo sono attribuiti due nomi (in
origine in latino):

137
 il primo nome si riferisce al Genere di appartenenza dell'organismo stesso ed è uguale per tutte
le specie che condividono alcuni caratteri principali (nomen genericum);
il secondo nome, che è pesso descrittivo, designa la Specie propriamente detta (nome triviale o
nome specifico).

La portata dell Innovazione fu enorme; precedentemente alla nomenclatura binomiale il sistema

di nomenclatura era semplicemente basato su un'estesa descrizione di ogni pianta, in latino, per i
caratteri distintivi ritenuti di rilievo, in modo del tutto arbitrario, da ogni classificatore.

L Ottocento e il Novecento
Nell 800 si isolano e si scoprono molti dei principi attivi delle droghe: morfina, stricnina, caffeina,
nicotina, atropina, cocaina.. etc.
Nasce l industria farmaceutica e la sintesi chimica dei principi attivi. Le droghe vengono
sostituite da prodotti puri, forniti già confezionati dall industria. Processi di preparazione e
conservazione sono più controllati. Questi medicamenti hanno maggior costanza d azione.
Offrono la possibilità di stabilire un più esatto rapporto tra dose e attività.
!
Malattie IATROGENE = stato patologico sostenuto dai medicamenti. Dipendono da
automedicazione o dal fatto che prodotti di sintesi sempre più diversi da quelli naturali vengono
neutralizzati con difficoltà dai processi metabolici.

NB: la cultura occidentale si è sempre preoccupata di cercare relazione CAUSA-EFFETTO per

capire il meccanismo delle azioni terapeutiche. Si è basata sulla comprensione dei principi attivi.
Le altre culture (cinese, indiana) si preoccupavano del preparato finale, non cosa del preparato
portasse l effetto farmacologico.
ànorme differenti: orientali devono solo dimostrare che è attivo e non fa male. Non il
meccanismo del singolo composto. In Europa invece è importante il principio di causa effetto.
àproblemi nel trasferimento delle informazioni tra medicina alternativa e occidentale sia per
l approccio mentale diverso sia per le diversità delle piante.
!
LA FARMACOGNOSIA E LE DISCIPLINE COLLEGATE
La farmacognosia non esprime solo un tasello del sapere accademico framaceutico ma per
necessità professionale ed industriale si espande in un continuo che abbraccia e lega
conoscenze di più discipline.
Unisce in un unico sapere le conoscenze di botanica
farmaceutica, fitochimica, farmacologia, fitochimica, fitofarmacia,
in un unico corpo di conoscenze integrate che hanno come base
comune e obiettivo il farmaco di origine naturale in tutte le sue
espressioni.
La caratterizzazione della farmacognosia in campo internazionale
segue la storia culturale farmaceutica degli stessi paesi. Negli
USA prevale l aspetto fitochimico, nell area mediterranea prevale
l aspetto farmacologico-terapeutico, nell area centro-europea i
due aspetti rimangono in equilibrio. Recentemente, in USA ed
Europa, è aumentato l interesse della farmacognosia per i temi
erboristici (a causa del maggior consumo di prodotti erboristici
nei paesi tecnologicamente avanzati) e della tossicologia dei
prodotti naturali (a causa della maggior necessità di controlli su

138
Sul piano disciplinare la farmacognosia si può esprimere nei seguenti settori specialistici per
interesse ed intervento:
▸ Farmaco-botanica: ovvero lo studio della biologia vegetale ed animale e della botanica
farmaceutica nell intento di conoscere le piante medicinali nelle loro espressioni strutturali,
fisiologiche e biologiche generali e di riconoscimento corretto.
▸ Farmacoergasia: lo studio della raccolta, conservazione , preparazione e confezionamento dei
medicamenti naturali
▸ Farmacognosia descrittiva: lo studio della descrizione e dell identificazione delle droghe con gli
strumenti dell indagine morfologica, macroscopica e microscopica, al fine di fornire una
descrizione atta al riconoscimento della droga stessa e dei suoi sofisticanti.
▸ Fitochimica: lo studio dei principi attivi contenuti nelle droghe e delle vie metaboliche
attraverso le quali esse si formano nel corso dei processi vitali della pianta.
▸ Farmacognosia pratica: lo studio delle droghe e dei loro preparati nell ambito de un impiego nei
settori dell automedicazione, del consiglio (di pertinenza del farmacista), della fitoterapia (di
pertinenza del medico).
▸ Farmacologia: studio degli effetti della droga come tale o dei suoi principi attivi assieme (in
sinergia) o isolati.

RELAZIONE TRA PIANTA MEDICINALE, DROGA E MEDICAMENTO

La parte usata è quella parte della pianta che viene raccolta
od utilizzata per trarne droghe o principi attivi. Ciò significa
che da una stessa pianta possiamo raccogliere differenti parti
che costituiscono differenti droghe. Una differenza
sostanziale sul piano qualitativo è quella tra piante
SPONTANEE e COLTIVATE. Oggi, a queste due categorie è da
aggiungere la più recente possibilità di produrre principi attivi
attraverso tecniche biotecnologiche e microbiologiche.
Fitocomplesso: insieme di principi attivi
Medicamento: sostanze che, preparate in speciali forme e
somministrate in dose opportuna, svolgono un azione
terapeutica. Si distinguono in galenici, chimici, officinali a
seconda della provenienza dei loro principi attivi.

• Pianta medicinale = Pianta che possiede attività

terapeutica provata; il termine è oggi esteso a qualunque
pianta che abbia uso diretto o indiretto nel settore del
farmaco, della cosmesi e della farmaco-dietologia
• Droga = Materiale vegetale o animale conservato allo stato secco per uso terapeutico . La
droga infatti si estrae per essicazione (per protezione da microrganismi e mantenimento dei
principi attivi)

Parte di pianta o animale utilizzato in farmacia, nell industria farmaceutica, dei liquori, dei
profumi, direttamente o per estrazione di principi attivi in essa contenuti .
• Fitocomplessi = principi attivi complessati con altri agenti (es. tannini, grassi, proteine) che
complessano e tengono legato il principio attivo nella pianta. Alterando il fitocomplesso variano
le capacità di assorbimento del principio. Per esempio è meglio assumere la vitamina nel suo
contesto naturale piuttosto che in compresse!
!
!
139
 Relazione tra i metodi di produzione
dei farmaci e la farmacognosia

!
!
!
Ambiti nei quali la farmacognosia
ha relazioni più o meno strette
con la produzione dei farmaci.

!
In una pianta si trovano famiglie diverse di principi
attivi. Per esempio nel papavero gli oppiacei (sedativi
ipnotici) e la papaverina (vaso dilatante) che hanno
azione completamente diversa. Ne consegue dunque
che l effetto della droga è globalmente diverso
dall effetto del singolo principio attivo.

NB: le droghe non sono solo di origine vegetale ma anche ANIMALE: nella pelle di serpenti, rospi,
pesci ci sono principi attivi potenti.
!
!
BIOSINTESI e CARATTERISTICHE DEI PRINCIPI ATTIVI
La grande quantità di fitocostituenti viene spiegata col fatto che le piante non hanno un sistema
immunitario e possono attuare solo difese meccaniche o chimiche.
È individuabile all'interno del metabolismo vegetale dato dall'insieme di reazioni che avvengono
all'interno di una cellula e che determinano il suo esprimersi come struttura vivente e come
essere in relazione con l'esterno.
̶ Metabolismo primario (es. degradazione anaerobica e aerobica del glucosio, sintesi di acidi
nucleici e proteine) da cui prendono origine i metaboliti primari ad alto peso molecolare:
proteine, carboidrati, lipidi ed acidi nucleici. È abbastanza simile in tutte le forme viventi.
̶ La pianta può accumulare prodotti intermedi del metabolismo primario detti metaboliti
intermedi che di solito vengono rapidamente trasformati nei metaboliti secondari. Possono
accumularsi nella pianta a causa di un rallentamento del metabolismo primario (dovuto
soprattutto a fattori ambientali).
̶ Metabolismo secondario della pianta: utilizza i prodotti del metabolismo primario o i
metaboliti intermedi per produrre metaboliti secondari, una categoria di molecole
biologicamente attive con un basso peso molecolare (principi attivi). Sono prodotti in un
organo della pianta ben specifico (es. radici), possono accumularsi in un organo diverso
rispetto a quello deputato alla loro sintesi (es. foglie).
↓
Secondo alcuni, questi metaboliti si formano in conseguenza di difetti metabolici o imperfezioni
biochimiche. Secondo altri sono prodotti normalmente dalle piante e la loro quantità
aumenterebbe in seguito a stimoli esterni (clima, inquinanti ambientali, attacco di erbivori o
parassiti). Ad esempio:
• Tannini: vengono sintetizzati dalla pianta per difendere i vegetali dalle infezioni fungine.
• Fenoli, naftochinoni: conferiscono vantaggi nella competizione fra specie vegetali (fra due
specie che crescono vicine, quella con i fenoli ha più speranze di sopravvivenza). Sono
antiossidanti => migliorano le proprietà farmacologiche della pianta.

140
• Oli essenziali: facilitano la cicatrizzazione, regolano la traspirazione e si comportano da sostanze
di riserva: dopo ferite da animali/parassiti le piante li producono per cicatrizzare.
• Alcaloidi: regolano la crescita e rappresentano una fonte di azoto per la pianta. Non è un
termine chimico esatto ma un termine di 'fantasia' con cui si identificano molecole molto grosse
con almeno un atomo di N: sono sostanze organiche di origine vegetale aventi gruppi amminici
tali da impartire alla struttura un carattere basico, e dotati di grandi effetti farmacologici in
relazione all'assunzione di piccole dosi di sostanza; a volte hanno anche la funzione di veleni (a
basse dosi invece sono sfruttabili terapeuticamente).
!
VIA COSTITUTIVA E VIA INDOTTA
C è chi sostiene che i metaboliti secondari sono prodotti normalmente dalle piante solo che in
determinate circostanze sono talmente esigui da renderne difficile la determinazione. Inoltre, a
parte la via metabolica costitutiva, che porterebbe alla produzione fisiologica di metaboliti
secondari, ne esisterebbe una indotta attivata da stimoli esterni che porterebbe alla produzione
di più elevate quantità di metaboliti secondari.

Es: inquinanti, animali parassiti e agenti esterni inducono nella pianta reazioni di difesa. Siccome
non ha sistema immunitario e di locomozione, sintetizza molecole che scoraggino per esempio
gli animali a mangiarla. A volte si stimola la via indotta effettuando lesioni sulla pianta.
!
PRINCIPALI CATEGORIE DI METABOLITI SECONDARI
I metaboliti secondari vengono prodotti nella pianta
attraverso 4 principali vie biosintetiche:
1. via dei carboidrati
2. via dell acido scichimico
3. via dell acetato
4. via degli amminoacidi

I metaboliti secondari principali sono: carboidrati,

grassi, glicosidi, terpeni ed alcaloidi.

Rappresentazione delle principali categorie di metaboliti

ALCALOIDI = non sono una classe chimica precisa:
secondari, suddivisi sulla base della via biosintetica e
sono alcaloidi tutti i principi attivi naturali che
delle somiglianze farmaco-strutturali.
contengono una molecola di N. Alcuni non hanno
nemmeno N ma sono classificati tra essi. Sono
molecole biologicamente attive in piante e animali,
con struttura complessa.

FUNZIONE DEI METABOLITI SECONDARI NELLE PIANTE

1. Regolazione dello sviluppo della pianta (es. ormoni)
2. Azione d interazione tra la pianta e l ambiente. Sono anche chiamati composti di reazione o
prodotti deterrenti agenti nell ambito di un meccanismo di difesa passiva, oppure agenti
nell ambito di un meccanismo tossico
!
La varietà dei metaboliti secondari o fitocostituenti biologicamente attivi viene spiegata con il
fatto che la pianta non possiede un sistema di difesa immunitario e non può attuare un
meccanismo di difesa come la fuga. La pianta, dunque, può solo attuare difese meccaniche
(barriere all ingresso degli invasori e dei predatori) o difese chimiche (accumulo di sostanze
nocive agli erbivori). Può inoltre attuare difese attive attraverso la liberazione, sintesi di sostanze
tossiche dopo l attacco del predatore.
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 Farmaci naturali: VARIABILITÀ nel CONTENUTO DI PRINCIPI ATTIVI
Fattori che influenzano il contenuto e la qualità dei principi attivi:

Il contenuto in principi attivi di una pianta può variare sensibilmente anche di 2/3 volte, ad es. in
dipendenza da fattori esogeni o endogeni genetici.
!
☞ FATTORI ENDOGENI NON GENETICI e produzione di principi attivi
Età e stadio di sviluppo: Si basano sulle variazioni dovute al ciclo vitale della pianta distinto nel
liclo di vita annuale e nictemerale.la qualità dei principi attivi può variare in relazione allo stadio
vitale giovanile, maturo o senescente della pianta. Le piante annuali devono essere raccolte a
sviluppo completo, mentre le biennali nel secondo anno.
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☞ FATTORI ENDOGENI GENETICI e produzione di principi attivi
Sono fattori legati al ceppo, al tipo di pianta; sono legati alla vita precedente, per esempio se è
una pianta presa da un innesto (per aumentare il contenuto in principio) se è quindi stata
selezionata. Si fanno infatti diverse prove di cultura per selezionare quella ottimale a dare il
maggiore contenuto di principio attivo.
!
➲ La selezione genealogica naturale dipende dalle capacità intrinseche della pianta di crescere
in certe condizioni. Consiste nell utilizzare un individuo particolare e di seguirne la discendenza
attraverso le generazioni.
Se l individuo di origine è omozigote ed autogamo (cioè autofecondante) si ha una linea pura,
cioè stabile quindi non migliorabile. Se invece l individuo di partenza è eterozigote si otterrà una
prima linea eterogenea.
Coltivando un individuo particolare in condizioni ambientali particolarmente favorevoli e
seminando ogni volta i semi di individui dotati di alcune caratteristiche utili per un determinato
scopo si ottengono linee pure selezionate.
Attraverso la selezione genealogica è stato possibile raddoppiare il contenuto in morfina del
Papaver Somniferum e decuplicare il contenuto in alcaloidi della Segale Cornuta;
Esempio: pianta della coca. Coltivata in altipiani Bolivia e Perù, ottenuta dopo una selezione: di
generazione in generazione venivano portate le piante ad una altitudine maggiore; alcune
morivano, quelle che resistevano erano state selezionate geneticamente. Sono state così

142
ottenute piante di coca che crescono ad altissime altitudini con altissimo contenuto principio
attivo. (qui usata per il mal di altitudine)
!
➲ L ibridazione: incroci di varietà diverse della stessa specie o specie vicine, ottenendo ibridi più
vigorosi, resistenti ai parassiti (non bisogna usare quindi antiparassitari) o a più alto contenuto di
droga. Non conferisce caratteristiche stabili perché dall ibrido deriva per impollinazione una
progenie non uniforme. Per questo motivo si può avere attenuazione o scomparsa delle
caratteristiche desiderate.
Per mantenere la costanza dei caratteri l ibrido deve essere riprodotto per via vegetativa.
!
➲ La mutazione si fa con agenti fisici o chimici che alterano stabilmente il genoma di un
organismo. Sono modificazioni del DNA della pianta inducibili in laboratorio per ottenere specie
con caratteristiche migliori del ceppo.
MUTAZIONI al DNA e produzione di principi attivi → Si può migliorare in contenuto in principi
attivi di una pianta attraverso:
A. mutazioni genomiche, che modificano il numero dei cromosomi;
B. mutazioni cromosomiche, che moltiplicano il numero dei cromosomi della pianta diploide;
C. mutazioni geniche, che non alterano i cromosomi nel loro complesso, ma modificano uno o
più geni.
Si possono ottenere mediante raggi X, raggi UV, raggi gamma o utilizzando sostanze chimiche
(es. iprite).
Ceppo selvaggio/primitivo (wild type) è quello originario, che si trova in natura.
Con le mutazioni geniche si sono ottenuti ottimi risultati nella produzione degli antibiotici.
Es produzione di penicillina dal ceppo Penicillium
crysogenum sottoposto a selezione e mutazione genica.
Con i raggi X si selezionano solo dei ceppi resistenti a
questi raggi: l'irradiazione uccide certi ceppi ma quelli vitali
sono molto più forti ed hanno un contenuto ancora
maggiore di pennicillina.
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➲ Poliploidia: Fenomeno genetico che comporta un aumento del numero dei cromosomi dalla
condizione 2n a 3n, 4 n, 5n, 6n etc. E il risultato di un anomalia della divisione cellulare.
Può essere indotta artificialmente con colchicina. Le piante diventano spesso sterili.
Alcune piante medicinali che sono state indotte alla poliploidia (belladonna, stramonio, lobelia,
tabacco, china) hanno mostrato migliori caratteristiche quali-quantitative in relazione alla
presenza di principi attivi.

☞ FATTORI ESOGENI e produzione di principi attivi

Anche i fattori esogeni od ecologici provocano nette variazioni nel contenuto in principi attivi
della pianta. E forse per questo motivo che spesso le piante medicinali, portate in un habitat
diverso da quello naturale, non hanno la resa prevista. Tuttavia, alcuni fattori esogeni esercitano,
anche singolarmente, un azione diretta su determinati processi biologici dell organismo vegetale.
Un esempio è il controllo fotoperiodico della fioritura, cioè l azione della relativa lunghezza del
giorno e della notte, sui geni che presiedono la produzione degli ormoni che determinano la
fioritura. Se queste condizioni ambientali non si verificano, la fioritura non ha luogo, per quanto
nella pianta siano presenti i detti geni e la capacità potenziale di indurre la fioritura.
■ Fattori climatici
Le condizioni climatiche possono condizionare la disponibilità dei metaboliti indispensabili per la
produzione di principi attivi:

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• Luce: aumenta la produzione di principi attivi; es. si ottiene scopolamina in quantità 3-4 volte
superiore da piante di Stramonio esposte al sole rispetto a quelle tenute all ombra; quasi
sempre l'esposizione alla luce aumenta il contenuto di principio attivo.
• Temperatura: non ha un effetto uguale su tutte le piante: il freddo riduce la produzione di olio
essenziale nella lavanda, ma aumenta quella del principio attivo della camomilla (bisabolossido).
• Latitudine: l'esempio più importante è quello che riguarda il contenuto n acidi grassi: 

I grassi animali molto spesso sno saturi (senza doppi legami), mentre il regno vegetale è più
ricco di acidi grassi insaturi (con doppi legami), più pregiati perchè forniscono doppi legami ad
attività anti-radicalica. Più sono i doppi legami, maggiore è la loro qualità. Non tutte le piante
però hanno questi acidi grassi, perchè dipende dalla latidudine a cui si trovano: spostandosi dai
climi caldi a quelli più freddi aumenta la quantità di acidi grassi insaturi, che è quindi
̶ minima nelle piante tropicali (olio di palma, burro di cacao, cocco, avocado contengono
quasi esclusivamente acidi grassi saturi): hanno le stesse calorie di un piatto di pasta!
̶ massima nelle piante dei climi freddi (acido linolenico prodotto dal lino),
̶ intermedia nelle piante dei climi subtropicali (acido oleico prodotto da olivo e mandorlo) e
temperati (acido linoleico prodotto da cotone e girasole);
Queste proprietà riguardano anche il contenuto dei principi attivi: nelle regioni settentrionali le
piante producono una maggior quantità di alcaloidi rispetto a quelle delle regioni meridionali;
Le stesse variazioni si hanno con i pesci: quelli che vivono nei mari freddi hanno un alto
contenuto di acidi grassi insaturi, mentre quelli che crescono nei nostri mari hanno un
discreto valore di instaurazione, inferiore però a quelli nordici (eschimesi non hanno problemi
aterosclerici cardiovascolari).
• Altitudine: in alta montagna aumentano gli steroidi nelle Dioscoree, le sostanze amare della
Genziana e i principi attivi della Valeriana; ma diminuiscono gli alcaloidi nell Aconito e gli oli
essenziali del Timo e della Menta;
• Piovosità: non ci sono regole universali: nelle regioni umide e piovose talune piante riducono la
capacità di accumulare principi attivi, mentre in zone aride può ridursi l accumulo di oli
essenziali.
!
■ Influenza del terreno
• Il tipo di terreno (tessitura) può influenzare la produzione di principi attivi: la sua struttura
fisica (porosità, penetrabilità, compattezza), determinata dalle dimensioni, dalla forma degli
elementi che lo compongono e dal rapporto fra cemento e humus, esercita una chiara influenza
sui principi attivi.
• Gli elementi nutritivi presenti nel terreno possono influenzare lo sviluppo della pianta e la
produzione dei suoi principi attivi, es. contenuto in azoto (maggior sviluppo di organi epigei
della Valeriana), e in fosforo (più glucosidi nella digitale), rapporto azoto/potassio. 

La pianta vive nel terreno un equilibrio ionico delicato e ogni cambiamento determina anche un
mutamento del suo metabolismo. Nella coltivazione delle piante medicinali si deve fare molta
attenzione alla composizione del terreno e agire eventualmente aggiungendo integratori e
fertilizzanti in modo opportuno.
• Alcune piante prediligono terreni a pH alcalino (es. Papaver somniferum: non tollera i terreni
acidi), altri quelli a pH acido (es. lavanda: non tollera i terreni alcalini). La camomilla invece si
sviluppa in modo soddisfacente solo in terreno acido.
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■ Fattori biotici (allelopatia)
Per allelopatia si intende il condizionamento o l interazione di un essere vivente alla crescita e allo
sviluppo di un altro essere vivente mediante la secrezione di sostanze organiche. Le piante
vegetano spesso le une accanto alle altre e questo ne può influenzare crescita e contenuto in

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principi attivi (fattori biotici, di influenza reciproca). Questo dipende anche dal fatto che le piante
crescendo rilasciano alcuni fattori nel terreno o anche fattori volatili.
Esempi
• lo stramonio contiene più alcaloidi se coltivato in presenza di lupino, meno se coltivato in
presenza di Mentha piperita (considerata pianta infestante perchè sottrae al terreno alcuni
componenti da rendere impossibile la crescita di altre piante).
• gli alcaloidi nella belladonna aumentano in vicinanza di piante d assenzio.
• l Arnica montana non si sviluppa in colture singole
• esiste poi in molte specie la difficoltà di germinare in terreni ricchi di residui vegetali di altre
specie. Il terreno in cui cresce il noce è inospitale per molte specie, per la presenza dello
iuglone, una sostanza naftochinonica prodotta dal noce che impedisce la crescita di diverse
piante.

RACCOLTA
Ogni pianta ha il suo periodo balsamico: il contenuto in
principi attivi di una droga varia col tempo di raccolta. Il tempo
balsamico è il periodo durante il quale è opportuno effettuare la
raccolta della droga, ovvero quando le piante o le loro parti
contengono la massima quantità di principi attivi.
Varia a seconda della pianta ma anche della parte della pianta
che si raccoglie. Ad esempio per il tè si utilizzano
principalmente le foglie, ma in alcuni casi anche i fiori.

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• Se si deve usare il fusto, il periodo di raccolta migliore è
l'inverno perchè è in questo periodo che la pianta accumula
tutte le sostanze.
• Le foglie si raccolgono prima che si formino i boccioli perchè
il primcipio attivo si sposta dalla foglia al bocciolo.
• In piena maturazione del frutto il contenuto di principio attivo si abbassa
!
Mondatura: le piante vengono private di parti guaste o estranee. Si separano tuberi, bulbi e
rizomi. Le foglie si separano dal picciolo e i fiori dal peduncolo separando spesso il calice dal
ricettacolo e i petali dalle unghiette. Radici, rizomi e tuberi vengono tagliati.
Una volta raccolte, le piante vengono mondate ed essiccate per consentirne una conservazione
a lungo termine. Possono essere sterilizzate con ossido di etilene o raggi gamma e vengono
controllate per escludere la presenza di tossine cancerogene ed epatotossiche (aflatossine).
(Raccolta oppio: dai frutti immaturi quando virano di colore).
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PREPARAZIONE
1) Essiccazione = processo di sottrazione dell acqua dalle droghe. Il processo permette di
bloccare quelle reazioni enzimatiche che di solito avvengono in acqua (ossidazioni ed idrolisi etc)
che alterano le droghe durante la loro conservazione depauperandole di alcuni principi attivi.
Serve a togliere dalla pianta tutto quello che può danneggiare i principi attivi. La 1ª cosa da
togliere è l'acqua, che favorisce la vita => si impedisce qualsiasi agente e processo
microbiologico. Altro motivo per cui si toglie acqua è per impedire il lavori di enzimi degradativi.
‒ metodo dei graticci: le piante erbacee sono disposte a strati non troppo spessi su telai con
fondo di iuta o rete metallica per il passaggio dell aria. Devono essere rivoltate con una certa
frequenza. Tempi lunghi. → Semplice ma non molto efficiente.
‒ metodo della serra schermata: la disposizione delle droghe è analoga a quella del metodo
dei graticci, ma dentro una serra. La temperatura deve essere controllata e sempre costante.
Problemi relativi all escursione termica tra giorno e notte e ristagno dell umidità.
‒ metodo dell autoriscaldamento con struttura promiscua: si sfrutta il calore del sole. Un
ondulato di plastica trasparente viene posto sopra il tetto di un capannone. Nell intercapedine
tra la tettoia e il tetto si forma uno strato di aria calda che un apposito ventilatore provvede a
trasportare all interno del capannone affinchè faciliti l essicazione delle droghe.
‒ metodo del piccolo locale chiuso: strutture di 100, 150 m3 in cui le droghe vengono
disposte su telai. Una caldaia esterna fornisce aria calda per portare all interno del locale la T
desiderata. Tempi rapidi di essicazione (più pratico) ma il processo è costoso.
‒ stufe: viene mantenuta una T iniziale di 20-25 C (di ambientamento) per poi salire a
50-60 C, alla quale avviene anche una parziale sterilizzazione. Ottime per organi molli e ricchi
di acqua: tuberi, bulbi, rizomi che ci metterebbero mesi ad essere essiccati altrimenti. Può non
essere ideale per principi attivi sensibili al calori.
‒ metodo dell essicatore dinamico: forse è il più moderno ed efficiente. Consiste in un tunnel
a T controllata, (45-50 C) associato ad una caldaia, in cui si fa scorrere lentamente su un
nastro trasportatore il materiale vegetale.

La droga deve poi essere conservata oppure essere già pronta per l'uso:
2) Liofilizzazione = procedimento che si pratica su soluzioni contenenti sostanze biologiche a
struttura complessa delicata quali ormoni, vitamine, enzimi, sieri, antibiotici, per conservarle
inalterate ed attive nel tempo. Consiste nell essicamento per sublimazione (passaggio immediato
dallo stato solido esterno a volatile) del solvente congelato: il soluto (principio attivo) rimane nel
recipiente sotto forma di massa porosa e secca, di volume uguale a quello della soluzione
originale; tutti i solventi vengono sublimati e quindi eliminati. È un metodo molto sicuro e valido.

3) Sterilizzazione: le droghe sono inquinate da microganismi al momento della raccolta. Si

sterilizza con ossido di etilene o mediante esposizione della droga a raggi gamma (gammatura).
È un processo necessario per eliminare tutti i microrganismi. A volte è sufficiente un
essicamento un po' spinto, altre volte serve una e propria sterilizzazione (essicazione forzata)

4) Stabilizzazione: inattivazione irreversibile degli enzimi presenti nella droga. La droga viene
esposta a vapori di acqua, alcol od acetone in autoclave alla pressione di 1/4 di atmosfera per
pochi min. Possibile solo se i principi attivi sono termostabili e non di natura enzimatica. Dopo la
stabilizzazione la droga si essica in stufa. Oggi questa procedura è poco seguita in quanto
costosa e il rischio è di avere un eccessiva degradazione dei costituenti. Devo essere sicuro che
non influisca sulla qualità e quantità di principio attivo.

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CONSERVAZIONE
In luogo ben asciutto e al riparo da agenti esterni fisici (luce e calore: uso recipienti scuri),
chimici (ossigeno atmosferico ed umidità) e biologici (insetti e muffe).
Un idonea conservazione non evita ma ritarda solamente l invecchiamento e quindi la perdità di
attività della droga. Le doghe secche devono essere rinnovate almeno ogni anno. E consentito
l uso di conservanti (additivi antimicrobici, che vanno dichiarati). In ogni caso la conservazione è
a scadenza: in ambiente umido ad esempio la droga si re-idrata spontaneamente.

ALTERAZIONI
Sono i cambiamenti delle caratteristiche chimiche-fisiche ed organolettiche durante il periodo di
conservazione che possono determinare una variazione del contenuto in principi attivi => vanno
controllati!
Sono causate dall influenza di numerosi fattori:
- ambientali: luce, umidità, calore, attacco da parte di microrganismi, condizioni di stoccaccio
- fattori esterni: uso di pesticidi e fertilizzanti
- fattori interni relativi alla natura chimica dei principi attivi come ossidazione, polimerizzazione,
idrolisi, racemizzazione etc.
!
DALLA DROGA AI PRINCIPI ATTIVI

Preparazione della droga Estrazione dei principi attivi Isolamento dei principi attivi

! ↑!
Frazionamento bioguidato!
☞ PREPARAZIONE DELLA DROGA
La droga può essere usata
a. FRESCA: spremitura → compressione → centrifugazione
b. SECCA: frantumazione → triturazione → polverizzazione
a. Droghe FRESCHE
Durante la speremitura la droga viene sottoposta a pressione in modo da far lacerare il tessuto
e farne uscire il contenuto. Usata per ottenere succhi, oli essenziali ed oli vegetali. Viene usata
spesso anche la centrifugazione in apposite centrifughe separatrici.
I liquidi ottenuti per spremitura o centrifugazione devono essere lasciati decantare e poi filtrati.
b. Droghe SECCHE
La frantumazione consiste nel ridurre il materiale vegetale in frammenti più o meno grossi. Si
usano trinciatrici, macine, macine a coltelli rotanti, frantumatoi a cilindri o a lame, grattuggie
rotanti. Devono essere fatti di materiali non porosi e di facile pulizia (acciaio inox o materiale
plastico). Un particolare tipo di frantumazione è la criofrantumazione, un processo che avviene a
freddo per evitare il calore prodotto dall attrito durante la frantumazione classica.
L abbassamento della temperatura viene ottenuto mediante azoto liquido -196 C che viene
iniettato sulla droga secca rendendola fragile e poi fatto circolare esternamente al frantumatore
per assorbire il calore d attrito. La polvere che si ottiene è definita TOTUM e puo essere
setacciata fino ad ottenere granuli di 125u.
La triturazione consiste nel ridurre una droga non particolarmente dura o consistente in
particelle minute. Si applica a droghe erbacee, foglie, fiori, gemme, bulbi, tuberi, frutta. Si ottiene
mediante omogeneizzatori a coltelli rotanti, taglierine. La droga va conservata in recipienti di
vetro od acciaio. La carta o il cartine così come la plastica possono assorbire i principi attivi.
La polverizzazione consiste nel ridurre in polvere le droghe frantumate o triturate. Si ottiene
una droga di finezza estrema che facilità l estrazione di principi attivi. Si opera su droghe che
devono essere perfettamente secche. Si usano apparecchi elettrici per polverizzare,
micronizzare e setacciare. La polvere è l estratto grezzo.

147
 ☞ ESTRAZIONE dei PRINCIPI ATTIVI!
L estrazione è un metodo di separazione nel quale il materiale, solido o liquido, viene messo a
contatto con un solvente per trasferire uno o più componenti nel solvente.
Tra i fattori principali che vengono che influiscono sull estrazione vi sono:
a. Trattamento preliminare della droga: droghe sminuzzate o polverizzate facilitano la
penetrazione del solvente
b. Tipo di solvente usato: si sceglie in base alla natura chimimica del principio attivo che si vuole
isolare. Vale sempre la regola il simile scioglie il simile .
c. Temperatura di estrazione
d. Temperatura di esecuzione
Il metodo di estrazione si sceglie in base al tessuto da estrarre e ai principi attivi da estrarre.
Ricordare brevemente l estrazione con fluidi supercritici che oggi sostituisce spesso la classica
estrazione con solvente. I fluidi supercritici come la CO2 sono comunemente usati.
!
La MACERAZIONE si pratica ponendo a bagno la droga secca frantumata, sminuzzata o
polverizzata in un liquido a temperatura ambiente in un recipiente chiuso. Se la T è fra 30 e 50 C,
l operazione si dice DIGESTIONE, l'uso di uno o dell'altro dipende dalle caratteristiche chimico-
fisiche del principio attivo. Con la digestione aumenta la resa del processo perchè passa più
principio attivo, ma bisogna essere sicuri che il principio attivo sia resistente alle T.
Liquido usato: alcool/etere/aceto
Tempo: in media una settimana, ma varia a seconda della droga
Il residuo insolubile si dice feccia.
La macerazione si usa quando:
- la droga contiene sostanze volatili che andrebbero disperse con T elevata.
- si vuole fare un estrazione selettiva di fitocostituenti rispetto ad altri meno solubili.
- il solvente è di natura tale che si altera scaldandolo.
!
La PERCOLAZIONE consiste nel far passare il solvente
attraverso uno strato uniforme di droga polverizzata,
preventivamente sottoposta a macerazione.
Procedura
- polverizzazione della droga
- umidificazione della droga con il solvente di estrazione
- sistemazione della droga nel percolatore in strato
uniforme
- riempimento del percolatore con solvente
- macerazione per 24-48 h
- percolazione della droga con il solvente.
!
La DISTILLAZIONE consiste nel sottoporre un liquido ad ebollizione per raccogliere in un altro
recipente i liquidi resi volatili con il riscaldamento.
Possiamo distinguere tra:
a) distillazione a pressione ridotta o sottovuoto: si opera dopo aver tolto mediante una pompa
l aria. Questo abbassa la pressione interna e quindi la T di ebollizione. Viene utilizzata per
liquidi o sostanze che si decompongono ad alta T.
b) distillazione distruttiva: è la distillazione a secco di sostanze organiche alla scopo di
effettuarne la scissione in composti semplici e di isolarne i costituenti volatili.
c) distillazione frazionata: distillazione effettuata a T differenti per raccolta in frazioni separate
dei vari componenti una miscela che hanno punti di ebollizione distanziati

148
 d) distillazione molecolare: si va evaporare in vuoto spinto il materiale grezzo facendolo
condensare su una superficie fredda.

Distillazione in corrente di vapore: !

1. le parti della pianta fresca o essiccata sono
messe in un contenitore chiuso ermeticamente;
2. il vapore in pressione è introdotto nella parte
inferiore del contenitore e passa attraverso le
parti vegetali per vaporizzare gli oli volatili in
esse contenute;
3. la miscela di vapore e olio vaporizzato passa
attraverso un condensatore;
4. gli oli essenziali sono estratti dall'acqua
aromatizzata alla superficie del separatore
mentre l'idrolato (sottoprodotto della !
preparazione degli oli essenziali) viene raccolto !
nella parte inferiore. !
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DECOZIONE: la droga opportunamente tagliata (radici, legni, cortecce, semi) viene posta a
contatto con l acqua e quindi portata a ebollizione per un periodo variabile da 2 a 10 minuti
circa. La differenza con l'infusione è la maggior durata del contatto fra droga e acqua bollente.
INFUSIONE: la droga (fiori, foglie, parti erbacee) viene immersa in acqua e lasciata raffreddare
dopo averla portata ad ebollizione.
La differenza tra i due è quindi il tempo di contatto.
!
ENFLEURAGE: antico procedimento, oggi quasi completamente caduto in disuso per il suo
costo elevatissimo, utilizzato per l'estrazione di fiori fragili come i fiori d'arancia, il gelsomino o le
tuberose.
I petali, raccolti a mano, sono disposti a formare un sottile strato su una pellicola di grasso
animale sparso su una lastra di vetro, chiamata telaio.
Trascorse 24 o 48 ore (72 per le tuberose), si tolgono scrupolosamente i petali. Questa
operazione viene ripetuta parecchie volte fino alla saturazione del grasso.
Finito l'enfleurage, si raschia lo strato di grasso ottenendo una sorta di pomata impregnata di
profumo. Questa pomata viene poi lavata con alcol etilico per ottenere infusioni.
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☞ ESTRAZIONE DEI PRINCIPI ATTIVI
I processi di estrazione portano all ottenimento di un estratto grezzo. L estratto grezzo contiene
il fitocomplesso. In questa fase del percorso che porta dalla droga all isolamento del principio
attivo è di cruciale importanza il frazionamento bioguidato che consente di studiare il
fitocomplesso. I principi attivi presenti in questo vengono isolati attraverso tecniche
cromatografiche.
Le tecniche di purificazione delle droghe servono per isolare i principio attivo puro oppure per
separare i vari principi attivi delle varie piante.
Frazionamento bioguidato: le droghe possono essere usate anche come fonte per estrarre i
principi attivi per fare un preparato farmaceutico non basato sulla droga ma sul principio attivo
puro (ad es si può usare l'oppio come fonte di tutti i principi attivi che contiene oppure la
morfina, uno dei componenti ottenuti dall'oppio altamente purificato. La morfina è uno dei tanti
contenuti dell oppio altamente purificato. Usare oppio e morfina è diverso, perché nell oppio ci

149
sono molti altri alcaloidi. Lo stesso vale per la foglia di coca o la cocaina polvere purificata. Per
estrarre il principio attivo singolo dei quindi fare un frazionamento.).
!
Si fanno una serie di reazioni, bisogna conoscere le caratteristiche chimico-fisiche della droga:
Estratto grezzo = polvere + metanolo (FITOCOMPLESSO) → Saggi di attività biologica →
Frazionamento bioguidato → Principi attivi puri.
Il solvente può essere acquoso/organico e si vede quali principi attivi passano n soluzione a
seconda del solvente usato. Na volta ottenuti i diversi estratti si può procedere in 2 modi
1. SAGGHI CHIMICI: sono classiche tecniche come la cromatografia o la spettroscopia che si
possono effettuare prima/dopo aver fatto il frazionamento bioguidato.
2. SAGGI BIOLOGICI: si effettuano per quantizzare gli effetti su un certo sistema dell'organismo
umano.
!
L estratto grezzo, che è di solito una polvere, viene sciolto in metanolo e sottoposto a saggi di
attività biologica. È necessario in questa fase togliere cellulosa, clorofilla e lipidi che
interferiscono nei saggi chimici. Se dell estratto grezzo si sa poco o nulla la prima fase è
sottoporlo a saggi di attività biologica in vivo: cellule od animali da esperimento a cui si
somministra l estratto. Viene valutata nelle colture cellulari l attività antimicrobica-antibatterica di
un estratto ad esempio. Possono essere svolti anche saggi sugli animali da laboratorio. Ad
esempio per riconoscere la presenza di curaro in un estratto si somministra l estratto ad un
coniglio e si osserva se avviene o no la paralisi dei muscoli brevi della nuca.
Da qui poi si procede all identificazione ed isolamento del composto tramite il frazionamento
bioguidato, che si esegue trattando il fitocomplesso con solventi a diversa polarità, partendo dal
più polare (acqua), passando a solventi con polarità intermedia (etilacetato, cloruro di metilene),
fino a solventi molto apolari come l esano. La classe di composti attivi si definisce in base alla
polarità del solvente usato.
Per determinare i principi attivi presenti nelle varie estrazioni con i solventi si usano tecniche
cromatografiche e spettroscopiche. Si raccolgono diverse frazioni che poi si vanno a saggiare
con i vari saggi biologici e chimici.
!
☞ CONTROLLO DELLA QUALITÀ DELLA DROGA
Sono controlli che si devono eseguire per legge sulle droghe o sulle polveri che si ottengono di
principi attivi purificati per verificare che ci sia solo un certo principio attivo oppure tutto il
complesso di principi contenuti nella droga. Si effettuano diversi controlli, per cui sono previsti
limiti stabiliti per legge:
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➟ Il controllo morfologico si distingue in
A) Macroscopico:
Viene valutato l aspetto, la forma, il colore della droga.
Consente di:
- distinguere dove possibile fra specie dello stesso genere;
- mettere in evidenza alterazioni dovute a non completo essicamento o troppo lunga
conservazione (sbriciolamento delle foglie, perdita di colore dei fiori, parenchimi clorofilliani
ingialliti, muffe ed insetti, terra e sabbia).
B) Microscopico:
È effettuato su sezioni trasversali o longitudinali di foglie e seme dello spessore di 5-25 µm
previa inclusione in paraffina e successiva colorazione per differenziare i tessuti. Si fa un
preparato della droga (varie sezioni), si mette su un vetrino e si va ad analizzare al
microscopio; ci sono colorazioni che consentono di identificare amidi, cellulosa, mucillagini.

150
 Ad es si possono riscontrare cristalli di ossalato di Ca che ndicano che la droga non è stata
coltivata in modo ottimale.
Si deve sapere qual'è l'aspetto della droga che deve essere messa in commercio.
L identificazione delle caratteristiche morfologiche di una droga non è sufficiente per il controllo
framacognostico di una droga in quanto non consente di riconoscere chemotipi diversi di una
stessa specie. I chemotipi sono infatti caratterizzati dall avere stessa morfologia, ma differente
composizione chimica in quanto hanno uguale fenotipo ma gentotipo diverso (es. timo con %
diverse di timolo e carvacrolo).
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➟ Il controllo biologico comprende tutti quei test in vivo e in vitro che vengono eseguiti su un
mezzo biologico (animali, tessuti isolati, microrganismi, cellule):
• Saggi biologici di controllo: servono per escludere che un prodotto sia nocivo per l uomo. Sono
saggi per la verifica della sterilità e della tossicità.
• Saggi di attività: consentono di riconoscere una droga vegetale o un suo derivato in base alla
valutazione della sua attività su tessuto, organo, cellula od animale.
• Dosaggi biologici: dosaggio microbiologico degli antibiotici, dosaggio della corticotropina,
dosaggio dell eparina, dosaggio del vaccino tetanico.
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➟ Controllo chimico-fisico
• Determinazione dell umidità (quantità di acqua residua nelle droghe dopo essicamento): È
indice di buona conservazione delle droghe. Un elevato contenuto di acqua associato ad una
idonea T dell ambiente attiva enzimi che degradano le droghe e i principi attivi così come la
proliferazione di microrganismi.

Il metodo per determinare l umidità prescritto dalla Farmacopea Europea prevede di pesare
una certa quantità di droga in polvere che viene messa in una stufa a 105 C per almeno un ora.
Dalla riduzione di peso si risale al contenuto di umidità.
• Determinazione delle ceneri: Serve a riconoscere eventuali sofisticazioni o contaminazioni con
materiale inorganico (polveri).

Con questo metodo si sottopone la droga a combustione: una quantità di droga pesata viene
messa su un crogiuolo tarato e quindi mantenuta in muffola per diverse ore. La T della muffola
viene innalzata fino a 1000 C. Le ceneri vengono poi pesate.
• Viscosità: Importante per la valutazione di droghe quali gomme e mucillagini. È la resistenza allo
scorrimento presentata da una massa di fluido in moto. Si controlla la capacità della droga di
assorbire acqua: le mucillagini e le gomme hanno la capacità di assorbire enormi quantità di
acqua e rigonfiarsi.
!
➟ Controllo organolettico
Odore, colore e sapore:
Per le piante che contengono oli essenziali, l odore è un carattere distintivo fondamentale perché
permette di riconoscere la droga e il suo stato di conservazione.
Nelle droghe mal essiccate o troppo vecchie si avrà perdita o alterazione dell odore.
Per quanto riguarda il sapore, molte droghe hanno sapore amaro (china, aloe, genziana) o dolce
(liquirizia). Le droghe tanniche hanno sapore astringente; le saponine (contenute in molte
mucillagini) invece hanno sapore acre ed irritante.
!
➟ Controllo tossicologico
Bisogna controllare che la pianta non sia contaminata da microrganismi patogeni che possono
sviluppare varie tossine come quella tetanica. Atri contaminanti sono quelli ambientali come gli

151
insetticidi o metalli pesanti come Pb, Mn e Mg, residui e scarti di grandi industrie, pericolosi
perchè possono interferire con le reazioni enzimatiche. A e Mn sono considerati anche fattori d
rischio per il morbo di Parkinson perchè si vanno ad accumulare nei gangli della base.

La legge stabilisce dei limiti massimi in tossina e contaminanti, molto lontano dalla tossicità per
l'uomo.
• Pesticidi: DDT; è molto importante controllare che siano nei limiti di legge perchè molti sono
inibitori della Ach-esterasi => Ach aumenta troppo nei tessuti e si rischia una tossicita molto
elevata e anche la morte.
• Metalli pesanti: piombo, cadmio, mercurio, rame e manganese. Il quantitativo presente nella
droga dipende non solo dalla % presente nell ambiente, ma anche dalla vicinanza al suolo e
dalla struttura dei tessuti superficiali della droga stessa. 

Un accurato lavaggio e i metodi di estrazioni riducono la contaminazione da metalli pesanti. 

I metalli pesanti interferiscono con le tappe metaboliche che portano alla formazione dei
principi attivi. 

Il contenuto dei metalli nelle droghe viene calcolato mediante spettrofotometria ad
assorbimento atomico, previa digestione della sostanza organica.
• Contaminazione microbica: micotossine (prodotte da funghi), aflatossine, ocratossina A,
patulina (contaminante di molte piante da frutto, contenuta in alcuni tipi di mela -parte scura),
zearalenone.
Valori consentiti: 10 µg/kg per le aflatossine totali.
!
NB: Molti di questi contaminanti si possono eliminare sottoponendo la droga a lavaggio prima di
procedere con l'essicamento.
!
➟ Controllo dei principi attivi
La qualità di una droga si valuta anche in base al contenuto di principi attivi. Per questa
valutazione si usano tecniche cromatografiche e spettroscopiche.
Cromatografia: si basa sul fatto che c'è una matrice inerte in grado però di legare alcuni
componenti chimici della miscela i loro gruppi funzionali fanno in modo che restino legati alla
matrice. Il solvente viene eliminato e si utilizzano altri solventi che attraversano la matrice e da
qui staccano selettivamente dei principi attivi e altri no. In questo modo si separano i principi
attivi per la loro capacità di legare la matrice e i vari solventi: separazione frazionata
• Cromatografia su colonna in fase liquida
• Cromatografia su carta
• Cromatografia su strato sottile
• Cromatografia liquida ad alta pressione
• Gas-cromatografia
Metodi spettroscopici: permettono di definire la struttura chimica
• Calorimetria
• Spettrofotometria
!
➟ Controllo quali-quantitativo della droga e dosaggio dei principi attivi
Le diverse tecniche di analisi consentono di evidenziare sofisticazioni ed impurezze e permettono
la titolazione del principio attivo. È oggi cruciale isolare il principio attivo in forma pura per
poterne saggiare la potenziale tossicità e l attività farmacologica.
!
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152
 LEGISLAZIONE DELLE PIANTE OFFICINALI
Fito-farmaci = prodotti che servono per la cura e la protezione delle piante. Non sono prodotti
per l'uomo ma sono prodotti ad attività farmacologica che servono a proteggere le piante
medicinali per farle crescere nel migliore dei modi ed aumentare il contenuto di principi attivi.
Fito-terapico (o medicinale di origine vegetale) = ogni medicinale che contiene esclusivamente
come sostanze attive una o più sostanze vegetali .
Fito-terapia = terapia effettuata con piante o droghe medicinali. È una terapia medicinale a tutti
gli effetti, ed è di esclusiva competenza della farmacia e del farmacista. È una terapia per l'uomo
o l'animale che si basa, invece che su un farmaco di sintesi chimica, su un medicinale naturale
(principio attivo/droga nel su insieme). È sottoposta alla normativa speciale e generale vigente
per tutti i prodotti medicinali.
Va distinta dall erboristeria salutare, che non è una fito-terapia perchè non è registrata al
Ministero della salute come preparato medicinale (ci deve essere un nº di registrazione
ministeriale per poter essere usato in fito-terapia).
(Per definizione di medicinale si veda: Fito-terapia Capasso, Grandolini, Izzo p. 251).
!
Medicinale (sia farmaci di sintesi che di origine naturale) = preparato ad attività farmacologica
nota per uso umano/animale, che contiene un principio attivo di cui si conosce l'esatto dosaggio
e l'effetto terapeutico che può avere. È utilizzato per correggere una determinata sintomatologia
Definizione ufficiale: ogni sostanza/preparazione presentata come avente proprietà
curative/profilattiche (preventive) delle malattie umane o animali. È da considerare
medicinale anche ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata
sull uomo o somministrata all uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare
funzioni fisiologiche, esercitando un azione farmacologica, immunologica o metabolica,
ovvero di stabilire una diagnosi medica (anche i diagnostici sono medicinali!)
di una malattia.
(tutto questo non si ottiene nel preparato cosmetico, che non altera lo stato di salute che trova
ma ha solo una funzione estetica).
La nozione di medicinale può farsi derivare da elementi di valutazione sia sostanziali che formali.
Un prodotto al quale vengono attribuite finalità terapeutiche (nella presentazione del prodotto)
viene definito medicinale indipendentemente dal fatto che possegga proprietà tali da conseguire
l effetto vantato. In questo modo si garantisce una maggiore sicurezza per il consumatore, in
quanto si obbligano i produttori a fare attenzione anche al modo in cui il prodotto viene
presentato (etichetta, FI, pubblicità, istruzioni verbali), perché tale presentazione determinerà la
categoria amministrativa entro la quale il prodotto ricadrà e quindi la normativa più o meno
restrittiva alla quale il prodotto sarà sottoposto.
!
Sostanza = materia di origine umana, vegetale, chimica sia naturale che di sintesi.
Alcuni preparati cosmetici sono preparati medicinali (farmaci). Si capisce guardando il foglietto e
vedendo se è registrato a ministero, dietro presentazione di un dossier farmacologico: bisogna
dimostrare che non ha tossicità e che è attivo.
!
MEDICINALI di ORIGINE VEGETALE = Prodotti costituiti da piante, loro parti o miscele capaci di
modificare correggere o ripristinare funzioni organiche nell uomo o presentati come tali.
‒ Richiesta all AIFA per AP
‒ Richiesta all AIFA o all EMEA per AIC
‒ Vendita esclusiva in farmacia sotto il controllo del farmacista
!
153
PRODOTTI SALUTARI = Prodotti che possono esercitare semplicemente un azione benefica e
quindi salutare. Assegnati alla categoria amministrativa degli integratori alimentari.
‒ Richiesta al Ministero della Salute per AP
‒ Notifica al Ministero della Salute
‒ Vendita anche in esercizi commerciali diversi dalla farmacia
Un prodotto erboristico salutare non può ricomprendere piante in quantitativi tali da
determinare attività terapeutica, né può essere presentato in modo tale da lasciare intendere
una capacità terapeutica.
LEGENDA: • AP autorizzazione alla produzione
• AIC autorizzazione all immissione in
commercio
• AIFA azienda italiana del farmaco
!
La coesistenza nel settore dei prodotti di origine naturale di preparazioni con finalità terapeutica
o salutare e la necessità di distinguerle con certezza ai fini di una coerente disciplina, sono
l elemento fondamentale dell intero problema dell erboristeria.
I compiti dei farmacista sono molto diversi da quelli dell erborista. È infatti solo al farmacista
che compete la preparazione e la dispensazione del fitoterapico nonché la dispensazione delle
informazioni relative alle sue proprietà curative.
L erborista è invece competente della coltivazione, raccolta, stabilizzazione, conservazione e
trattamento industriale delle piante. Nessun erborista può vendere medicinali e non può dare
spiegazioni ufficiali su preparati medicinali.
!
Le Farmacopee Ufficiali
Sono un'enciclopedia del farmacista che riporta tutte le piante medicinali e una serie di norme.
• 26 maggio 1932: 1ª farmacopea = elenco di 54 piante officinali soggette a disposizioni di legge
(Capasso, Grandolini, Izzo, Fito-terapia , pag. 267). Fissava per la 1ª volta un criterio di
distinzione tra 40 piante di uso comune, familiare, e piante medicinali contenenti principi attivi
molto tossici (camomilla, papavero etc).
Da allora il mercato erboristico è aumentato enormemente: 600 aziende in Italia, 3800
erboristerie e 6000 farmacie hanno un reparto erboristico
Mancano però le disposizioni per l importazione e commercializzazione delle piante esotiche (non
conosciute).
Vengono segnalate in continuazione irregolarità nelle vendite di piante medicinali:
-Circolare Aniasi 8 gennaio 1981 allegati A e B, (v. sopra, p. 273) -Documento del Parlamento
Europeo 16 ottobre 1987, (v. sopra, p. 269).
!
In genere le farmacopee rimangono in vigore per 10 anni, in base al bisogno di aggiungere
nuove informazioni. Vengono inserite di volta in volta tutte le specialità medicinali in commercio
in quel momento e nuove norme (non solo italiane) e direttive.
• Nel 1985 la F.U. IX recepì la tendenza all aumentata utilizzazione dei rimedi fitoterapici ribadendo
l importanza del controllo di qualità, (v. sopra, p. 290)
• Nel 1991 la F.U. IX venne integrata con un nuovo volume dal titolo Droghe vegetali e preparazioni , con
101 monografie delle droghe vegetali e loro preparazioni.
• Nel 1998 è stata pubblicata la X edizione della F.U. Questa edizione contiene anche i testi della
Farmacopea Europea. Vedi Avvertenze, (v. sopra, p. 297)
• Nella F.U. XI in vigore dal 2002 sono state inserite le norme per la Buona Preparazione dei Medicinali in
Farmacia .
• Direttiva Comunitaria 2004/24 istituisce la nuova categoria dei medicinali vegetali
tradizionali , (v. sopra, p. 255), introducendo la registrazione fondata sull impiego tradizionale .

154
 Dato che tutte le farmacie d'Europa continuavano a ricevere prodotto animali e vegetali da
molti paesi, la comunità Europea ha stabilito la possibilità di registrare la droga sull'impiego
tradizionale.
↓
Registrazione fondata sull'impiego tradizionale
" (Herbal Medicinal Drug) che devono seguire uno specifico iter di registrazione per essere immessi sul
mercato. Gli addetti del settore temono che i prodotti non allineati possano rischiare di non avere i requisiti
ed uscire fuori mercato. Il problema riguarda soprattutto le piante medicinali utilizzate dalla medicina
tradizionale cinese, ayurvedica, tibetana e altre che, pur appartenendo ad una lunga tradizione d'uso, non
rispettano gli standards relativi all'impiego medicinale di efficacia, sicurezza e qualità documentati in base a
risultati di prove chimico-fisiche, biologiche e microbiologiche. L'entrata in vigore della Direttiva 2004/24/
CE non apporterà sostanziali modifiche ai prodotti comunemente distribuiti nelle erboristerie e farmacie".
• Tutti i prodotti medicinali vegetali per i quali esiste documentazione bibliografica o certificazione di esperti
comprovanti l'uso almeno trentennale
• La lunga tradizione di un determinato medicinale consente di ridurre la necessità di una sperimentazione
clinica, se e in quanto l'efficacia del medicinale risulta verosimile in base all'esperienza e all'impiego nel
lungo periodo.
• Non risultano necessarie prove precliniche qualora il medicinale, in base alle informazioni sul suo impiego
tradizionale, dimostri di non essere nocivo nelle condizioni d'impiego indicate. Tuttavia, poiché neppure
una lunga tradizione consente di escludere eventuali timori circa la sicurezza del prodotto, le autorità
competenti dovrebbero avere la facoltà di richiedere tutti i dati necessari per la valutazione della
sicurezza. La qualità di un dato medicinale non è determinata dal suo impiego tradizionale. Pertanto non
dovrebbero essere concesse deroghe all'obbligo di effettuare le necessarie prove chimico-fisiche,
biologiche e microbiologiche. I prodotti dovrebbero soddisfare le norme di qualità contenute nelle
monografie della farmacopea europea pertinenti o in quelle della farmacopea di uno Stato membro.
!
Il testo dell'ultima edizione, la XII, sostituisce a tutti gli effetti il testo base e il primo supplemento
dell'XI edizione. È stato approvato con Comunicato del Ministero del Lavoro, della Salute e delle
Politiche Sociali del 3 dicembre 2008, ed è entrato in vigore il 31 Marzo 2009.
Esso è articolato in 8 tabelle che raccolgono prescrizioni con valore legale, caratteristiche e
metodi di analisi e controllo di farmaci e formule.
Contiene elenchi dei pesi atomici, delle sostanze medicinali obbligatorie che devono essere
presentii in farmacia, ovvero quelle salvavita (comprese quelle velenose da conservare in luogo
sicuro), degli apparecchi e strumenti obbligatori e dei prodotti da vendere solo dietro
prescrizione medica.
È inclusa inoltre una nomenclatura completa dei composti farmaceutici, con relative modalità di
conservazione e di etichettatura.
Secondo quanto previsto dalla legge istitutiva, una copia della Farmacopea ufficiale della
Repubblica italiana" in vigore deve essere conservata in ogni farmacia e consultabile al pubblico.
Hanno comunque validità in Italia anche la 6ª edizione della farmacopea europea e le farmacopee
in vigore negli Stati membri dell'Unione europea, pur non essendovi alcun obbligo di detenzione
di questi testi nelle farmacie italiane.

155
 LE DROGHE AD ALCALOIDI
Con il termine ALCALOIDE si intende normalmente un
composto azotato di origine naturale (vegetale o anche
animale) con proprietà basiche dotato di effetti
farmacologici (o tossici) sull uomo e sugli animali.
L azoto (con basicità variabile a seconda della posizione
nella molecola) è generalmente all interno di un
eterociclo, ma può essere anche in una catena laterale.
Gli alcaloidi sono una classe eterogenea per struttura
chimica e per effetti farmacologici. Si classificano in base
alla struttura in cui è contenuto l'atomo di N (fenantrene
→ oppio e morfina). NB: È una classificazione non
funzionale, ma dal punto di vista chimico anche perchè
spesso queste droghe agiscono su più sistemi.
!
☞ SIGNIFICATO FISIOPATOLOGICO
Il ruolo degli alcaloidi nei vegetali non è del tutto chiaro.
Sono state però formulate alcune ipotesi:
• rappresenterebbero una forma di difesa: gli alcaloidi infatti sono generalmente amari o tossici
e gli animali imparano ad evitare le piante che li producono;
• contrasterebbero le aggressioni di insetti e virus: i livelli di alcuni alcaloidi aumentano
quando la pianta viene attaccata da microrganismi;
• sarebbero prodotti della disintossicazione della pianta da agenti velenosi (metabolismo che
deriva dalla necessità di eliminare sostanze tossiche);
• costituirebbero una riserva nutritizia;
• sarebbero regolatori dei fattori di crescita.
Tutte queste ipotesi non sono in contrasto tra loro perchè gli alcaloidi potrebbero svolgere tutte
queste funzioni all'interno della pianta.
!
☞ EFFETTI FARMACOLOGICI
A seconda degli effetti farmacologici che essi mediano, si distinguono:
a) droghe attive sul sistema nervoso simpatico
•ad alcaloidi fenilalchilaminici (khat, peyote, cactus di San Pedro, efedra, capsicum)
•ad alcaloidi tropanici (coca)
•ad alcaloidi indolici (segale cornuta)
b) droghe attive sul sistema nervoso parasimpatico
•ad alcaloidi tropanici (belladonna, stramonio, giusquiamo)
•ad alcaloidi imidazolici (jaborandi)
•ad alcaloidi indolici (fava del Calabar)
•ad alcaloidi purinici e pirimidinici (nicotina, lobelia, arecolina, coniina)
•ad alcaloidi isochinolinici (curaro)
c) droghe attive sul sistema nervoso centrale
•ad alcaloidi isochinolinici (oppio)
•ad alcaloidi fenantrenici
d) droghe ad attività antimalarica ed antiaritmica
•ad alcaloidi chinolinici (china)
!
!
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156
 DROGHE ATTIVE sul SN SIMPATICO - alcaloidi fenilalchilaminici -
Sono alcaloidi caratterizzati da una struttura chimica simile a quella delle catecolamine
(adrenalina, noradrenalina e dopamina) e come queste sono dotate di effetti sul sistema
simpatico. Possono avere forti effetti sul sistema nervoso centrale.
(Anello benzenico con legata una catena laterale che contiene un atomo di azoto, da qui il nome
alcaloide).
NB: Una catecolamina quando ha i gruppi metilati, non è attiva sul sistema adrenergico!
Molte di queste droghe sono stupefacenti e allucinogene => sono sostanze d'abuso.
!
Catinone: alcaloide contenuto nel khat, droga costituita dalle foglie di Catha
edulis (Celastraceae), che masticata provoca euforia ed attenua le sensazioni di
affaticamento e fame. Gli effetti collaterali includono anoressia, costipazione,
ritenzione urinaria e tossicità fetale.
La Catha edulis cresce in Africa orientale e nella penisola arabica ed è usata per
sopportare la stanchezza e la fatica (alter ego della cocaina).
Il khat è stato classificato dall OMS come sostanza da abuso: è un potentissimo stupefacente
che non ha alcuna azione terapeutica, nessun uso farmacologico approvato. È infatti molto
tossico, con un meccanismo d'azione non del tutto noto. Interagisce con il simpatico perchè
provoca anoressia (reazione di attacca e fuggi) => estremizza questi effetti.
Tutte queste inducono un'alterazione dei sensi e del pensiero, oltre ad una dipendenza fisica e
psichica (non c'è differenza tra le 2!). Quella psichica si basa sul rilascio di neurotrasmettitori =>
è anche fisica! L'unica che non lo fa è la caffeina, perchè è meno forte.
!
Mescalina: alcaloide psichedelico contenuto nel peyote e nel cactus di San
Pedro = fungo (Cactaceae) diffusi in Messico e nel sud-ovest degli USA. Le
sommità fiorite essiccate del peyote vengono masticate o usate dalle popolazioni
locali per preparare tisane. Il cactus di San Pedro, invece, viene tagliato a pezzi e
mangiato fresco o secco.
Gli effetti della mescalina sono analoghi a quelli dell LSD (acido lisergico):
sinestesie = alterazioni delle percezioni sensoriali (si percepisce con un senso quello che
normalmente si percepisce con un altro) e della percezione del tempo, allucinazioni visive brillanti
e colorate, induzione di sensazioni false (volare) anche se è 3000 volte meno potente. Come
l LSD, sembra agire sui recettori 5-HT2 della serotonina, pur avendo una struttura
fenilalchilaminica (che agisce sul simpatico).
È una droga d'abuso perchè fortemente allucinogena per l'azione sul sistema serotoninergico.
I prodotti di questi funghi erano principalmente usati per uso sacerdotale in certe cerimonie per
prevedere il futuro e fare altre previsioni (allucinazioni).
!
Efedrina: alcaloide contenuto in diverse specie di Ephedra, come E. sinica, E. equisetina, E.
distachya, ecc. (Ephedraceae), diffuse in Cina, India, Europa ed America e caratterizzate da foglie
ridotte a scaglie e rami striati longitudinalmente ed angolosi. La droga (costituita dalle parti
aeree della pianta) viene raccolta in autunno, quando è massimo il contenuto in efedrina (fino
all 1%).
L efedrina è un agonista simpaticomimetico ad azione diretta (agendo sui recettori α e β) ed
indiretta (entra nelle sinapsi e fa liberare catecolamine: rilascio di noradrenalina => potenzia gli
effetti delle catecolamine).
Nella forma pura viene utilizzata come broncodilatatore (recettori β2 adrenergici presenti sul
polmone) e decongestionante nasale (non e un agonista selettivo dei β2 => attiva anche gli
α1, presenti sulla muscolatura liscia vasale => induce vasocostrizione).

157
Può avere effetti anche su altri recettori e sul SNC (es. anoressizzanti) inferiori però a quelli delle
amfetamine (droghe d'abuso) => è abbastanza blando in questo senso.
Rischio di infarto è molto alto perchè tutte queste droghe agiscono anche sui β1 cardiaci
inducendo aritmie che, se si susseguono, provocano infarti.
È davvero attiva sul sistema simpatico! Non ci sono OH nella struttura (non è un vero catecolo!)
!
Capsaicina (è una vera fenilalchilamina, ma non ha niente a
che fare con il SN simpatico come meccanismo d'azione!):
sostanza pungente presente in numerose specie e varietà del
genere Capsicum, tra cui C. annuum, paprika, e C. frutescens,
peperoncino rosso o di Cayenna (Solanaceae). La droga è
costituita dal frutto, una bacca capsuliforme che contiene i semi fortemente piccanti. I frutti
vengono comunemente utilizzati come aromatizzanti dei cibi.
All'inizio, se si esagera si sente un forte dolore a tutte le mucose, ma poi non si sente più niente
perchè stimola così fortemente il canale del Na da destabilizzarlo.
!
TRASMISSIONE PERIFERICA DEL DOLORE → La capsaicina ed i RECETTORI PER I
VANILLOIDI
Accanto alle proprietà pungenti, la capsaicina possiede attività desensibilizzante nota dai tempi
antichi, quando già il capsico veniva utilizzato come analgesico.
Molte di queste molecole sono tuttora copiate per cercare di fare nuovi farmaci antidolorifici. Gli
analgesici che abbiamo a disposizione sono attivi sul dolore infiammatorio e oncologico: la
morfina ad es non è attivo sul dolore infiammatorio, come invece lo sono i FANS.
Ci sono però una serie di dolori neuropatici verso i quali non sono presenti analgesici attivi:
• Uno di questi dolori è l'emicrania, i cui attacchi a volte sono anticipati da sintomi prodromici
(manifestazione morbosa, senza carattere specifico, che precede l insorgenza dei sintomi
caratteristici di una malattia).
• Altri sono ad es il dolore neuropatico diabetico (dolore che dipende da una lesione primaria o
disfunzione del sistema nervoso ed insorge con svariati meccanismi) = degenerazione dei nervi
dovuta alla precipitazione del glucosio in queste cellule (→ il glucosio arriva con il sangue e
precipita nei tessuti, oltre che sulle pareti vasali stesse) => lesione che si propaga dall'assone
fino al corpo cellulare che muore (degenerazione retrograda) => si perde la sensibilità di questi
nervi, che può portare alla necrosi e cancrena dell'arto interessato: il dolore nasce come
fenomeno di difesa; dato che questi soggetti non si accorgono del dolore e di lesioni che si
formano, queste degenerano e si creano stati di infiammazione tali da mandare l'arto in
cancrena. 

La neuropatia diabetica è una complicanza del diabete che solitamente si manifesta dopo un
periodo prolungato di malattia diabetica, specie in presenza di un controllo non ottimale della
glicemia, ed è caratterizzata da una sintomatologia dolorosa caratteristica, il dolore neuropatico
diabetico periferico
• Allodinia = Dolore suscitato da uno stimolo che normalmente non è in grado di provocare una
sensazione dolorosa => si intende un impulso doloroso sentito dalla persona in seguito a uno
stimolo innocuo (spesso capita che il semplice toccare la parte interessata provochi una
sensazione di dolore)

forma di supersensibilità al dolore temporanea: quando ci si ferisce nel punto in cui c'è la ferita
si sente dolore, ma si sente dolore anche nella zona circostante, nonostante non sia lesa. Alcuni
pazienti provano questa sensazione su tutto il corpo: sentono dolore ogni volta che si sfiorano
il corpo (ad es quando si vestono).

• Dolore da arto fantasma: è un dolore da alterazione, che non ha nessuna forma di protezione
e si ha in seguito ad amputazione di un arto. È un male che ricostruisce anche la forma
dell arto che non c è più, a colte talmente intenso da portare il sogg al suicidio. 158
L attività analgesica della capsaicina è data dalla sua capacità di legare i recettori per i
vanilloidi (= CANALE POLIMODALE), recettori di membrana presenti sui neuroni afferenti
primari, che trasportano le informazioni sensoriali e nocicettive dalla periferia alla prima stazione
del sistema nervoso centrale (corda spinale).
La capsaicina esercita il proprio effetto analgesico stimolando, fino a desensibilizzarli, i recettori
per i vanilloidi. Questo meccanismo, insieme con l uso di antagonisti per questi recettori,
rappresenta un approccio interessante a nuove terapie per il controllo del dolore.
!
Oltre alla capsaicina, i recettori per i vanilloidi vengono riconosciuti da altre molecole naturali
appartenenti a quattro gruppi:
1. Capsaicina e molecole strutturalmente correlate contenute nel pepe nero (piperina) e nello
zenzero (zingerone);
2. Resiniferatossina, contenuta nel latice del cactus Euphorbia resinifera, più potente come
analgesico e meno irritante dei precedenti e della capseicina. (NB: non c'è l'atomo di N => non
dovrebbero essere considerati alcaloidi);
3. Isoverellale (isolato dal fungo Lactarius vellereus) e dialdeidi 1,4-insature analoghe;
4. Scutigerale (isolato dal fungo Albatrellus ovinus) e fenoli triterpenici correlati, che
costituiscono l unica classe non irritante. Da un punto di vista di sviluppo di nuovi farmaci è il
più interessante perchè è il meno irritante e il più analgesico (destabilizzante).
!
TERMINAZIONI NOCICETTIVE: canali, recettori e meccanismi di trasduzione nella
TRASMISSIONE PERIFERICA del DOLORE
Terminale nervoso sensitivo (nella cute, nella mucosa, nel muscolo ecc): alcune fibre sono
parzialmente mielinizate, altre non lo sono. Queste recepiscono sensazioni dolorifiche e le
trasmettono alla prima stazione a livello spinale. Alcune delle fibre sensitive sono invece
mielinizzate => aumento della velocità di trasmissione dell'impulso. La trasmissione dolorifica
spesso usa fibre di questo tipo e il suo scopo è quello di avvisare il cervello che qualcosa non va.
Ci sono mediatori endogeni periferici del dolore rilasciati dai tessuti danneggiati e in grado di
attivare recettori sulle fibre nocicettive: ATP, sostanza P, bradichinina, prostaglandine.

Capsaicina e molecole irritanti correlate stimolano selettivamente il recettore per i vanilloidi

VR1. Sono canali polimodali per il Na e il Ca. A seconda di quanto Na entra si può generare un
PA: si crea un'onda depolarizzante che viaggia dalla periferia alla corda spinale. La partenza dello
stimolo è regolata da stimoli inibitori ed eccitatori (modulazioni positive e negative). Ad esempio
nell'allodinia la sensazione propriocettiva si confonde con quella nocicettiva.
Questo canale è aperto da ioni H+ e dal dolore: tutte le volte che il pH si abbassa, il canale
polimodale si attiva e cerca di far partire uno stimolo sensitivo; tutte le volte che c'è un trauma
(ferita) questa lisa delle cellule che muoiono e rilasciano il loro contenuto all'esterno, tra cui acidi
nucleici => acidificazione dell'ambiente extracellulare.
• Dalla ricerca per ligandi endogeni del VR1 è emerso che questo recettore viene riconosciuto
anche dall anandamide (molecola endogena 'della felicità' che agisce andando a regolare il
canale polimodale => interviene per diminuire il dolore) → è un mediatore lipidico derivato
dall acido arachidonico che sembra essere il ligando endogeno anche per i cannabinoidi,
sostanze attive presenti nella Cannabis (queste sostanze infatti sono analgesiche) → uso a
scopo medico della cannabis uso voluttuoso, che crea dipendenza! (lo stesso vale per la
morfina).
• In questa terminazione si trova anche il recettore per l'NGF (fattore di crescita), che attiva una
tirosino-kinasi che va a fosforilare il canale VR1, mantenedolo aperto => facilita la trasmissione
del dolore.

159
• Bradichinina ha un recettore associato ad una PKC, che a sua volta può fosforilare il canale
polimodale => tutta la volta che la bradichinina aumenta nei tessuti mantiene aperti più a lungo
i canali.
• ATP, contenuto in tutte le cellule , si libera per lisi delle cellule ed attiva i recettori P2X3,
dolorifici, che fanno passare Na => lavora nello stesso modo del canale polimodale.
• Ci sono anali anche per l'idrogenioni (H+)
• C'è anche un recettore a G proteina per le prostaglandine, alcune delle quali attivano anche
una PKA che fosforila dall'interno i canali del Na ASIC (voltaggio-dipendenti) => entra più Na e
viene stimolata la trasmisisone del dolore
Sono tutti stimoli algogeni (dolorifici, nocicettivi) che facilitano e stimolano la trasmissione del
dolore.
NB: questi stimoli sono percepiti come tali a livello della corteccia cerebrale, dopo essere stati
elaborati. Come tutti gli stimoli, anche quelli "dolorifici" passano prima il midollo spinale o
l'equivalente nucleo discendente del V paio di nervi cranici per il capo, quindi il talamo, dove
vengono integrati e smistati.
!
• Ci sono anche recettori a G proteina per gli oppiacei come la morfina che regolano i canali del
K nel terminale nervoso => ripolarizza e contrasta la depolarizzazione => contrasto della
partenza dei segnali nocicettivi: azione analgesica.
!
➣ OPPIACEI = morfina, eroina: sono esogeni e non li produciamo. Agiscono nel nostro
organismo tramite recettori per gli oppioidi
➣ OPPIOIDI = sostanze endogene ad azione morfilo-simile (le produciamo noi!)

!
L attivazione del recettore VR1 da parte della capsaicina causa la liberazione di sostanza P e
CGRP che provocano intense risposte cardiovascolari. Questo, insieme con la potente azione
irritante, rende difficile l utilizzo della capsaicina.
!
Tutto nel nostro organismo e quindi fatto per trasmettere il dolore, segnale molto conservato
dato che si trova dappertutto, in tutte le specie ed è sostenuto da diversi meccanismi. Solo
anandamide ed encefaline (oppioidi) sono contrastanti per il dolore, tutte le altre sono invece
pro-nocicettive. A livello spinale, per passare il filtro spinale, questi segnali devono avere

160
determinate caratteristiche: non tutte arrivano ai centri superiori ma tutte raggiungono e
devono raggiungere il centro. In caso di alterazioni della percezione del dolore significa che ci
sono alterazioni in questo filtro => passano al centro.
!
!
!
DROGHE ATTIVE sul SN SIMPATICO - alcaloidi tropanici: la coca -
Droga costituita dalle foglie di Erythroxylum coca (Erythroxylaceae), arbusto sempreverde, alto
1,5-2,5 metri, con corteccia bruno-rossastra, foglie alterne con breve picciolo, fiori bianco-
giallastri e frutto a drupa di colore rosso.
Spontanea in Perù e Bolivia, è coltivata in America del Sud, Asia e Africa. Le piante destinate al
commercio vengono coltivate fra i 400 ed i 2000 metri ad una temperatura di 20 C. Periodo di
raccolta migliore = primavera e autunno. Sono state selezionate piante sempre più resistenti e
con contenuto maggiore di cocaina. Coltivata soprattutto illegalmente
Le foglie vengono raccolte 3-4 volte l anno da piante al 5 -10 anno di vegetazione e quindi
essiccate al sole oppure artificialmente.
!
DESCRIZIONE della coca: (sapere la descrizione della pianta!)
• Foglia dal lembo ovale, con picciolo breve, dal colore verde-giallo, margine intero e apice acuto.
• Le nervature secondarie partono dalla nervatura centrale, si ramificano ed anastomizzano
formando una fitta rete.
• Sulla pagina inferiore sono visibili, ai lati della nervatura centrale, due linee che delimitano una
zona affusolata.
• Ha odore simile al tè, sapore amarognolo, astringente, lievemente piccante.
• Se masticata, rende la lingua insensibile per un po di tempo, a causa della sua attività
anestetica locale.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
• La cocaina, il principale componente, è un potente stimolante centrale e dà
risposte tipiche a quelle della stimolazione del simpatico (dilatazione pupillare e
vasocostrizione periferica che porta a tachicardia, ipertensione, impotenza).
• È caratterizzata da un nucleo tropanico.
• Masticata o preparata in un infuso per sopportare fame sete, fatica e altitudine.
Con l infuso la cinetica di assorbimento è inferiore e i livelli plasmatici minori. 

Dà assuefazione, ma gli effetti della masticazione cronica di coca sono molto meno evidenti
rispetto all assunzione cronica di cocaina pura. Probabilmente con la masticazione si assumono
quantità di cocaina molto basse, che ne giustificherebbe anche la minor pericolosità.
Masticando coca, la cocaina compare nel sangue già dopo 30 minuti, raggiunge il massimo
della concentrazione dopo 1-2 ore e scompare nel giro di 5-7 ore. L inalazione della cocaina
permette invece di raggiungere concentrazioni elevate nella corteccia cerebrale in pochissimi
minuti. L aspirazione di cocaina pura per via nasale è la forma di somministrazione più potente:
la barriera emato-encefalica è più sottile sopra le cavità nasali e ciò che viene inalato si
concentra nel lobi frontali. 

È deleteria in quanto induce in tempo breve una necrosi delle cellule cerebrali della corteccia
frontale. A lungo termine dà vere e proprie psicosi, simili a quelle della schizofrenia
(schizofrenia iatrogena = indotta da farmaci).
• Nella coca ci sono anche altri principi attivi oltre alla cocaina, il più potente e caratteristico.
Questi altri principi attivi possono essere assunti con la masticazione e ciò potrebbe contribuire
a giustificare la differenza di effetto fra droga intera e cocaina pura.

161
 Come è noto da secoli, la coca, se masticata, attenua il senso di fame, sete (effetto
anoressizzante simile a quello che si risconta con le metanfeamine) e fatica. Dà senso di
benessere ed euforia e, se l assunzione si prolunga, causa allucinazioni. Sono tutti effetti che
portano agli estremi la reazione di attacca e fuggi => viene aumentata anche la capacità
respiratoria (broncodilatazione).
Le morti improvvise sono dovute all'azione sul cuore e si possono riscontrare anche sul 1º
utilizzatore.
!
• Gli effetti sono dovuti primariamente al blocco della ricaptazione delle catecolamine
(noradrenalina, serotonina e dopamina). La cocaina blocca il sito di ricaptazione sulla presinapsi
(non è un canale!): prende la NA e la riporta nella sinapsi dove può essere re-indirizzata alle
vescicole, oppure viene mandata ai mitocondri, dove viene metabolizzata e degradata.
Bloccando questo sito, la cocaina potenzia la vita della NA nello spazio intersinaptico,
potenziandone gli effetti. Non è però specifica sulla sinapsi noradrenergica; agisce infatti sulle
3 monamine e sui loro siti di ricaptazione: anche sulle sinapsi dopaminergiche e
serotoninergiche (che non sono tutte catecolaminergiche). 

Tutti gli effetti della cocaina sono infatti di attivazione: benessere, forte ideazione, euforia,
capacità intellettuali aumentate, capacità di condurre attività fisiche e psichiche senza sentire
fatica, assenza della fame e della sete.
• La cocaina è anche un ottimo anestetico locale per blocco, graduale e reversibile, della
conduzione delle fibre nervose causata da riduzione della permeabilità agli ioni Na (blocco dei
canali del Na => riduzione della trasmissione nervosa): masticando la foglia dopo un po' non si
sente più la lingua. Questo effetto però non si riesce a sfruttare in terapia perchè non si riesce
a dissociare l'effetto anestetico da tutti gli altri effetti della droga. Attualmente, l unico uso
terapeutico è nel mal d altitudine nei paesi del Sud America (Bolivia, Perù).

Dà senso di benessere ed euforia, forte ideazione, mancanza sete e fatica, capacità intellettuali
aumentate, capacità di attività fisiche prolungate senza sentire la stanchezza e, se l assunzione si
prolunga, causa allucinazioni.
attivazione meccanismi adrenergici, serotoninergici e dopaminergici
!
Agisce sul simpatico:
1. Aumento pressorio sistolico e diastolico;
2. Aumento ritmo e forza cardiaca; Questo può indurre tachicardia che può evolvere in
aritmia e infarti;
3. Aumento della respirazione (β2 adrenergici broncodilatatori);
4. Effetto anoressizzante per riduzione senso fame e sete (come anfetamine), riduzione
senso fatica;
5. Senso di benessere e aumento tono dell umore: serotonina e dopamina con NA sono
coinvolte nel tono dell'umore.
Meccanismo di gratificazione = processo per cui, assumendo qualcosa che piace proviamo
senso di soddisfazione e benessere, e nel tempo sviluppiamo una dipendenza a questo senso. La
dopamina aumenta nelle zone centrali destinate nella motivazione.
La dopamina del nucleo accumbens aumenta non solo con l'assunzione di droghe come
cocaina, cannabis, eroina etc, ma anche ogni volta che facciamo qualcosa che ci piace (attività
fisica, assunzione di cibi particolari, lettura di un libro, attività sessuale etc), e di questo siamo
dipendenti.
→ esperimento con i Fonzies: Gatto e topo, a differenza di altri animali, mangiano solo quello che
serve, finchè sono sazi. Con un esperimento sono state messe a disposizione varie sostanze

162
(alcol etilico, eroina, cocaina etc). Aggiungendo i Fonzies si è visto che i topolini andavano a
rifornirsi preferibilmente di questi. Questo perchè aumenta la dopamina nel nucleo accumbens,
che aumenta la sensazione di piacere => va a ricercare questa cosa che gli ha dato piacere,
diventandone dipendente (sono bastati 3 rifornimenti per diventare dipendenti).
Questo meccanismo è lo stesso che avviene nell'uomo per moltissimi comportamenti, sono
predisposizioni individuali. In genere chi è dipendente dal gioco, sviluppa facilmente dipendenza
anche per l'alcol etilico, per la nicotina e per alcune droghe: sono meccanismi che non si
possono controllare (predisposizione alle droghe: in genere si parte dalla Marijuana e poi da
questa si evolve verso cocaina, alcol etilico e a volte verso l'eroina, oggi inalata e non più
iniettata; questo succede per la dipendenza che si crea).
Si insatura un meccanismo potentissimo di richiamo = creding, stimolo fortissimo di richiamo a
ricompiere l'azione quando ad esempio si ripassa bel luogo in cui si era comprata la droga. Sono
molto suscettibili soprattutto gli adolescenti perchè hanno un forte senso di insicurezza e
credono di poterla superare con questo abuso. La cocaina era inizialmente la droga dei ricchi,
ora è diffusa ovunque. Cosa spinge a provare le droghe? Insicurezza e convinzione di superare la
timidezza e migliorare i rapporti sociali, abbattendo le barriere; l'abuso di alcol è soprattutto nei
paesi più freddi.
!
L'abuso di cocaina porta a lungo andare a SINDROMI PSICOTICHE INDOTTE da farmaci
(schizofrenia iatrogena, molto simile a quella spontanea, tanto che si cura con gli stessi
farmaci).
!
Esiste un cocktail per la disintossicazione fisica → in caso di dipendenza fisica, quando si smette
si hanno delle reazioni spiacevoli (= crisi d'astinenza), che assomiglia tantissimo ad una reazione
di attacca e fuggi => attivazione del simpatico dovuta allo stop improvviso della
somministrazione. Questo cocktail serve a superare la crisi di astinenza ma non a risolvere la
dipendenza fisico-psichica: quello che deve cadere è il motivo per cui si è iniziato l'utilizzo.
TSO = trattamento sanitario obbligatorio, che comporta ospedalizzazione ed assunzione forzata
di farmaci antipsicotici (dopaminergici e serotoninergici), che vanno bene per calmare le crisi
psicotiche gravi da cocaina, eroina e cannabis.
[Dipendenza: ho sempre bisogno di quella cosa e dopo un po la mia vita gira attorno a quella,
non riesco pensare ad altro].
!
[Parkinson: si cura restituendo dopamina che non c è più. Levodopa= precursore dopamina.
Incrementando dopamina nel cervello, non aumenta solo nei gangli della base dove c è il deficit,
ma ovunque, per esempio anche nella via tubero-infundibolare e nella via che da ippocampo va
alla corteccia. Questa è la via implicata nella schizofrenia, dovuta a iperattività dopaminergica: la
schizofrenia è un effetto collaterale della terapia. Soggetti Parkinson trattati con farmaci
dopaminergici sviluppano spesso comportamenti da gioco. Si risolve cambiando farmaci, usando
i non dopaminergici. Dall'anno prossimo nuovo farmaco anti P che agisce sui recettori A2A che
non dovrebbe portare a questi effetti collaterali di classe].
!
• Un cocainomane in FASE UP ha midriasi -pupille aperte- (si ha anche con LSD, e sostanze che
aumentano dopamina), parla in continuazine, è agitato, suda (aumento delle secrezioni), ha la P
max e min aumentate, ha tutte le attività aumentate tranne quella sessuale (vasocostrizione
della muscolatura liscia vasale che rende possibile afflusso di sangue al pene).
• Nella FASE DOWN => i neurotrasmettitori sono stati degradati ma non ricaptate e reintegrati
nel pool delle vescicole, il paziente è depresso, demotivato. Questa fase può durare anche

163
 qualche giorno: il tempo necessario affinchè si riformino i neurotrasmettitori (non essendo stati
ricaptati non possono essere riciclati).
• In FASE CRONICA, gli effetti sono psicotici, tossici, non più fisici, e possono verificarsi anche
dopo sospensione dalla droga da 8 mesi (se questa è stata utilizzata per un lasso di tempo
abbastanza lungo) → fobie, allucinazioni visive ed uditive, manie di persecuzione, convinzioni
errate (schizofrenia iatrogena).
!
!
DROGHE ATTIVE sul SN SIMPATICO - alcaloidi indolici: la segale cornuta -
La segale cornuta o ergot, è costituita dallo sclerozio essiccato del fungo Caviceps purpurea
che si sviluppa sulla segale, di cui parassita l'ovaio. Viene detta "cornuta" perchè gli sclerozi
sporgono dalla spiga come delle piccole corna.
Lo sclerozio rappresenta la forma di resistenza invernale al fungo stesso e serve per lo
svernamento. Caduti nel terreno con lo mietitura, gli sclerozi vi restano fino alla primavera
successiva quando germogliano sviluppando piccoli funghi formai da un peduncolo e da una
capocchia da cui si liberano le spore.
NB: Gli alcaloidi dell'ergot sono attivi anche sul sistema della serotonina => sistemi
monaminergici in generale.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
• Casi di avvelenamento acuto o cronico causati da farine contaminate
(ergotismo) sono documentati sin dall 800 d.C. In passato è successo
che, in seguito ad assunzione di pane a base di farina di segale, ci siano
state reazioni potentissime di vasocostrizione, fino a portare a
cancrena, preceduta da arrossamento della zona interessata con forte
dolore, tanto da essere chiamata fuoco di sant'Antonio (oggi questo
termine indica un'altra cosa). Questo è dovuto all'attività α1 agonista. 

L intossicazione causa disturbi mentali e vaso-costrizione periferica
intensa e dolorosa che porta a cancrena. La sensazione di forte bruciore
che si percepisce nei primi stadi fece sì che nel Medio Evo l ergotismo venisse detto fuoco di
Sant Antonio o fuoco sacro.
• L ergot contiene una lunga serie di sostanze attive, studiando le quali il farmacologo Henry Dale
fece importanti scoperte su acetilcolina, istamina e catecolamine.
• Nell'ergot è presente anche l'acido lisergico, non usato terapeuticamente. È uno
psicotomimetico: a questo si devono gli effetti allucinogeni associati al fuoco di S.Antonio.
• Tutte sono stimolanti sulla muscolatura liscia, alcuni sono selettive per la muscolatura
vasale (recettori α1), altre per quella uterina.
• Sono accomunate da una stessa struttura molecolare, basata sul nucleo ergolinico, che
rappresenta la struttura di base dell acido lisergico.
• Il loro principale sito d azione è rappresentato dai RECETTORI per la SEROTONINA. La loro
struttura richiama infatti quella della serotonina.
!
VIE SEROTONINERGICHE NEL SNC
La serotonina (5-HT = 5 idrossi triptamina) un trasmettitore molto importante sia in periferia che
nel SNC. Le zone evidenziate in nero sono quelle che producono serotonina e la inviano ad altre
aree attraverso le loro fibre nervose. Ce ne sono anche nel midollo allungato, ma la sede
principale e primaria dei neuroni serotoninergici è dove ci sono i nuclei del RAFE; da qui
partono fibre al MS, oppure ad altre aree cerebrali:
A. GANGLI della BASE,

164
B. IPPOCAMPO effetti sul comportamento (emozioni, comportamenti motivazionali dell'individuo)
C. Corteccia PREFRONTALE, OCCIPITALE e VISIVA (fibre lunghissime), importantissime per la
motivazione, che soffrono di carenza di serotonina in caso di depressione: una riduzione della
loro attività (abbassamento delle monoamine) è alla base di questa patologia, che si cura
infatti con farmaci che bloccano il sito di ricaptazione (come fa anche la cocaina), con
un'azione però più regolabile e meno potente. Imipramina e farmaci simili funzionano quindi
con lo stesso meccanismo della cocaina, ma più blando, modulabile e graduale => fanno
accumulare nella sinapsi le monoamine in modo da curare questo ipotono monoaminergico.
Questi sono bloccanti non selettivi, ma ne esistono anche di selettivi per i siti di ricaptazione
della serotonina (Foxetina), che danno meno effetti collaterali.
!
RECETTORI
Gli effetti della serotonina sono mediati a livello cellulare sia da recettori a G-proteina sia da
recettori canale.

1. I recettori canale 5-HT3 (gli unici di questo tipo) sono particolarmente abbondanti nella
corteccia entorinale e prefrontale, nell amigdala e nel nucleo accumbens; sono presenti anche
sui terminali presinaptici dopaminergici dove inducono liberazione di dopamina dal terminale.

165
 Una delle azini della dopamina è il controllo dell'emotività e del comportamento (eccesso di
dopamnina → psicosi). È un canale che fa entrare Ca e Na permettendo il rilascio di
dopamina. Esiste un cross-talk tra dopamina e serotonina => ci sono farmaci per la psicosi
che agiscono come antagonisti sul sistema serotoninergico per diminuire l'ipertono
dopaminergico.
2. Tutti gli altri recettori per la serotonina sono associati a G proteina (attivazione/inibizione
dell'adenilato ciclasi o attivazione della PLC). Sono importanti nella regolazione della P
arteriosa e del vomito.
!
Tra le condizioni cliniche in cui sembrano coinvolte le azioni periferiche della serotonina vi sono
l EMICRANIA e la SINDROME CARCINOIDE.
• Esiste un farmaco antiemicrania che bersaglia i recettori 5-HT1. L'emicrania può essere dovuta
sia a vasocostrizione che a vasodilatazione => regolazione dell'irrorazione cerebrale. Non c'è
modo di capire quale delle due cause provochi emicrania; si scopre come il trattamento
farmacologico.
• Ondansetron = farmaco antiemetico, anti-vomito, perchè bersaglia la CTZ, che si trova fuori
dalla barriera ematoencefalica. Farmaci di questo tipo servono moltissimo durante la terapia
con chemioterapici.

ALCALOIDI DELL'ERGOT

!
• Agonisti parziali → è come se si comportassero da antagonisti perchè si legano al recettore e
lo attivano solo parzialmente: non sono in grado di indurre la modificazione conformazionale
tale da attivarlo => attività intrinseca = 0,3-0,4. In presenza di un agonista pieno si comporta
quindi da antagonista perchè riduce l'interazione dell'agonista pieno per il recettore (l'affinità è
la stessa, cambia l'attività intrinseca = capacità di indurre l'attivazione dei recettori legati).
Quando un agonista parziale si lega ai recettori, questo non è in grado di attivarli tutti e si
comporta quindi da antagonista competitivo per l'agonista pieno. 

Tutti i composti ergolinici si comportano da agonisti parziali di tutti i tipi di recettori
(tabella).
• Effetti collaterali: EMESI e VOMITO
• Alcuni di questi composti sono attivi anche sul recettore dopaminergico

166
• Ergometrina: vasocostrittore potente. È usata per bloccare il sanguinamento (emorragia)
post-partum.
• Metisergide: usato nella prevenzione (profilassi) dell'emicrania e nella sindrome carcinoide =
tipo piuttosto raro di tumore delle cellule enterocromaffini (int tenue): qst cellule iniziano a
proliferare in modo incontrollato e a secernere sostanze. Questa secrezione è antagonizzata
dalla Metisergide => attraverso recettori 5-HT2. 

Per sindrome carcinoide si intende una rara condizione associata a tumori delle cellule
enterocromaffini che si sviluppano solitamente nell intestino tenue e metastatizzano al fegato.
Questi tumori secernono serotonina, bradichinina, prostaglandine e neuropeptidi che, entrando
in circolo, causano ipotensione, broncocostrizione, arrossamento di viso e collo, diarrea, etc.
!
Gli antagonisti della serotonina sono efficaci nel controllare la sintomatologia.

ALCALOIDI DELL'ERGOT: proprietà ed utilizzi clinici
• Questi principi attivi sono prodotti da un fungo che infesta i raccolti dei cereali; è responsabile di
saltuari avvelenamenti.
• I composti più importanti sono:
A. ergotamina e diidroergotamina, utilizzate nell'EMICRANIA
B. ergometrina, utilizzata in OSTETRICIA per contenere l'emorragia post-partum
C. metisergide, per trattare la SI DROME CARCINOIDE e, raramente, nella profilassi
dell'emicrania
D. bromocriptina, utilizzata nel parkinson e in alcuni disordini di origine endocrina
• I principali siti d'azione sono i recettori 5-HT, della dopamina e adrenalina (li effetti sono di tipo
agonista misto, antagonista e agonista parziale).
• Tra gli effetti indesiderati più comuni ci s nausea, vomito e vasocostrizione (sono controindicati in
pazienti con malattia vascolare periferica)

167
 MORBO di PARKINSON e MALATTIA di HUNTINGTON
I disturbi del SN sono la causa più importante di malattia ed invalidità nel mondo occidentale:
psicosi, depressione, anoressia e bulimia da stress, disturbi della personalità, Alzheimer, Corea di
Huntington etc. Sono associate quindi anche malattie che non sono vere e proprie psicosi.
Subito dopo ci sono le malattie cardiovascolari (ictus cerebrale ischemico ed emorragico), che
hanno anche un alto tasso di mortalità. I tumori non sono forse la 1ª causa di morbidità
(suscettibilità ad ammalarsi); sono probabilmente la 1ª causa di morte, e le due cose sono
diverse!
Queste sono tutte persone che costano alla società perchè non lavorano ed hanno un grave
stato di disadattamento ed infelicità.
!
Perchè c'è un incremento tale di queste malattie? Perchè sono migliorate molto le condizioni di
vita: non ci sono più guerre, infezioni (sono migliorate le condizione igieniche), sono migliorate le
tecniche mediche e farmacologiche, che hanno contribuito ad un aumento della vita media,
insieme ad un maggior accesso alle cure e ad una migliore alimentazione. I paesi occidentali,
avendo un basso tasso di natalità, hanno moltissimi abitanti anziani con le malattie sopra indicate
=> sono una spesa per il paese per le cure che sono molto costose.
!
▸ TIPI PIÙ COMUNI DI MALATTIE NEURODEGENERATIVE:
1. Acute: trauma (incidente stradale), ictus. Sono di origine cardiovascolare: non generate da un
danno intrinseco del cervello ma da altre cause
2. Croniche (associate all'invecchiamento): morbo di Huntington, di Parkinson e di Alzheimer.
C'è un ipotesi che sostiene che l'Alzheimer sia un modo con cui il cervello si spegne in età non
più fertile.
3. Croniche (ad esordio precoce): sclerosi multipla e sclerosi laterale amiotrofica. Sono malattie
che possono essere diagnosticate anche a 25 anni di vita.
!
IL MORBO DI PARKINSON
• Manifestazioni:
• Tremori e rigidità
• Bradicinesia: il paziente fa fatica ad iniziare i movimenti,
che svolge poi con estrema lentezza
• Esordio improvviso
• Età di esordio 60 anni
• Uomo è più colpito della donna
• 1º sintomo = tremore fino che non viene notato facilmente
ma solo se si osserva il paziente in determinate condizioni
(occhi chiusi)
NB: Il tremore è interrotto durante l'esecuzione dei movimenti volontari, si verifica solo a riposo.
Questo perchè il Parkinson è una malattia del sistema extrapiramidale e i movimenti volontari
sono controllati da quello piramidale.
!
SISTEMA PIRAMIDALE: è rappresentato dall'Homunculus motorio. Da qui partono i neuroni
piramidali, con un assone molto lungo che parte dalla corteccia e, senza sinapsi, arriva al MS,
dove contatta i motoneuroni efferenti che mandano una fibra fuori dal MS fino al muscolo da
innervare. L'insieme di questi 2 assoni rappresenta il sistema piramidale, sottoposto al controllo
della volontà perchè alla corteccia motoria arrivano fibre di connessione da tutte le altre aree,
anche dal sistema extrapiramidale.

168
 SISTEMA EXTRAPIRAMIDALE: regola anch'esso i muscoli volontari ma ne regola il tono di base,
la tonicità => se alterato ci sono tremori a riposo, bradicinesia (Parkinson), oppure discinesia:
ipermotilità (Corea di Huntington, che ha sintomatologia opposta a quella del Parkinson).
È localizzato anatomicamente al cento del cervello e vi fanno parte vari nuclei:
• Inizia dalla sostanza nera di Sommering, nel mesencefalo. Qui ci sono i corpi cellulari dei
neuroni dopaminergici, che contengono anche melatonina (per questo sono scuri).
• Questi neuroni proiettano il loro assone ai gangli della base (striato, caudato e putamen) che
hanno connessioni con talamo e corteccia motoria.
!
Le strutture coinvolte nella malattia di Parkinson si trovano in aree profonde del cervello, note
come gangli della base (nuclei caudato, putamen e pallido), che partecipano alla corretta
esecuzione dei movimenti (ma non solo). La malattia di Parkinson si manifesta quando la
produzione di dopamina nel cervello cala consistentemente. I livelli ridotti di dopamina sono
dovuti alla degenerazione di neuroni, in un'area chiamata Sostanza Nera (la perdita cellulare è di
oltre il 60% all'esordio dei sintomi).
Nel PARKINSON è danneggiata la via
dopaminergica che parte dalla sostanza nera pars
compacta di Sommering e innerva lo striato.
↓
Aumenta l attività delle cellule colinergiche dello
striato che fanno parte di un circuito di ritorno alla
pars reticolata della sostanza nera.
↓
Si attenua il tono inibitorio su talamo e corteccia.
↓
Rigidità
!
!
Nella malattia di HUNTINGTON è invece ridotta la funzionalità della via GABAergica striato-
nigrale, con effetti opposti rispetto a quelli che si osservano nel Parkinson.
!
Nel Parkinson c'è una degenerazione spontanea e continua della via dopaminergica, che richiede
moltissimo tempo per manifestarsi (in genere quando la malattia si manifesta, già l'80% dei
neuroni è degenerato).
La dopamina ha un metabolismo molto radicalico: quando viene degradata a DOPAC genera
acqua ossigenata che, reagendo con il Fe(II) presente a livello di queste cellule, dà origine a
radicali liberi (OH•):
• Monoamino-ossidasi (MAO) e aldeide deidrogenasi convertono la dopamina (DA) in acido 3,4-
diidrossifenilacetico (DOPAC), producendo perossido di idrogeno (H2O2).
• In presenza di ione ferroso (Fe2+), H2O2 converte spontaneamente a generare un radicale
libero idrossile (reazione di Fenton).
Per questo si sta cercando di evitare di usare farmaci
dopaminergici per la cura di questa malattia perchè
altrimenti si fornisce il substrato iniziale per la
produzione di OH•.
Quando manca dopamina il sistema colinergico funziona
molto di più e questo dà i tipici sintomi del Parkinson =>
sregolazione del circuito.

DA + O2 + H2O ⇀ DOPAC + NH3 + H2O2!

H2O2 + Fe2+ ⇀ OH• + OH- Fe3+! 169
Nella corea di Huntington degenera la via di ritorno: dal corpo striato alla sostanza nera. È però
una malattia solo genetica che porta a morte selettiva i neuroni GABAergici => disequilibrio
opposto a quello del Parkinson: i movimenti sono sregolati e continui perchè manca il tono
inibitorio ( danza).
!
FARMACI ANTI-PARKINSON:
Per la terapia bisogna trovarne una che allo stesso tempo vada a rifornire di dopamina, evitando
però che si creino i metaboliti radicalici.
1. Il 1º trattamento applicato e in genere quello con la L-DOPA (in associazione con Carbidopa,
Sinemet®): corregge la sintomatologia ma peggiora la malattia con il tempo, proprio per la
formazione di OH• provenienti dal metabolismo radicalico. La L-dopa è il precursore della
dopamina, che una volta formatasi va quindi in tutti i circuiti, compreso quello meso-limbico-
corticale, coinvolto nella motivazione e sede delle disfunzioni tipiche della schizofrenia => si
induce un'iperattività anche in questa via, provocando sintomi psicotici e tipici della
dipendenza dal gioco.

⇓

Limiti della terapia: comparsa di stati psicotici con allucinazione, confusione, disfunzioni
cognitive; possibile aggravamento della neurodegenerazione dovuto ad una stimolazione del
metabolismo dopamina.

Meccanismo d'azione: la L-dopa supera la barriera ematoencefalica grazie al trasportatore
degli AA aromatici. A livello del neurone dopaminergico viene trasformata in dopamina,
mediante decarbossilasi degli AA aromatici.
2. Si può cercare altrimenti di somministrare gli INIBITORI del CATABOLISMO della dopamina,
in particolare delle MAO-B (che sono mitocondriali => agiscono all'interno della sinapsi) e delle
COMT (che si trovano invece nello spazio intersinaptico). La dopamina infatti rientra nel
terminale sinaptico per essere catabolizzata oppure viene captata dalle COMT nello spazio
intersinaptico; inibendo questa catalisi, si riesce ad allungare la vita della dopamina. 

Si usano Amantidine (Mantadane®), inibitore del catabolismo, che fa anche rilasciare DA dai
terminali ancora funzionanti; e Selegilina, con le stesse funzioni.
3. Farmaci ANTICOLINERGICI antimuscarinici: normalmente c'è un equilibrio tra la via
colinergica e quella adrenergica. In caso di Parkinson si ha un disequilibrio tra i livelli dei
neurotrasmettitori acetilcolina e dopamina a livello dei gangli della base: aumento relativo
della componente colonergica, dato che viene a mancare dopamina → i recettori colinergici
muscarinici funzionano troppo in assenza di dopamina. 

Con questa terapia non si risolve la malattia perchè non aumenta Ach, ma si ha una
correzione accettabile dell'attività motoria => i paziente si muove meglio. Funziona però solo
nelle prime fasi della malattia, quando lo squilibrio non è molto alto.
• trisfenidile (Artane®)
• prociclidina (Kemadrin®)
• biperidene (Akinetov®)
4. AGONISTI DOPAMINERGICI: il problema della malattia è che muoiono i terminali
dopaminergici => c'è meno dpamina nei terminali => o si dà la dopamina direttamente con la
L-dopa, oppure si forniscono sostanze che si legano ai recettori della dopamina, come la
Bromocriptina, la Lisuride o la Pergolide => i recettori funzionano senza fornire
direttamente dopamina. Questo approccio è valido se le molecole fornite non hanno un
catabolismo come la dopamina => se non danno la reazione radicalica di Fenton. In questi anni
è stato abbandonato perchè alcune di queste molecole sono abbastanza tossiche.
5. Facilitatori del rilascio di dopamina

170
 6. ANTAGONISTI dei recettori ADENOSINERGICI A2A striatali: sul neurone dopaminergico ci
sono infatti anche recettori per l'adenosina A2A che fanno esattamente l'opposto di quello
che fanno recettori dopaminergici: inibiscono l'attività motoria. Si usa quindi un target non
coinvolto nella patogenesi: questo recettore non contribuisce alla malattia, ma interviene nel
controllo della muscolatura striata (nuovo farmaco in mercato l'anno prossimo ha un
meccanismo di questo tipo).

NB: i grandi consumatori di caffè sono protetti dal Parkinson: le metil-Xantine sono infatti
antagonisti naturali dei recettori A2A. Chi beve caffè tiene sotto controllo i recettori A2A
facendoli lavorare di meno. Si sta cercando di capire se il caffè sia in grado anche di
proteggere dall'insorgenza della malattia.
!
Il 1º approccio in genere è l'uso di un anticolinergico, che però funziona solo all'inizio. Si deve poi
passare ad una terapia con inibitori del catabolismo. Quando la malattia procede però si deve
per forza passare alla cura con la L-dopa o agonisti dopaminergici, che hanno però tutti gli effetti
collaterali legati al fatto che la dopamina va in tutti i distretti (es: vasodilatazione).
Alla L-dopa si associa la Carbidopa che, essendo una molecola che inibisce la DOPA-
decarbossilasi, blocca la conversione della L-DOPA in dopamina a livello periferico evitando gli
effetti collaterali della stessa => blocca la formazione di dopamina solo in periferia e non a livello
centrale (c'è quindi una trasformazione selettiva della L-dopa in dopamina solo nel cervello):
l'inibizione delle carbossilasi periferiche aumenta la quota della L-DOPA disponibile per passare la
barriera ematoencefalica.
=> si cercano di fare POLITERAPIE, dove i singoli farmaci sono somministrati in quantità minori
=> si cercano di ridurre gli effetti collaterali.
I farmaci più moderni sono stati ottenuti con un disegno molto razionale, usando modelli animali
di questa malattia.
C'è una tossina che induce il Parkinson sperimentalmente: è captata dai sistemi di tasporto della
dopamina e induce una degenerazione dei neuroni come quella della malattia. In questo modo
sono stati scoperti i nuovi farmaci.
Questa tossina è la MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina), è stato scoperto grazie alla
sindrome del malato congelato .
Il Parkinson stranamente è più frequente in ambienti rurali, non si sa se per la presenza di
qualche metallo peesante particolare oppure per l'uso di insetticidi e contaminanti ambientali =>
ipotesi che il Parkinson derivi sì dall'alterazione del metabolismo della dopamina (reazione di
Fenton), ma anche per la presenza di fattori ambientali (tossine) che si accumulano nel sistema.
!
L'unica malattia che non ha niente a che vedere con fattori esogeni è la malattia di Huntington,
speculare rispetto al Parkinson.
Nel morbo di Parkinson i sintomi sono alleviati da agonisti dopaminergici, nella malattia di
Huntington da antagonisti dopaminergici: vengono usati Clorpromazina (bloccante
dopaminergico), e Baclofen (agente agonista GABAergico attivo su recettori GABA-B: va ad
attivare i recettori che non ricevono più GABA perchè la via degenera). La via GABAergica è una
via di controllo inibitorio che, se bloccata, induce un ipertono dopaminergico => si usano gli
stessi farmaci. NB: Sono però farmaci meno efficienti rispetto a quelli usati per il Parkinson. 


MORBO DI PARKINSON (PD)

• È una malattia degenerativa dei gangli della base che causa tremore a riposo, rigidità muscolare, ipocinesia;
sesso è accomoagnata da demenza.
• È spesso idiopatico, ma può essere la conseguenza di un ictus, di un'infezione virale, oppure può essere
indotto da farmaci antipsicotici.
• È associato ad una degenerazione dei neuroni dopaminergici nigrostriatali, seguita da una più generalizzata
neurodegenerazione.
• Può essere indotto da MPTP, neurotossina che colpisce i neuroni dopaminergici. Smili neurotossine 171
ambientali, così cose fattori genetici (predispozione) potrebbero essere coinvolti nel PD umano.
 DROGHE ATTIVE SUL SISTEMA NERVOSO PARASIMPATICO
ANTAGONISTI
Gli alcaloidi tropanici sono alcaloidi con struttura a quella della cocaina, ma con azioni
completamente diverse. Sono 3: belladonna, stramonio e giusquiamo.
1) - alcaloidi tropanici: la belladonna -
Droga costituita da foglie e radici di Atropa belladonna (Solanaceae), erba perenne alta fino ad
1,8 m, con stelo eretto e ramificato, originaria dell Europa centrale e dell Asia Minore , ma
coltivata in molti altri Paesi (Inghilterra, Germania, India, Stati Uniti).
Le foglie sono appaiate (una grande e una piccola, i fiori sono solitari ed i frutti, grandi come
ciliegie, sono nero-purpurei (piccole drupe estremamente tossiche perchè contengono moltissimi
alcaloidi). Anch essi contengono alcaloidi (iosciamina) e possono essere causa di avvelenamento
se mangiati (2-3 frutti possono uccidere un bambino, 7-8 un adulto).
Per le preparazioni galeniche si utilizzano le foglie, ma possono essere usate anche le radici e
tutte le parti aeree della pianta, (fiori e piccoli rami).
Le foglie sono ovali, intere, lunghe fino a 20 cm e larghe fino a 10 cm, di colore verde-bruno, a
margine intero e apice acuminato. La superficie inferiore è pelosa e percorsa da evidenti
nervature. La superficie superiore è ruvida per la presenza di cristalli di ossalato di calcio che
appaiono come puntini bianchi, simili a sabbia: danno una certa ruvidità alla foglia. Vengono
raccolte tra giugno e luglio da piante di circa 3 anni e devono essere immediatamente essiccate.
La belladonna contiene una miscela di ALCALOIDI, tra cui iosciamina (il principale), scopolamina
(molto più presente nelle altre 2 piante), apoatropina, belladonnina e derivati quali atropina e
tropina. Questi sono bloccanti dei recettori muscarinici => causano l inibizione di tutte le
funzioni parasimpatiche.
!
2) - alcaloidi tropanici: lo stramonio -
Droga costituita dalle foglie secche e dalle infiorescenze di Datura stramonium (Solanaceae),
erba annua alta fino a 2 m che cresce in Asia occidentale, Stati Uniti, Messico ed Europa
(frequente anche in Italia nei luoghi incolti) ed è coltivata in Ungheria, Francia, Germania ed
Inghilterra.
La pianta ha fusto verde scuro, glabro, cavo, con grandi foglie isolate o alterne, fiori bianchi e
frutti costituiti da capsule ovate e spinose che contengono molti semi.
Le foglie sono verde-scuro, ovato-allungate (fino a 10x20cm), con margini sinuato-dentati, apice
acuminato e nervatura mediana pronunciata.
I principali componenti della droga sono costituiti dagli alcaloidi tropanici, in particolare, l-
iosciamina e scopolamina.
Proprietà ed utilizzi sono i medesimi di belladonna e giusquiamo.
Più tossico di giusquiamo e belladonna, in passato veniva utilizzato per preparare sigarette come
rimedio contro l asma. Fumato può dare allucinazioni.
!
3) - alcaloidi tropanici: il giusquiamo -
Droga costituita dalle foglie secche e dalle infiorescenze di Hyoscyamus niger (Solanaceae),
pianta erbacea annuale o biennale, alta fino a 1,5 m che cresce in Asia orientale, Africa
settentrionale ed Europa (in Italia frequente nei luoghi incolti) ed è coltivata in Inghilterra,
Germania, Ungheria, Russia e nord America.
La pianta ha caule solcato longitudinalmente, verde-grigio, peloso. I fiori sono giallini ed i frutti
sono a pisside e contengono piccoli semi grigi reniformi.
Le foglie, verde pallido, sono molli e pelose sulla pagina inferiore, ovato-allungate,
profondamente sinuato-dentate ai margini. L apice è triangolare e la nervatura mediana è

172
prominente. Quelle basali hanno un peduncolo lungo fino a 5 cm che manca in quelle superiori.
Al loro interno, uno strato di tessuto spugnoso è ricco di cristalli di ossalato di calcio.
Oltre alle azioni di belladonna e stramonio, il giusquiamo possiede attività ipnotica.

Atropina Scopolamina

➲ PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DEGLI ALCALOIDI TROPANICI:

Atropina e Scopolamina bloccano i recettori muscarinici => inibiscono tutte le funzioni
parasimpatiche. Tra gli effetti principali, esse causano midriasi e riduzione della motilità gastro-
intestinale e vescicale, riduzione delle secrezioni salivare e sudoripara, broncodilatazione e
potente effetto spasmolitico.
La scopolamina attraversa la barriera ematoencefalica molto più facilmente e per questo è, al
contrario dell atropina, sedativa; è anche più attiva nella cinetosi.
L effetto complessivo della belladonna però è dato anche dalle interazioni degli alcaloidi con altri
componenti della droga, es. flavonoidi. Le proprietà della droga pura possono quindi differire
anche notevolmente da quelle degli estratti della pianta (es. i flavonoidi sinergizzano l azione
spasmolitica, ma antagonizzano l effetto sulla ritenzione urinaria).
!
➲ USI TERAPEUTICI:
1. in oculistica come midriatico: contrastando recettori muscarinici presenti sull'iride, si induce
l'effetto opposto dell'Ach => apertura pupillare. Oltre a questo effetto, l'atropina va anche a
legare i recettori muscarinici presenti sui muscoli coinvolti nell'accomodamento visivo => non
si riesce piu ad accomodare e non si riesce a vedere finchè non scompare l'effetto della
atropina;
2. negli spasmi intestinali: per le sue proprietà spasmolitiche, sono molto efficaci anche nelle
coliche biliari. Le coliche sono dovute a contrazioni molto forte => l'atropina blocca queste
contrazioni (quindi il dolore) ma non blocca le cause che l'hanno provocata (come un
calcolo).
3. come antisecretivo per ridurre le secrezioni nell ipersecrezione gastrica, nella scialorrea
(troppa Ach per intossicazione da organofosforico che provoca eccessiva salivazione. Per
questo l'atropina può essere usta anche per ridurre la secrezione salivare durante interventi
chirurgici) e nell enuresi notturna (perdita di urina involontaria). Il parasimpatico regola tutte
le secrezioni nel loro contenuto acquoso, a partire da quelle del tubo gastro-enterico
(secrezione di HCl nello stomaco). Usando atropina e antimuscarinici si previene l'ulcera
gastrica (è un batterio che vive a pH 2-3 che induce una ipersecrezione gastrica). 

Un effetto collaterale (di classe) è infatti una riduzione di tutte le secrezioni.
4. nell asma come broncodilatatore; l'Ach nei bronchi agisce come broncocostrittore e come
attivatore della secrezione del muco presente nei bronchi (microfilm che trattiene le
particelle estranee provenienti dall'aria e poi fagocitate dai macrofagi). In caso di
ipersecrezione di muco, questo è troppo denso e i macrofagi non riescono a muoversi e vi
rimangono intrappolati non riuscend a svolgere il loro lavoro; nell'asmatico c'è un ipertono
colinergico => ci può essere un'ipersecrezione di muco => si usano antimuscarinici, una volta
erano usate sigaretta di foglie di stramonio, approccio che però non si usa più per il difficile
dosaggio e per il problema della combustione. Nell'asma si usano anche i βagonisti
(agiscono sui recettori b2 con effetto broncodilatante).

Nella fibrosi cistica (genetica) c'è un problema di mancata idratazione del muco. Oggi l'unica

173
 ridistribuire il muco in tutto l'albero respiratorio. Sulla cellula bronchiale ci sono recettori
purinergici che, se stimolati con UTP, inducono una conduttanza con il Cl- facendo rientrare
acqua. Purtroppo però il composto in sviluppo non ha mostrato effetti positivi in relazione ai
pazienti sottoposti al placebo.
5. nel Parkinson (nella cosiddetta cura bulgara si somministravano dosi crescenti di un
decotto di radici al 2% di Atropa; gli antimuscarinici sono ancora usati come prima terapia
farmacologica o in associazione ad altri anti-Parkinson).
6. come antinausea, (soprattutto la scopolamina) nelle cinetosi (ma d'auto, mal di mare, mal
d'aria): si usano cerotti a basi di atropina o scopolamina. Ci sono recettori colinergici
muscarinici nella CTZ che inducono nausea e vomito in condizioni fisiologiche ma non nel
caso delle cinetosi.

Il contenuto relativo dei diversi alcaloidi può variare in modo sensibile da una specie vegetale
all altra. Mentre nella belladonna la quantità di scopolamina è praticamente trascurabile rispetto
a quella di iosciamina, nel giusqiuiamo e nello stramonio la scopolamina raggiunge quantità
significative.
Queste droghe hanno effetti diversi se uste purificate o se usate in miscela: alcune componenti
della pianta possono sinergizzare con altri componenti oppure antagonizzare (ad es con i
flavonoidi l'atropina ha sinergia => effetto potenziato)
!
AGONISTI
A) - ALCALOIDI PIRIDINICI e PIPERIDINICI -
Sono alcaloidi in grado di legare i recettori nicotinici e/o muscarinici.

» Arecolina: alcaloide liquido contenuto nei semi di Areca catechu (Palmaceae), palma
di 15-17 m che cresce in India, Indonesia ed Africa orientale.
Miscelati con sostanze aromatiche, i semi vengono masticati con effetto rinfrescante,
rilassante e stimolante, dovuto ad attività agonista sui recettori nicotinici e muscarinici
(migliorare la digestione). L areca può dare dipendenza analoga a quella del tabacco.
L arecolina viene utilizzata in veterinaria come vermifugo (eliminare batteri
dall'intestino) per le sue proprietà stimolanti sulla peristalsi.
!
» Lobelina: è il principale alcaloide contenuto nella lobelia o tabacco indiano, droga costituita
dalle foglie di Lobelia inflata (Lobeliaceae), pianta erbacea annuale originaria delle regioni centrali
ed orientali di Stati Uniti e Canada.
Le foglie, ovate o ovato-lanceolate, con margine irregolarmente
dentate e peli su entrambe le pagine, sono state utilizzate per
preparazioni galeniche orali dalle proprietà espettoranti.
La lobelina, come la nicotina, è uno stimolante gangliare dalle
proprietà farmacologiche analoghe alla nicotina, ma di potenza
inferiore.

» Nicotina: alcaloide contenuto nelle foglie di tabacco, droga costituita dalle foglie di
Nicotiana tabacum (Solanaceae), erba annuale originaria dell America tropicale (tabacum era
in nome con cui gli Indiani del Nord America chiamavano la pipa).
Il tabacco contiene nicotina (in quantità variabile dallo 0.5 al 9%), alcaloide liquido volatile
che, inalato insieme con il fumo del tabacco, penetra facilmente le mucose.
NB: La nicotina non ha usi terapeutici ma ha proprietà farmacologiche perchè ha effetti sia
centrali sia periferici:

174
a) A livello centrale, a basse dosi stimola la vigilanza e l apprendimento alleviando la
sintomatologia nelle fasi iniziali delle demenze con difetto cognitivo, mentre ad alte dosi può
provocare paralisi respiratoria centrale ed ipotensione.
b) A livello periferico, induce una serie di effetti tra cui aumento della pressione sanguigna,
della frequenza cardiaca, della peristalsi e delle secrezioni. Può causare gravi problemi a
pazienti ipertesi o con angina, perché induce vasocostrizione che può causare riduzione del
flusso coronarico. Attiva anche la muscolatura striata. A dosi alte, causa blocco gangliare. E
un potente veleno, usato anche come insetticida.
Inalando fumo di sigaretta, la nicotina viene subito assorbita a livello dei polmoni => si ritrova
subito nel sangue perchè è molto volatile e relativamente liposolubile. Una volta in circolo va ad
attivare tutti i recettori gangliari dell'organismo. L'effetto che si riscontra dipende da quale dei
due sistemi prevale sull'organo.
!
EFFETTI A BASSE DOSI (fumo di sigaretta):
• Nel cuore prevale il simpatico => provoca un aumento del battito (effetto cronotropo e
inotropo positivo)
• Nel vaso prevale il simaptico => attivazione recettori α2 adrenergici vasocostrittori (aumento
della P sistolica e diastolica. È un aumento quantizzabile). È quindi un fattore di rischio per
infarto ed ictus perchè l'azione simpatica si cronicizza e l'aumento delle 2 pressioni diventa
costante ed irreversibile => soggetto a rischio di ipertensione. 

Con il fumo di sigaretta passano poi in circolo anche tutti i prodotti carcinogenici della
combustione della carta che vanno ulteriormente a depositarsi sulle pareti dei vasi
riducendone il lume e irrigidendola (aterosclerosi) con il rischio di rottura. Questi provocano
anche tumore al polmone anche perchè la nicotina è un fattore trofico per la cellula tumorale
=> crescita alimentata (sinergia) dalla nicotina sui neoplasmi polmonari.
• Effetto digestivo per stimolazione parasimpatica: aumenta la secrezione di saliva, di HCl, di
propulsione intestinale
• Effetto centrale di aumento delle capacità di attenzione (cognitive mimensers). 

Ci sono recettori nicotinici sulle fibre presinaptiche colinergiche: ogni volta che si lega nicotina,
viene liberata più Ach => aumento delle capacità cognitiva e di apprendimento. Questo può
essere utilizzato nelle malattie come l'Alzheimer: si usano agonisti nicotinici di sintesi che
riescono a ritardare per un po' di tempo il decadimento cognitivo (era stato usato a scopo
pubblicitario dai produttori di tabacco). Questi agenti nicotinici però non proteggono
dall'Alzheimer, non ne alterano il decorso, ma ritardano il decadimento solo nei primi mesi
dall'utilizzo.
• Effetto sul SN somatico: chi fuma ha maggior tonicità muscolare perchè la nicotina si lega sui
recettori della placca neuromuscolare.
!
EFFETTI AD ALTI DOSI
La nicotina ad alte dosi da attivante muscolare e gangliare che era, diventa bloccante muscolare
perchè desensibilizza i suoi recettori sia gangliari che sulla placca neuromuscolare. => Blocco di
tutto il simpatico (blocco gangliare)
• Riduzione di ritmo e forza di contrazione cardiaca
• Abbassamento pressorio (un tempo l'Esametonio era usato come trattamento per
l'ipertensione)
• Blocco dell'attività gastro-enterico
È un effetto che non si ottiene con il fumo di sigaretta ma si può ottenere con gli insetticidi →
intossicazione da organofosforici o da composti nicotinici ad alte dosi, che danno una paralisi.
Quando la nicotina ad alte dosi va a stimolare i recettori della placca nauromuscolare infatti

175
desensibilizza il sistema e fa consumare tutto il Ca disponibile => paralisi flaccida perchè il
muscolo smette di funzionare e finchè non si riforma il Ca la contrazione è bloccata. Questo è da
tener conto quando si usano agenti nicotinici in terapie (non bisogna sforare con le dosi).
!
» Coniina: alcaloide contenuto nei frutti immaturi di Conium maculatum
(Apiaceae), pianta bienne velenosa, dal caule maculato (rosso-vino) originaria
dell Europa.
La coniina rappresenta il 90% degli alcaloidi contenuti nella droga ed è
estremamente tossica: porta a morte per paralisi respiratoria. La droga (cicuta) ha oggi
soprattutto un interesse storico: droga e alcaloide non si usano più in medicina da molti anni, ma
molto probabilmente fu un decotto contenente cicuta ed essere preparato per Socrate quando
venne condannato a morte => è un veleno senza nessun uso terapeutico.
!
B) ALCALOIDI IMIDAZOLICI:
- lo jaborandi -
Lo jaborandi è la droga costituita dalle foglie di diverse specie di
Pilocarpus (jaborandi , pennatifolius, microphyllus; Rutaceae), arbusto di
1-2 m originario di India e Brasile. Il nome zhaborande (nome indigeno
del Sud America) indica un aumento della salivazione => usato per
migliorare la digestione (liquori, estratti, tinture).
Le foglie sono spesse, coriacee, a margine intero e apice ottuso. Una volta raccolte vengono
rapidamente essiccate. Nel corso del primo anno di conservazione il contenuto in alcaloidi si
dimezza, per azzerarsi nel secondo anno. Contengono, fra gli altri alcaloidi, la pilocarpina.
La droga, come tintura od infuso, è stata utilizzata per stimolare la secrezione salivare e
sudorale, a causa dell azione agonista sui recettori muscarinici.
USI TERAPEUTICI
La pilocarpina viene usata nel glaucoma ad angolo aperto (mai associato a dolore).
Dato che è un agonista misto, è osservazione recente che la stimolazione dei recettori colinergici
centrali (la pilocarpina attraversa la barriera ematoencefalica) facilita l apprendimento,
probabilmente grazie alla presenza di recettori nicotinici presinaptici che stimolano la liberazione
di acetilcolina.
!
- fava del Calabar -
Droga costituita dal seme di Physostigma venenosum (Fabaceae), pianta
rampicante, perenne e legnosa che cresce sulle sponde dei corsi d acqua in
Africa. Il frutto è un legume contenente da 1 a 3 semi reniformi, ricchi in
fisostigmina, alcaloide che inibisce reversibilmente la acetilcolinesterasi.
La fisostigmina = inibitore reversibile dell'Ach-esterasi => si blocca il
metabolismo dell'Ach che si accumula quindi in tutti i tessuti: notevole incremento della
trasmissione colinergica.
USI TERAPEUTICI
• Viene utilizzata nella miastenia grave = malattia autoimmune in cui il paziente inizia a produrre
anticorpi verso proprie strutture (riconoscono antigeni self: li legano, neutralizzano e
distruggono). In questo caso gli anticorpi sono prodotti contro i recettori colinergici nicotinici
nella placca neuromuscolare => li legano inducendone internalizzazione e degradazione e
riducendo il turnover dell,Ach a 7-8 giorni. La fisostigmina aumenta le conc locali di Ach che va
a stimolare quei pochi recettori presenti, permettendo la contrazione. Funziona però finchè ci
sono recettori nella placca, poi non ha più utilizzi terapeutici e il paziente è 'condannato' ad una
paralisi complessiva che parte dal viso (palpebre) e che può portare a morte per paralisi

176
 respiratoria. Un 1º problema che causa questa morte è la broncocostrizione, associata anche a
grandi quantità di muco; altro problema è quando non funzionano più i muscoli scheletrici
coinvolti nella respirazione (intercostali e diaframma, non totalmente sotto il controllo della
volontà). Nel paziente con miastenia grave, l'incapacità di contrarre la muscolatura scheletrica,
è così accentuata da non poter contrarre questi muscoli => insufficienza respiratoria e poi
morte. 

La fisostigmina quindi non risolve il problema ma riduce solo i sintomi.

Altre malattie autoimmuni sono la sclerosi multipla che crea anticorpi contro la guaina
mielinica, e alcune forme di arterite.

Approccio farmacologico comune = utilizzo di inibitori del SI come il Cortisone, che però non
risolve la causa della terapia ed ha come effetto collaterale quello di predisporre l'individuo alle
infezioni proprio perchè blocca tutto il SI. Altro agente utilizzato è la Ciclosporina, usata anche
per evitare il rigetto da trapianto.
• Poiché stimola la peristalsi, può essere usato nell atonia intestinale post-operatoria: quando
si effettuano certe operazioni per cui serve bloccare l'intestino, si può somministrare
fisostigmina che va ad agire sulla muscolatura liscia gastro-enterica favorendo e facendo
riprendere la peristalsi dopo l'operazione.
E stata impiegata come punto di partenza per la sintesi di nuovi farmaci acetilcolinesterasici.
!
- alcaloidi isochinolinici: il curaro -
E il succo concentrato di corteccia e radici di piante di vario genere
(Condrodendron tomentosum, Nux vomica, Stryknos toxifera sapere!) usato dagli Indi
del Rio delle Amazzoni e dell Orinoco per cacciare e paralizzare le prede
(urari=veleno succo fermentato che si ottiene).
I diversi tipi di curaro, ottenuti generalmente per lenta ebollizione di cortecce e
radici giovani, venivano classificati in base al recipiente di conservazione
(calabassocuraro, tubocuraro, vasocuraro).
Fra gli alcaloidi più importanti la (+)tubocurarina, principale e prototipo degli
alcaloidi della famiglia, è un alcaloide isochinolinico con attività antagonista
competitivo non depolarizzante del recettore nicotinico di placca: questi alcaloidi
legano il recettore nicotinico e impediscono all'Ach di legarlo, ma non sono in grado neanche di
indurre depolarizzazione perchè non hanno attività su questi recettori, li legano e bloccano e
basta! Bloccanti depolarizzanti come nicotina e Ach legano il recettore, fanno consumare i Ca
desensibilizzando il muscolo lasciandolo in paralisi flaccida. Qui la paralisi è rigida perchè il curaro
lega e basta e impedisce all'Ach di depolarizzare. Aggiungendo un'antagonista la paralisi è però
reversibile: la fisostigmina può essere usata come antidoto perchè fa aumentare l'Ach
localmente che, aumentando, spiazza il curaro.
I curari sono usati in chirurgia per bloccare il muscolo da operare (interventi di ortopedia). Alla
fine dell'intervento però se il dosaggio era troppo alto o il paziente era particolarmente sensibile,
si può usare la fisostigmina come antidoto, soprattutto se il curaro era stato somministrato
endovena e non intramuscolo perchè potrebbe andare a bloccare la respirazione => usato in
pre-anestesia con altri farmaci che preparano l'operazione ma non è un anestetico!!
Per la succinilcolina invece non ci sono antidoti: lega i recettori superstimolandosi inizialmente
per poi indurre paralisi e la fisostigmina andrebbe ad accentuare questo effetto.
NB: La presenza dell N quaternario rende la molecola fortemente cationica (basica: NH4+) e ne
impedisce l assorbimento a livello intestinale => sono eliminate così come sono.
Usati in passato negli stati spastici della muscolatura (tetano, Parkinson), oggi si usano
soprattutto i derivati semisintetici (alcuronio, atracurio) in anestesiologia.
!
NB: non sono droghe parasimpatiche perchè agiscono sulla placca neuromuscolare e non sul
parasimpatico però sono comunque coinvolte nel sistema colinergico! 177
 DROGHE ATTIVE SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
- alcaloidi fenantrenici e isochinolinici: l oppio -
La droga denominata oppio è costituita dal latice che si ottiene dall incisione della capsula
immatura del Papaver somniferum, var. album (Papaveraceae), pianta erbacea annua (1,5 m)
originaria delle regioni nord-orientali del Mediterraneo, ma ora diffusa in molti Paesi del mondo,
tra cui India, Turchia, Iran, Jugoslavia e Oriente, una volta importanti produttori di oppio, e che
ora invece coltivano il papavero soprattutto per la preparazione degli alcaloidi.
La produzione illegale di oppio è oggi concentrata nei Paesi del triangolo d oro (Birmania,
Tailandia, Laos) e della falce d oro (Pakistan, Afghanistan -produce il 70% dell'oppio- , India). La
coltivazione del papavero per la produzione di oppio e degli alcaloidi in esso contenuti è
controllata dall International Narcotics Control Board of the United Nations. Un derivato
semisintetico dell'oppio è l'eroina.
!
Il papavero ha fusto semplice e poco ramificato con foglie alterne ovate, oblunghe a margini
incisi a lobi irregolari. I fiori sono bianchi ed il frutto è a capsula ovoide. Ogni pianta ha 5-8
capsule, ciascuna sormontata da un disco a scudo formato dall unione radiale degli stigmi.
La pianta produce morfina durante la formazione dei semi (contenuti nella capsula), che sono
l unica parte della pianta che non ne contiene.
La capsula viene incisa quando il suo colore sta virando dal verde al giallo (circa 4 cm).
L incisione può essere fatta lungo la circonferenza oppure longitudinalmente. Il taglio è fatto fra
mezzogiorno e sera. Il primo latice che fuoriesce è bianco e liquido e non viene raccolto (povero
di alcaloidi); si raccoglie quello del giorno successivo, scuritosi e rappresosi all aria, che viene
raschiato con una spatola. Ogni capsula può essere incisa 8-10 volte. È critico il momento in cui
viene fatta l'incisione perchè se piove tutto il raccolto viene perso.
La pianta viene coltivata soprattutto per la produzione di morfina, codeina e papaverina. Sia le
capsule sia l oppio sono riportati in Farmacopea.
!
CARATTERISTICHE ED UTILIZZO:
Per mantenere costante il contenuto in morfina (che altrimenti varia dal 3 al 20%), l oppio deve
essere essiccato a 100 C e conservato in anaerobiosi (contiene infatti una perossidasi ‒
l oppiasi ‒ che degrada la morfina).
È di colore marrone-verde oppure grigio oliva e può entrare in commercio in pani di aspetto
differente a seconda della zona di provenienza.
NB: la morfina che viene utilizzata è solo quella purificata dall'oppio, non è mai di origine
sintetica!
!
L oppio come tale può essere utilizzato in polvere (oppio crocato), sotto forma di tintura di
oppio crocata (o tintura di laudano) o di sciroppo all 1% di morfina per le proprietà analgesico-
sedative e antidiarroiche.
Molto usata in passato, la tintura di laudano è oggi usata soprattutto per il controllo della diarrea
di varia eziologia e dopo interventi chirurgici alla regione anorettale.
Oggi si utilizzano soprattutto gli alcaloidi estratti dall oppio. Recentemente sono stati sviluppati
anche processi di estrazione degli alcaloidi sia dalla capsula triturata sia dalle foglie di papavero
essiccate (tutta la pianta, eccetto i semi, contiene morfina).
L eroina è la diacetilmorfina, derivato semisintetico ottenuto per reazione di diacetilazione
dell alcaloide naturale.
!
!
ALCALOIDI DELL'OPPIO

178
L oppio contiene circa 40 alcaloidi, raggruppati, in base alla struttura chimica, in
fenantrenici e benzilisochinolinici. Il legame a 90 che si forma nella struttura
fenantrenica è necessario per far assumere alla molecola una conformazione a
sedia, che permette l'interazione con i recettori, altrimenti impossibile.
!
A) FENANTRENICI
• Morfina: potente analgesico, analgesico per eccellenza attivo nel dolore profondo
(da carcinoma) e costipante, usato dell asportazione di polipi intestinali, emorroidi
e ragadi. 

E euforizzante, produce nausea e vomito: la dipendenza da morfina si instaura più
lentamente in chi la utilizza per uso terapeutico rispetto a chi ne abusa perchè
spesso i pazienti sono in grado di autosomministrarsela in modo giusto proprio
perchè provoca nausea e vomito.

Riduce il flusso urinario e deprime il centro del respiro (fino a paralisi respiratoria
per sovradosaggio => morte). Qui è un blocco dei centri bulbari che regolano la
respirazione, non sono bloccati i muscoli! Per questo in sala respiratoria è sempre presente un
salvavita = Naloxone, antagonista della morfina. Tipico degli abusi da morfina è il
sovradosaggio, che porta a morte.

Come effetto 'collaterale' che però può essere anche sfruttato in terapia, ha quello costipante
(sfruttato in caso di diarrea).
• Codeina: bechica (riduce la tosse), molto meno analgesica (20% della potenza della morfina)
per la presenza di un metossi- invece di un idrossi- nella molecola, presente invece nella
morfina. Provoca il sonno.
L'eroina come struttura è uguale alla codeina ma ha un altro metossi- => tutti e 2 gli OH sono
metossili (diacetilmorfina) => aumenta l'attività narcotica e stupefacente
!
B) BENZIL-ISOCHINOLINICI:
• Papaverina: miorilassante, usato per aumentare il flusso ematico cerebrale, efficace negli
spasmi intestinali, di recente introdotto nella terapia dell impotenza. È un agente vasodilatante
che si usa nelle forme di demenza diverse dall'Alzheimer, causate da problemi cardiovascolari:
ridotta irrorazione sanguigna cerebrale per aterosclerosi. Ultimamente è utilizzata anche
nell'impotenza maschile perchè, vasodilatando, permette l'erezione.
!
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Le proprietà analgesiche e narcotiche dell oppio sono diverse da quelle della morfina a causa
della presenza di altri costituenti (nell oppio sono contenuti anche flavonoidi, tannini, acidi
aromatici, enzimi).
Alcuni alcaloidi (codeina, laudanosina) migliorano l azione sedativa centrale, altri (papaverina)
quella antidiarroica.
L effetto miotico (pupilla a spillo) della morfina (tipico degli utilizzatori di eroina) è antagonizzato
dalla laudanosina, per cui non si riscontra negli utilizzatori di oppio ma solo in quelli che
utilizzano la morfina pura => In caso di abuso di oppio non c'è miosi perchè è presente anche
questo altro alcaloide che ne antagonizza l'effetto.
Alcuni alcaloidi (es. tebaina) riducono la pressione intraoculare, altri (narcotina) la aumentano.
!
DERIVATI DELLA MORFINA: ANALGESICI OPPIACEI
Partendo dalla struttura degli alcaloidi naturali sono stati ottenuti derivati semisintetici o sintetici di
tipo fenil-piperidinico (petidina, fentanil e sufentanil) della serie del metadone (con durata d azione
superiore alla morfina), dei benzomorfani (pentazocina, ciclazocina) e della tebaina (etorfina,
buprenorfina).
Tutti hanno la struttura a sedia che permette l'interazione con i recettori.
179
Possono essere somministrati per via orale, iniettiva ed intratecale.
 Il Metadone è sta usto per la disassuefazione dalla dipendenza perchè è meno
stupefacente e narcotico dell'eroina => invece che interrompere bruscamente l'utilizzo
che causa crisi d'astinenza, si può somministrare questa molecola a dosaggi via via
decrescenti.
!
RECETTORI PER OPPIACEI ED OPPIOIDI
➣ OPPIACEI = composti naturali, droghe e molecole contenute nell'oppio che attivano
recettori esogenamente.
➣ OPPIOIDI = composti endogeni che noi produciamo e che si legano agli stessi
recettori (per gli oppioidi su cui poi si legano gli oppiacei).
Sono tutti recettori a G proteina, inibitori sull'adenilato cicclasi e
sono nominati μ, δ, κ.
I + (tabella) indicano quanto ciascuno dei recettori è coinvolto
nell'effetto indicato:
• La trasmissione periferica del dolore e a carico soprattutto dei
recettori μ e κ.
=> questi recettori sono variamente distribuiti nelle terminazioni
nocicettive e si occupano di trasmettere negativamente la
sensazione del dolore perchè attivano la conduttanza del K+ =>
bloccano la depolarizzazione e impediscono la ripolarizzazione.
• La morfina contrasta la peristalsi intestinale indotta dall'Ach
• Effetto euforizzante e stupefacente a carico dei recettori μ,
che aumentano mano a mano fino al cervello. È un effetto
mediato centralmente (recettori stimolati sono quelli nel
cervello).
• Anche la miosi è attivata da questi recettori μ.
• Tutti questi composti riducono la motilità gastro-enterica (recettori μ e δ): un preparato è
usato come anti-diarroico.

RECETTORI PER GLI OPPIOIDI:

- I recettori μ sono ritenuti responsabili della maggior parte degli effetti analgesici degli oppioidi e di alcuni dei
più importanti effetti collaterali (depressione respiratoria, euforia, sedazione e dipendenza). La maggior parte
degli oppioidi analgesici si comporta da antagonista dei recettori μ.
- I recettori δ sono probabilmente più importanti a livello periferico, ma anch'essi possono contribuire
all'analgesia.
- I recettori κ contribuiscono all'effetto analgesico a livello spinale, e possono promuovere sedazione e
disforia; causano relativamente pochi effetti indesiderati e non contribuiscono alla dipendenza. Alcuni
analgesici sono relativamente selettivi per questo recettore.
- I recettori σ non sono veri recettori per gli oppioidi, ma rappresentano il sito d'azione di farmaci
psicotomimetici; alcuni oppioidi endogeni interagiscono con questo recettore.
- Tutti i recettori per gli oppioidi sono collegati alle proteine G e inibiscono l'adenilato ciclasi. Facilitano anche
l'apertura dei canali del K (causando iperpolarizzazione), e inibiscono l'apertura di quelli per il Ca (inibendo il
rilascio di neurotrasmettitori).
NB: Questi effetti di membrana non sono collegati alla riduzione della produzione di cAMP!
- Si possono formare eterodimeri funzionali, formati dalla combinazione di diversi tipi di recettori per gli
oppioidi, metendo in luce ulteriori differenze farmacologiche.
180
La morte da overdose da oppiacei avviene per potente depressione del centro del respiro
(effetto centrale e non periferico sui polmoni) => arresto del respiro, che si verifica spesso nella
morte da overdose di eroina, derivato semi-sintetico senza alcun uso terapeutico, ma solo
stupefacente.
Gli antagonisti dei recettori per gli oppioidi vengono usati nella disintossicazione da overdose di
eroina (Naloxone e Nantrexone, sempre presenti anche in sala operatoria nel caso di reazione
esagerata da morfina o da fentanile (che come la morfina ha effetti negativi sulla respirazione)
!
LOCALIZZAZIONE E ATTIVITÀ DEI RECETTORI
Localizzazione nel SNC dei recettori oppioidi ed effetti della loro attivazione:

!
• Effetti gastro-enterici: riduzione del transito intestinale => stipsi (effetto che in passato era
sfruttato a scopo terapeutico nella diarrea)
• Le risposte gratificanti che giustificano l abuso sono mediate da recettori oppioidi μ
localizzati in area tegmentale ventrale e nucleo accumbens. Su questo nucleo agiscono tutte le
sostanze che danno dipendenza, e comprende anche un'altra zona a dopamina non coinvolta
nella motilità, ma che comprende tutte le sostanze che danno dipendenza.
!
Codeina: metossilazione invece dei 2 OH; questa struttura riduce le proprietà stupefacenti ma
mantiene quelle antitussive (bechiche).
Fentanile induce una situazione di analgesia e benessere mantenendo vigile il paziente =>
sfruttato negli ultimi anni in interventi chirurgici in cui serve la collaborazilne del paziente.
!
Affinità di alcune classi di agonisti ed antagonisti oppioidi per le
diverse classi di recettori: la morfina agisce su tutti i recettori,
gli altri derivati meno.
Nelle terapie non si parte subito dalla morfina, ma da derivati
molto meno potenti, tra cui agonisti parziali, e poi quando
questi perdono la loro efficacia si introduce l'uso della morfina
(si cerca quindi di rimandarlo il più possibile).
Per evitare la crisi di astinenza si sostituiscono eroina/morfina
con il Metadone, a somministrazioni via via decrescenti (è una
tecnica però che funziona solo parzialmente).
Tra gli antagonisti Naloxone e Nantrexone sono da sapere
perchè sono salvavita in caso di sovradosaggio.
!
181
STIMOLI DOLORIFICI CHE RAGGIUNGONO IL MS
!
• CGRP, calcitonin gene-related peptide
• DRG, dorsal root ganglia
• TTXi, tetrodotoxin-insensitive
• VGSC, voltage-gated Na+ channel

[ATP, serotonina,
bradichinina sono i
mediatori periferici de
dolore, così come gli
idrogenioni (H+), tutte
sostanze che si liberano con
la lisi cellulare. L'acido deriva
appunto dalla liberazione
degli acidi nucleici. Valori di
pH intorno a 5-5,5 sono
sufficienti per attivare le
fibre periferiche del dolore].
!
Ci sono due tipi di fibre che trasmettono segnali dolorifici al MS:
1. FIBRE C → non mielinizzate, trasmettono il segnale più lentamente, che generalmente
connette i visceri con la corda spinale => dolore molto meno preciso, meno localizzato
(protopatico)
2. FIBRE α → mielinizzate, trasmettono un segnale molto più veloce, preciso (epicritico).
!
Queste entrano nel MS e per dirigersi al cervello e portare il segnale attraversano tutta la corda
spinale. Noi riceviamo segnali da un lato, ma la via spino-talamo-corticale è crociata: il segnale
entra da una parte e, se parte, attraversa tutta la corda spinale salendo dalla parte opposta =>
viene percepito a livello cerebrale dalla parte opposta (controlaterale).
Il segnale quando arriva nel MS (1ª stazione) viene fortemente regolato da regolazioni
intrinseche locali e viene trasmesso solo se supera i "cancelli spinali" (gate spinale) => non tutte
le sensazioni dolorifiche che arrivano diventano dolore (filtro). Alcune sensazioni quindi
rimangono propriocettive, senza diventare dolorifiche.
=> Si devono accumulare una serie di segnali affinchè il segnale parta.

Il dolore viene captato a livello periferico da un particolare tipo di recettori, i cosiddetti nocicettori, che
trasmettono poi il segnale attraverso due generi di fibre nervose:
1. le Aδ, mielinizzate ed a trasmissione "veloce";
2. le C, demielinizzate ed a trasmissione "lenta".
Queste fibre si dirigono dal recettore periferico (localizzato quindi sulla cute, su una mucosa, su una sierosa o
sulla capsula di un organo) fino al midollo spinale, dove prendono sinapsi con un neurone midollare. Il neurone
trasmetterà poi con il suo assone, attraverso il fascio spino-talamico, il messaggio dolorifico ad una delle
strutture encefaliche deputate all'elaborazione della risposta (corteccia cerebrale, talamo, ipotalamo, grigio
periacqueduttale ecc.).
!
TRASMETTITORI SPINALI DEL DOLORE (MEDIATORI):
A. ATP
B. Acido glutammico
C. Sostanza P
Possono essere liberate separatamente, ma anche tutte insieme, dipende dalle fibre che
trasmettono la sensazione dolorifica.

182
I mediatori del dolore possono fuoriuscire dalle cellule lesionate / essere
rilasciati da mastcellule piastrine / essere liberati dallo stesso stimolo
nocicettivo.
a) Nel caso siano rilasciate da cellule lesionate, si fa riferimento a sostanze
come istamina, serotonina o bradichinine; oppure a K+ o ATP (questi
agiscono sui nocicettori di tipo C)
b) Nel caso di mastcellule o piastrine, oltre ad istamna, serotonina e
bradichinine, vengono rilasciati anche ac.arachidnico e leucotrieni
(prostaglandine e leucotrieni favoriscono la sensibilizzazione e
l'iperalgesia)
c) Nel caso dello stimolo dolorifico, si ritiene che lo stesso stimolo
nocicettivo possa liberare una sostanza come la sostanza P, che
potrebbe agire facendo rilasciare sostanze alogene da parte di
mastcellule e piastrine, oppure agire come sost alogena di per sè.
L'attività di questi mediatori fa si che la dirata del dolore sia maggiore
rispetto a quella effettiva dello stimolo (dolore "lento").
!
• La fibra entra nella lamina I delle corna del midollo, dove trova un
neurone nocicettivo, su cui ci sono recettori per queste
sostanze, che gli consentono di riconoscere le segnalazioni
esterne. Se questo neurone è stimolato a sufficienza, fa partire il
segnale verso l'alto attraverso la via spino-talamica-corticale.
Nell'interpretazione del dolore c'è quindi una forte
interpretazione corticale; si può controllare il dolore proprio
agendo su queste fibre.
• La stessa fibra afferente che entra nella lamina I manda un suo
collaterale alla sostanza gelatinosa (SG) sempre in corda spinale.
Questa è composta da tanti piccoli interneuroni modulatori locali
(non proiettano niente) che funzionano da oppioidi endogeni ed
hanno quindi recettori μδκ. Gli oppioidi endogeni che
produciamo sono peptidi piccoli (leu- e met- encefalina,
pentapetidi di 5 aa, differenti solo per 1 aa: uno ha una leucina
terminale e l'altro una metionina). Questi fanno funzionare gli
interneuroni locali, che in genere agiscono inibendo i neuroni
nocicettivi.

La fibra che entra cerca di far partire il segnale dolorifico
inibendo questi interneuroni (=> toglie l'inibizione che questi
neuroni effettuano sui neuroni nocicettivi) e stimolando il Il sistema inibitorio discendente costituisce
neurone nocicettivo. un sistema di controllo-reazione che
• Esiste una via discendente inibitoria del dolore, che si è controlla l accesso delle informazioni
sviluppata nel corso dell'evoluzione del segnale per cercare di dolorose.
non attivare troppo spesso le sensazioni dolorifiche (deve Fanno parte di questo sistema anche:
» fibre discendenti serotoninergiche che
smorzare), ma non deve comunque eliminarle perché il dolore è
originano dal nucleo del rafe magno
una forma di difesa. È una via indipendente e diversa da quella
(NRM);
ascendente e parte direttamente dalla corteccia cerebrale per
» neuroni noradrenergici nel locus
scendere fino al MS con varie stazioni, raccogliendo varie fibre:
coeruleus dove ci sono alte conc di
• passa per la sostanza grigia periacqueduttale (PAG, ricca recettori oppioidi μ e κ.
di recettori μδκ), !
• passa per il locus ceruleus, Corno grigio posteriore del MS = 1ª
stazione di controllo centrale delle
• passa dai nuclei del RAFE magnum (nuclei serotoninergici
afferenze dolorose
nel mesencefalo, coinvolti nel tono dell'umore)
183
 Arrivata al MS, questa via manda un collaterale al neurone nocicettivo, inibendolo e uno alla
SG stimolando gli interneuroni => il neurone nocicettivo è inibito direttamente e
indirettamente per il fatto che la SG è più attiva. In questo modo la via discendente regola il
cancello spinale, cercando di regolare e limitare il nº di segnalazioni che partono verso l'alto.
Questo serve per evitare che proviamo troppo dolore e allo stesso tempo si bilancia con i
segnali provendienti dall'esterno.
⇓
ENTITÀ DEI SEGNALI IN ENTRATA: se gli stimoli nocicettivi periferici non sono numerosi
rimangono bloccati a livello spinale. Ci deve essere un treno di impulsi, una sensazione dolorifica
abbastanza forte da superare il cancello spinale e poter raggiungere il cervello.
!
TECNICHE DI SOPPORTAZIONE DEL DOLORE
Molte di queste sono di origine orientale. Ad es molte di quelle riguardanti parto si basano sulla
concentrazione: si cerca di distogliere l'attenzione dal dolore concentrandosi su altre cose
piacevoli.
→ si cerca di stimolare, aumentandoli, gli stimoli che partono dal cervello e seguono la via
discendente inibitoria del dolore. Serve però molto allenamento.
!
La via discendente coinvolge anche vie monoaminergiche, di cui c'è un ipotono nella
depressione, curata con inibirtori della ricaptazione di NA e Serotonina perchè questi
permettono che i neurotrasmettitori rimangano nello spazio presinaptico.
NB: Questi inibitori potenziano anche la via di inibizione del dolore proprio perchè Serotonina e
NA entrano a far parte di questo circuito di inibizione discendente. Questa via infatti ler inibire i
neurone nocicettivo libera questi 2 neurotrasmettitori e, inibendo la loro ricaptazione, anche
l'inibizione della fibra nocicettiva è mantenuta più a lungo. Questo si è scoperto in donne che
utilizzavano antidepressivi e sopportavano di più il dolore, o meglio, lo sentivano meno.

184
 PRECURSORI DEGLI OPPIOIDI
I pentapeptidi si formano da precursori (peptidi più grossi)
A. PROENCEFALINA
B. PROOPPIOMELANOCORTINA, che contiene nella
sua struttura una copia dell'ormone ACTH, la
βendorfina = peptide analgesico già di per sè che, se
idrolizzato, può generare anche i peptidi oppioidi, più
piccoli.
!
[ENK= encefalina END= endorfina DYN= dinorfina]
!
A livello spinale prevalgono i piccoli peptidi nella mediazione
dell'analgesia, salendo fino ai centri superiori, prevalgono
invece quelli più grossi (dinorfine e endorfine), dal cui taglio
idrolitico si possono ottenere quelli piccoli.

185
 => NELLA MODULAZIONE DEL DOLORE VANNO TENUTI CONTO:
1. SPA
2. peptidi oppioidi endogeni
3. Attività troncoencefalica
4. Ve discendenti di controllo
5. Integrazione midollare (teoria del cancello)

!
CRISI D'ASTINENZA → Effetti del trattamento acuto e cronico con oppiacei
Morfina ed eroina creano astinenza: se si interrompe
la somministrazione, si possono avere, tremori, ansia,
aumento della P, tachicardia etc (tutti sintomi
caratteristici della reazioni di attacca e fuggi). Questo
si riscontra anche in soggetti trattati per molto tempo
in ospedale con morfina => si cerca di diminuire
gradualmente le dosi.
I recettori μδκ sono recettori a G proteina,
accoppiati ad una Gi => ogni volta che arriva un
oppioide, questo inibisce la formazione di cAMP,
accompagnata ad una stimolazione della conduttanza
del K+, che contrasta la depolarizzazione Na-indotta
nella fibra.
Se si continuano ad assumere queste sostanze, le
fibre avranno sempre minore attivazione della PKA,
per la mancanza di cAMP. Una delle funzioni della
PKA è quella di fosforilare ed attivare l'enzima
tirosina-idrossilasi, che permette la sintesi delle
catecolamine.
La cellula in mancanza di catecolamine perenne (uso
cronico di oppioidi), reagisce inducendo geneticamente la sintesi di tirosino-idrossilasi per
cercare di compensare il blocco. Le cellule così inibite dalla morfina, nonostante il blocco del
cAMP, riescono comunque a sintetizzare catecolamine.
Se si sospende bruscamente la somministrazione di morfina, il sistema torna ad essere libero,
attivo => la produzione di cAMP riprende normalmente, la PKA si attiva, ma questa trova

186
 moltissime tirosino-idrossilasi che vengono attivate producendo una grandissima quantità di
catecolanine (NA e A) => sintomatologia della crisi d'astinenza.
Se la crisi non viene trattata, questa situazione di scarica di A e NA può perdurare per 48/72h,
determinando spasmi, tremori, aumento del battito (può dare infarto), associati a panico e ansia.

Nel trattamento acuto viene inibita la produzione di adenilato ciclasi con conseguente riduzione di
cAMP, di cAMP-chinasi e della fosforilazione della Tirosina-idrossilasi (TH) e dei fattori di trascrizione:
questo causa una ridotta sintesi di catecolamine e altera l espressione genica.
Nel trattamento cronico, l adenilato ciclasi aumenta e, di conseguenza, aumentano a cascata tutti i
fattori a valle, comprese le catecolamine. La sindrome di astinenza alla fine del trattamento si
verificherebbe quindi quando l attivazione del sistema non è più bloccata dall assunzione degli
oppiacei.

!
È stato scoperto un cocktail: l'ipertono catecolaminergico è bloccato dall α2-agonista clonidina.
Per la disassuefazione e la terapia della crisi di astinenza si utilizza un cocktail a base di clonidina
o α1-bloccanti (es, prazosina) e benzodiazepine per calmare il paziente che è agitato, iperteso,
tachicardico.
1. Clonidina = A2-agonista che attenua il rilascio di catecolamine.
2. Prazosina = α1-antagonista, che blocca i potenti effetti ipertensivi molto in fretta (è infatti
un recettore vasale vasocostrittore). Questi farmaci, abbassando così in fretta la P, possono
causare ipotensione con svenimenti e sincopi (va infatti somministrato solo in ambito
ospedaliero, perchè è un farmaco di emergenza ipertensiva). [sapere quali farmaci hanno un
certo effetto e la velocità d'azione!]
3. Benodiazepina perchè il paziente è agitato, iperteso e tachicardico e non capisce cosa sta
succedendo.

!
187
UTILIZZO CLINICO DEGL OPPIACEI
↝ Dolore post-operatorio (fentanile o morfina): meglio se il trattamento analgesico è effettuato
prima → dolore da maneggiameto dei tessuti in intervento chirurgico: se si pre-tratta con
morfina o fentanile, si evita l'accumulo delle sensazioni dolorifiche a livello spinale (evitamento
del wind-up ): si evita la partenza di questi stimoli e auindi tutto il dolore che si provoca
!
↝ Dolore cronico da cancro, proposta dell OMS:
1 livello: non-oppiacei adiuvanti = farmaci che predispongono meglio a sopportare il dolore
x eliminano la componente emotiva (benzodiazepina). Lo stimolo nocicettivo è lo stesso, ma è
minore la concentrazione sul dolore.
2 livello: oppiacei minori (agonisti parziali) adiuvanti non-oppiacei
3 livello: oppiacei maggiori (agonisti puri) adiuvanti non-oppiacei

↝ Non sono generalmente efficaci nel dolore cronico non da cancro (es. dolore artrosico/
artritico e neuropatico), nelle emicranie, cefalee, dolore da diabete.
!
Altri farmaci analgesici
Antagonisti dei modulatori periferici dello stimolo dolorifico (antagonisti ATP; FANS;
oppioidi locali ‒ possibile applicazione alle malattie autoimmuni)
Antagonisti dei neurotrasmettitori spinali coinvolti nella trasmissione centrale del
dolore (anti-glutamatergici, anti-sostanza P, anti-CGRP)
Modulatori positivi del sistema noradrenergico
• Adrenalina e clonidina
• Antidepressivi triciclici (aminotriptilina, imipramina e clorimipramina)
Modulatori positivi del sistema serotoninergico
•Antidepressivi
•Tramadolo, anche dotato di attività antagonista oppioide
•Paracetamolo (spesso in associazione con codeina)
Ansiolitici
Anticonvulsivanti (in sindromi algiche da lesioni)
•Carbamazepina (nevralgia del trigemino)


188
 LE DROGHE A XANTINE

a) Origine degli atomi del

sistema ciclico purinico
!!
b) Alcaloidi purinici

Sono alcaloidi di natura purinica. Gli alcaloidi purinici vengono classificati come tali per la
presenza di azoto e per le loro proprietà farmacologiche, ma non hanno proprietà basiche.
Vengono detti anche BASI XANTINICHE.
In genere nelle piante non si trovano libere, ma all interno di composti stabili con tannini, fenoli
o glucidi, dai quali vengono liberate durante i processi di preparazione della droga:
fermentazione, tostatura ed essiccamento.
Trimetilxantine o dometilxantine (caffè).
!
CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE delle basi xantiniche
• Le attività farmacologiche degli alcaloidi purinici sono dovute, in buona parte, alla loro attività
antagonista sui recettori per l adenosina.
• Oltre alle attività stimolanti sul SNC centrale, la caffeina aumenta l attività cardiaca (effetto
inotropo e cronotropo positivo) e agisce come diuretico; teobromina e caffeina rilasciano la
muscolatura liscia bronchiale e sono diuretiche. 

Pur agendo a livello centrale in modo psicoattivo e psicostimolante, non sviluppano psicosi, ma
aumentano l'attenzione, la prestazione, la performance cognitiva. Questo effetto è dovuto
all'effetto antagonista sul recettore adenosinico A1, a G proteina, associato ad una Gi =>
inibizione sull'adenilato ciclasi => si riduce l'attività dell'adenosina su questi recettori.
Difficilmente si arriva ad una inibizione pericolosa. Nei paesi nordici per l'uso del caffè e nei
paesi latini per l'uso del tè si possono creare delle "dipendenze" (più legate al rituale di bere
queste bevande). Diversamente dalle altre droghe d'abuso non c'è una sindrome riconosciuta di
vera e propria intossicazione (bisognerebbe bere 30-35 caffè espressi a giorno!)
• In generale, stimolano la secrezione gastrica (effetto eupeptico di tipo digestivo perchè
stimola la secrezione gastrica) => i soggetti con ulcera peptica dovrebbero evitare le bevande
ricche di xantine. In questo effetto la caffeina è più potente. I FANS già di per sè hanno un
effetto citotossico sullo stomaco, bloccando la produzione di tutte le prostaglandine, anche
quella gastroprotettiva, che protegge dall'acidità.
• Stimolano la lipolisi perchè i recettori antagonizzati mediano l'accumulo dei lipidi. Bloccandoli si
ha quindi liberazione dei lipidi nel sangue e loro utilizzazione. Non è molto visibile a livello di
bevanda, ma a preparati con contenuto in caffeina molto alto. Questi preparati sono prodotti
da banco in molti paesi ma bisogna stare attenti che le conc di caffeina sono molto alte! Il
rischio è che, non essendo del tutto caratterizzati, si ha come effetto collaterale più grave
quello cardiaco (aritmie, tachicardie e anche infarto)
• L'adenosina è anche un anti-aritmico naturale => antagonizzandola si potrebbe indurre una
eccitabilità cardiaca (aritmie/tachicardie) => bisogna cambiare la classe di prodotto perchè è
un effetto d classe dovuto proprio all'azione di questi preparati
• La teofillina viene usata nell asma (broncodilatazione). Per gli effetti collaterali a livello
cardiaco, si potrebbero sostituire questi preparati con broncodilatatori diretti come i β2
agonisti selettivi o gli antimuscarinici.
• In terapia, la caffeina si usa in associazione agli alcaloidi della segale cornuta o ai FANS nella
189
cefalea.
Piante contenenti
caffeina

!
DORGHE A XANTINE
‒ caffè ‒
• La droga è costituita dal seme di Coffea arabica (Rubiaceae), arbusto originario di Sudan ed
Etiopia, ora molto coltivato in Sud America.
• Il frutto è una drupa a ciliegia, rossa, contenente 2 semi ovoidali. Quando il frutto è maturo, il
seme viene separato dalla polpa mediante essiccamento al sole o all aria calda o mediante
fermentazione in acqua per 14-42 ore. Il chicco così ottenuto è poi tostato a 250 C.
• NB: L aroma deriva dal caffeolo, un olio.
• La caffeina costituisce circa 1-2% del caffè
• Nel caffè decaffeinato non deve superare lo 0,08%. Nel caffè decaffeinato ci sono comunque
delle sostanze sconosciute che interagiscono con i recettori A1 => per alcune persone ha lo
stesso effetti psicostimolanti.
• A livello renale è presente anche un recettore A1 responsabile del riassorbimento dell'acqua =>
viene assorbita meno acqua e si ha quindi un effetto diuretico.
!
Quantità di caffeina assunta con le bevande:
• 1 tazza di caffè: 100-150 mg
• 1 tazza di caffè solubile: 25-100 mg
• 1 tazza di tè: 60-75 mg
• 1 tazza di cacao: 5-40 mg
• 1 lattina di cola (330 cc): 40-60 mg
A seconda di come avviene la preparazione, il contenuto di caffeina cambia. Il maggior
produttore di caffè è il Brasile (18 ton), seguito dalla Colombia (0,6 ton). Da una pianta i genere
si ottengono 0,5-5 kg di caffè.
!
‒ tè ‒
• La droga è costituita dalle foglie di Thea sinensis (Camellia sinensis, fam. Teaceae), arbusto
originario del Sud-Est asiatico e coltivato in India, Sri Lanka, Indonesia, Cina, Giappone, Africa e
Sud America.
• Le foglie sono lanceolate-acute, coriacee, dentellate lungo i margini superiori e presentano
tessuto a palizzata e tessuto lacunare con druse di ossalato di calcio. (Sapere differenza delle
foglie con il caffè).
• Una varietà di tè molto pregiata si ottiene dai fiori (bianchi), raccolti immediatamente prima che
appassiscano.
• La raccolta delle foglie inizia quando la pianta ha 3 anni e può continuare per 20-30 anni.
!
Molto ricco di flavonoidi, un gruppo di polifenoli con potente attività antiossidante, il tè
contribuisce in modo rilevante all apporto giornaliero di antiossidanti con la dieta.

L effetto cardioprotettivo è sicuramente l aspetto salutistico più studiato in relazione al consumo

di tè e che può contare sulle evidenze più solide. Il consumo di tè nero infatti è stato associato
con una ridotta incidenza di cardiopatie e di mortalità per malattie cardiovascolari, e con la
190
riduzione dei fattori di rischio ad esse associati, sulla base dei dati epidemiologici disponibili.
• Il tè entra in commercio come tè verde, tè nero e tè scuro. Il tipo di preparazione dipenda da
come vengono lavorate le foglie:
A. Nel tè verde (Cina e Giappone) le foglie, leggermente torrefatte, vengono arrotolate a
mano e seccate a fuoco dolce: così si inattivano e si distruggono gli enzimi che altrimenti
degraderebbero tutti i principi attivi e si evita la fermentazione, mantenendo così il colore
naturale delle foglie. Si mantiene con questa lavorazione l'alto contenuto in principi attivi
soprattutto antiossidanti e disintossicanti. Questo tipo di lavorazione che richiede molto
tempo, è sviluppato in particolare nei paesi orientali. Un uso preventivo e costante ha
proprietà benefiche a livello cardiaco: protegge da malattie cardiovascolari e tumori.
B. Il tè scuro è solo parzialmente fermentato e contiene molti meno antiossidanti. Polifenoli?
C. Nel tè nero, dopo l essiccamento al sole, le foglie vengono frantumate e lasciate
fermentare fino a 2h a 30 C. In questa fase, le ossidasi fenoliche reagiscono con i
polifenoli conferendo il colore bruno scuro e togliendo le proprietà antiossidanti. Le foglie
vengono poi torrefatte ed arrotolate.
Una tazza di tè nero contiene circa 200 mg di flavonoidi, costituiti da molecole più complesse
rispetto alle epicatechine del tè verde, che si generano nel corso dei processi ossidativi che
hanno luogo durante la manifattura delle foglie. Il tè nero infatti subisce una serie di reazioni
biochimiche, durante la torsione, la fermentazione e l essiccamento delle foglie, che comportano
la polimerizzazione dei componenti originali e la formazione di tearubigine e teaflavine. La
capacità di questi composti di chelare ferro e rame e di formare complessi è alla base del loro
effetto antiossidante.
Nonostante la diversa composizione in polifenoli, l assunzione di tè nero e di tè verde comporta
un potenziale antiossidante plasmatico simile, che fa seguito all assorbimento dei flavonoidi nel
tratto superiore dell intestino
!
• Il tè può essere di qualità più o meno pregiata a seconda della zona di provenienza, del
materiale utilizzato (germogli>foglie giovani>foglie vecchie) ed al metodo di preparazione.
• L assunzione continuata di tè, e in generale di bevande contenenti basi xantiniche, provoca un
certo grado di tolleranza e dipendenza psichica. Il teismo è un problema sociale nel Nord
Africa.
!
[Un principio attivo chimico è valido perchè controllato, perchè ha effetti benefici provati e
dimostrati, altrimenti non sarebbe in commercio; i composti naturali invece possono contenere
sostanze tossiche non conosciute. In genere i composti naturali hanno un effetto preventivo che
richiede tempo per manifestarsi. L'uomo ha superato la tossicità della natura solo con la
diossina.]
!
‒ cacao ‒
• La droga è costituita dai semi di Theobroma cacao (Sterculiaceae), originaria dell America
centrale e coltivato in Brasile, Ghana e Asia.
• L albero (non arbusto!) raggiunge gli 8-10 m, ha foglie sparse, fiori rossi piccoli e frutto grande
e carnoso, con epicarpo spesso, contenente una polpa giallastra nella quale sono immersi da
15 a 40 semi ovoidali disposti longitudinalmente da cui si ricava la droga.
• Quando il frutto è maturo la polpa viene fatta fermentare finché diventa quasi liquida, quindi si
separano i semi che si fanno seccare al sole e tostare. I semi vengono poi sgusciati e triturati
in polvere fine.
• I semi contengono 40-50% di grassi (contenuto molto elevato!), teobromina (1-4%), caffeina,
tannini fino al 16%, proteine (15%), amidi (15%), vitamine e zuccheri.
↓
• Per questa composizione, la polvere si usa per la preparazione di polveri nutritive, ma per
l alto contenuto di grassi può provocare dispepsia ed è sconsigliata nelle malattie
191
dismetaboliche (gotta, artrite, iperuricemia). Nel 3º mondo è utilizzato in bambini denutriti per
riabituarli a mangiare e ottenere in breve tempo un recupero del peso corporeo.
• Il cioccolato bianco è molto più grasso perchè composto quasi solo dalla componente lipidica.
• Con i semi si prepara il cacao solubile, il cioccolato ed il burro di cacao.
• Per la presenza di basi xantiniche, il cacao ha una leggera attività diuretica e stimolante del
SNC.
• Di recente nel cacao è stata anche identificata l anandamide (N-acetiletanolamina) e altre
sostanze in grado di aumentare i livelli endogeni di anandamide per inibizione dell anandamide
idrolasi. L'anandamide (il nome di questa sostanza deriva dal sanscrito ananda che significa
felicità: infatti, è in grado di stimolare le percezioni sensoriali ed a indurre euforia) è il ligando
naturale dei recettori per la cannabis. Sul terminale periferico del dolore ci sono anche i
recettori che mediano l'analgesia e sono quelli per la cannabis, che legano anche l'anandamide
(ligando naturale analgesico, detta anche "sostanza della felicità" per le sue proprietà). Alcune
persone sono dipendenti dal cioccolato (libera dopamnina nel nucleo accumbens); dato che è
stata isolata anandamide, si spiega la dipendenza che si può creare e lo stato di benessere che
crea. Il contenuto è però molto basso e servirebbero quantità d cioccolato pari a 10-15
tavolette!
!
‒ matè ‒
• La droga è data dalle foglie e dai rami giovani di Ilex paraguariensis (Aquifoliaceae), albero alto
fino a 20 m, originario del Sud America.
• La droga è in realtà costituita da una polvere grossolana costituita da una miscela di frammenti
di foglie, piccioli e ramoscelli, di colore verde, contenente fino al 2% di caffeina, tannini fino al
7% e teobromina.
• L infuso è detto anche tè dei Gesuiti, perché ad essi si attribuiscono le prime coltivazioni.
• Ha proprietà tonificanti (effetti sul SNC), diuretiche, dimagranti e lassative.
!
‒ cola ‒
• La droga è costituita dai semi di varie specie di Cola (Sterculiaceae), alberi fino a 10-15 m
spontanei dell Africa occidentale, simili nell aspetto al nostro castagno.
• Contiene caffeina fino al 2%, teobromina, tannini, amido e gomme; un eteroside (colatina) che
per idrolisi genera caffeina, glucosio e rosso di cola.
• Ha azione stimolante del SNC; in Africa è diffuso l uso di masticare la droga per sfruttare
l'effetto tonico; in occidente è presente in bevande dissetanti (Coca cola: infuso di cola che
entra a far parte della bevanda).
• In terapia, entra a far parte di preparati ad uso eupeptico (stimolazione digestione).
!
‒ guaranà ‒
• La droga è costituita dai semi di Paullinia cupana (Sapindaceae), pianta rampicante spontanea
del bacino del Rio delle Amazzoni.
• I semi hanno la forma di una castagna d India. Vengono torrefatti subito dopo la raccolta e
trattati con acqua calda in modo da ottenere una pasta molle con cui di confezionano panetti o
cilindri poi essiccati che rappresentano la forma di presentazione finale della droga.
• Contiene fino al 6% di caffeina (contenuto colto alto), guaranatina (analoga alla colatina),
tannini, resine e grassi.
• Non viene utilizzato in terapia, anche se gli si attribuiscono proprietà antidiarroiche e
dimagranti. Soprattutto in Sud America, bevande di guaranà vengono usate come stimolanti e
rinfrescanti.


192
 DROGHE AD ALCALOIDI DELLA CHINA
Sono usati come antimalarici, malattia ancora molto diffusa.
!
‒ china ‒
• La china è la corteccia di alberi appartenenti al genere Cinchona (succirubra, pubescens,
ledgeriana, calisaya e officinalis; Rubiaceae), alberi tropicali di grandi dimensioni originari del
Sud America. Cresce sulle Ande (1000-3000 m), ma è coltivato anche in India, Indonesia, Giava
e Africa.
• Succirubra significa dal succo rosso , ma in Perù indica anche la corteccia dell'albero.
• È utilizzata anche per bevande digestive (come amari) anche se l'uso più importante è quello
farmaceutico contro la malaria.

Oggi si usano due metodi di raccolta:

a. si staccano strisce longitudinali non consecutive di corteccia da piante di 8-10 anni; quando
queste si sono rigenerate si staccano le strisce non toccate la prima volta (uso preferito);
b. si abbattono a poca altezza dal suolo piante di 8-10 anni e si decorticano, poi si aspetta che
la pianta ricresca dalla ceppaia.

• Le strisce di corteccia del tronco vengono fatte essiccare con sopra dei pesi (china piatta),
mentre quella dei rami viene lasciata essiccare liberamente (china arrotolata). L essiccamento
viene fatto al calore artificiale.
• Il contenuto in alcaloidi (principi attivi) può variare da preparato a preparato. La china contiene
5-9% di alcaloidi, antrachinoni, tannini, resine, rosso di China (derivanti dalla decomposizione
dell acido chirotannico), acido chinico, caffeico e clorogenico.
• Nelle piante coltivate oggi, che sono spesso degli ibridi, queste caratteristiche sono meno
marcate.
• Gli alcaloidi più importanti sono 2 coppie di isomeri: china e chinidina (usati in terapia),
cinconina e cinconidina. Il loro contenuto è variabile (in alcuni ibridi raggiunge il 15%).
!
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE dei principali costituenti della china

!
Sono alcaloidi isochinolinici formati da un anello non aromatico e 2 aromatici, collegatindaun
CHOH, centro chirale. In base a come è orientato l'OH si hanno coppie di isomeri (prime quattro
nella tabella).
• Nella chinina però le proprietà antimalariche sono espresse massimamente, ma questa
proprietà è conservata anche negli altri preparati. Il chinino era usato anche contro la febbre.
• La chinidina blocca la trasmissione nervosa, perchè sembra bloccare i canali del Na (proprietà
non condivisa dall'isomero chinina) => usata come antiaritmico. Ha anche proprietà
anticolinesterasiche.

• La cinconina è usata come antistaminico: blocca l'istamina, coinvolta anche nel SI. Questo
effetto si associa anche ad no sedadivo, ipnotico, sfruttato in molte forme di allergie e
raffreddori da fieno 193
 LA MALARIA
La malaria è una parassitosi che interessa più di 90 Paesi abitati da circa il 40% della
popolazione mondiale (estremamente diffusa).
• Si stimano 300-500 milioni di casi/anno (di cui il 90% in Africa).
• È responsabile di 2,7 milioni di morti/anno, la maggior parte delle quali riguarda bambini delle
aree rurali in Africa: ogni giorno in Africa muoiono di malaria 3000 bambini sotto i 5 anni.
• Nel Regno Unito nel 1997 sono stati registrati 2364 casi di malaria da aeroporto , ovvero
malaria importata da persone che avevano viaggiato in aree affette da malaria.
!
CICLO VITALE DEL PLASMODIO E SITI D'AZIONE DEGLI ANTIMALARICI

NB: I gametociti possono

completare il loro ciclo
vitale solo quando ingeriti
da una zanzara che
assuma il sangue da un
ospite infetto; nella
zanzara, questi si
riproducono
sessualmente,
sviluppando sporozoiti
infettivi

Merozoiti che possono

parassitare altri eritrociti
!
La malattia (detta anche paludismo) è una parassitosi, ovvero una malattia causata da parassiti.
Essa è è dovuta ad un plasmodio (protozoi del genere Plasmodium vivax/ovale/falciparum) che
infetta la zanzara femmina, contaminandosi essa stessa prelevando il sangue. Pungendo l'ospite,
trasmette una forma del parassita che è lo SPOROZOITA = forma infettante del plasmodio,
presente all'interno delle ghiandole salivari delle femmine della zanzara, da cui vengono inoculati
nel sangue dell'ospite durante il pasto di sangue. Dopo una breve permanenza nel circolo
ematico, gli sporozoiti invadono le cellule del fegato, ler le quali hanno un tropismo elevato.
➥ FASE EPATOCITARIA (ESO-ERITROCITARIA): Lo sporozoita si dirige al fegato, qui penetra
negli epatociti e
A. può trasformarsi in schizonte (fase asessuata) e infettare l'epatocita, fino a crescere
da farlo scoppiare e liberare merozoiti
B. può infettare l'epatocita ma rimanere silente in forma di ipnozoiti per settimane o mesi
senza che si manifestino problemi. Può però svegliarsi e iniziare a dividersi
nell'epatocita, facendolo scoppiare e liberando merozoiti
È una fase asessuata (mitosi particolare), detta anche schizogonica: si ha la formazione di uno
schizonte (cellula con nucleo gigante) che si rompe e, aseguito della lisi epatocitaria, riversa in
circolo migliaia di merozoiti mononucleati che vanno ad infettare gli eritrociti.

194
 ➥ FASE ERITROCITARIA: I merozoiti vengono liberati e infettano gli eritrociti, nutrendosi dell'eme.
Nella fase eritrocitaria, associata a febbre (terzana o quartana) i merozoiti si trasformano in
trofozoiti e poi schizonti. Gli eritrociti contaminati possono ad un certo punto scoppiare e
andare a contaminare altri eritrociti.
• È una fase sessuata, in cui il merizioite si trasforma in trofozoita (che può essere maturo/
immaturo ‒ in questo caso ha forma ad anello).
• Il trofozoita si trasforma poi in schizonte (di dimensioni più piccole rispetto a quello intra-
epatocitario).
• I merizoiti che derivano dalla rottura dello schizonte, determinano la LISI della MEMBRANA
del GR infetto e si riversano in circolo, pronti per un nuovo circolo riproduttivo.
Dopo vari cicli, alcuni trofozoiti (fase intermedia merozoiti ⇢ schizonti nel gr) si differenziano
in forme eritrocitarie sessuate = gametociti,che permettono il mantenimento del ciclo del
plasmodio nell'ambiente (è da qui che le zanzare attingono quando succhiano il sangue)
!
La difficoltà della malattia è eradicarla dal fegato. L'ideale è infatti un farmaco B che agisca
anche a livello epatico sugli ipnozoiti.
• Si manifesta con febbre, brividi, dolori articolari, mal di testa, vomito, convulsioni e coma. I primi
sintomi compaiono 7-9 giorni dopo la puntura.
• All interno dell eritrocita, il protozoo si nutre di emoglobina trasportata in vacuoli e neutralizza
l eme libero (tossico) mediante polimerizzazione a emozoina. NB: Alcuni antimalarici sono
efficaci perché bloccano l eme-polimerasi del plasmodio; grazie a questo enzima il plasmodio
non risente della tossicità dell'eme (detossificazione che gli permette di riprodursi nonostante il
Fe sia tossico).
• Il P. falciparum è particolarmente pericoloso (forme di malaria più maligne) in quanto induce
sulla membrana eritrocitaria la comparsa di recettori per molecole di adesione che fanno
aderire gli eritrociti all endotelio intasando i capillari (=> insufficienza renale acuta ed
encefalopatia).
• Non è molto immunogena come malattia => è difficile sviluppare anticorpi e infatti si può
contrarre anche più di una volta nella vita.

• La malaria è causata da varie specie di plasmodio. La zanzara femmina di genere Anopheles inocula nell'uomo
gli sporozoiti (la forma asessuata del parassita), che a livello epatico possono diventare
a) schizonti (stadio pre-eritrocitico) che in seguito liberano merizoiti. Questi infettano i GR e formano
trofozoiti mobili che, alla fine del loro sviluppo, rilasciano un gruppo di merozoiti, che va ad infettare
altri eritrociti, causando febbre; l'insieme di queste fasi costituisce il ciclo ERITROCITICO.
b) ipnozoiti quiescenti, che possono liberare i merozoiti anche a distanza di molto tempo (stadio
ESOERITROCITARIO)
• I principali parassiti della malaria che causano la malaria "terzana" (per def febbre "ogni 3 gg", nonostante si
manifestino varie modalità) sono:
‒ P.vivax, che causa la malaria terzana benigna
‒ P.falciparum, che causa la malaria terzana maligna; diversamente da P.vivax, questo plasmodio non ha
uno stadio esoeritrocitico
• Alcuni merozoiti si differenziano in gametociti = forme sessuali del parassita, che, quando vengono ingeriti
dalla zanzara, vanno incontro ad ulteriori stadi del ciclo vitale del parassitaall,interno dell'insetto

!
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE degli alcaloidi antimalarici
1. Eupeptico (decotto di china al 5%); estratto fluido, tintura (semplice e composta con noce
vomica e genziana, elisir di china): provoca aumento della secrezione cloropeptica;

195
 2. Antimalarico: la chinina è attiva sul P. vivax (meno sul P. malariae e P. falciparum) e agisce
principalmente sullo stadio di merozoita. Rimane il trattamento di elezione nelle forme gravi di
malaria da P. falciparum sostenuta da ceppi clorochina-resistenti, Benché per lungo tempo
soppiantata dalla clorochina (derivato di sintesi), al momento è tornata ad essere il principale
agente chemioterapico per questa malattia, a causa dell insorgenza di resistenza agli altri
chemioterapici. L estratto di china è stato usato a lungo anche come anti-piretico (febbre),
antibatterico nell influenza e disinfettante per applicazione locale (congiuntiviti, ferite,
gonorrea). Anche anestetico locale, per blocco dei canali del Na (responsabile anche
dell'effetto anti-aritmico). Come antimalarico la chinidina è molto meno attiva.
3. Anti-aritmico: per le sue proprietà di inibizione della conduzione degli impulsi depolarizzanti
(proprietà anestetiche) la chinidina ha spiccate proprietà anti-aritmiche sfruttate nella
fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare.
!
NB: La clorochina è stata talmente utilizzata da aver indotto resistenza => si è ritornati ad usare
la chinina. Quello che si sta verificando ora è la comparsa di ceppi resistenti anche alla chinina:
riescono a sopravvivere in presenza di questi farmaci perchè sviluppano il sistema dell
glicoproteina P = pompa di membrana che estrude i farmaci => il
plasmodio riesce a sopravvivere anche in presenza di alte
concentrazioni di farmaco.
Alcune malattie che erano scomparse sono ricomparse proprio per
mutazioni dei ceppi che diventano resistenza ai farmaci (es
Struttura della
Tubercolosi, di reale emergenza in questo periodo perchè non chinina
esistono farmaci abbastanza innovativi da poter combattere la
malattia. Negli USA si stanno andando a riprendere i farmaci militari
della II guerra mondiale).

TERAPIA ANTIMALARICA e CICLO ITALE DEL PARASSITA:

» I farmaci usati per trattare gli attacchi acuti di malaria (=> per la cura clinica/soppressiva)
agiscono sui parassiti presenti nel sangue; possono risolvere infezioni da parassiti (come il
P.falciparum) che non hanno uno stadio eso-eritrocitico.
» I farmaci utilizzati per la profilassi (agenti profilattici causali) => per prevenire gli attacchi malarici
n caso di spostamento in un'area endemica, agiscono sui merozoiti in uscita dalle cellule epatiche.
» I farmaci utilizzati per una cura radicale sono efficaci sulle forme epatiche del parassita.
» Alcuni farmaci agiscono sui gametociti e prevengono la trasmissione del plasmodio da parte
delle zanzare.
!
!
FARMACI ANTIMALARICI
NB: Effetti collaterali: tutti causano effetti di depressione sul SNC.
▸ La meflochina (Derivato chinolin-metanolico, Lariam ®) è il farmaco più impiegato per la
profilassi: quando ci si deve recare nei paesi ad elevata incidenza malarica, si consiglia
l'assunzione di un farmaco a scopo preventivo che blocchi a monte la fase eritrocitaria,
impedendo l'uscita dei merozoiti dagli epatociti. Con questo farmaco gli sporozoiti possono
comunque localizzarsi a livello del fegato e diventare schizonti => non previene l'infezione ma ne
impedisce solo il suo sviluppo.
Può però causare effetti depressivi e psichiatrici molto forti. Il problema gastro-enterico riguarda
invece solo le prime ore dalla somministrazione.
Si consiglia infatti in genere una prevenzione comportamentale con spray repellenti,
abbigliamento di un certo tipo in modo da coprire il più possibile il corpo. Evitare se possibile di

196
visitare le zone acquitrinose dove cresce la zanzara nei periodi di max proliferazione, quando il
rischio di contagio è molto alto. Se il contagio avvenisse, la malattia potrebbe non essere
debellata neanche con la meflochina.
▸ I sulfamidici (in associazione con antimalarici antifolici) sono i precursori degli antibiotici
(contro la vita dei parassiti). Il loro problema è la induzione di allergie perchè contengono zolfo e
sono più facilmente riconosciuti dal SI => l'uso è stato limitato nel tempo. NB: Questi farmaci è
meglio se non sono somministrati a chi non li ha mai presi!
▸ La clorochina è un derivato 4-amino-chinolinico, usato sia per l'attacco malarico acuto che per
la prevenzione.
▸ La chinina è un derivato chinolin-metanolico (alcaloide della corteccia di Chinchona). A
momento è il principale agente chemioterapico; presenta resistenza dovuta alla glicoproteina P.
▸ Primachina (8-amino-chinolina) è efficace anche in parte sugli ipnozoiti ma non è efficace in
tutti i pazienti per gli effetti collaterali.
▸ Artenisina (Artemisia annua, pianta erbacea della farmacopea cinese) è molto usata nella
medicina cinese, rappresenta una possibilità molto buona anche da noi.


197
 LE DROGHE A LIPIDI
A. LIPIDI SEMPLICI: acidi grassi e steroli (fitosteroli sono i
composti naturali)
B. LIPIDI COMPLESSI: trigliceridi (grassi o oli, sapere la struttura)
• cere
• glicerofosfolipidi
• sterolo esteri
• derivati N-acilati della sfingosina

• Oltre ai fosfolipidi, che rappresentano il costituente principale

delle membrane cellulari, nelle piante sono presenti anche
galattolipidi (nelle membrane dei cloroplasti) e fitosteroli
liberi o come esteri e glicosidi.
• Mentre negli animali si concentrano soprattutto nel tessuto
adiposo, i trigliceridi nelle piante si ritrovano soprattutto nei
semi.
• Nei vegetali, gli acidi grassi più diffusi sono quelli a 16-18 atomi
di C; NB: il loro grado di insaturazione influisce sulle proprietà
dei trigliceridi: a temperatura ambiente, quelli composti da acidi
grassi saturi sono solidi (grassi), quelli composti in prevalenza
da acidi grassi insaturi sono liquidi (oli). Gli acidi grassi saturi
(di origine animale, così come sono solidi a T ambiente, lo sono
anche a temperatura corporea perchè si depositano allo stesso
modo sui vasi, dando problemi di tipo aterosclerotico).
• La produzione di oli serve soprattutto per l alimentazione, ma
anche per l industria farmaceutica che li impiega come veicoli
per farmaci e come agenti nella nutrizione parenterale.

!
DROGHE A STEROIDI
• Gli steroidi sono molecole la cui struttura è caratterizzata da un nucleo ciclopentano-peridro-
fenantrenico, che si ritrova in molte molecole cortico-steroidee.
• A questa classe appartengono diverse sostanze di interesse biologico, come steroli, glucosidi
cardioattivi, acidi biliari, ormoni surrenalici e sessuali, vitamine del gruppo D.
• Gli steroli contenenti N fra i sostituenti vengono erroneamente classificati come alcaloidi
(Solanum, Veratrum, Botus). Sono bloccanti neuromuscolari e un loro derivato di sintesi, il
pancuronio, è usato come anestetico.
!
198
 ➲ GLI OLI: caratteristiche analitiche secondo la FU
Dato che sono utilizzati per veicolare farmaci, i grassi devono avere determinate caratteristiche.

!
L'invecchiamento porta alla formazione di perossidi (irrancidimento). Dopo un certo periodo
vanno infatti buttati e vanno conservati in contenitori chiusi e scuri (lontani alla luce, che
appunto li fa invecchiare).
‒ Test con KOH per verificare il grado di irrancidimento: si calcolano i mg di KOH consumati per
neutralizzare gli acidi grassi. => è un test utilizzato per idrolizzare gli esteri.
mg di KOH necessari per neutralizzare gli acidi grassi liberi; indica l ammontare di acidi grassi
liberi e quindi il grado di irrancidimento. Le preparazioni iniettabili devono avere un indice di
acidità < 0,5 (ad esclusione dell olio di ricino).
‒ Indice dei perossidi: meq O2 attivo/1000 gr Per gli iniettabili, deve essere < 5 (ad esclusione
dell olio di ricino.
‒ L'indice di iodio riflette il grado di insaturazione: lo iodio va a legarsi ai doppi legami e si
misurano i g di I2 consumati da 100 gr di grasso.
‒ Identità, qualità e purezza vengono determinati attraverso controlli di qualità basati sulla
determinazione di altre costanti fisiche, come indice di rifrazione, punto di fusione e gravità
specifica.

Controllo di Qualità
• Indice di acidità: misura l ammontare di acidi grassi liberi attraverso la quantità di KOH necessaria (in mg) per
neutralizzare gli acidi liberi presenti in 1 g di sostanza e serve a stabilire il grado di irrancidimento acido
• Indice di saponificazione: misura il numero di mg di KOH necessari a neutralizzare gli acidi grassi liberi ed
idrolizzare gli esteri contenuti in 1 g di sostanza
• Indice di esterificazione: Indice di saponificazione - Indice di acidità
• Indice di iodio: valuta il grado di insaturazione utilizzando la misura dei g di I consumati per 100 g di sostanza
• Indice di perossidi: esprime il contenuto di perossidi in meq di ossigeno attivo in 1000 g di sostanza
• Per ciascun olio è importante determinare l assenza di altri olii

➲ LE CERE: Caratteristiche analitiche delle cere secondo la FU ed altre Farmacopee

!
• Sono esteri di acidi grassi con alcoli primari a lunga catena. Sono utilizzati soprattutto in ambito
cosmetico e dermatologico in creme.
• A differenza dei TG, che saponificano anche in ambiente acquoso, le cere si saponificano solo
con alcali in ambiente alcolico.
• Possono avere origine vegetale o animale e vengono usate come basi per pomate ed unguenti
per farmaci e cosmetici.
• L olio di Jojoba si ottiene dai semi un arbusto del Messico ed è molto usato come emolliente.
Per idrogenazione genera una cera cristallina che ha sostituito la cera naturale (spermaceti),
non più disponibile.

199
ACIDO ARACHIDONICO:
Vie metaboliche della ciclo-ossigenasi e della lipossigenasi

È un metabolismo che permette dai fosfolipidi (dove in genere è in posizione 2 del fosfolipide) di
ottenere questo acido grasso polinsaturo, utilizzato in 2 vie:
A. Via della Lipossigenasi
B. Via della Ciclossigenasi
NB: Gli acidi grassi a 20 atomi di C sono molto rari nelle piante, con l esclusione di muschi e felci.
Non è mai stata isolata la ciclo-ossigenasi dalle piante => non usano acido arachidonico come
precursore di vie molto importante.
!
!
METABOLITI DELLE LIPOSSIGENASI NELLE PIANTE

Nel regno vegetale si parte da un C18 (perchè ne è estremamente ricco) → Acido linolenico
(C18:3) e acido linoleico (C18:2) sono i principali substrati delle lipossigenasi nelle piante
superiori. Si ottengono derivati molto importanti per la vita della pianta come la Traumatina
(acido dodecenoico): sintetizzata come risposta delle piante a traumi, per stimolare la
proliferazione cellulare.
!
!
METABOLITI VEGETALI DELLE LIPOSSIGENASI CON STRUTTURA PROSTANOIDE
Composti con struttura ciclopentanica (struttura prostanoide), si trovano nelle piante per azione
della allene ossido ciclasi sugli idroperossidi prodotti dalla lipossigenasi.
L acido jasmonico ed il suo metilestere sono coinvolti nei meccanismi di difesa verso organismi
patogeni oppure nella rigenerazione delle piante. Tra gli altri derivati sono noti l acido
cromomorico ed altri composti a 18 atomi di C.

200
 Metabolismo dell acido jasmonico!

↓
Struttura dell'acido cromocorico
!
!
!
!
!
!
!
!
COMPOSIZIONE IN ACIDI GRASSI DEI LIPIDI ANMALI E VEGETALI

!
↣ Olio di oliva: ha composizione in acidi grassi prevalentemente di acido oleico (monoinsaturo), e
in piccola quantità contiene acidi grassi polinsaturi. È considerato molto buono in campo
alimentare, ma non il migliore perchè ci sono oli migliori dal punto di vista alimentare:
↣ Olio di soia ha molti più acidi grassi polinsaturi e qualitativamente gli acidi grassi che lo
costituiscono sono più favorevoli (ω6)
↣ Olio di palma non è un buon olio per l'uso alimentare => andrebbe evitato
↣ Olio di cocco (fettina di cocco ha le stesse kcal di un piatto di pasta!) ha un buon rapporto
ω6/ω3 ma ha un contenuto di acidi grassi saturi che 'annulla' l'effetto benefico degli ω3.
!
Andrebbero evitati tutti quelli dall'olio di soia in giù x l'elevato contenuto di acidi grassi saturi
(questo vale per tutte le piante tropicali e dell'equatore).
Per quelli dall'olio di soia in su non basta guardare solo al contenuto di acidi grassi e alla loro
saturazione/insaturazione.

201
 Bisogna infatti guardare alla posizione dei doppi legami:
gli acidi grassi sono classificati anche in base alla distanza
fra il metile e il doppio legame ad esso più vicino: serie
ω9 (dell acido oleico), ω6 (dell acido linoleico) e ω3
(dell acido α- linolenico).
Dal punto di vista nutrizionale, è importante che ci sia un
bilancio corretto fra ω-6 e β-3 apportati dalla dieta. Gran
parte degli oli contengono un eccesso di acido linoleico
(ω-6), con un rapporto ω-6/ω-3 di molto superiore a
10, limite che non dovrebbe essere superato (più un olio
è ricco di ω-6, meno è buono dal punto di vista
nutrizionale e alimentare).
La dieta del mondo occidentale, non sana, non è solo ricca di grassi saturi, ma è caratterizzata
da un apporto eccessivo di acidi ω-6 rispetto agli ω-3, che sono quelli in grado di generare gli
acidi a 20 o 22 atomi di C, più pregiati. Gli ω-6 non possono infatti essere utilizzati per alcune
reazioni benefiche del nostro organismo, in cui sono invece coinvolti gli ω-3.
Per questo motivo è necessario assumere normalmente verdura con la dieta, che non può quindi
essere basata solo su alimenti di tipo animale.

NB: più alto è il grado di insaturazione, maggiori sono le proprietà antiossidanti perchè possono
assorbire radicali ossidrilici dall'ambiente intra/extracellulare, eliminando dei doppi legami.

!
!
VIE METABOLICHE di utilizzazione degli ω6 e ω3 da parte del nostro organismo
Conversione metabolica degli acidi grassi polinsaturi

Presente solo nel regno vegetale, si

Presente solo ne regno vegetale, trova solo in alcuni oli, nei legumi e
è il più abbondante acido grasso nelle parti verdi di lattuga e spinaci
polinsaturo in natura

Presente in organi ad alto

contenuto di fosfolipidi (tuorlo
d uovo, fegato, cervello)

Vasodilatanti e antiaggreganti

Sono molto presenti nei pesci (quelli

dei mari freddi ne contengono fino
a 1gr/100gr).
EPA e DHA sono molto abbondanti
nella dieta degli eschimesi che
hanno bassissima mortalità CV

202
 • Alcuni prodotti dell'acido arachidonico che si crea dagli ω6 non sono poi così buoni: ad es i
trombossani o un eccessiva produzione di prostaglandine pro-infiammatorie, perchè possono
portare ad uno stato di infiammazione cronica deleteria.
• A partire dagli ω3 si può arrivare ad una via dall'acido arachidonico alternativa, per cui si può
andare avanti ed ottenere
A. l'acido eicosapentaenoico (EPA), da cui si ottengono prostaglandine diverse (della serie
3), che hanno principalmente effetti benefici (più protettive del sistema cardio-vascolare
perchè dilatano e impediscono l'aggregazione piastrinica)
B. l'acido deicosapentaenoico (DHA), che genererebbe una serie di metaboliti simili alle
prostaglandine, ma tutti con effetti benefici
In questa via si formano solo composti citoprotettivi e protettivi del sistema cardio-vascolare e
non composti tossici come nella via degli ω6: si formano molti meno trombossani e metaboliti
che non si formano nella via classica dell'acido arachidonico.
Andando verso i paesi freddi aumenta moltissimo il contenuto in acidi grassi (apporto calorico
molto elevato) ma soprattutto aumenta il contenuto in DHA ed EPA (gli eschimesi infatti sono
molto più protetti da tutte le malattie cardio-vascolari).
!
EFFETTI BENEFICI degli acidi grassi ω-3

1. agiscono contro la aterosclerosi, malattia che colpisce le arterie causante infarto o ictus a causa
dei depositi di grasso sulle loro pareti; vengono colpite con maggiore frequenza le arterie di
medie-grandi dimensioni come ad esempio l'aorta o le coronarie. Riducono infatti la presenza dei
trigliceridi nel sangue anche del 40%, abbassando inoltre il livello di colesterolo coadiuvando la
corretta funzione cardiaca.
2. danno elasticità ai vasi sanguigni e impedendo di restringersi garantiscono maggiore elasticità
del sangue
3. riducono il rischio di contrarre patologie cardiovascolari
4. rendono più forte il sistema immunitario
5. fanno sì che venga meno la probabilità di contrarre talune patologie dovute a infiammazioni
dell'intestino quali il Morbo di Crohn e la colite
6. possono costituire una sorta di antinfiammatorio per malattie come le dermatiti, vasculiti o la
psoriasi (malattia della pelle che determina la comparsa di eritemi congiunti alla sensazione di
prurito)
7. recenti studi hanno fatto emergere benefici anche sulle membrane delle cellule nervose, con il
conseguente calo del peggioramento di tutti quei casi a rischio pscicosi.
!
A. Sviluppo del sistema nervoso centrale (sistema visivo) Entrano a à parte dei coni e dei
bastoncelli: regolando la fluidità, permettono e favoriscono la trasmissione del segnale
visivo dall'interno all'esterno della cellula
B. Azione anti-infiammatoria in parte diretta e in parte indiretta: ed es non si dormano le
prostaglandine infiammatorie, già questo riduce lo stato infiammatorio, che a lungo andare
fa degenerare i neuroni (approcci per Alzheimer sono antinfiammatori: uso di FANS riduce
il manifestarsi della malattia, ma non la cura).
C. Modulazione immunitaria
D. A livello cardiovascolare:
• Attività anti-aritmica e di protezione cardiaca
• Vasodilatazione
• Riduzione della pressione arteriosa
• Attività anti-aggregante piastrinica

203
 • Riduzione dei TG plasmatici: sia i metaboliti che gli acidi grassi di per sè forniscono un
profilo lipidico adeguato
Gli effetti sono dovuti, in parte, a modulazione della cascata dell acido arachidonico (con
produzione di eicosanoidi meno attivi o di diversa natura) e in parte a modulazione di canali
ionici, di enzimi di membrana, dell espressione delle proteine (es. riduzione dell espressione di
citochine pro-infiammatorie) e del metabolismo (es. catabolismo lipoproteico).
!
NB: Sono utili non solo nelle malattie cardiovascolari, ma anche nel diabete e nell eczema
atopico, nelle quali, fra l altro, è presente una carenza di Δ6-desaturasi => bisogna fornire
esogenamente l'ω3 che non si riesce ad utilizzare.
Nelle diete non bisogna mai eliminare i lipidi!
! Idrossitirosolo,
! contribuisce alla
➨ OLIO DI OLIVA stabilità dell olio

• Si ottiene dal pericarpo del frutto maturo di Olea europaea

Tirosolo
(Oleaceae), tipico dell area mediterranea.
• La qualità dipende dal metodo di fabbricazione: l olio
extravergine è ottenuto per debole pressione a freddo dei
frutti. Se i frutti vengono lasciati fermentare, si ottiene un olio
con un alto grado di acidità.
• Componenti principali sono i gliceridi dell acido oleico
(65-85%). Oleuropeina !
• Contiene anche steroli, alcoli, acidi terpenici, tocoferoli ed una
miscela di composti minori polari (C.M.P.) a struttura fenolica
che contribuisce al caratteristico aroma e sapore ed è indice
della qualità dell olio. Grazie alle proprietà antiossidanti, questa
componente concorre a determinare la stabilità all ossidazione
(correlazione negativa con l accumulo di perossidi nel tempo:
impedisce e ritarda l'irrancidimento). La quantità di C.M.P.
dipende dai metodi di coltivazione e di preparazione, dal grado
!
Ligustroside
di maturazione delle olive e dal grado di conservazione dell olio,
ed è molto alto nell olio extravergine.
• C.M.P. 200-500 mg/l
!
➨ OLIO DI ENAGRA
• Si ottiene da Oenothera biennis (Ogranaceae), pianta originaria dell America del Nord che
cresce ora anche nell area mediterranea. Dai semi si ottiene per pressione a freddo un olio
molto ricco di acido γ‒linolenico (C18, 6, 9, 12 tri-ene).
• Molto usato in cosmetica, sembra mantenere l elasticità della pelle e prevenire la formazione
delle rughe.
• L olio di enagra è consigliato nell eczema atopico e nei dolori premestruali (possono essere
necessari lunghi trattamenti, anche di 3 mesi).
• Altre fonti di acido γ-linolenico sono costituite dall olio di semi di borraggine (Borago
officinalis) e di Ribes (nigrum e rubrum).
!
!
!
!
204
 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DELL'ACIDO γ-LINOLENICO
Precursore della PGE1, la cui produzione potrebbe essere deficitaria in malattie caratterizzate da
ridotta conversione dell acido γ-linolenico ad opera della Δ6-desaturasi. L integrazione
alimentare con acido α-linolenico modifica il rapporto PGE2 (pro-infiammatoria)/PGE1 (anti-
infiammatoria) a favore della PGE1 => doppio effetto benefico dovuto ad una maggiore
disponibilità di PGE1 e ad una minore formazione di PGE2 (< prostaglandina infiammatoria e >
prostaglandina antinfiammatoria)

!
È prodotto nelle piante inferiori e negli animali dall acido linoleico in una reazione catalizzata dalla Δ6-
desaturasi. A sua volta l acido γ-linolenico, in una reazione catalizzata da una elongasi (enzima che
catalizza l addizione alla catena carboniosa dell acido grasso di due atomi di carbonio provenienti dal
metabolismo del glucosio), può essere allungato a dare l acido diomo-γ-linolenico (DGLA, acronimo
dell inglese Diomo-γ-Linolenic Acid). La Δ5-desaturasi converte l acido diomo-γ-linolenico in acido
arachidonico. Così, con una sequenza alternata di Δ6-desaturazione, allungamento della catena, e
Δ5-desaturazione l acido linoleico può essere convertito in acido arachidonico. Gli enzimi limitanti
nella conversione dell acido linoleico in acido arachidonico sono la Δ6- e la Δ5-desaturasi. Nella
maggior parte dei tessuti la Δ5-desaturasi ha una bassa attività e per questo motivo una piccola
frazione di acido γ-linolenico, o di acido diomo-γ-linolenico dall allungamento dell acido γ-linolenico,
viene convertita in acido arachidonico: questa è la ragione metabolica per cui, dopo un integrazione
con acido γ-linolenico, il prodotto che si accumula nei tessuti e cellule è l acido diomo-γ-linolenico.
L acido diomo-γ-linolenico competendo con l acido arachidonico per la ciclo ossigenasi-2 (COX-2,
acronimo dell inglese CycloOXygenase-2) riduce la produzione di PGE2 ed è ossigenato a dare PGE1
e acido 15-idrossieicosatrienoico (15-HETRE, acronimo dell inglese 15-HydroxyEicosaTRiEnoic acid)
nelle reazioni catalizzate rispettivamente dalla ciclo ossigenasi-1 (COX-1, acronimo
dell ingleseCycloOXygenase-1) e dalla 15-lipoossigenasi (15-LOX, acronimo dell inglese 15-
LipOXygenase).
PGE1 e 15-HETRE hanno effetti biologici e clinici: sono in grado di sopprimere l infiammazione acuta
e cronica, così come iperproliferazione in una varietà di sistemi e malattie.
PGE1 è associata con:
A. ritardo nell aggregazione piastrinica e così, a sua volta, inibizione della formazione di trombi;
B. riduzione della pressione sanguigna;
C. inibizione della crescita delle cellule tumorali;
D. inibizione in vitro della proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare, un segno
distintivo del processo aterogenico, in quanto legato allo sviluppo della placca aterosclerotica.
15-HETRE è in grado di:
A. sopprimere l infiammazione anche inibendo la formazione di metaboliti proinfiammatori derivanti
dall acido arachidonico per azione della 5-lipossigenasi, ad esempio, LTC4 e LTB4;
B. sopprimere la crescita cellulare, in particolare delle cellule epiteliali.

!
• Eczema atopico: ridotta Δ6-desaturazione congenita ed elevati livelli del precursore dell acido
linolenico. Notevole miglioramento della sintomatologia
• Mastalgia ciclica e non ciclica = forma di dolore della mammella, dovuta ad una riduzione
della produzione di PGE1: bassi livelli sembrano causare l eccessiva azione periferica della
prolattina
• Sindrome premestruale: si associa a bassi livelli di acido γ-linolenico (però i dati clinici sul
trattamento sono contrastanti)
• Neuropatia diabetica: nel diabete vi è ridotta capacità di desaturare gli acidi grassi essenziali
che porterebbe ad anomalie nella composizione delle membrane dei neuroni. L acido γ-
linolenico migliora significativamente la neuropatia. 

Con l'aterosclerosi si riduce l'endotelio vasale e quindi una fronte importantissima di NO => si

205
 va incontro ad una progressiva contrazione vasale, inoltre li zuccheri vanno ad aggiungersi a
questi problemi depositandosi sui vasi anche nei tessuti e nelle terminazioni nervose si trova
glucosio cristallizzato che precipita => degenerazione delle fibre che è alla base della
neuropatia diabetica, che causa forti dolori, poi insensibilità che è causa anche di cancrena.

Nel paziente diabetico inoltre si riduce la Δ6-desaturasi => riescono ad utilizzare meno gli ω3
provenienti dalla dieta => effetti negativi sulle membrane.
!
➨ OLIO DI RICINO
• Si ottiene da Ricinus communis (Euphorbiaceae), che cresce un climi temperati (pianta annuale)
e tropicali.
• I frutti sono costituiti da capsule triloculari spinose con un seme/loculo.
• Le teste dei semi vengono triturate per separare l endosperma oleoso da che viene poi
pressato a freddo per uso medicinale, a caldo per ottenere oli per uso industriale.
• Contiene gliceridi dell acido ricinoleico che, liberato dalle lipasi duodenali, svolge azione
purgante.
• Uso ospedaliero (abb obsoleto per via del fatto che nell'olio possono passare dei componenti =
ricine, che sono tossiche) prima di interventi chirurgici e dopo intossicazioni alimentari.
• I semi contengono anche proteine glicosilate tossiche (ricìne), che possono essere anche
allergeniche e quindi scaturare reazioni anafilattiche.
• Nelle preparazioni iniettabili può generare reazioni anafilattiche.
!
➨ ALTRI OLI E GRASSI:
Olio di arachidi Si ottiene da Arachis hypogea (Fabaceae, Africa tropicale).
Ricco di acido oleico, linoleico, arachidico, stearico e acidi C22 e C24.
E uno dei maggiori adulteranti dell olio di oliva: viene aggiunto all'olio di oliva, ma si può
riconoscere x la presenza di alcuni esteri scritti in farmacopea. [L'adulterazione di un alimento
consiste nella variazione illecita e fraudolenta della composizione di un prodotto alimentare].
!
Olio di mandorle Si ottiene per pressione dei semi di Prunus Amygdalus (Rosaceae) dulcis e
amara (la presenza di amigdalina, glicoside cianogenetico, distingue le due varietà).
L amigdalina si elimina per macerazione in acqua.
L olio è usato in tecnica farmaceutica, nell industria alimentare e cosmetica. Per via orale, è un
blando lassativo.
È anche questo caduto abb in disuso in quanto nell'olio possono incorporarsi facilmente durante
la preparazione alcune proteine e glicosidi allergizzanti e addirittura tossici (reazioni allergeniche
e anafilattiche che possono addirittura portare a morte).
!
Olio di mais Si ottiene dagli embrioni dei semi di Zea mays (Poaceae).
Olio ad alto contenuto di gliceridi dell acido linoleico (30-60%) ed oleico (20-50%), si utilizza per
questo nell alimentazione e come ingrediente per la nutrizione parenterale (in pazienti che non
sono in grado di nutrirsi)
!
Olio di cocco Si ottiene dall endosperma del frutto di Cocos nucifera (Palmae).
Contiene per l 80-85% gliceridi di acidi grassi saturi, ma anche gliceridi di acidi grassi a catena
media che lo rendono molto digeribile e adeguato per la nutrizione enterale/sistemica dei
bambini molto denutriti che devono essere riabilitati. È semisolido a 20 C.
!
!
206
Burro di cacao Si ottiene dai semi di Theobroma cacao (Sterculiaceae), come sottoprodotto.
È la frazione lipidica ottenuta per pressione a caldo dei semi fermentati. Viene utilizzato come
base per preparare supposte e pomate per labbra. Non ha alcun uso alimentare.
!
Lardo Grasso animale ottenuto dall addome del maiale: contiene per 40 % gliceridi saturi e 60%
acido oleico.
!
Olio di soia Si ottiene dai semi di Glycine max (Fabaceae). L Italia ne è grande produttore.
Contiene elevate quantità di acidi grassi insaturi (25-56% acido linoleico e 27-60% acido oleico)
=> molto valido dal punto di vista alimentare.
Contiene lecitina, integratore alimentare dalle proprietà ipo-colesterolemiche ed anti-lipidemiche:
sia la soia che l'olio sono alimenti molto validi per la prevenzione cardiovascolare.
I semi contengono fino al 35% di carboidrati e fino al 50% di proteine che possono essere usate
in sostituzione delle proteine animali nei soggetti con ipercolesterolemia.


207
 DROGHE A CARBOIDRATI
Carboidrati = composti ternari, costituiti da carbonio, idrogeno ed ossigeno, di formula generale
CnH2nOn
!
MONOSACCARIDI
•pentosi, → ribosio
•esosi, → glucosio, fruttosio, galattosio, mannosio
!
Formula di struttura del D(+)glucosio (a)
e del a-D-glucopiranosio (b)
GLICOSIDI
Derivati dei monosaccaridi costituiti da un monosaccaride e da una parte non glucidica che
prende il nome di aglicone / genina.
Si suddividono in O- C- S- L- glicosidi in base a dove avviene il legame tra la genina e il
monosaccaride.
A. O-glicosidi: prodotti di eterificazione tra un -OH del monosaccaride ed un -OH dell aglicone
(es. raponticina).
B. C-glicosidi: prodotti in cui il legame tra zucchero e genina avviene tra due atomi di carbonio
(es. barbalonia).
C. S-glicosidi: prodotti in cui il legame tra zucchero e genina avviene tra un atomo di carbonio e
uno di zolfo (es. sinigrina)
D. N-glicosidi: prodotti in cui il legame tra zucchero e genina avviene tra un atomo di carbonio e
uno di azoto (es. nucleosidi ‒adenina).
!
OLIGOSACCARIDI
Poche unità di monosaccaridi legate con legame glicosidico

!
POLISACCARIDI
Polimeri ad alto peso molecolare formati per legame glicosidico di monosaccaridi o loro
derivati.
• Omopolisaccaridi: costituiti da un solo tipo di monosaccaride
• Eteropolisaccaridi: costituiti da monosaccaridi diversi e da loro derivati
Nei vegetali possono avere funzioni di riserva energetiche (polisaccaridi di riserva), oppure
plastiche, strutturali (costituenti della parete cellulare).
Esempi di polisaccaridi:
amidi, gomme e mucillagini, agar, pectine

208
 ☞ AMIDI
L amido è costituito per la maggior parte dai polisaccaridi amilosio e amilopectina: polisaccaridi
di glucosio, legati fra loro in modo diverso:
a) Amilosio: catene lineari di α-D-glucosio legate con legami α-D-glicosidici
b) Amilopectina: polisaccaride ramificato costituito da molecole di α-D-glucosio legate
con legami 1,4- e 1,6- α-glicosidici.
Primo prodotto della fotosintesi, si accumula negli organi di riserva (radici, modificazioni di fusti,
semi).
!
La F.U. considera officinali:
‒ l amido di frumento, ottenuto dalle cariossidi di Triticum sativum (Graminaceae)
‒ l amido di mais, ottenuto dalle cariossidi di Zea Mais (Graminaceae)
‒ l amido di riso, ottenuto dalle cariossidi di Oryza Sativa (Graminaceae)
‒ l amido di patata, ottenuto dai tuberi di Solanum Tuberosum (Solanaceae)
L amido è utilizzato:
1. come eccipiente della preparazione di pastiglie e unguenti;
2. in cosmetica, come protettivo e nelle polveri aspersorie.
3. la salsa d amido (soluzione acquosa colloidale) è stata usata come filum protettivo nelle
infiammazioni gastriche (acidità dello stomaco) solo in uso occasionale e della gola e nel
trattamento e nella prevenzione dell avvelenamento da iodio. È usata anche in caso di afte
(coinvolgono cavo orale e lingua che rendono difficilissimo mangiare e deglutire); non sono
pericolose ma estremamente dolorose e spesso si sviluppano in pazienti con tumori. Questa
pasta dà anche in questo caso un risultato molto utile.
!
!
☞ GOMME e MUCILLAGINI (idrocolloidi vegetali)
Prodotti di origine vegetale che dispersi in acqua si rigonfiano e formano gel, dispersioni adesive
o soluzioni viscose, ancora più dell'amido.
1. Gomme: essudati viscosi che si formano nella pianta solitamente in seguito ad un evento
traumatico (es. incisione del tronco) → in seguito a lesioni
2. Mucillagini: costituenti cellulari delle cellule mucillaginose che si trovano spesso nel
tegumento del seme → sono costituenti fisiologici che si trovano all'interno della cellula.
Sono polimeri di monosaccaridi e loro derivati caratterizzati da una struttura complessa e non
sempre nota. Sono utilizzati anche questi come protettivi ed emollienti.
I polisaccaridi che li costituiscono possono essere:
A. acidi per la presenza di acidi uronici
B. acidi per la presenza di gruppi solforici (nelle alghe)
C. neutri (glucomannani e galattomannani, nei semi)
!
➥ Gomme
➣ GOMMA ARABICA
• La gomma arabica è un essudato gommoso ottenuto dalla corteccia del tronco e dei rami di
diverse specie di Acacia (Leguminosae). La qualità migliore, denominata dalla Farmacopea
Europea Acacia Gummi, si ottiene dalla Acacia Senegal.
• E costituita principalmente da sali dell acido arabico, polisaccaride costituito da D-galattosio, L-
arabinosio, L-ramnosio e acido D-glucuronico.
• NB: La gomma arabica è solubile in due volte il proprio peso e può dare soluzioni dalla
concentrazione molto elevata (fino al 50%).

209
Viene utilizzata:
a) per le sue proprietà emollienti, nei preparati per la tosse e per proteggere la gola;
b) nella preparazione di pasti dietetici (per diabetici): queste gomme vengono messe in
forma non ancora solubilizzata all'interno dei pasti o assunte subito prima => quando
arriva nell'intestino si rigonfia di acqua formando una massa viscosa che riduce
l'assorbimento dei carboidrati come il glucosio ma anche di quelli più complessi. Questo
uso è associato a quello dell'insulina in modo da ridurne le dosi. 

Il problema è che vengono assorbiti anche lipidi => per effetto meccanico si perdono
anche vitamine importanti e si può andare in ipovitaminosi;
c) come addensante;
d) come stabilizzante delle emulsioni olio-acqua.
Ha largo impiego nell industria alimentare per la preparazione di confetti e caramelle.
!
➣ GOMMA ADRAGANTE
• La gomma adragante è l essudato gommoso, essiccato all aria, che fuoriesce spontaneamente
o per incisione dal caule e dai rami di diverse specie di Astragalus (Leguminosae) spinosi che
vivono nelle zone montuose di Turchia, Russia, Iran e Kurdistan.
• E costituita da una miscela di sali di un polisaccaride acido (bassorina), e di uno neutro
(tragacantina), oltre che da piccole quantità di un glicoside, di amido, di cellulosa e di materiale
proteico.
Viene utilizzata:
a) come agente emulsionante, perché aumenta la viscosità della fase acquosa dato che genera
soluzioni di elevata viscosità;
b) come sospendente di polveri insolubili o legante in pillole o compresse;
c) nell industria alimentare, come stabilizzante per salse, gelati;
d) nella preparazione di saponi e dentifrici.
!
➣ GOMMA KARAYA
• La gomma karaya è l essudato gommoso che fuoriesce spontaneamente o per incisione dalla
corteccia dei rami e del tronco di diverse specie di Sterculia (Sterculiaceae), alberi che
crescono in India e Africa.
• E costituita da un polisaccaride complesso ad alto peso molecolare.
• Debolmente solubile in acqua, si rigonfia però fino a raggiungere un volume molto superiore a
quello iniziale.
Viene utilizzata:
a) come lassativo nel trattamento sintomatico della stitichezza, anche associato a solfato di
magnesio → rigonfiandosi aumentano la massa intestinale e favoriscono l'eliminazione delle
feci => è un lassativo naturale molto meno dannoso rispetto ad altri e privo di effetti
collaterali se l'utilizzo è limitato nel tempo. Si consiglia però anche l'assunzione di fibre perchè
anch'esse sono in grado di aumentare il vol della massa intestinale;
b) nel trattamento dell obesità, aggiunta a pasti a basso contenuto calorico (dà senso di sazietà
appena arriva nello stomaco) → obesi;
c) nella preparazione di paste e polveri fissative dentarie.
!
➣ GOMMA CARRUBBA
• La gomma carrubba è costituita dall endosperma dei semi di Ceratonia siliqua (Cesalpinaceae),
sempreverde delle zone orientali del Mediterraneo.
• E costituita per la maggior parte da galattomannano, polisaccaride del mannosio.

210
• Viene utilizzata dell industria farmaceutica, cosmetica, tessile e della carta. Nell industria
alimentare viene utilizzata per stabilizzare prodotti caseari, insaccati e prodotti da forno.
!
➣ GOMMA GUAR
• La gomma guar è costituita dall endosperma dei semi di Cyamopsis tetragonolobus
(Leguminosae), pianta erbacea annuale coltivata in India, Pakistan, Texas e America centrale.
• E costituita per la maggior parte da galattomannano.
• In acqua si idrata rapidamente formando soluzioni ad alta viscosità.
• E definita una fibra dietetica naturale: riduce l assorbimento dei glucidi e abbassa i livelli di
colesterolo e di LDL, pertanto viene utilizzata nella preparazione di pasti per diabetici.
↳ Rigonfiandosi nell'intestino riduce l'assorbimento delle lipoproteine a bassa/bassissima
densità, che sono quelle da cui il colesterolo che trasportano può staccarsi e depositarsi
sulla parete vasale (effetto opposto hanno invece le HDL, che hanno un effetto di
protezione cardiovascolare). I soggetti che mostrano alti livelli di queste proteine, spesso
non riescono a cambiarne i livelli con una dieta adeguata perchè sono loro stessi che ne
producono di più => prima di ricorrere a farmaci, si può incrementare l'uso di queste fibre
e gomme che inglobano queste lipoproteine eliminandole.
• Viene inoltre utilizzata per diminuire l appetito negli obesi.
!
➥ Mucillagini
➣ ALTEA
• Droga costituita dalle radici decorticate di Althaea officinalis (Malvaceae), pianta erbacea
spontanea (Europa, Asia) ad elevato contenuto di mucillagine nella radice, nelle foglie e nei fiori.
• Contiene fino al 20% di mucillagine che per idrolisi libera una miscela di monosaccaridi
(ramnosio, arabinosio, galattosio, glucosio ed acido galatturonico).
• L altea ha un azione emolliente e protettiva sulla mucosa orale,
gastrica ed intestinale.
• Viene utilizzata come decotto.
• Fiori e foglie vengono utilizzati, sempre come emollienti, sotto forma
di infuso.
Radice al microscopio:
1. Amido
2. Fibre liberiane
3. Legno
4. Raggi midollari
5. Frammento di vaso
6. Druse di ossalato di calcio
7. Cellule mucillaginose
!
➣ LINO
• Droga costituita dai semi di Linum usitatissimum (Linaceae), che contengono una mucillagine
acida dalle proprietà emollienti e lassative ed un olio costituito principalmente da trigliceridi di
acidi grassi insaturi (linolenico, linoleico ed oleico). L olio contiene vitamina F.
• La mucillagine per idrolisi libera galattosio, ramnosio, arabinosio ed acido galatturonico.
• I semi vengono utilizzati sotto forma di infuso come emollienti e protettivi. Con la farina di lino
che si ottiene macinandoli si preparano cataplasmi emollienti ed anti-infiammatori.
!
211
 ☞ POLISACCARIDI DELLE ALGHE ROSSE
Le alghe rosse, che devono il loro colore al pigmento rosso ficoeritrina, contengono
polisaccaridi solforati nelle pareti cellulari o negli spazi intercellulari. Da esse si ottengono:
1. Agar ⇢ Il polisaccaride che contiene è costituito da una miscela di agarosio e di amilopectina
in proporzione variabile con la specie da cui deriva. L agar in acqua fredda assorbe acqua e si
rigonfia, mentre in acqua calda si scioglie e al raffreddamento forma un gel elastico e
resistente. Viene utilizzato come lassativo meccanico, nella preparazione di agenti
gastroprotettivi e come terreno per colture cellulari in vitro.
2. Carragenan ⇢ E costituito principalmente da una catena lineare di D-galattosio, ma la
struttura della molecola varia a seconda della specie da cui deriva. Viene utilizzato nella
preparazione di paste, creme ed emulsioni, nelle diete dimagranti ed in cosmetica.
3. Alginati ⇢ Miscele in proporzioni variabili di sali di acidi poliuronici. Vengono utilizzati per la
preparazione di anti-acidi, perché a pH acido si libera acido alginico che forma un gel
protettivo sulla mucosa gastrica.
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☞ PECTINE
• Le pectine sono componenti strutturali delle cellule vegetali. Si trovano soprattutto nei frutti e
nelle piante erbacee ed hanno funzioni analoghe al collagene negli animali.
• Si ottengono soprattutto dai residui della lavorazione di agrumi e mele.
• Le sostanze pectiche formano soluzioni colloidali che gelificano in presenza di zuccheri ed acidi.
• Vengono utilizzate per la preparazione di soluzioni viscose per la regolarizzazione del transito
intestinale.
• Insieme con cellulosa e lignine costituiscono le fibre alimentari , usate in dietetica per
prevenire l obesità, regolarizzare la funzione gastrointestinale, e controllare fisiologicamente i
livelli ematici di colesterolo.
!
!
DROGHE A GLICOSIDI
I glicosidi sono molecole costituite da una parte zuccherina (glicone) legata mediante legame
glicosidico ad una parte non zuccherina (aglicone / genina).
La loro biosintesi comprende passaggi specifici per lo zucchero (Z) e per l aglicone (AG), mentre
la formazione del legame fra le due parti avviene in modo sempre uguale:
1. Fosforilazione dello zucchero a dare zucchero mono fosfato (Z-P) = attivazione
2. Z-P + UTP ⇀ Z-UDP + PPi
3. Z-UDP + AG ⇀ glicoside + UDP
Il glicone può essere unito all aglicone mediante: un legame con l ossigeno (O-glicoside) / un
legame con l azoto (N-glicoside) / un legame con lo zolfo (S-glicoside).
!
CLASSIFICAZIONE
I glicosidi più diffusi in natura e più eterogenei sono costituiti dagli O-glicosidi. Questi si possono
distinguere in base al tipo di glicone (es. derivati dai pentosi, dagli esosi, ecc.) oppure di aglicone.
In questo caso si possono distinguere:
a. Glicosidi antrachinonici (es. Cassia, Aloe)
b. Glicosidi cianogenici (es. mandorla amara)
c. Glicosidi solforati (es. senape nera, aglio) → immunimodulanti
d. Glicosidi saponinici (es. liquirizia, ginseng) → immunostimolanti
e. Glicosidi cumarinici (es. Psoralea corylifolia, bergamotto, ficus)
f. Glicosidi steroidei o cardiocinetici o cardioattivi (es. Digitalis purpurea)

212
I glicosidi possiedono importanti azioni farmacologiche. Gli effetti sono
determinati dalla natura dell aglicone, ma la parte zuccherina li può modificare
quantitativamente. Quelli utilizzati in farmacia come droghe immunomodulanti
sono i glicosidi solforati.
!
!
DROGHE A STEROIDI
• Gli steroidi sono molecole la cui struttura è caratterizzata da un nucleo
ciclopentano-peridro-fenantrenico. NB: in questa classe l'aglicone è una
molecola steroidea.
• A questa classe appartengono diverse sostanze di interesse biologico, come
steroli, glucosidi cardioattivi, acidi biliari, ormoni surrenalici e sessuali, vitamine
del gruppo D.
• Quando gli steroli contengono N fra i sostituenti vengono inclusi nella famiglia
degli alcaloidi (Solanum, Veratrum, Botus). Esempi di questa categoria sono i
bloccanti neuromuscolari (un loro derivato di sintesi, il pancuronio, è usato
come anestetico).
• I fitosteroli hanno le stesse azioni dei corrispondenti ormonali animali ma molto
più lievi e inoltre non provocano tumori all'utero e al seno => sostituiscono
quelli animali nella sintomatologia della menopausa.
!
INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA (ICC)
Riduzione della capacità cardiaca di pompare sangue, causata da:
• arteriopatia coronarica (a causa dell insufficiente irrorazione)
• ipertensione (a causa dell aumento del carico di lavoro imposto al cuore)
• perdita intrinseca della capacità di contrazione dovuta ad es ad un'infezione o ad una
disfunzione
• infarto miocardico acuto
• stenosi = occlusione di un vaso => il cuore non riceve più abbastanza ossigeno e si
rimodella per affrontare questo problema.
E congestizia perché c è congestione polmonare: il cuore essendo disfunzionale e non
riuscendo a spingere bene il sangue nei vasi, riduce la forza inotropa e cronotropa e aumenta
quindi il volume del sangue e del liquido interstiziale in periferia perchè il cuore non è più capace
di richiamarlo. Si sviluppa così edema nelle estremità (caviglia gonfia che rinotan ristagno del
circolo e un'incapacità del sangue di essere richiamato dal cuore => l'acqua contenuta nel
sangue extravasa e si deposita nei tessuti).
Il problema si sviluppa quando l'edema diventa polmonare (respiro gorgogliante) => l'acqua
ristagna nei polmoni e va a rivestire l'epitelio bronchiale: il paziente rischia la morte e si tratta
con un diuretico ad alte dosi (farmaco salvavita in questo caso). Si possono associare anche
glicosidi cardioattivi.
!
Scopo del trattamento è aumentare la gittata cardiaca con farmaci che aumentano la forza di
contrazione del muscolo cardiaco (farmaci inotropi positivi e cronotropi negativi: hanno
efdetto sulla forza di contrazione ma non sul ritmo) e con diuretici che riducono il volume dei
liquidi extracellulari.
!
RISPOSTE COMPENSATORIE
Non è un evento acuto, ma cronico per cui, in seguito all instaurarsi di una condizione di
insufficienza cardiaca (che può essere primaria oppure conseguenza dell ipertensione), vengono
attuate una serie di risposte compensatorie:
213
‒ aumento dell attività simpatica, in seguito alla riduzione della pressione sanguigna, finalizzata
ad aumentare la gittata, che però comporta un aumento di lavoro a carico del cuore, con
possibile peggioramento della sua funzionalità. Se il cuore è già affaticato, questa terapia non
ha effetto e si ha un rimodellamento cardiaco nel corso di mesi e di anni;
‒ ipertrofia del muscolo cardiaco, che inizialmente pompa con più forza; col tempo, però,
l allungamento delle fibre cardiache porta al loro indebolimento e a perdita di efficacia. → Il
cuore risponde con un ipertrofia aumentando il nº di fibre (cellule cardiache) sia a carico dei
cardiomiociti che dei fibroblasti (tengono uniti i cardiomiociti e impediscono al cuore di
spezzassi in caso di infarto); i fibroblasti però non sono contrattili => aumenta la massa
cardiaca, ma non la capacità e la forza di contrazione. 

Inoltre aumenta molto la lunghezza delle fibre dei cardiomiociti; questo inizialmente è un bene,
ma poi porta ad un'alterazione dei rapporti di lunghezza delle fibre all'interno del cuore => fa
molta più fatica a contrarsi e rilassarsi efficacemente e nei tempi giusti in relazione agli stimoli
→ se l'impulso che arriva dagli atri trova la fibra più lunga nei ventricoli, questa fa fatica a
polarizzarsi e depolarizzarsi prima che arrivi dall'atrio un nuovo impulso => disorganizzazione
nella propagazione dell'impulso.
Inizialmente l'ipertrofia cardiaca è compensatoria ("benefica"), ma poi diventa disfunzionale:
più il cuore si ingrossa, più diminuisce la funzionalità del cuore.
‒ ritenzione di liquidi, causati dal ridotto flusso renale; il cuore può non essere in grado di
pompare questo volume in eccesso, con comparsa di edema periferico e polmonare.
In parallelo all'aumento dell'attività simpatica, continua a rimanere bassa la P sanguigna che
porta ad un problema di flusso renale: ci sono una serie d eventi compensatori che tendono
ad aumentare la perfusione renale => rilascio di NA dalla midollare del surrene, che va ad
agire sui recettori β del rene a far rilasciare renina (attivazione del sistema renina-
angiotensina); allo stesso tempo si ha liberazione di aldosterone (ormone corticosteroideo
che a livello renale facilita la ritenzione di sodio e acqua) → questo meccanismo viene evocato
per cercare di ripristinare un normale circolo. A lungo termine questo porta però in un
ulteriore ritenzione di sodio e acqua perchè il cuore è disfunzionale => aumenta il vol
sanguigno e quindi questo contribuisce all'aumento della ritenzione idrica.
⇓
Si instaura un CIRCOLO VIZIOSO che parte con una serie di 'riflessi buoni' finalizzati a migliorare
la performance cardiaca, ma dopo un po' questo meccanismo diventa da compensatorio a
scompensato e il cuore degenera ingrossandosi e la sua funzione si riduce sempre di più =>
questi meccanismi finiscono per contribuire alla malattia
!
Glicosidi cardioattivi (fonti botaniche)

!
➣ DIGITALE
• La droga è data dalle foglie di Digitalis purpurea o di Digitalis lanata (Scrofulariacee), raccolte
durante il secondo anno di vegetazione, prima della fioritura.
• Diffusa nell Europa centro-occidentale, in Italia cresce frequentemente in Sardegna e in
generale in terreni silicei e montuosi.

214
• E stata utilizzata come rimedio terapeutico già nel Medio Evo, ma comparve nelle farmacopee
alla fine del XVIII secolo.
La digitale esercita sul miocardio un azione:
1. inotropa positiva (aumenta la forza di contrazione)
2. cronotropa negativa (riduce la frequenza cardiaca)
3. batmotropa positiva (aumenta l eccitabilità)
4. dromotropa negativa (riduce la velocità di conduzione dell impulso)
!
I principali glicosidi contenuti nella digitale sono: digitossina, gitossina, gitalossina e
digossina. Si ottengono per degradazione enzimatica dei glucosidi primari durante
l essiccamento della droga. La digossina è l unica ad essere utilizzata in clinica in larga scala.
I loro effetti sul miocardio sono i medesimi, così come la loro tossicità. La digitossina, che
raggiunge più facilmente il SNC, dà maggiori effetti indesiderati di natura neurologica. Le
principali differenze sono rappresentate da emivita, durata dell azione e grado di assorbimento
orale.
L'unico problema della digitàle è che è molto tossica (ha un indice terapeutico molto basso), per i
resto è perfetta per questa terapia.
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➣ STROFANTO
• La droga è costituita dai semi di Strophantus hispidus, di S. kombé, di S. sarmentosus o di S.
gratus (Apocinaceae). Vengono utilizzati dagli indigeni dell Africa orientale per preparare un
veleno usato nella caccia. Kombè è il nome di un veleno preparato dagli indigeni dello Shirè,
descritto per la prima volta da Livingstone nel 1860.
• I semi vengono raccolti in giugno-luglio, a piena maturità dei frutti che, raccolti, si aprono
liberando numerosi semi. Questi vengono mondati ed essiccati all aria.
I glicosidi dello strofanto sono detti strofantine e si indicano con la lettera H, K o G a seconda
della pianta di origine:
➧ La strofantina K è costituita da una miscela di tre glicosidi: k-strofantoside, k-strofantina e
cimarina. I suoi effetti sono simili a quelli della digitale, ma ha un azione più rapida, una durata
inferiore e si accumula meno.
➧ La strofantina G è detta ouabaina, perché contenuta anche nel legno di Acokanthera
ouabaio. Somministrata per via endovenosa è circa due volte più potente della strofantina K.
Non è più utilizzata in clinica, ma continua ad essere impiegata a scopo sperimentale per la
sua attività inibitoria sulle ATPasi di membrana.
Recentemente è stato individuato un suo omologo animale: sono stati individuati nel plasma di
soggetto con ICC, alcuni composti molto simili; questo fa pensare che il nostro organismo
sintetizzi queste molecole analoghe all'ouabaina → sono fattori endogeni prodotti dal surrene.
!
Per via del suo effetto inotropo positivo rapido, lo strofanto viene preferito alla digitale
quando serve una digitalizzazione rapida, es. in caso di edema polmonare.
!
GLICOSIDI CARDIOATTIVI: Preparazioni officinali di digitale, glicosidi digitalici e strofantine

215
 !
TRATTAMENTO DELLA ICC: flussi ionici durante la contrazione cardiaca
▸ Omeostasi del Ca nel cardiomiocita (cellula contrattile)
Nel cardiomiocita la contrazione è regolata dal Ca che entra nele cellule attraverso i canali
voltaggio-dipendenti, regolanti anche dai recettori β1 adrenergici. questo e legato ad una Gs
che stimola la produzione di cAMP, che va ad attivare una PKA, che fosforila dall'interno il canale
del Ca voltaggio-dipendente => rimane aperto più a lungo ed aumenta ulteriormente la conc di
Ca intracell: meccanismo alla base degli effetti inotropo e cronotropo positivi.
Quando il Ca entra dall'esterno attraverso i canali voltaggio-dipendenti, in parte viene utilizzato
per la contrazione, una parte va invece ad attivare i canali del Ca presenti sul reticolo
sarcoplasmatico (deposito interno) → rilascio di Ca dipendente dal Ca (calcium release ‒
calcium dependent) => aumenta ancora di più la conc di calcio citosolica disponibile per la
contrazione.
(NB: il Ca biologicamente attivo è quello con 2 cariche +, quello inattivo è complessato con le Ca-
binding-proteins).
Il Ca che rimane libero alla fine della contrazione deve essere estruso ed eliminato, altrimenti non
sarebbe possibile far ripartire il processo dall'inizio e fare contrazione e decontrazione => è
molto importante anche l'uscita oltre all'entrata. Questa uscita è mediata da uno scambiatore
Ca/Na che fa uscire Ca e fa entrare 2Na. Anche questo sodio deve essere estruso perchè
media la depolarizzazione (troppo non va bene) => viene bilanciato con il K attraverso un 2º
scambiatore Na/K ATPasico.

216
La digitossina e l'ouabaina sono bloccanti specifici dell'ultima pompa (scambiatore) Na/K => Na
rimane all'interno della cellula che, per estruderlo, inverte l'altro scambiatore Na/Ca (che
normalmente porta fuori Ca) => entra Ca.
Queste sostanze quindi interferiscono con la normale estrusione del Ca che viene ulteriormente
immesso nella cellula, rendendolo molto più disponibile per la contrazione. È un meccanismo
molto efficace (la cell ha a disposizione più Ca utilizzabile per la contrazione) che causa però dei
problemi:
A. Il Ca che si accumula nel tempo può dare morte cellulare per apoptosi (attiva meccanismi
di morte Ca-dipendenti, come le caspasi)
B. Il Ca che si accumula può portare anche ad aritmie perchè le fibre cardiache devono
ripolarizzarsi per poter rispondere al nuovo stimolo che arriva dal nodo seno-atriale. È un
problema di squilibrio del K perchè la pompa è bloccata: meno K nella cellula causa
problemi nella contrazione e ripolarizzazione delle cellule cardiache.
In genere si cerca di usare dosi che siano un buon compromesso tra questi avvenimenti.

!
← meccanismo d azione dei GLICOSIDI
CARDIOATTIVI
!
!
! !
ALTRI TRATTAMENTI con farmaci diversi dai glicosidi cardioattivi:
1. Agonisti βadrenergici
2. Inibitori delle fosfodiesterasi: il cAMP è attivo sulle PKA proprio perchè è ciclico; è inoltre
regolato dalle fosfodiesterasi = enzimi che rompono il ciclo del cAMP trasformandolo in
5'AMP, non ciclico e senza funzioni di II messaggero intracell => non attiva più le PKA
=> bloccando questi enzimi si allunga la vita del cAMP all'interno della cellula potenziando la
fosforilazione PKA-dipendente dei canali del Ca.

← Trattamento della ICC:

siti d azione degli
agonisti β-adrenergici e
degli inibitori della
fosfodiesterasi
!

217
 !
POLITERAPIE:
I pazienti con ICC hanno diversi problemi, 1º fra tutti l'ipertensione, causata dall'ICC stessa =>
non si deve soltanto stimolare la funzione cardiaca, ma bisogna tenere sotto controllo anche
l'ipertensione => terapie anche con anti-ipertensivi / vasodilatatori:
A. Vasodilatatori. I vasodilatatori dei vasi periferici riducono il lavoro del cuore. Agiscono sui
vasi in modo diretto (nitrati, es. Mitroprussiato) oppure attraverso l inibizione dell enzima di
conversione dell angiotensina (ACE inibitori, es. Captopril → inibiscono il sistema Renina-
Angiotensina); in auesto caso sono anti-ipertensivi => vengono somministrati sistemicamente
e vanno ad abbassare la P. 

NB: differenza anti-ipertensivi e vasodilatatori → gli anti-ipertensivi hanno come effetto una
vasodilatazione, ma agiscono in genere sistemicamente; i vasodilatatori sono invece agenti
farmacologici per dilatare localmente e possono essere somministrati sistemicamente come
gli anti-ipertensivi (arrivano poi a distretto => sono abb specifici e qui esercitano localmente
un'azione di vasodilatazione che però non ha effetti sulla P sistemica => non sono anti-
ipertensivi); sono in genere tutti quei derivati che liberano nitrossido o tutti i nitrati e nitriti
che liberano NO, potentissimo vasodilatatore. Possono anche essere somministrati
sottoforma di cerotti applicati direttamente in questo caso sul petto in corrispondenza del
cuore, dove generano NO, che penetra e raggiunge le coronarie, dilatandole.

Caludicatio = difficoltà a camminare perchè la perfusione dei tessuti e dei muscoli negli arti
inferiori è fortemente ridotta e impedita (può verificarsi anche in assenza di ICC), dovuta alla
scarsa ossigenzaione => anche in questo caso si usano vasodilatatori.
B. Glicosidi digitalici. Hanno basso indice terapeutico, essendo molto vicine le dosi efficaci e
quelle tossiche. Effetti collaterali: può indurre necrosi del tessuto cardiaco stesso, difficoltà
nella polarizzazione (=> aritmie). Si inizia quindi con dosi bassissime, ma non appena queste
vengono aumentate, si presentano gli effetti collaterali pesanti (disritmie progressive). Ci sono
effetti anche legati anche a tossicità centrale (cefalea, affaticamento, confusione, anoressia,
nausea e vomito) => sono farmaci poco maneggevoli ma molto validi come effetto
terapeutico; si cerca quindi di usare dosi più basse possibile, combinandole con altri farmaci
in politerapie (concetto per cui si va ad agire sullo stesso sistema bersagliando diversi
meccanismi patogenetici, si riesce a far sinergizzare fra loro diversi farmaci e correggere la
patologia con una minor incidenza di effetti collaterali).
C. Dopamina e dobutamina. La dobutamina è l agente inotropo più utilizzato dopo i digitalici.
Sono meno tachicardizzanti di adrenalina e isoproterenolo e danno effetti cardiovascolari
periferici minori. La dopamina ha anche tutta una serie di effetti periferici (legati all'interazione
con i recettori dopaminergici presenti nei vasi, che sono vasodilatanti) => è preferita la
dobutamina.
D. Amrinone e milrinone. Aumentano la concentrazione intracellulare di cAMP (sono bloccanti
delle fosfodiesterasi). Studi recenti hanno evidenziato come l amrinone non prolunghi la
sopravvivenza dei pazienti con ICC e il milrinone possa anzi aumentare la mortalità. S farmaci
molto vecchi che agiscono in modo molto aspecifico andando a bloccare il cAMP non solo
nella cellula cardiaca, ma in tutte le cellule dove si produce cAMP => tanti effetti collaterali
perchè il cAMP è un importantissimo II messaggero in moltissime cellule.

218
☞ GLICOSIDI ANTRACHINONICI
Glicosidi (C-glicosidi e O-glicosidi) contenenti agliconi correlati strutturalmente all antracene.

!
1. Aloe, Cascara
2. Frangola
3. Rabarbaro
4. Senna, Cassia
▸ I glicosidi antrachinonici sono dotati di potentissima attività lassativa e purgativa => uso solo
occasionale (1/2 volte max al mese) perchè i lassativi hanno sempre effetti collaterali.
NB: Essi raggiungono immodificati l intestino crasso, dove hanno un effetto di richiamo
dell'acqua e qui la flora batterica li degrada generando la forma dotata della massima attività.
L'effetto è legato al blocco dei canali per l'acqua, che quindi non viene assorbita. Per via di
questo passaggio metabolico, l effetto lassativo si presenta dopo circa 6 ore dall assunzione. I
principi attivi favoriscono la secrezione di liquido intraluminale e stimolano la peristalsi per azione
sulla muscolatura liscia intestinale.
▸ Oltre agli effetti sull intestino, i glicosidi antrachinonici hanno anche inibizione della sintesi
proteica locale: inibiscono la sintesi proteica in alcuni batteri Gram negativi (Pseudomonas,
Vibrio, Salmonella e Shigella) e hanno proprietà antiflogistiche, analgesiche e antitumorali. In
conseguenza del loro metabolismo possono dare crampi addominali e/o flatulenza.

SOVRADOSAGGIO e/o ABUSO DI LASSATIVI → EFFETTI COLLATERALI

L assunzione quotidiana continuata di lassativi antrachinonici può
causare melanosi, iperaldosteronismo, ipokaliemia, diarrea e danno
renale.
Avviene una secrezione continua di Aldosterone in conseguanza della
disidratazione => incremento di riassorbimento di acqua e Na che,
se è continuamente stimolato, porta ad una perdita di K+
(ipokaliemia).
L'uso prolungato riduce l'efficienza del lassativo: inizialmente l'effetto è
molto potente; l'errore più grave è quello dinassumere il lassativo e
assumerne un altro dopo pochi giorni non vedendo transito:
bisogna infatti aspettare che l'intestino si riprenda.
Ci sono persone che diventano dipendenti e non riescono più a fare a
meno di questi farmaci e quindi li assumono troppo
frequentemente.

L'effetto è inoltre contrastato proprio dall'Aldosterone => perdita di

efficacia nel tempo.
219
L'ipokaliemia è molto dannosa perchè riduce la ripolarizzazione delle cellule eccitabili, ad iniziare
dal cuore (aritmie, tachicardie: incapacità di ripolarizzazione cardiaca), per arrivare poi al tessuto
nervoso. Il danno renale è invece meno visibile, ma può portare anche a necrosi di parte del
tessuto renale.
!
Invece che un uso costante di questi farmaci, consigliare assunzione di fibre e movimento.
I lassativi inoltre, causando diarrea, impediscono molto l'assorbimento di tutti i nutrienti (bulimici
e anoressici).
!
➣ SENNA
• La droga è costituita dalle foglie secche e dai frutti (legumi) di Cassia angustifolia e di Cassia
acutifolia (Cesalpiniaceae), arbusti spontanei nella regione dell alto Nilo e nell Africa orientale e
coltivati in Sudan, Pakistan e India.
• Le foglie di C. angustifolia sono lanceolate, strette (0,7-1,2 cm) e lunghe (3-6 cm), mentre
quelle di C. acutifolia sono strette e corte (2-3 cm).
• Il frutto di C. angustifolia è quasi piatto e la sua superficie è appena bozzoluta in
corrispondenza dei semi, mentre quello di C. acutifolia è arrotondato e rigonfio in
corrispondenza dei semi.
• I principali componenti della droga sono i glicosidi diantronici, rappresentati soprattutto da
sennoside A e sennoside B, che sono di per sé inattivi, ma agiscono da profarmaci, essendo
attivati nel colon dalla flora batterica che li metabolizza a dare reina e reinantrone.
• Come le altre droghe contenenti glicosidi antrachinonici la senna è un lassativo che si
somministra in associazione, ma può essere utilizzata anche da sola, sotto forma di infuso. 

Il frutto esercita un azione lassativa più blanda delle foglie.
• I principali effetti collaterali sono rappresentati da crampi addominali e dolori addominali e, in
caso di assunzione prolungata, melanosi, ipokaliemia, ecc.
• NB: questi metaboliti sono pigmentati! => la quota di metabolita che viene assorbita colora le
urine di bruno-giallastro (se acide) o rosso (se alcaline).
!
➣ ALOE
• L aloe è costituito dal succo concentrato o essiccato che si ricava dalle foglie di diverse specie
di Aloe (Liliaceae), come Aloe ferox (o aloe del Capo) e Aloe vera (o aloe di Curaçao).
• Molte specie di Aloe sono originarie dell Africa, diffuse però oggi anche in Europa e nelle
Antille.
• Sono piante grasse dal fusto eretto alto fino a 2 metri con, in alto, una rosetta di foglie
carnose lunghe fino a 50 cm da cui si erge lo scapo fiorifero lungo anche il doppio del fusto.
All estremità vi si trovano grossi racemi di fiori penduli rossi o gialli.
• La droga contiene composti antrachinonici in parte liberi (aloemodina e acido crisofanico) e
in parte sotto forma di glicosidi (aloina A e aloina B, che sono i glicosidi), oltre a resine,
mucillagini e sostanze a carattere immunostimolante (es. il mucopolisaccaride acemannano) e
antinfiammatorio (es. acido salicilico).
• L aloe si può presentare sotto forma di pezzi vitrei, di colore dal nero al giallo-verdastro, con
frattura netta, facilmente riducibili in una polvere giallo verdastra (aloe lucido), oppure sotto
forma di masse opache di colore rosso-bruno, riducibili in una polvere giallo-rossastra (aloe
epatico).
• L aloe è un purgante, ma per via della sua azione molto drastica non viene mai utilizzato da
solo. Nei preparati in commercio è comunemente in associazione, ad es. con altre droghe
antrachinoniche (cascara, rabarbaro).

220
• Dall aloe si ottiene anche una mucillagine che inevitabilmente contiene anche antrachinoni. Il gel
che si ottiene da essa viene utilizzato come unguento o lozione per scottature, abrasioni, nel
trattamento della psoriasi e dell Herpes simplex. 

Per via delle sue proprietà emollienti e anti-aging viene utilizzato in molti preparati cosmetici
oer la presenza di composti immunostimolanti e antiossidanti. 

La foglia è un ottimo cicatrizzante perchè contiene principi attivi antiossidanti, cicatrizzanti e
antinfiammatorio.
!
➣ RABARBARO
• Il rabarbaro è costituito dal rizoma di diverse specie di Rheum (Poligonaceae), es. R. officinale e
R. palmatum var. tanguticum, originari della Cina.
• Il Rheum è un erba perenne originaria di Cina e India; ora è coltivato anche in Europa (es. R.
raponticum), ma quasi esclusivamente per preparare liquori.
• In primavera i rizomi più grossi (da piante di 6-10 anni; 4-5 per il rabarbaro europeo) vengono
mondati, decorticati per raschiamento, tagliati in pezzi ed essiccati.
• Componenti principali sono i glucosidi antrachinonici che danno al rabarbaro la sua azione
lassativa (ad alte dosi), nonostante contenga anche tannini.
• Possiede attività eupeptica: a piccole dosi è utilizzato per fare amari.
!
➣ CASCARA
• La cascara è costituita dalla corteccia dei rami e del tronco di Rhamnus purshiana
(Rhamnaceae), anche detta cascara sagrada (corteccia sacra), perché la tradizione vuole che
piante della stessa famiglia siano state utilizzate per preparare la corona di spine imposta a
Cristo. Cresce spontanea nel nord America e lungo le coste del Pacifico (Messico); è coltivata
in Kenia, Italia e Colombia.
• La corteccia viene raccolta su piante con rami di diametro superiore a 10 cm, asportandone
grossi pezzi poi ridotti a frammenti più piccoli. Questi vengono quindi essiccati e conservati per
almeno un anno prima di essere utilizzati.
• I principali costituenti sono i cascarosidi A-D (A e B, aglicone aloe-emodina; C e D, aglicone
crisofanolo), attivati dalla flora batterica intestinale.
• La cascara ha un azione lassativa più blanda di quella della senna, ma è meno utilizzata per via
del costo superiore.


221
 PSICOSTIMOLANTI E PSICOTOMIMETICI
I farmaci che espandono la mente
• PSICOSTIMOLANTI: producono uno stato di allerta, aumentano il tono dell umore e migliorano
le prestazioni intellettuali. Sono attivatori del SNC senza dare allucinazioni. Danno sensazioni di
benessere e euforia, danno dipendenza. Hanno meccanismi di azione differenti.
• Cocaina
• Amfetamine → tutte di sintesi, liberano catecolamine, sono specifiche per sinapsi
noradrenergica, sono simpatomimetici indiretti (sinapsi libera più neurotrasmettitore
• Cannabinoidi
• Nicotina e Caffeina

• PSICOTOMIMETICI: anche detti farmaci psichedelici o allucinogeni, producono distorsioni

della percezione e comportamenti simili a quelli osservati nei pazienti psicotici; l insieme delle
loro azioni comportamentali è definita esperienza psichedelica
• Indolamine (LSD, dimetiltriptamina, psilocina)
• Derivati fenil-etilaminici (mescalina, DOM, MDA, ecstasy)
!
PSICO-STIMOLANTI ed ALLUCINOGENI

Sostanze
con
Farmaci potenziale di
psichedelici dipendenza

!
Comuni a tutti gli allucinogeni sono le alterazioni visive (colori brillanti, immagini colorate
fluttuanti), sensibilità aumentata, sinestesia‒ immagini mentali riferibili ad un senso diverso da
quello stimolato, per es. suono percepito con l occhio, è una distorsione sensoriale ‒ , alternanza
rapida di emozioni di rabbia, riso, lacrime o imperturbabilità, euforia, senso di beatitudine, ma
anche ansia, panico e depressione; ciò che è pensato diventa visto (allucinazioni) sono
frequenti le distorsioni dell immagine del corpo, vi può essere perdita della capacità di
distinguere se stessi dal mondo esterno e stato trascendentale. Attacchi di rabbia e panico si
mantengono anche a mesi dal assunzione della droga.
Segni osservabili:
- dilatazione pupillare (effetto catecolaminergico),
- aumento della pressione sanguigna e della temperatura (effetto catecolaminergico),
- nausea,
- sensazione di intorpidimento e freddo,
- onde cerebrali caratteristiche simili allo stato di veglia.

222
Le droghe psico-stimolanti sono droghe che facilitano le interazioni sociali che tolgono
inibizioni. Lo stesso per l alcol, che inibisce neuroni inibitori ed esalta quindi i neuroni eccitatori:
per questo è euforizzante e socializzante.
Alla lunga però portano isolamento sociale: portano sintomi psicotici forti e nel momento in cui il
soggetto se ne accorge è difficilissimo uscirne.
• Dipendenza da cannabis: perché favorisce la disinibizione e i rapporti sociali.
• Dipendenza da oppiaceo: per la sensazione di benessere che induce, non dà una fase di
socializzazione ma induce solo diffuso piace.
NB: Dipendenza fisica e psichica sono la stessa cosa, perché la dipendenza ha una base
biologica:
Dipendenza fisica = dà crisi di astinenza Dipendenza psichica = non dà crisi di astinenza
!
PRINCIPI ATTIVI PSICOSTIMOLANTI
▸ Nicotiana tabacum, Coffea arabica, Thea sinensis, Theobroma
cacao.

Significativo potenziale d abuso; sindrome da astinenza.

▸ Erythroxylum coca.
Euforia, senso di sicurezza. L assunzione cronica dà disturbi
affettivi, della personalità e sintomatologia schizofrenica. A
dosaggi elevati: deliri, paura, attacchi di panico, depressione,
allucinazione, aritmia, cardiopatia, infarto.

▸ Cannabis sativa (marijuana, bhang, ganja, hashish).

Euforia, riso incontrollato, flusso continuo di idee e di
impressioni, leggerezza dell intero corpo. Presenza di recettori
specifici per i cannabinoidi nel cervello.
Possibile uso come antidolorifici, antiepilettici, rilassanti
muscolari ed antiemetici.
• Anandamide => Felicità interiore
! Parte evidenziata in grigio = probabile ←
! sito di legame recettoriale
!
!
AMFETAMINE
I principali effetti comprendono:
• aumento dell'attività motoria
• euforia ed eccitazione
• anoressia
• comportamenti stereotipati e psicotici con somministrazione prolungata.
Gli effetti sono principalmente dovuti al rilascio delle catecolamine, specialmente NA e
dopamina.
L'effetto stimolante dura poche ore, ed è seguito da depressione e ansia.
La tolleranza agli effetti stimolatori si sviluppa rapidamente, sebbene gli effetti simpatico-
mimetici periferici possano persistere.
Le amfetamine possono essere utili nel trattamento della narcolessia, ed anche
(paradossalmente) nel controllo dei bambini ipercinetici. Non sono più usate come
soppressori dell'appetito perchè aumentano l'ipertensione polmonare.

223
 COCAINA
Agisce inibendo la captazione delle catecolamine (specialmente dopamina) dalle
terminazioni nervose.
Gli effetti comportamentali della coca sono molto simili a quelli delle amfetamine, sebbene gli
effetti psicotomimetici siano più rari. La durata d'azione è più breve.
Se usata in gravidanza, riduce lo sviluppo fetale e può causare malformazioni nel feto.
Come farmaci d'abuso, le amfetamine e la cocaina producono una forte dipendenza

!
DROGHE AD ATTIVITÀ PSICOSTIMOLANTE
» CANNABIS
• La cannabis è la droga costituita dalle infiorescenze femminili di Cannabis sativa var. indica
(Cannabidaceae), pianta erbacea annua alta fino a 2 m, con caule eretto irto di peli, foglie
ruvide, palmate a lobi seghettati, ed infiorescenze ascellari (maschili e femminili) che si
raccolgono prima della fioritura (che avviene in aprile). Numerosissime ghiandole secernono
una resina che forma masse brune di odore caratteristico.
• Da sempre utilizzata come pianta tessile (canapa indiana), anche l uso come medicamento è
antichissimo (compare in un erbario cinese del 2700 a.C.).
• Gli arabi e i musulmani del Libano ne fecero grande uso. L uso della cannabis come inebriante
fece di loro i guerrieri più temuti dai Crociati, che li denominarono hashashin (da cui il termine
assassino). Entrò nella medicina occidentale verso il 1840, dopo che Napoleone la portò
all attenzione dei medici europei.

Dalla lavorazione della cannabis si ottengono diverse preparazioni, che prendono nomi diversi a
seconda principalmente del luogo di produzione (marijuana in Sud America, hashish in Libano e

Principali
preparazioni
di cannabis

Nepal, ganja in India) e che possono differire tra loro in potenza, per il diverso contenuto in
principi attivi (es. l hashish, che contiene il 10-15% di THC, è più potente della marijuana, che ne
contiene il 3%).
L hashish, usato per secoli in tutto il mondo, viene fumato in pipa ad acqua mescolato con
tabacco. I suoi effetti sono superiori a quelli della marijuana, ma inferiori a quelli dell LSD.
!
!
!
!
224
 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
• I componenti attivi della droga sono costituiti dai cannabinoidi: tetraidrocannabinolo (THC),
tetraidrocannabitriolo, acido cannabidiolico, acido tetraidrocannabinoico A e B.
• Il THC, il cui contenuto nella pianta è profondamente influenzato da diversi fattori come terreno
e clima, è classificato tra le sostanze allucinogene, nonostante abbia effetti diversi da quelli di
altri allucinogeni come LSD o mescalina.
• Il THC non è attualmente impiegato in terapia, ma è stato proposto per il trattamento della
depressione. Può essere inoltre di potenziale interesse per il trattamento del dolore cronico e
come anti-tumorale (per le proprietà pro-apoptotiche di alcuni dei componenti).
• Il THC è molto solubile nei lipidi e quindi molto più potente se assunto per via inalatoria
(fumato), perché raggiunge rapidamente livelli elevati nel cervello. Genera rilassamento, euforia,
stima in se stessi, alterazione della percezione sensoriale (gli stimoli assumono qualità più
piacevoli e inusuali). A dosi alte dà cambiamenti dell umore, alterazioni della percezione,
distorsioni del tempo e dello spazio, fantasie simili a sogni e talvolta ansia e panico, sonnolenza
e desiderio di cibo. Sono stati descritti episodi psicotici sia acuti sia a distanza di tempo,
comportamenti impulsivi, perdita del controllo emozionale.
• Chi fa uso di marijuana è generalmente propenso ad utilizzare anche l alcol. Nei consumatori
abituali induce apatia, perdita di pensiero logico, comportamenti bizzarri, disinibiti ed aggressivi.
• Il THC si accumula nei grassi, nel fegato, nei reni e nella milza. Supera la barriera
ematoplacentare e quindi raggiunge il feto. Viene metabolizzato lentamente ed escreto per
metà nelle urine e per metà nelle feci.
!
MECCANISMO D'AZIONE DEI CANNABIOIDI
Il THC si lega ai recettori cerebrali CB1 e CB2 (GPCR). I CB1 sono presenti nel SNC, dove
mediano gli effetti dei cannabinoidi su cognizione, memoria e sulla funzione motoria, e in neuroni
periferici (cuore, intestino, vescica, utero), mentre i CB2 sono espressi dalle cellule del sistema
immunitario dove mediano immunosoppressione ed effetti antiinfiammatori. Il ligando endogeno
per i CB1 e CB2 è l'anandamide (dal termine sanscrito ananda, felicità perfetta) per la quale è
stata dimostrato che agisce da neurotrasmettitore (rilascio sinaptico, ricaptazione e
degradazione enzimatica).
!
!
PRINCIPI ATTIVI PSICOTOMIMETICI
Atropa belladonna ‒ Datura stramonium ‒ Mandragola → A dosi
elevate atropina e scopolamina hanno effetti euforizzanti (dosaggi molto
superiori a quelli terapeutici). Questi possono provocare:
A. Riduzione delle secrezioni, aumento della temperatura, aumento Acetilcolina
della frequenza cardiaca.
B. Sonnolenza, lieve euforia, amnesia profonda, stanchezza, delirio,
confusione mentale.
C. Interferiscono con la trasmissione colinergica.
La nicotina ha invece effetti opposti perchè sui neuroni colinergici Atropina
centrali si trovano recettori nicotinici sulla presinapsi che inducono un
maggiore rilascio di Ach (colinomimetici usati nel morbo di Alzheimer,
poi però perdono efficacia perchè col tempo non ci sono più fibre
presinaptiche su cui andare ad agire).
!
!
! Scopolamina

225
Sviluppata inizialmente come
anti-asmatico Angel dust
! PCP (Peace pill)
!
PSICOTOMIMETICI → Meccanismo d azione
• LSD, psilocina e dimetiltriptamina inibiscono l attività di scarica dei neuroni del nucleo del
rafe. In particolare hanno elevata attività sui recettori 5-HT2.
• La lisuride, pur condividendo questa capacità, non possiede effetti comportamentali; ha attività
sul sistema dopaminergico.
• La mescalina non ha effetto sui neuroni serotoninergici. Essa infatti è strutturalmente simile
all amfetamina e alla dopamina, che ha come bersaglio la sinapsi noradrenergica.
Tutti gli psicotomimetici, inoltre, potenziano gli effetti stimolatori mediati dai neuroni
noradrenergici del locus coeruleus. Possono vere una tossicità anche al 1º utilizzo.
Tutti hanno tossicità acuta, che si manifesta con REAZIONI INDIVIDUALI IMPREVISTE DI TIPO
ANSIOSO ( bad trips ), distorsioni sensoriali che causano incidenti, nausea, attacchi di panico,
appannamento visivo, palpitazioni, angina, aritmie.
La tossicità cronica comprende psicosi, reazioni depressive, paranoia, flash-backs (sempre
molto negativi: ricordi ricorrenti) e tossicità a carico dei neuroni serotoninergici. Spesso queste
droghe sono somministrate per via intranasale: arrivano in fretta alla corteccia frontale che
degenera molto velocemente (atrofia).
!
!
ANESTETICI PSICHEDELICI
Nuova classe di anestetici notevolmente diversi dai composti ipnotico-sedativi tradizionali, più
simili ai composti psichedelici.

226
!
Ketamina: è un potentissimo anestetico veterinario, usato per os o per via
intramuscolare. Come farmaco d abuso viene spesso venduta mescolata ad altre
sostanze, come eroina, cocaina o ecstasy, nella miscela detta Special K. Overdose
orale provoca stupore e coma, con lunga fase di recupero caratterizzata da illusioni
confusionali e, a volte, psicosi. Assomiglia molto ad alcune sostanze contenute nelle
colle, ed è detta 'droga dei poveri'.
!
Fenciclidina (PCP= pillola della pace, era abusata negli anni '70; è estremamente potente come
allucinogeno): a causa del notevole abuso di questa sostanza è oggi considerata farmaco illegale
in molti paesi ed è prodotta quasi esclusivamente in laboratori clandestini. È venduta illegalmente
come polvere d’angelo, super-erba, carburante per razzi, erba killer.
• Provoca senso di distacco, lontananza, torpore, alienazione, disarticolazione del linguaggio,
senso di potenza ed invulnerabilità, allucinazioni uditive e visive, distorsioni dell immagine. In
alcuni soggetti può scatenare attacchi di ansia acuta, in altri psicosi simili alla schizofrenia.
• È un antagonista del recettore NMDA per il glutammato (che è eccitante): agisce sulla
trasmissione glutammatergica bersagliando il recettore più importante per questo
trasmettitore. È necessario che intorno al canale il voltaggio s alzi un pochino senza
positivizzarsi perchè il Mg si stacchi => è un canale voltaggio-dipendente perchè il Mg dipende
dal voltaggio. La fenilcicladina occupa proprio il canale in parte disattivandolo determinando
proprio gli effetti sul sistema sensoriale.
• Il Glu è anche un trasmettitore spinale del dolore: facilita la nocicezione. C sono malattie come
l'allodinia, caratterizzate da un'esasperazione del dolore (una sensazione tattile può provocare
dolore); questo prova che il Glu è necessario x una corretta trasmissione dei segnali sensoriali
e, se alterato, può dare problemi gravi a livello sensoriale.
!
Queste patologie, questi sintomi psicotropi, si curano con gli stessi farmaci con cui si tratta la
schizofrenia = malattia in cui si vedono, si sentono e si sperimentano cose che non esistono => è
un disturbo sensoriale che porta a male-interpretare le percezioni che arrivano dalla periferia.
!
FARMACI PSICOTOMIMETICI:
I tipi principali sono:
LSD, Psilocibina e Mescalina (azioni correlate a 5-HT e catecolamine)
Fenilciclidina
Il loro effetto principale consiste nel determinare cambiamenti sensoriali come allucinazioni e
deliri.
L'LSD è straordinariamente potente e produce sensazioni durature di dissociazione psichica e
pensiero disordinato, qualche volta con allucinazioni spaventose e deliri che possono portare
alla violenza. Gli episodi allucinatori possono ritornare anche dopo un lungo periodo di tempo.
L'LSD e la Fenilciclidina precipitano gli attacchi schizofrenici nei pazienti sensibili e l'LSD può
causare cambiamenti psicopatologici duraturi.
L'LSD sembra agire come antagonista sui recettori 5-HT2; inoltre sopprime l'attività
elettrica dei neuroni dei nuclei del rafe contenenti 5-HT, effetto che sembra correlato con
l'attività psicotomimetica.
Non causano dipendenza fisica e nei modelli animali tendono a produrre effetti di tipo
avversivo piuttosto che di rinforzo.
Il meccanismo d'azione della Fenilciclidina è complesso: si lega al recettore σ degli oppioidi e
blocca anche il recettore del glutammato NMDA; inoltre interagisce con altri sistemi
neurotrasmettitoriali.

227
 ALTRI ALLUCINOGENI NATURALI
» AMANITA MUSCARIA è un fungo diffuso in Europa
(Scandinavia, usato fin dai tempi dei Vichinghi) e Siberia.
• Contiene acido ibotenico, muscimolo e, a livelli inferiori,
Bufotenina
muscarina e bufotenina. L estratto di amanita induce
depressione, torpore, allucinazione, delirio e spasmi muscolari.
Il torpore è spesso seguito da eccitazione comportamentale, allucinazioni visive ed uditive e
distorsioni dell input sensoriale. La bufotenina è anche secreta dalla pelle e dalle ghiandole
parotidi dei rospi e del serpente e può essere ricavata dai semi di Piptadenia peregrina che
cresce ad Haiti e in Venezuela.
• I semi vengono polverizzati ed inalati come tabacco. Induce distorsioni visive e sensazione di
rilassamento e leggerezza/assenza di peso. Ha forti effetti collaterali (aumento della pressione
e del ritmo cardiaco, visione annebbiata), maggiori di quelli prodotti da psilocibina o DMT e
induce atassia e deficit della funzione motoria con rigidità e barcollamento.
!
» L ARMINA è un agente psichedelico ottenuto dai semi di Peganum harmala,
originario del medio oriente, utilizzati da secoli per la capacità di indurre effetti
simili all LSD. Armina
!
» PSILOCIBINA e PSILOCINA sono i più importanti composti
psicoattivi contenuti nello Psilocybe mexicana, fungo diffuso in
tutto il mondo, anche in America nord-occidentale e centrale, dove
è protagonista di una lunga e colorita storia di uso sacerdotale.
Dopo l ingestione del fungo, l acido fosforico viene rimosso dalla
psilocibina, liberando la psilocina, che è l agente attivo.
Psilocibina
Sono efficacemente assorbiti per via orale quando i funghi
vengono mangiati crudi e hanno azioni simili all LSD, anche se con
!
potenza inferiore e minore durata (2-4 ore).
!
» MESCALINA (PEYOTE)
• Il peyote (Lophophora williamsii, Cactaceae) cresce sulle rive del Rio Grande in Texas e Messico.
È una pianta ad alcaloide feniletilaminico (mescalina).
• Tra gli indiani d America è usato da secoli per riti religiosi (culto del peyote) per le ricche
allucinazione visive che induce.
• Oltre alla mescalina, il peyote contiene più di 60 diversi alcaloidi.
• La dose allucinogena è di circa 5 g di peyote essiccato (contenente circa 0,3-0,5 g di
mescalina) e dura circa 12 ore. Lo spettro completo dei suoi effetti servì come modello di
malattia mentale. Gli effetti allucinogeni sembrano dovuti ad azione sul recettore 5-HT2 della
serotonina.
• Il peyote: non solo Lophophora williamsii ... Tra gli indiani d America che tradizionalmente fanno
uso di peyote per scopi rituali, con il termine peyote vengono spesso indicati cactus diversi dal
Lophophora williamsii, tra i quali alcune specie prive di effetti narcotici o medicinali. Il fatto che
il peyote venga spesso considerato un rimedio terapeutico universale fa pensare che con
questo nome si indichino anche specie attive dal punto di vista terapeutico.
!
» DIMETILTRIPTAMINA: è un principio attivo contenuto nella
corteccia, semi e foglie di varie piante da cui si preparano
!
tabacchi sudamericani (come il cohoba preparato dai semi di
Piptadenia peregrina) e di varie bevande (come l ajuca,
Bufotenina
preparata con i semi di Mimosa hostilis).
228
• Provoca sintomi simpaticomimetici (dilatazione della pupilla, innalzamento della pressione e
aumento del ritmo) e allucinogeni ( mente sbocciante , sensazione di trasporto istantaneo in un
altro universo, affollamento di pensieri e visioni a grande velocità).
• La tolleranza si sviluppa con un uso frequente.
!
Stimolanti del SNC e farmaci psicotomimetici:

229
 Convulsivanti e stimolanti respiratori
• È un gruppo costituito da vari farmaci c scarso impiego clinico, sebbene molti siano utili
come strumenti sperimentali
• Certi stimolanti respiratori a breve durata (Doxapram / Amifenazolo) possono essere usati
nell'insufficienza respiratoria.
• La Stricnina è un veleno convulsivante che agisce principalmente sul MS, bloccando i
recettori del trasmettitore inibitorio Glicina.
• La Picrotossina e la Bicucullina agiscono come antagonisti del recettore GABA-A: la
Bicucullina blocca, a livello di questo recettore, il sito di legame del GABA, mentre la
Picrotossina sembra bloccare il canale del Cl ad esso accoppiato.
• Il Pentil-entetrazolo (PTZ) funziona attraverso un meccanismo non ancora conosciuto. Le

!
MECCANISMO COMUNE DI INDUZIONE DI DIPENDENZA

Nucleo di partenza
delle vie
noradrenergiche

Nucleo di partenza
delle vie
serotoninergiche
!
Nucleo di partenza delle
vie dopaminergiche
!
Nucleo accumbens e nuclei di partenza delle vie dopaminergiche, noradrenergiche e
serotoninergiche.
L'alcol etilico agisce sul canale GABA A iperpolarizzante perchè è un canale per i Cl-: penetra nel
canale e si lega in un sito, bloccandolo => inibisce l'azione inibitoria. Inibisce però solo alcuni
neuroni => a basse dosi è euforizzante, ad alte dosi invece è inibitorio, provoca sonnolenza e può
portare anche a coma.
NB: Nel cervello spesso da neurotrasmettitori eccitatori derivano quelli inibitori:
• Glutammato ⇀ GABA
• ATP ⇀ Adenosina (inibitoria, anticonvulsionate naturale del cervello)
Questo è per una regolazione della trasmissione molto efficace.
!
230
Le sostanze dopanti hanno meccanismo d'azione diversi, ma tutte agiscono sul nucleo della
gratificazione => danno dipendenza.
C'è una via della gratificazione dopaminergica che dai gangli della base si dirige al nucleo
accumbens e alla corteccia prefrontale. È attivata anche da tutte le attività giornaliere che ci
provocano piacere: viene rilasciata dopamina nel nucleo accumbens
! DOPAMINA = NEUROTRASMETTITORE DELLA
=>
! DIPENDENZA
!
(Molti pazienti Parkinson trattati con dopamina sviluppano dipendenza del gioco - gambling - o
dal bere perchè non si è in grado di indurre la dopamina solo nel nucleo nigro-striatale, ma va
anche nelle vie della gratificazilne inducendo questi pazienti a ricercare qualcosa di nuovo).
!
• Marijuana e nicotina hanno lo stesso meccanismo di liberazione di dopamina.
• La benzodiazepina si lega al recettore del GABA all'esterno e necessita anche il legame del
GABA al recettore stesso per indurre l'effetto ansiolitico (effetto use-dependentent: è tanto più
attiva quanto più GABA è presente).
• All'alcol invece non serve la presenza del GABA: entra e si lega al canale in modo permanente
finchè non è metabolizzato.
• Combinazione di alcol e barbiturico/benzodiazepine può portare a coma e morte per super-
attivazione del recettore con inibizione così profonda dell'inibizione da bloccare il centro del
respiro.
!
!
!

231
 DROGHE IMMUNOSTIMOLANTI: ATTIVE SUL SISTEMA IMMUNITARIO
Il sistema immunitario ci difende da tutto, tumori inclusi: riconosce qualsiasi agente estraneo
potenzialmente tossico e lo neutralizza. Questo avviene grazie ad una immunità innata, già
presente dalla nascita, prima ancora che avvenga il contatto con l agente potenzialmente nocivo,
e una acquisita che si sviluppa dopo il contatto con virus, batteri o proteine estranee.
!
TOLLERANZA IMMUNITARIA = capacità di riconoscere tutte le proteine dell organismo come
self. Permette al SI di non attivarsi contro le proteine del proprio corpo. Questa capacità si perde
nelle malattie autoimmuni, in cui il corpo sviluppa un intolleranza verso le proteine self e produce
autoanticorpi. Es. miastenia, artrite reumatoide (vengono prodotti autoanticorpi contro strutture
delle articolazioni), sclerosi multipla (anticorpi contro la guaina mielinica che la degradano e
rendono l impulso nervoso più difficile da trasmettere). Questo succede perché nella vita
veniamo a contatto con agenti estranei molto simili alle strutture self che poi andranno ad
attaccare proprio le proteine self.
!
DEFICIT IMMUNITARIO: quando il SI funziona poco e siamo più suscettibili a batteri, virus e
anche tumori. La capacità di riconoscere le cellule tumorali, che sono diverse ed esprimono
antigeni di superficie anomali, si perde. Alcune malattie del SNC come la depressione
predispongono ai tumori se non curate, perché il SI non risponde più bene (deficit immunitario)
dato che viene alterato.
!
CAUSE che portano al deficit immunitario:
A. Terapia immunodepressiva: agenti come cortisonici e citostatici deprimono il SI,
bersagliando anche alcune popolazioni di linfociti. Sono trattamenti non specifici, deprimono
tutto il sistema immunitario. La RADIOTERAPIA uccide le cell tumorali mediante radiazioni ma
uccide anche le cell del SI, con un effetto comunque meno generalizzato.
B. Condizioni e stili di vita: inquinamento, sostanze chimiche, metalli pesanti, radioattività.
C. Virus HIV: bersaglia specificatamente le cell del SI inducendole ad apoptosi e predisponendo
a infezioni e tumori.
!
CONSEGUENZE del deficit
immunitario:
- Neoplasie: sviluppo tumori.
- Infezioni ricorrenti [Leggere
Dominique Lapierre La storia del
virus"]
!
!
!
!
LA FUNZIONE IMMUNITARIA
Risposta immunitaria aspecifica
È NATURALE in quanto prescinde
da precedenti contatti con sostanze estranee. Utilizza armi , barriere contro le sostanze esterne:

• succo gastrico • fagociti circolanti (leucociti PMN =

• lisozima polimorfo nucleati)
• ferritina • fagociti residenti (macrofagi)
• interferone α e β (sottofamiglia delle
citochine = molecole citotossiche rilasciate
dai fagociti)
232
• complemento (sistema di proteine plasmatiche attivabili sia dalla reazione antigene-anticorpo
sia direttamente da antigeni e polisaccaridi, inducendo lisi o fagocitosi)
• properdina (proteina serica che stimola la via del complemento)
• anticorpi materni che penetrano nel feto nell ultima fase di gravidanza e anticorpi provenienti
dal latte materno, che conferiscono un immunità passiva => il bambino nasce con una immunità
innata ma poi dovrà sviluppare un immunità specifica. Le cell del SI non lavorano ancora bene e
non sono ancora state esposte agli antigeni.
!
Risposta immunitaria specifica
Si basa su 3 sistemi di riconoscimento:
1. Linfociti T CD4+ e antigeni associati a MHC (o HLA) di classe II
2. Linfociti T CD8+ e antigeni associati a MHC (o HLA) di classe I
3. Linfociti B produttori di anticorpi
• Linfociti natural killer (NK): cellule citotossiche che, per intervento di macrofagi attivati,
distruggono le cellule tumorali. Riconoscono gli antigeni esposti dalle cellule tumorali e si
attivano ad opera dei macrofagi, liberando citochine che inducono la morte di queste cellule. Il
tumore si sviluppa quando le cellule trasformate evadono questo controllo; durante il
metabolismo si producono sostanze tossiche che danneggiano il DNA, e se questa mutazione
non viene corretta e si mantiene, la cellula comincia a produrre proteine anomale che la
rendono più vitale e meno suscettibile all apoptosi.
• Linfociti killer (K): cellule dotate di attività citolitica che richiedono l intervento di anticorpi IgG.
!
I linfociti CD4+ (T helper) riconoscono
l antigene presentato dalle cellule
dendritiche (APC) in combinazione con le
molecole di classe II e, così attivati,
generano Th1 e Th2. I Th1 sono coinvolti
nell immunità cellulare e attivano per
contatto diretto i monociti-macrofagi. I Th2
inducono la proliferazione ed il
differenziamento dei linfociti B.
!
!
I linfociti CD8+ (citotossici / T suppressor)
riconoscono l antigene legato a molecole di
classe I, ma per l attivazione è necessaria la
presenza delle citochine rilasciate dai T
helper.
!
!
I linfociti B a contatto con l antigene e
grazie all intervento adiuvante dei Th2 si
trasformano in cellule produttrici di
anticorpi (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD).
!
!
!
!
233
L antigene, per potere generare una reazione deve essere presentato: gli APC legano l antigene a
due complessi di istocompatibilità (proteine di superficie). Quando è presentato l antigene ai
CD4+ questi si trasformano nei Th1 e Th2.
a. Th1 → attiva i macrofagi e li induce a liberare citochine pro-infiammatorie e interleuchine,
molecole con funzione citotossica. Queste citochine inducono il macrofago ad acquisire la
capacità di fagocitare l organismo e distruggerlo => eliminazione fisica dell organismo,
immunità cellulare.
b. Th2 → è un altra popolazione di linfociti T helper che attivano le cellule B: queste si attivano
grazie ai Th2 e iniziano a proliferare e differenziarsi; iniziano a produrre anticorpi diretti
specificatamente contro l antigene per cui sono stati attivati => meccanismo più lento
(richiede il differenziamento delle cell B) ma è specifico e dura nel tempo. La popolazione di
plasmacellule che ha prodotto l anticorpo si riduce ma rimane sempre presente in piccola
quantità, e ad una seconda esposizione all antigene, questa piccola popolazione ricomincerà a
proliferare molto più velocemente (esiste già, non richiede la differenziazione): MEMORIA
ANTICORPALE = rimane un clone attivo diretto contro un antigene che si riattiva e prolifera
nel momento di un secondo incontro con l antigene).
⇓
Questo è il principio della vaccinazione.
• È difficile il vaccino contro la malaria perché il plasmodio cambia in continuazione, espone
diversi antigeni sfuggendo al riconoscimento da parte del SI.
• Il virus dell HIV è anche lui poco antigenico: presenta ogni volta diversi antigeni ed è difficile
fare quindi un vaccino. Esistono però casi di pazienti che hanno sviluppato anticorpi contro
l HIV.
• Il 70-90% della popolazione ha l herpes virus, che rimane per sempre nel genoma e ricompare a
seguito di forti stress fisici (es. insolazione).
Quello che è il SI quando siamo adulti è conseguenza quindi di tutto quello con cui siamo venuti
a contatto nella vita.
!
NB: I CD8+ hanno bisogno di citochine che vengano dai CD4+ per essere sensibilizzati. La cell
attivata lega la cell che presenta l antigene → via diretta di immunità cellulare.
!
!
COMPOSTI IMMUNOSTIMOLANTI DI ORIGINE VEGETALE
In generale, le droghe naturali immunomodulanti inducono stimolazione aspecifica della difesa
immunitaria e mai direttamente quella specifica: alla lunga solo indirettamente, perché
aumentano e basta tutte le cell immunocompetenti. Non sono quindi agenti specifici che
indirizzano la risposta immunitaria, ma potenziano in modo generico tutto il SI.
Stimolano il rilascio di sostanze citotossiche da parte delle cellule stesse e aumentano e
potenziano azioni specifiche come l attivazione del complemento.
Sono tutte reazioni aspecifiche che nel tempo stimolano il SI: hanno bisogno di tempo per agire,
non agiscono immediatamente; a un paziente con febbre, che è anche a rischio di infezione non
si può dare l immunostimolante nella fase acuta perché ha bisogno di qualcosa subito! Passata la
fase acuta allora si può somministrare l immunostimolante.

1. aumento del numero di cellule immunocompetenti (leucociti, macrofagi, PMN,

cellule T e B, NK);
2. rilascio di interferone e di interleukine;
3. attivazione del complemento e di altri fattori umorali quali la lisina.

234
Sono utili nelle terapie a lungo termine, nelle leucopenie, come coadiuvanti nel trattamento
antibiotico (bronchiti, faringiti, sinusiti, otiti), particolarmente indicati nelle infezioni modeste delle
vie respiratorie e urogenitali.
NB: Più una molecola è grossa più è facile che stimoli una reazione nel SI. Queste molecole ad
alto peso molecolare quindi attivano il SI che aumenta le proprie cellule.
In altri casi possono essere pericolose se attivano reazioni specifiche grosse, come nel caso dei
FARMACI BIOTECNOLOGICI: una classe vastissima di farmaci emergenti come ormoni proteici
(come il GH), l eritropoietina (data a soggetti che non la producono perché sotto chemioterapia),
anticorpi monoclonali (diretti verso specifici antigeni tumorali bloccandoli: sono più specifici dei
chemioterapici classici, ma essendo proteine grosse possono generare gravissime risposte
anafilattiche).
Non esiste un metodo per poter definire se daranno o no una risposta anticorpale, è impossibile
prevederlo con gli studi clinici perché le risposte anafilattiche hanno un incidenza bassa nella
popolazione e lo studio clinico su un tot di pazienti non basta per saperlo e prevederlo.
!
Composti a basso peso molecolare hanno attività immunostimolante perché hanno invece
un attività specifica: sono composti fenolici (con anche attività antiossidante), chinoni, alcaloidi,
saponine (glicosidi, ovvero zuccheri legati a parti non zuccherine: aliconi).
!
DROGHE IMMUNOMODULANTI:
↠ ECHINACEA
Droga costituita da radici e parti aeree di varie specie di Echinacea (E. pallida, E. angustifolia, E.
purpurea; Asteraceae). Originaria del nord America, dove veniva usata dai Sioux per combattere
sifilide e morsi di serpente e per curare cicatrici, è arrivata in Europa nel XIX secolo, ma
l interesse per la pianta è enormemente aumentato solo a partire dagli anni '80 (solo in Germania
oggi ci sono 100 prodotti registrati contenenti echinacea da sola o in associazione).
L Echinacea è una pianta erbacea perenne, alta fino a 150 cm, con foglie ovali o lanceolate e fiori
terminali solitari rosa, bianchi o viola, con grande capolino. Le radici sono a fittone, lunghe fino a
20 cm, larghe 0,5-1 cm.

ascessi Alcuni virus secernono

Herpes, ialuronidasi che
somatite, rendono il patogeno
influenza! più invasivo!

Migliora la migrazione dei leucociti

nell’area infetta!
!
L echinacea ha potente azione immunomodulante esercitata attraverso una serie di attività
farmacologiche.

235
A. L inibizione della ialuronidasi (= enzima idrolitico che scioglie le componenti tessutali del
tessuto connettivo creando buchi che permettono al virus di diffondere), e quindi l aumento di
acido ialuronico giocano un ruolo importante contro l infiammazione e nella riparazione
tissutale, perché riducono la permeabilità del tessuto connettivale.
B. Inoltre stimola i fibroblasti e la secrezione di ormoni corticosurrenalici.
C. Esalta la fagocitosi, stimola i macrofagi a produrre TNFalfa, interferone e interleukina.
D. Aumenta la secrezione di ormoni cortico-surrenalici. In alcune infezioni il virus/batterio
attiva il SI in modo troppo elevato fino a produrre citochine che danneggiano l ospite stesso.
In questo caso il cortisone riduce la componente sovra fisiologica della reazione infiammatoria
che causa il danno.
!
I risultati migliori si ottengono con la pianta fresca e utilizzando una combinazione di radici, foglie
e fiori di E. purpurea da sola o in associazione con radici di E. angustifolia o pallida. Si usano
tisane, succo delle parti aeree, tintura, estratto fluido, estratto secco.
Sconsigliato l uso nelle malattie autoimmunitarie in fase acuta.
!
↠ GINGSENG
• Droga costituita dalle radici di Panax ginseng (Araliaceae), rimedio per tutte le malattie , usata
da circa 2000 anni nella medicina cinese per contrastare la vecchiaia, l impotenza sessuale, i
disturbi gastrointestinali. Originario di Corea, Nepal, Cina e Siberia orientale , è oggi
diffusamente coltivato.
• Il P. ginseng è una pianta erbacea alta 40-60 cm con foglie composte ed infiorescenze bianche
sfumate di giallo-verdastro, da cui si producono grappoli di bacche rosse.
• La radice, lunga fino a 20 cm, spessa da 0,5 a 2,5 cm, è fusiforme, ramificata e rugosa. Viene
raccolta da piante di 3-6 anni, mondata ed essiccata al sole. La droga più pregiata proviene
dalla Corea. Si usa in infuso (3-4 g di droga) o in polvere (0,25 g di droga/compressa).
• Tra le altre specie coltivate, l Eleutherococcus senticosus (Araliaceae, ginseng siberiano)
rappresenta con il Panax la specie più attiva sul sistema immunitario.
• Il Ginseng indiano o witania è invece la droga costituita da radici e foglie di Withania somnifera
(Solanaceae), arbusto alto fino a 2 m diffuso in India ed altri paesi orientali. Contiene nicotina,
somniferina, tropina e ha proprietà adattogene, immunostimolanti e ansiolitiche (anche
attraverso interazione con il recettore del GABA).
!
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE ED USI FARMACEUTICI
Contiene saponine triterpeniche o pentacicliche correlate all acido oleanolico (ginsenosidi),
polisaccaridi, steroli, vitamina D. Il ginsenoside Rg è il più importante dei circa 15 ginsenosidi
identificati. È una droga cosiddetta adattogena, cioè migliora le capacità fisiche e mentali in
seguito alla stimolazione della sintesi proteica, della produzione di ribosomi epatici e del sistema
immunitario (stimola fagocitosi e produzione di anticorpi).
Il gingsenoside è un GLICOSIDE = parte zuccherina legata ad un nucleo formato da più anelli. È
una SAPONINA → quando sciolto in soluzione la rende schiumosa.
• Ha attività ipoglicemizzante, aumenta i livelli ematici di ACTH e corticosterone, inibisce
l aggregazione piastrinica, agisce sulla flora batterica intestinale inibendo la crescita dei
clostridi e promuovendo quella dei bifidobatteri.
• Ha anche attività nootrope: migliora memoria ed apprendimento attraverso l incremento di
sintesi e rilascio di Ach, la riduzione di 5HT, la stimolazione del metabolismo proteico e la sua
azione di scavenger dei radicali liberi.
• Indicato nello stress fisico e mentale, necessita di tempi lunghi di trattamento per
manifestare gli effetti benefici.

236
• Ad alte dosi può indurre ipertensione ed irritabilità e può potenziare gli effetti degli ormoni
sessuali (amenorrea, aumento della libido, ingrossamento del seno).
• È controindicato in caso di trombosi coronarica, diabete e nei pazienti in terapia con
antipsicotici, psico-stimolanti (caffè) ed ormoni.
!
↠ LIQUIRIZIA
• La droga è costituita da radici e fusti sotterranei (stoloni) essiccati di diverse varietà di
Glycyrrhiza glabra (Fabaceae) (dalle radici dolci e dai frutti levigati), pianta spontanea in Europa
centrale, Russia, Iran e Iraq, coltivata in Spagna, Italia, Germania, Inghilterra e Stati Uniti. È una
pianta erbacea perenne, alta fino a 1-2 m con steli eretti e solcati, foglie alterne composte, fiori
azzurri riuniti in grappoli all ascella delle foglie.
• Radici e stoloni si raccolgono al termine del terzo o quarto anno di coltivazione, prima della
produzione dei frutti. Vengono lavati ed asciugati all aria poi tagliati in bastoncini di 10-15 cm.
!
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
• La liquirizia appartiene alla categoria delle droghe a glicosidi in quanto contiene saponine,
glicosidi che formano in acqua soluzioni colloidali che schiumeggiano se agitate.
• La liquirizia contiene glicirrizina (150 volte più dolce del saccarosio) che per idrolisi genera
acido glicirretico o glicirretinico che induce l accumulo di prostanoidi citoprotettivi a livello
gastrico e l innalzamento dei livelli tissutali di corticosteroidi. A ciò si devono le proprietà di
stimolazione del sistema immunitario.
• Sono anche presenti glicosidi flavonoidici (liquiritina, isoliquiritina), cumarine (umbelliferone).
Proprietà immunostimolanti, diuretiche, eupeptiche.
!
USI TERAPEUTICI
• Usata come aromatizzante nella preparazione di farmaci, come espettorante, emolliente,
antiflogistico (tosse, catarro, ulcera peptica); ha proprietà tensioattive che facilitano
l assorbimento dei farmaci.
• Si usano generalmente gli estratti per la preparazione di sciroppi, ma anche la droga in polvere
o pomate antiinfiammatorie e lenitive.
• Se assunta per lungo tempo, può modificare il metabolismo di carboidrati e causare ritenzione
idrica, per le sue proprietà antidiuretiche, ipertensione ed ipopotassiemia. Controindicata per
pazienti ipertesi-cardiopatici, con insufficienza renale o in trattamento con digitalici o
corticosteroidi.
!
NB: tutte le droghe immunostimolanti non vanno mai date nelle malattie autoimmuni!!
!
ALTRE DROGHE ATTIVE SUL SISTEMA IMMUNITARIO
↠ Tuia
Droga costituita dalle parti erbacee di Thuja occidentalis (Cupressaceae), arbor vitae , che
cresce nelle zone paludose. Contiene polisaccaridi ad alto peso molecolare (20.000-1.000.000)
capaci di attivare i CD4+ e di stimolare la produzione di citochine. Il suo uso è proposto nelle
infezioni virali e nelle immunodeficienze acquisite.
!
↠ Angelica
Radici di Angelica sinensis (Apiaceae), che contengono polisaccaridi e acido ferulico che
aumentano la sintesi del DNA, la proliferazione linfocitaria, la produzione di citochine e la
fagocitosi.

237
!
↠ Poligonum
Radici tuberose di Polygonum multifloreum (Polygonaceae) contenenti lecitine, antrachinoni e
minerali. Prolunga il ciclo vitale delle cellule somatiche, ha attività antiossidante e stimola la
superossido dismutasi.
!
↠ Astragalo
Radici di Astragalus membranaceus (Leguminosae), che aumentano l attività fagocitaria e i livelli
ematici di IgM e IgE; usato in clinica nell epatite cronica.
!
↠ Maitake
Fungo usato da secoli in Giappone attivo nei confronti di leucemie, carcinomi gastrici e colon-
rettali.
!
↠ Picrorriza
Droga costituita dalle radici e dalle foglie di Picrorrhiza kurroa (Scrophulariaceae), pianta
tuberosa. Contiene, tra gli altri componenti, picrorrizina, ed ha noti effetti lassativi e coleretici.
Aumenta la risposta anticorpale e la fagocitosi. L estratto standardizzato di rizoma e radici è in
commercio come Picroliv".


238
 LE DROGHE A FENILPROPANOIDI - FLAVONOIDI ‒ DROGHE ANTIOSSIDANTI

I flavonoidi fanno parte dell elenco delle sostanze naturali ad attività antiossidante in grado di
sequestrare i radicali liberi e prevenire l ossidazione delle lipoproteine. Altri antiossidanti sono i
tocoferoli, il retinolo, il β-carotene, l acido ascorbico, i tannini e le catechine. Sono composti con
un anello aromatico, una anello contenente ossigeno in funzione chetonica o fenolica.

(3-idrossiflavone)

Idrogenazione

! (2-fenil-γ-benzopirone)

Si conoscono circa 4000 composti presenti come tali o come glicosidi in felci e piante superiori
Fanno parte di questa famiglia anche le antocianidine .
Conferiscono alla pianta che le contiene un colore giallo (flavus), arancione, rosso o azzurro
(antocianidine).
Nelle piante svolgono funzioni protettive e trofiche: chelano i metalli, proteggono dai raggi UV
(usati quindi nelle creme protettive), regolano il trasporto di energia, la respirazione, la
fotosintesi, la crescita, gli ormoni, sono importanti nella difesa contro le infezioni e la loro sintesi
è indotta da vari tipi di insulti.
!
BIOSINTESI dei FLAVONOIDI: si formano da acetato e acido scikimico.
Tutti gli antiossidanti naturali presentano strutture cicliche e uno o più gruppi ossidrilici che
forniscono l atomo di idrogeno labile da estrarre e donare ai radicali perossilici terminando le
reazioni radicaliche a catena.
Altri possibili meccanismi d azione includono l intrappolamento dei radicali perossilici o alcossilici,
con la formazione del radicale aril-ossidico:
- Radicale lipidico ossilico + Ar-OH ⇀ idroperossido lipidico + Ar-O
- Radicale lipidico ossilico + Ar-O ⇀ LOO-Ar(=O) e prodotti stabili a struttura chinonica.

Posseggono anche molti altri meccanismi

protettivi (sono inibitori enzimatici, sono riducenti,
inibiscono la formazione di ossigeno singoletto,
inattivano ioni metallici, ecc.)
!
!
!
!
239
RUOLI PROTETTIVI degli ANTIOSSIDANTI
• Attività antibatterica ed anti-infiammatoria
• Attività immunostimolante
• Attività antivirale
• Attività di inibizione della perossidazione lipidica (ruolo protettivo nei confronti dell ossidazione
delle LDL)
• Attività vaso-protettiva, vasodilatatrice e antiaggregante
• Attività anti-allergica
• Attività antitumorale (proteggono dalle alterazioni del DNA da parte dei radicali) • Attività anti-
mutagena
• Attività anti-invecchiamento, dovuta non solo a neutralizzazione di specie radicaliche pericolose,
ma anche a blocco della catena respiratoria e riduzione generalizzata del metabolismo. Questa
azione inibitoria dipende dal numero e dalla posizione degli ‒OH.
!
DROGHE A FLAVONOIDI
PASSIFLORA
Il fiore della Passione è originario del Nord America.
La droga è costituita dalle parti aeree (rami fogliuti e fioriti) della pianta (= Passiflora incarnata,
Passifloraceae) contenenti flavonoidi (fino al 2,5%: viteina, isoviteina,), glicosidi cianogenici
(ginocardina), cumarine.
In realtà non è noto a quale principio attivo vadano attribuite le proprietà sedative, antiinsonnia,
anti-ansia sfruttate in preparati che contengono anche altre droghe sedative (valeriana,
biancospino, camomilla).
È stato riportato potenziamento degli effetti indotti dagli inibitori delle MAO => è sconsigliata
l associazione di passiflora agli antidepressivi!!

MAO → monoamminoossidasi
MAO B → metabolizzano dopamina
MAO A → metabolizzano NA e serotonina

La depressione dovuta ad un ipotono di questi composti => inibitori MAO = antidepressivi:

rallentano il catabolismo di questi composti
!
GINKGO
Il Ginkgo biloba (Ginkgoaceae) è considerato un fossile vivente, essendo l unica specie della
famiglia delle Ginkgoine (piante dell era mesozoica). Assente nelle Farmacopee occidentali, è
presente in quella cinese. È originaria di Corea, Cina e Giappone.
La droga (ginkgo) è costituita dalle foglie e contiene glicosidi flavonici diflavoni (ginkgetina,
bilobetina), diterpeni (quercetina, luteolina), (ginkgolidi), acidi ginkgolici e antocianosidi.
I flavonoidi, dotati di potente azione di scavenger dei radicali liberi, diminuiscono la permeabilità e
aumentano l elasticità della parete vasale. Per queste proprietà, il ginkgo viene utilizzato nei
disturbi del circolo periferico (arteriopatie obliteranti, insufficenza circolatoria cerebrale, perdita
di memoria, vertigini, asma e broncocostrizione).
Il ginkgolide B è un antagonista del PAF, con effetti anti-aggreganti (nella pianta è presente
anche il ginkgolide A).
I frutti sono urticanti per la presenza di acidi ginkgolici, che sono anche potenti allergeni.

Ginkgolide A
240
 DROGHE CON DIMOSTRATA O IPOTIZZATA AZIONE ANTIOSSIDANTE

!
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!
! Citrina (vitaminaP),
Limone (citrus limon) Buccia !
! miscela di due flavonoidi !
! Diosmina, vaso protettiva
!
Vino rosso Flavonoidi e acido salicilico

!
!
DROGHE A FENILPROPANOIDI
CUMARINE

Isolata da più di 150 specie vegetali, Contenuto in

Estratto per distillazione epatotossica e carginogena! diverse Apiaceae
dalle resine di alcune e Rutaceae!
Apiaceae!

Assorbono le radiazioni UV 280-315 Aglicone dell’esculina, glicoside

nm, dannose; ma non le 315-400 nm!
! estratto da foglie e corteccia di
Aesculus hippocastanum! Prodotta da
Aspergillus flavus,
muffa che si
sviluppa nei cereali
e nella pasta in
ambienti umidi.
Molto tossica per il
fegato e
Aticoagulante antagonista della
carcinogena.!
vitamina K!
!
!
!
241
 Derivati dello spolarene

PSORALENI
Gli psoraleni sono composti
presenti in Ammi majus
(Apiaceae), pianta erbacea che
cresce in Europa meridionale,
Africa del Nord, America del Sud, in Ficus carica (Moraceae; le foglie di fico possono causare
dermatosi), nel bergamotto (Citrus bergamia, Rutaceae) e nell angelica (Angelica archangelica,
Apiaceae).

Sono fotoreattivi: se spalmati sulla cute possono dare dermatosi o sensibilizzazione alle
radiazioni ultraviolette. Per questo non bisogna mai mettersi il profumo sul viso e sulle parti
esposte al sole, perché potrebbe dare dermatiti e irritazioni.
Gli psoraleni hanno due siti fotoreattivi che possono essere coinvolti in reazioni di
fotocicloaddizione: i raggi UV attivano lo psolarene trasformandolo in un prodotto colorato che
precipita localmente. Entrano nelle cellule epiteliali e intercalandosi nel DNA, inibiscono
trascrizione e replicazione del DNA e quindi la sintesi di RNA e proteine e la divisione cellulare.
Questo potrebbe essere alla base dell effetto protettivo nella psoriasi (anomala produzione dello
strato più esterno della pelle), ma non spiega l attività nella vitiligine (macchie bianche sulla pelle).
Questi composti vengono somministrati per os (via orale) o per via cutanea sottoponendo poi il
paziente a radiazioni UVA mediante lampade; dopo alcune ore si sviluppa arrossamento seguito
da forte colorazione marrone nella zona depigmentata.
!
DROGHE CONTENENTI FENOLI
I fenoli (o idrochinoni) sono presenti come glicosidi in diverse piante.
UVA URSINA
La droga è costituita dalle foglie di Arctostaphylos uva-ursi (Ericaceae), piccolo
arbusto sempreverde spontaneo in Europa, Asia e America. Le foglie sono
verde scuro e lucenti. Contengono glicosidi fenolici (arbutina), tannini (fino al
20%), flavonoidi.
L arbutina ha potente azione antisettica e diuretica dovuta, in realtà, alla sua
idrolisi a idrochinone. L azione antisettica è sfruttata per infiammazioni delle vie
urinarie. Deve essere usata per periodi brevi, in quanto l idrochinone può dare
disturbi gastroenterici; non ha azione immediata ma agisce lentamente.
!
DROGHE A SALICILATI
Hanno struttura molto simile.
POPULUS e SALIX
(S. purpurea, S. alba) contengono salicina (glicoside).
Dopo l assunzione, la salicina è idrolizzata a saligenina alcol salicilico
e , dotati di attività antireumatica. Dalla corteccia del salice viene
preparato un estratto fluido in alcool utile nel reumatismo. Si devono
usare rami di alberi di 2-3 anni, contenenti almeno il 7% di salicina.

242
 DROGHE A COMPOSTI SOLFORATI
AGLIO
• La droga è costituita dal bulbo di Allium sativum (Liliaceae), pianta originaria dell Asia centrale,
con caule cilindrico, foglie guainanti lineari, fiori bianchi o rossastri.
• Il bulbo consta di 8-12 bulbetti, con odore e sapore forte e caratteristico.
• Dopo la raccolta (maggio-luglio), la pianta viene essiccata a 40 C.
• Adoperato fin dall antichità come condimento, medicamento, antisettico, diuretico e vermifugo.
• Oltre ai derivati solforati , contiene PGA 1 (ipotensiva), vitamina B, C e D, ormoni sessuali
(fitosteroli).
• L aglio invecchiato (AGE, aged garlic extract) si prepara facendo macerare fette di aglio in
acqua ed etanolo per 10 mesi a temperatura ambiente. Il prodotto finale contiene non meno
dello 0,1% di S-allilcisteina e rispetto ad altri preparati sembra privo di tossicità anche se
assunto a lungo. L AGE ha attività immunostimolanti: stimola i macrofagi, i linfociti T e B e le
cellule NK, induce proliferazione delle cellule della milza, aumenta il rilascio di IL-2, interferone-
γ e TNF ed aumenta gli anticorpi.
!
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE COMPOSTI SOLFORATI

Alliina !
! Allinasi

in H2O Allicina (tiosulfinato di allile)

!
! Ajoene Isosolfocianato di allile

+ derivati polisulfidrilici con odore e sapore caratteristici

!
Alliina e allicina vengono attivati in acqua formano ajoene e derivati contenenti zolfo.
!
1. Azione antitrombotica: l ajoene è anti-ossidante e inibisce l aggregazione piastrinica
2. Azione ipocolersterolemizzante ed ipotensiva: in parte dovuta a PGA1. Una dose giornaliera di
600-900 mg/die abbassa la pressione sistolica (-12 /-30 mm Hg) e diastolica (-7/-20 mm Hg)
e riduce del 70-85% l attività fibrinolitica.
3. Azione antibatterica: dovuta a stimolazione del sistema immunitario da parte dell allicina;
sopprime Helicobacter pylori.
4. Azione antitumorale diretta: allicina e solfuro di allile aumentano la glutatione-S-transferasi,
agiscono come scavenger dei composti nitrosi; l allicina riduceStruttura delle camptotecine
la conversione batterica dei nitrati in nitriti, limitando la
formazione di nitrosoamine.
Viene usato sotto forma di capsule gastro-resistenti, perché l ambiente acido dello stomaco
inibisce l allinasi.
Non va assunto insieme ad anticoagulanti e ad anti-infiammatori! 


243
 LE DROGHE ANTITUMORALI
Incidenza = numero di nuovi casi per anno ogni 100.000 persone
Tasso di mortalità = numero di decessi per anno ogni 100.000 persone
Ci sono tumori che evolvono molto più rapidamente di altri e sono quindi più maligni (polmone o
prostata).

!
PATOGENESI DEI TUMORI:

Tutto parte da mutazioni del genoma: danni al DNA

che possono essere ereditati o acquisiti durante la vita
(esposizione a prodotti chimici, radiazioni etc).
Paradossalmente una mutazione è meglio che sia
dannosa per la cellula e la porti alla morte.
Se invece la mutazione è compatibile con la vita,
questa verrà espressa => cambia le proteine che la
cellula esprime.
• È un processo multi-stadio che coinvolge mutazioni
geniche (es. BCRA1 e BCRA2, coinvolte nel tumore a
seno) e fattori epigenetici (es. fattori ormonali).
• L alterazione del DNA della cellula può essere
ereditata oppure acquisita. Non si eredita il cancro,
ma la mutazione genetica che predispone alla sua
insorgenza.
• Le mutazioni genetiche che possono provocare lo
sviluppo di una neoplasia si dividono in due
categorie:
!
A. inattivazione di geni oncosoppressori: sono
geni pro-apoptotici che regolano la crescita
cellulare anch'essi spegnendo il processo di proliferazione e differenziamento ad es quando
un organo ha terminato di svilupparsi. 

Può succedere che sfuggano al controllo e non vengano più espressi, sono soppressi e non
funzionano più.
B. attivazione di proto-oncogeni che si trasformano in oncogneni. Sono geni normalmente
presenti e molto controllati sempre connessi alla proliferazione: permettono la crescita
dell'organismo e sono infatti molto attivi durante la vita embrionale, fetale e nel bambino.
Nell'adulto sono silenziati e attivati in caso di necessità (ferita). 

Nei tumori sono espressi anche in momenti della vita cellulare in cui non dovrebbero essere
attivati.
!
Nei tumori primari prevale l'attivazione dei proto-oncogeni e/o l'inattivazione di geni onco-
soppressori.
Sono anche attivati enzimi come la Ialuronidasi che scioglie il tessuto connettivo e il collagene
ed il tumore inizia a proliferare anche al di fuori del suo sito primario e arriva anche ad altre
zone dell'organismo.
Le cellule tumorali sviluppano inoltre meccanismi di neoangiogenesi: secernono fattori trofici
che favoriscono la formazione di nuovi vasi che si connettono ai vasi principali e da qui le
cellule si possono nutrire e crescere (quanto più un tumore e vascolarizzato, tanto più questo
è grave).

244
 Molte delle mutazioni, soprattutto quelle ereditarie (molte delle quali sono conosciute, come
quelle de tumore al seno), per sviluppare un tumore necessitano fattori epigenetici esterni
alla cellula, altrimenti possono anche rimanere silenti per tutta la vita.
La causa della malattia può essere anche la traslocazione di un pezzo di cromosoma ‒
trasolocazione cromosomica ‒ (errore cromosomico durante la replicazione): ci sono geni
molto regolati in certe posizioni, ma una volta traslocati possono perdere ogni regolazione ed
essere super-espressi. In questo caso è una mutazione ereditaria, che può essere però
influenzata anche da fattori esogeni epigenetici che possono favorire questi processi di
mutazioni del DNA che, se non sono riparate, sono trasmesse alle cellule successive =
molecole carcinogeniche e mutagene: benzopirene, solventi, inquinanti ambientali, pirazina,
nitrosammine, composti di derivazione naturale.
!

NB: Queste molecole spesso non sono carcinogeniche di per sè, ma subiscono un meccanismo
di attivazione all'interno del nstr organismo => vengono trasformate in carcinogeni.
È coinvolto ad es il citocromo P450 → Conversione del benzopirene, un carcinogeno indiretto, in
7,8-diol-9,10-ossido, carcinogeno finale, altamente reattivo, che forma ADDOTTI con il DNA: la
DNA pol trova questo addotto ed inserisce il nucleotide sbagliato nella duplicazione => si
formano cellule figlie non uguali alla cellula madre.
Questi addotti possono indurre errori anche da parte della RNA pol nella trascrizione e poi nella
sintesi proteica. In questo caso la mutazione può essere anche silente se la tripletta codifica per
lo stesso aa, altrimenti si dà origine ad una proteina sbagliata.
Gliaddotti possono anche indurre rottura del DNA portando alla traslocazione di geni che
possono poi essere super espressi.
Nel metabolismo dei carcinogeni, i carcinogeni indiretti non per forza diventano carcinogeni, ma
in base alle reazioni che avvengono nell'organismo, le molecole iniziali possono prendere la via
metabolica che porta alla formazione del carcinogeno finale / quella che porta alla formazione di
un metabolita non arcinogenico.
!
Anche i virus a DNA e RNA inducono mutazioni introducendosi all'interno del DNA e inducendo
quindi la sintesi proteica delle proteine virali (spesso codificano per molti pro-oncogeni)
!
!
CARATTERISTICHE DELLE CELLULE TUMORALI
Proliferazione incontrollata:!
a) Perdita dei normali meccanismi di controllo della divisione e della crescita cellulare
b) Resistenza all apoptosi (riguarda i geni onco-soppressori)
c) Espressione della telomerasi

245
 d) Angiogenesi
De-differenziazione e perdita di funzione: un tumore origina sempre da una cellula che fa parte
di un tessuto e svolge una certa funzione; quando diventa tumorale perde la sua
specializzazione sdifferenziandosi. Più un tumore è sdifferenziato, maggiore è la sua malignità
perchè la cellula si è allontananta tantissimo dall'istotipo iniziale (indicatore prognostico
dell'andamento de tumore); alcune terapie si basano infatti sul ri-differenziamento di queste
cellule.
Invasività
Capacità di metastatizzare
!
PROTEINE
1. BCL-2 = pro-survival (fa sopravvivere le cellule)
2. BAX fa invece morire le cellule
3. P53 = onco-soppressore che induce morte cellulare in certe condizioni. È molto importante
nella riparazione del DNA: può bloccare il ciclo cellulare in G1 prima sella sintesi per
permettere agli enzimi di riparazione di riparare danni al DNA. Se il danno non può essere
riparato, questo è recepito da p53 e da altri geni e la cellula è indota a morire (eliminazione
per apoptosi). Questo meccanismo fisiologico permette di riparare il danno/eliminare la cellula
dannosa.
In una cellula in cui p53 non è attivato, non si può bloccare la cellula mutata che procede alla
fase S (se le mutazioni sono compatibili con la vita) e la mutazione sarà trascritta ed ereditata
dalle cellule figlie.
Mutazioni di p53 sono presenti nel 50% dei
tumori umani.
4. RAS: molto comune è anche la sua mutazione in caso di tumore. Ha una sua attività GTP-asica
che le permette di spegnersi. Quest'attività è spenta in caso di molti tumori.
!
Le vie di trasduzione del segnale attivate
da fattori di crescita e lo sviluppo tumorale

246
 Funzione di p53 →
=> perchè si manifesti un
tumore si devono mutare molti fattori: un
tumore si sviluppa in seguito al verificarsi di
molti fattori, mai per un sola causa.
!
!
APPROCCI TERAPEUTICI
1. Chirurgia: esportazione della zona tumorale,
è importante però che si intervenga ai primi
stadi
2. Chemioterapia
3. Radioterapia, più localizzata alla zona del
tumore
!
CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE
Sulla base del loro meccanismo d azione, i
farmaci citotossici possono essere suddivisi in:
a. Agenti alchilanti: formano legami covalenti
con il DNA impedendone la replicazione.
Paradossalmente spesso è lo stesso
meccanismo che causa il tumore.
b. Antimetaboliti: sono composti che bloccano la sintesi del DNA.
c. Antibiotici citotossici: agiscono quasi sempre sulla divisione cellulare ( antibiotici attivi sui
batteri come azione ma sono attivi sulle cellule dei mammiferi) e sulla formazione del fuso
mitotico.
d. Altri agenti di origine vegetale: interferiscono con la funzione dei microtubuli.

247
 Daunorubicina R=H
Doxorubicina R = OH
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
ANTRACICLINE
Inibiscono la sintesi di DNA ed RNA e la topoisomerasi II (DNA girasi)
1) Doxorubicina (adriamicina): Isolata da Streptomyces
Utilizzata per numerosi tipi istologici di tumore: carcinoma di
mammella, ovaio, endometrio, vascica, tiroide, nelle politerapie di
malattia di Hodgkin, nelle leucemie acute
Ridotta efficacia per comparsa di multiresistenza
Cardiotossicità (disturbi del ritmo e/o scompenso)
2) Daunorubicina: Leucemie acute
3) Epirubicina
!
BLEOMICINE
Le bleomicine sono una classe di antibiotici antitumorali prodotte da microorganismi.
Bleomicina (Streptomices verticillus)
Antibiotico glicopeptidico
Meccanismo d azione: intercalazione nel DNA, rotture e frammentazione del DNA
Chelante del Fe2+
Si utilizza nel carcinoma del testicolo in fase avanzata
Tossicità: fibrosi polmonare, reazioni allergiche; è invece scarsamente mielotossica
!
!
ACTINOMICINA D
Prodotta da Actinomicina Indica
Si intercala alla doppia elica del DNA in modo non covalente e
inibisce la sintesi di RNA DNA-dipendente
Importante nel trattamento di tumori dell età pediatrica: tumore di
Wilms, sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma
Può sviluppare multiresistenza
Dà forte nausea, vomito per interferenza con le cellule intestinali,
mielodepressione, possiede azione immunosoppressiva e può essere
carcinogena
!
MITOMICINA
Lega il DNA in modo covalente dopo attivazione enzimatica
Inibisce la sintesi del DNA tramite alchilazione del DNA a doppia elica
Induce marcata immunosoppressione, fibrosi polmonare, danno renale
!
!
Difficoltà della chemioterapia antitumorale:
1. Eterogeneità delle neoplasie:
2. Terapie personalizzate
3. Accumulo di mutazioni
4. Sensibilità ai chemioterapici
5. Diversa velocità di crescita dei diversi tumori
6. Resistenza ai chemioterapici
!
!
248
 SOSTANZE DI ORIGINE VEGETALE AD ATTIVITÀ ANTITUMORALE

!
↦ ALCALOIDI DELLA VINCA
• Estratti dalla pervinca del Madagascar (Catharanthus Roseus, Apocinaceae), parente della
comune pervinca, ora coltivata in molte regioni tropicali. Pianta erbaceo-arbustiva, legnosa alla
base, di circa 40-80 cm, con foglie picciolate, opposte, oblunghe, e fiori simili a quelli della
pervinca comune violetti, o rosa o bianchi.
• La droga è costituita da tutta la pianta essiccata. In terapia si utilizzano i principi attivi purificati.
• L ATTIVITÀ FARMACOLOGICA è dovuta a vinblastina e vincristina, alcaloidi indolici dimerici,
che sono tuttavia presenti in piccola quantità: questo rende il procedimento di estrazione lungo
e costoso. Oltre ad ottenere la vincristina dalla vinblastina per trasformazione microbiologica, si
sta cercando di ottenere gli alcaloidi da colture cellulari di C. roseus. 

Sono veleni mitotici molto efficaci nei tumori a rapida proliferazione. Agiscono impedendo la
polimerizzazione della tubulina.
a. Vinblastina: linfoma e tumori solidi del fegato e del testicolo
b. Vincristina: leucemia infantile
• Hanno notevole tossicità a livello del SNC (disfunzioni motorie), possono indurre sindrome
iponatriemica per riduzione della secrezione di ormone anti-diuretico e tossicità ematopoietica
(soprattutto vinblastina).

Derivati semisintetici usati nel trattamento del

linfoma Hodgkin e non-Hodgkin, del tumore della
mammella, del tumore non a piccole cellule del
polmone. 249
 ↦ TASSOIDI
• Estratti dalla corteccia del tasso del Pacifico (frassino; Taxus brevifolia, Taxaceae), albero
secolare a crescita molto lenta.
• Il tassolo (paclitaxel) è un diterpene, derivato dalla condensazione di 4 unità isopreniche,
contenuto nella corteccia dell albero in quantità molto basse. Per la decorticazione necessaria
per estrarre il tassolo, l albero deve essere abbattuto.
• Il tassolo è un anti-mitotico che impedisce la depolimerizzazione dei microtubuli, causando
un accumulo di microtubuli aberranti e morte cellulare.
• È utilizzato per il trattamento del carcinoma ovarico (successo del 30-40%, in particolare se
associato al cis-platino), della mammella, del carcinoma a cellule squamose della testa e del
collo e del tumore polmonare non a piccole cellule. Induce mielodepressione, neurotossicità
periferica, reazioni di ipersensibilità e cardiotossicità.
• Ha anche attività antimalarica ed antireumatica.

!
Da 2000-3000 alberi si ottiene solo 1 kg di paclitaxel. Il dosaggio medio per ogni paziente è di
2g. La sintesi chimica è lunga e costosa. Oggi i tassoidi si ottengono in due modi:
A. per SEMISINTESI dalla 10-desacetilbaccatina III (presente nelle foglie di altre specie di
frassino), ottenendo il docetaxel;
B. dal FUNGO Taxomyces andreanae, che parassita la corteccia del T. brevifolia e che contiene
piccole quantità di tassolo. Inoltre il fungo possiede la via biochimica di sintesi del tassolo:
questo rappresenta una possibilità di ottenere tassoidi da colture di Taxomyces.

FASI DELLA MITOSI

Una volta duplicati i cromosomi, questi si
legano ad uno scheletro di actina e migrano ai
2 poli della cellula allungata in modo che, finita
la migrazione, si autodistrugga questo
citoscheletro di actina per permettere la
separazione delle 2 cellule figlie.
=> È importantissima la polimerizzazione per
la divisione dei cromosomi e la successiva
depolimerizzazione per la separazione delle 2
cellule.
Sostanze che interferiscono su questi 2
processi sono devastanti per la mitosi.
!

250
 STRUTTURA DEI MICROTUBULI

2) I dimeri di tubulina si
1) α e β-tubulina raccolgono a formare
eterodimerizzano! piccoli nuclei di
polimerizzazione

3) La nucleazione è seguita
dall’elongazione del microtubulo alle
due estremità.Viene detta estremità
(+) quella che espone la β-tubulina ed
estremità (-) quella che espone la α-
tubulina.

!
FARMACI CHE LEGANO I MICROTUBULI Il paclitaxel si lega alla β-
tubulina dall interno dei
microtubuli inibendone la
depolimerizzazione (le
cellule sono impossibilitate
a passare in anafase,
perché non sono in grado
di depolimerizzare il fuso
mitotico). Anche la
podofillotossina agisce sulla
depolimerizzazione.
!

La vinblastina si lega all estremità

(+) dei microtubuli, impedendo !
l ulteriore polimerizzazione e ! La colchicina, alcaloide esociclico presente nel tubero e nei semi
inibendo la formazione del fuso ! di Colchicum autumnale (Colchicaceae) e usato come antigotta,
mitotico (le cellule sono bloccate in ! ha anche potenti attività antimitotiche, perché provoca la
metafase, con i cromosomi bloccati ! stabilizzazione dei microtubuli, impedendone la
alle estremità del fuso mitotico). ! depolimerizzazione. Non viene più usato perché estremamente
! tossico. Impedisce la depolimerizzazione.
!
NB: questi farmaci sono sempre associati insieme ad altri antitumorali per permettere di agire su
più sistemi cntemporaneamente.
!
!
!
!
251
 Struttura delle camptotecine

↦ CAMPTOTECINA
• Camptotecina e derivati vengono estratti dal legno e dalla corteccia
della Camptotheca acuminata (Nyssaceae), albero delle province sud-
orientali della Cina. Sono alcaloidi pentaciclici insaturi, correlati nella
struttura agli alcaloidi indolici, che oggi possono essere ottenuti
commercialmente da cellule in coltura.
• È molto efficace nel carcinoma ovarico, polmonare non a piccole
cellule, della mammella e del colon-retto. È però molto tossica
(mielosoppressione, diarrea e cistite emorragica). L utilizzo in
associazione con altri agenti anti-tumorali permette di abbassarne le
dosi.
!
Camptotecina e derivati: inibitori della topoisomerasi I
• La camptotecina, unica tra gli antitumorali naturali, inibisce la topo-
isomerasi I formando un complesso camptotecina-DNA-topoisomerasi I.
• La sua attività antitumorale è inoltre dovuta ad inibizione della DNA e
RNA sintasi e ad inibizione della formazione dei microtubuli.
• L inibizione della topoisomerasi le conferisce anche attività contro il
tripanosoma e contro P. vivax.
!
Topoisomerasi I (DNA GIRASI) = Enzima che introduce un super-
avvolgimento negativo del DNA permettendo così l apertura della doppia
elica necessaria per la trascrizione o la replicazione. È inibito dagli
antibiotici fluorochinolonici e da diversi farmaci antitumorali.
!
!
↦ PODOFILLOTOSSINE
• Le podofillotossine sono contenute nel podofillo, droga costituita da
rizoma e radici di Podophyllum peltatum (Berberidaceae), pianta
erbacea perenne comune in Canada e Stati Uniti, che prende il nome
dalle foglie a forma di piede. Il rizoma, nodoso, può essere lungo fino a
1 m.
• Il podofillo contiene una resina, la podofillina, che contiene diversi LIGNANI, tra cui le
podofillotossine, come tali o come glicosidi.
• I lignani, derivati dal fenilpropano, sono tipicamente presenti della parte legnosa della pianta
alla quale servono per difendersi dai microorganismi, poiché sono antibatterici e antifungini e
potenti antitumorali. In particolare, la podofillotossina è antimitotica, inibisce la
polimerizzazione della tubulina, ma non è utilizzata in clinica.
!
Epipodofillotossine: inibitori della topoisomerasi II
• Un anello lattonico in configurazione trans conferisce ai lignani del podofillo proprietà
citostatiche e purgative.
• La podofillotossina ha proprietà caustiche, si usa esternamente per il trattamento di papillomi o
come purgante.
• Le epipodofillotossine etoposide e teniposide, derivati semisintetici della podofillotossina,
sono invece utilizzate in clinica come antitumorali per la loro capacità di inibire la topoisomerasi
II, enzima in grado di tagliare e ricongiungere i filamenti di DNA durante la replicazione.

252
 •Etoposide e teniposide formano un complesso
ternario con enzima e DNA che impedisce la
richiusura della catena di DNA, con conseguente
accumulo di frammenti di DNA e morte
cellulare.
!
Epipodofillotossine: UTILIZZO CLINICO
Sono efficaci nel carcinoma a piccole cellule del
polmone, nel carcinoma ovarico e testicolare
(etoposide) e nei linfomi e leucemie pediatriche
(teniposide).
La tossicità di etoposide e teniposide si
manifesta a carico del sistema ematopoietico e
di quello gastrointestinale. L effetto tossico
dose-limitante è costituito dalla leucopenia.
!
ALTRI PREPARATI FITOTERAPICI AD AZIONE ANTITUMORALE
!
↦ L estratto di foglie, frutti e virgulti di Viscum album (Viscaceae), pianta semiparassita,
contiene diversi componenti tra cui alcaloidi, terpenoidi, e viscotossine, e presenta attività
antitumorali. Le frazioni glicoproteiche (lectine e viscotossine) sono fortemente citotossiche e
stimolano la proliferazione dei linfociti T killer e possono spiegare l attività dell estratto su diverse
forme di leucemia e di carcinoma (della mammella, del colon).
!
!
↦ L olio ottenuto dai semi di varie specie di Enotera (Oenothera biennis, Ogranaceae), già
proposto per il trattamento di eczemi, sindrome premestruale, patologia coronarica, e
contenente acidi grassi essenziali (acido linolenico e gamma linolenico), ha di recente dimostrato
anche attività anti-tumorale. Ciò sarebbe dovuto all attività citotossica degli acidi grassi, in grado
di produrre grandi quantità di anioni superossido nelle cellule tumorali. Ben tollerato per la
scarsa tossicità, è però controindicato negli schizofrenici nei quali sembrerebbe aumentare
l incidenza di crisi epilettiche perchè gli acidi grassi vanno ad alterare la composizione delle
membrane.
Effetto citotossico locale dovuto alla produzione di radicali.
!
!
↦ Il sho-saiko-to è un noto rimedio fitoterapico giapponese, che consiste in una miscela di sette
ingredienti estratti da erbe (fra cui ginseng e liquirizia), usato in varie patologie croniche. Si è
dimostrato in grado di previene la trasformazione della cirrosi epatica in epatocarcinoma (scopo
preventivo). Questo effetto è dovuto alla presenza di flavonoidi (baicaleina) e di glicirrizina,
presente anche nella liquirizia, che sembrano in grado di inibire la topoisomerasi II, di interferire
con la progressione del ciclo cellulare e attivare il sistema immunitario.
!
TOSSICITÀ DEI FARMACI ANTITUMORALI
Ci sono cellule che risentono molto del trattamento con antitumorali e sono in particolare quelle
che hanno cicli riproduttivi e proliferativi molto veloci:
• Midollo osseo: funzione che deve essere monitorata in continuo nei pazienti.

253
• Tratto gastro-intestinale: sono cellule che si desquamano e vengono sostituite in tempi molto
brevi e l'antitumorale interagisce anche con la proliferazione di queste dando problemi di
nausea, vomito, digestione, sanguinamento intestinale. Spesso si somministrano anche
gastroprotettori insieme all'antitumorale (anche gomme).
• Bulbo pilifero: durante la cura si ha caduta dei capelli perchè queste sono cellule che si
rinnovano rapidamente. Questo è l'unico effetto collaterale che non ha nessuna conseguenza
perchè viene recuperato totalmente dopo la terapia (conseguenze solo a livello psicologico).
• Fegato: è il principale organo metabolizzante.
• Cuore: difficilmente l'effetto viene recuperato totalmente
• Tratto urinario: desquamazione dell'epitelio delle vie urinarie, sempre perchè si rinnova abb
spesso, dando problemi nella minzione e dolore.
• Polmoni: sulle cellule bronchiali, che proliferano velocemente, e in questo modo si ha maggior
predisposizione anche ad infezioni.
• Sistema nervoso: perdita di sensibilità, in genere è un effetto che viene recuperato ma in
genere non del tutto.
• Gonadi: in genere si consiglia di aspettare almeno 6 mesi dalla terapia prima di concepire un
figlio perchè la stessa terapia ha proprietà carcinogeniche.
• Proprietà carcinogeniche: per il loro meccanismo d'azione (interferiscono con la duplicazione
cellulare) sono gli antitumorali stessi capaci di indurre modificazioni geniche. È un rischio
calcolato che induce infatti in genere l'utilizzo di più antitumorali più 'blandi' a basse dose,
piuttosto che un unico antitumorale potente che può paradossalmente indurre in futuro un
tumore, che oltretutto sarà probabilmente resistente all'antitumorale utilizzato.
!
MECCANISMI DI RESISTENZA
Tutti gli antitumorali la sviluppano perchè la cellula tumorale induce
Resistenza multifarmaco: inizialmente si sviluppa verso 1 antitumorale ma poi anche verso
altri perchè il meccanismo è simile. Sviluppano la pompa P che riporta il farmaco fuori dalla
cellula. Questa è indotta dall'antitumorale ma non specifica per quell'antitumorale
Diminuito ingresso di farmaco nelle cellule
Insufficiente attivazione del farmaco
Aumentata inattivazione del farmaco (catabolismo dell'antitumorale)
Aumento della quantità di enzimi bersaglio: se il farmaco inibisce un enzima, la cellula inizia
a produrlo essa stessa in quantità maggiori
Utilizzo di vie metaboliche alternative
Riparazione dei danni indotti dal farmaco: ripara i danni a DNA indotti dall'antitumorale in
modo da continuare la sintesi
Modificazione del sito bersaglio per il farmaco (modificazione di una sequenza aa)
!

254
 MEDICINA ALTERNATIVA - L OMEOPATIA -
L omeopatia consiste nel trattare la malattia somministrando sostanze in grado di provocare
nell uomo sano sintomi simili a quelli che si vogliono combattere.
Ha basato questa teoria su una definizione di Ippocrate. Secondo Ippocrate (III sec. a.C.) esistono
tre modi per curare:
• contraria contrarius: opporsi alla malattia seguendo la legge dei contrari (medicina
allopatica)
• similia similibus: stimolare la reattività del malato seguendo la legge dei simili (medicina
omeopatica)
• vis medicatrix naturae: lasciare che la natura svolga la sua funzione
Nel 1810, C.F.S. Hahnemann pubblicò il testo fondamentale di omeopatia, Organon dell arte di
guarire.
Hahnemann provò su di sé l effetto della china constatando che provocava lo stesso sintomo
(febbre intermittente) che curava. Diminuendo la concentrazione notò che più piccola era la
dose, più attiva era la sostanza. La medicina omeopatica va contro tutta la medicina occidentale
dove l'effetto farmacologico va di pari passo con la dose e, ad alte concentrazioni, diventa
tossico.
!
I PRINCIPI FONDAMENTALI dell omeopatia di Hahnemann
Alla base dell'omeopatia è il cosiddetto principio di similitudine del farmaco («similia similibus
curantur») enunciato dal medico tedesco Samuel Hahnemann verso la fine del XVIII secolo.
Secondo questo principio, il rimedio appropriato per una determinata malattia è costituito da
quella sostanza che, in una persona sana, induce sintomi simili a quelli osservati nella persona
malata. La sostanza, detta anche principio omeopatico, una volta individuata, viene
somministrata al malato in quantità fortemente diluita. L'opinione degli omeopati è che diluizioni
maggiori della stessa sostanza non provochino una riduzione dell'effetto terapeutico bensì un
suo potenziamento («metodo della diluizione »). Questo rappresenta proprio uno degli aspetti più
criticati del metodo omeopatico: secondo le leggi comunemente accettate e provate della
chimica (principio di Avogadro), il prodotto finale che viene somministrato al paziente è così
diluito da non contenere più neppure una molecola della sostanza di partenza. L'eventuale
effetto terapeutico del rimedio omeopatico, pertanto, non sarebbe legato alla presenza fisica del
farmaco, ma a qualcos'altro, che gli stessi sostenitori dell'omeopatia non sono ancora riusciti ad
individuare.
i. Legge dei simili: tutte le sostanze attive provocano in un individuo sano un insieme di
sintomi tipici della sostanza stessa; ogni malato presenta sintomi tipici della malattia;
l omeopatia di basa sulla ricerca dell analogia fra questi sintomi
ii. Specificità medicamentosa: ogni medicamento ha effetti specifici. Non esiste in natura una
sostanza che produca effetti identici ad un altra (due farmaci che appartengono alla stessa
classe non hanno mai lo stesso effetto; questo si vede anche in medicina allopatica perchè
ogni sostanza chimica fa cose diverse a contatto con l'organismo)
iii. Dose infinitesimale: sono importanti diluizione e dinamizzazione (agitazione manuale ad
ogni passaggio di diluizione), che modificano l azione del rimedio. È il contrario della medicina
allopatica. Questo vale anche per conc minori di 10^-17. (Dinamizzazione: ad ogni diluizione di
deve agitare).
!
Le basse e medie diluizioni curano la parte organica dell individuo (malattie acute e subacute).
Le alte diluizioni curano patologie presenti da tempo che coinvolgono la componente
psicologica (malattie croniche).

255
A tutt oggi, la validità terapeutica del metodo omeopatico e i meccanismi responsabili non sono
stati ancora verificati secondo i criteri scientifici comunemente applicati a tutti gli altri principi
terapeutici tradizionali. Molte ricerche cliniche concordano nel ritenere che gli effetti terapeutici
dei trattamenti omeopatici non si discostino in maniera significativa da quelli ottenuti per effetto
placebo, l effetto benefico, spesso associato a un trattamento terapeutico, non derivante dai
principi attivi insiti nella terapia stessa, ma dalle attese dell'individuo, specie se favorevolmente
condizionato dai benefici di un trattamento precedente.
!
EFFETTO PLACEBO = effetto che ci si aspetta da una determinata terapia. È l'aspettativa del
miglioramento; anche solo questa fa stare meglio ed è basata su effetti fisici: vengon rilasciate
sostanze a livello cerebrale (es NA sulle fibre nervose che vanno a broncorilasciare in caso di
asma). L'unico problema è che questo effetto è transiente, si verifica solo in caso eccezionale e
non cura la causa della malattia.
Avviene anche con i farmaci allopatici: se un paziente ha deciso di curarsi ad es da depressione,
già dopo pochi giorni si sente già meglio, ma il farmaco non ha ancora fatto effetti, dipende dal
fatto che la persona ha deciso di curarsi e si sta lrendendo cura di sè. Quando l'effetto placebo
cala, interviene però l'effetto del farmaco a sostenere la guarigione.
NB: Dipende dalle aspettative della persona: può essere infatti anche effetto nocebo (invece di
migliorare si peggiora l'effetto).
!
PRINCIPI DELL'OMEOPATIA
Farmaco = sostanza in grado di produrre nell uomo sano una serie di sintomi
Rimedio = sostanza diluita e dinamizzata capace di neutralizzare una serie o gruppo di sintomi
nel malato
• Esistono circa 3000 rimedi omeopatici che derivano da sostanze di natura animale, minerale e
chimica, o vegetale.
• L originalità della medicina omeopatica si fonda, oltre che sulla legge della similitudine e della
dose infinitesimale, sulla concezione olistica della malattia e del malato.
• La malattia non è un singolo episodio, ma una manifestazione di un tutto dove i vari episodi di
malattia hanno una matrice comune, propria di ciascun individuo, riconosciuta in omeopatia
come malattia cronica. Quindi non esistono malattie, ma malati intesi come unità biologica.
!
I RISULTATI DELLA RICERCA OMEOPATICA
Gli animali vengono intossicati e poi trattati con diluizioni della stessa sostanza. L analisi della
letteratura relativa alla ricerca omeopatica sottolinea che:
è molto difficile riprodurre i risultati;
l attività biologica dei rimedi omeopatici si ha alle medie ed alte diluizioni;
la reazione all alta diluizione è spesso contraria a quella osservata a basse diluizioni;
le soluzioni diluite mostrano un effetto che varia con successive diluizioni.
Inoltre, la presenza di effetti biologici in assenza di molecole nelle soluzioni ultradiluite fa pensare
che lo scuotimento delle soluzioni determini un interazione fra le molecole originali e l acqua
(memoria dell acqua) e che le molecole possono immagazzinare e veicolare informazioni
attraverso configurazioni elettromagnetiche.
Gli studi clinici validi (includenti adeguati gruppi controllo) sono molto pochi. In alcuni di essi, il
trattamento omeopatico si è rivelato efficace con effetto del trattamento statisticamente
distinguibile dal gruppo placebo. Tuttavia nessuno studio è stato ripetuto da gruppi indipendenti
e non è possibile parlare di efficacia di uno specifico trattamento in una specifica patologia.
!
!
256
¦ La memoria dell'acqua
Ha fatto scalpore un articolo scientifico pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature nel 1988 a
firma del medico ed immunologo francese Jacques Benveniste. Nell'articolo si proponeva, con
una serie di esperimenti, che i rimedi omeopatici funzionassero in quanto la struttura dell acqua
(con la quale i principi attivi erano stati a contatto durante la serie di diluizioni necessarie alla
preparazione del prodotto finale) era stata modificata permanentemente dal farmaco, e che era
proprio la «memoria conservata dall acqua» a esercitare l effetto terapeutico. Purtroppo questa
ipotesi affascinante è stata presto smentita, quando alcuni osservatori scelti dal giornale, hanno
ripetuto gli esperimenti in collaborazione con i ricercatori francesi, senza riuscire a riprodurre i
risultati pubblicati, che sono stati così attribuiti a fluttuazioni statistiche nei dati sperimentali. E'
da notare che uno degli osservatori era James Randi, un noto demistificatore che era stato
invitato allo scopo di assicurarsi che nessuna truffa fosse messa in atto. Alcuni dei firmatari
dell'articolo lavoravano per una delle maggiori aziende che producono rimedi omeopatici.
!
!
Infine, è interessante chiedersi come mai, nonostante la non provata efficacia, l omeopatia
registri un così grande successo nella popolazione. Una possibile ragione sembra risiedere nel
rapporto medico-paziente, che nel caso della medicina omeopatica è molto personalizzato. Gli
omeopati considerano il paziente in maniera olistica, tenendo in grande considerazione non
soltanto il suo stato di salute generale e la sua storia personale, ma anche i suoi bisogni
psicologici ed emotivi. Secondo gli omeopati, i rimedi omeopatici agiscono in modo complesso
sull'intero sistema uomo, costituito dall'energia dei suoi atomi, le molecole che a loro volta
formano tessuti, organi e psiche, pensieri ed emozioni. Il motivo per cui molti individui si affidano
alle loro cure è proprio legato alla gratificazione emotiva che essi traggono dal fatto di essere
considerati pazienti-persona anziché pazienti-organismo. Questa evidenza dovrebbe essere presa
seriamente in considerazione dalla medicina ufficiale. Solamente quando si riuscirà a fondere
l'efficacia della medicina scientifica con la necessità di soddisfare le esigenze psico-emotive dei
pazienti si potrà evitare che molta gente compia scelte irrazionali rincorrendo a speranze
illusorie. C'è qualcosa che funziona nell'omeopatia, ma non è riproducibile, non c'è prova di
efficacia.

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