INMUNIDAD TUMORAL

Diariamente se generan en el organismo células con transformaciones potencialmente

malignas, que debido a un proceso denominado vigilancia inmunitaria, son eliminadas
sin llegar a evolucionar como tumores establecidos. Una evidencia clínica de este
fenómeno es la alta frecuencia de tumores malignos que se desarrollan en personas
inmunodeficientes. Otras evidencias clínicas y experimentales demuestran la función
del sistema inmune en la defensa contra los tumores malignos.

Evidencias de la participación del sistema inmune en la defensa antitumoral

 Muchos tumores contienen infiltrados linfoides y esto representa generalmente

un factor de buen pronóstico.
 Los tumores aparecen más frecuentemente en el período neonatal y en edades
avanzadas cuando el sistema inmune funciona con menos efectividad.
 Mayor incidencia de tumores en individuos inmunodeprimidos.
 Ocurrencia de regresiones espontáneas en pacientes portadores de un tumor
maligno comprobado histológicamente.
 La posibilidad de una recaída tardía (incluso luego de 20 años del
primotratamiento), indicando en parte que hasta aquel momento las defensas del
huésped han sido capaces de inhibir el crecimiento de la neoplasia.
 Regresiones observadas de metástasis tras la resección quirúrgica de la masa
tumoral primaria.
 La larga duración y las curaciones espontáneas ocasionales en los carcinomas in
situ de las que serían responsables los mecanismos de defensa inmunitaria.

Existen también evidencias experimentales; por ejemplo, desde principios de siglo se

observó que el suero de ratones que se han recuperado de tumores inhibe el crecimiento
del mismo tumor en otros ratones, de ahí hasta la fecha se ha avanzado mucho en el
conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que determinan la respuesta
inmune, por lo que los modelos experimentales se han ido perfeccionando y ya no cabe
dudas de la importancia del sistema inmune en la defensa antitumoral.

Antígenos tumorales

Para que se desarrollen mecanismos inmunitarios contra tumores tiene que existir como
requisito previo que las células tumorales contengan moléculas que sean reconocidas
como extrañas. Estas moléculas son conocidas como antígenos tumorales que aparecen
como una consecuencia de la transformación maligna.

- Productos de genes mutados

La inestabilidad genética ocasionada por la reparación defectuosa del DNA

produce alteraciones genéticas en los protooncogenes y genes supresores de
 tumores generándose así productos que difieren a las proteínas celulares
normales, dichos productos son necesarios para la transformación maligna o
para el mantenimiento del fenotipo maligno.

Además la inestabilidad genética también puede afectar a genes cuyos

productos mutados no se relacionen con el fenotipo maligno.

- Productos celulares no mutados, pero expresados de manera anómala

Algunos antígenos tumorales son proteínas normales que se producen en

concentraciones bajas en células normales y que se expresan en exceso en las
células tumorales. Un ejemplo es la concentración alta de tirosinasa en el
melanoma lo que podría originar una respuesta inmune, lo cual se puede atribuir
a que la tirosinasa se produzca en concentraciones tan bajas que no induce
tolerancia.

- Antígenos de virus encógenos.

Proteínas por virus DNA latentes, como el virus de Epstein-Barr y el virus del
papiloma humano. Como los péptidos víricos son antígenos extraños, los
tumores inducidos por virus DNA se encuentran entre los tumores más
inmunógenos que se conocen.

- Antígenos oncofetales

Son proteínas que se expresan normalmente en cantidades altas en células

cancerosas y en fetos normales en desarrollo, pero no en los tejidos adultos. Los
genes que codifican estas proteínas se silencian durante el desarrollo y la
represión desaparece con la transformación maligna. Los dos antígenos
oncofetales mejor caracterizados son el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la
a-fetoproteína (AFP).
Antígeno carcinoembrionario es normalmente producido por el tubo digestivo, el
páncreas y el hígado durante los dos primeros trimestres de la gestación. Pueden
elaborarlo canceres del páncreas, el estomago, el colon y la mama así como
transtornos no neoplasicos como la cirrosis alcohólica, la hepatitis y la colitis
ulcerosa.

- Antígenos de diferenciación

Son moléculas que también están presentes en las células normales de las que se
origina el tumor. Su importancia radica en que son posibles dianas para la
inmunoterapia y para la identificación de origen de los tumores.
 - Antígenos glucolipidicos y glucoproteinicos alterados

Expresión de cantidades mayores de lo normal, o de formas anómalas de

glucoproteínas y glucolipidos de superficie. Los gangliosidos, incluidos GM2,
GD2 y GD3 son glucolipidos expresados en cantidades altas en los
neuroblastomas, los melanomas y muchos sarcomas.

Mecanismos inmunológicos efectores contra tumores

Linfocitos T citotóxicas

Los péptidos que se acoplan al MHC de Clase I y que son producidos por las células
malignas como antígenos tumorales, constituyen el estímulo para la inducción de
respuesta inmune mediada por linfocitos T CD8+. Estos linfocitos reconocen a las
células tumorales a través del receptor de células T. Una vez efectuado el
reconocimiento antigénico las células reciben señales de activación por citocinas
procedentes de los linfocitos T CD4+ auxiliadores que se encuentran en su vecindad.
Estos últimos también reconocen antígenos tumorales a través de células presentadoras
de antígenos que han internalizado y procesado elementos antigénicos procedentes de
células tumorales previamente destruidas. 1 (figura 3). Las citocinas procedentes de los
linfocitos T auxiliadores y que participan en la activación de las células T citotóxicas
son del patrón Th1, es decir TNF β, IL-2, IL- 12, IFN γ. 19 Estas citocinas también
favorecen o incrementan la expresión de MHC de clase I en la superficie tumoral,
incrementando la efectividad de los linfocitos citotóxicas. Una vez activados los
linfocitos citotóxicos, estos van a secretar perforinas, las cuales producen agujeros en la
membrana celular tumoral. Otras enzimas liberadas son las granzimas, las cuales
degradan el ADN de la célula maligna.

Figura Nº . Cooperación celular entre linfocitos T citotóxicos y los cooperadores para

la destrucción tumoral
Linfocitos NK

Los linfocitos NK matan a muchos tipos de células tumorales, especialmente células

que han reducido la expresión de la clase I del MHC y expresan ligandos para los
receptores activadores del linfocito NK. Al menos dos receptores han sido descritos en
estas células: el p58 y el NKB1 ambos pertenecientes a la superfamilia de las
inmunoglobulinas. Aún se investiga la función de estos y otros receptores en la
activación de las células NK para la defensa antitumoral. La efectividad de las células
AN se incrementa bajo la acción de la IL-2 procedentes de linfocitos Th 1.

Macrófagos

Los macrófagos son capaces de inhibir y promover el crecimiento y la diseminación de

los cánceres, dependiendo de su estado de activación. Los macrófagos M I activados del
modo clásico muestran varias funciones antitumorales. Estos mecanismos son la
liberación de enzimas lisosómicas, TNF, intermediarios reactivos del oxígeno y óxido
nítrico. Por el contrario, los macrófagos M2 pueden contribuir a la progresión del
tumor. Estas células secretan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el
factor de crecimiento transformador (3 (TGF-|3) y otros factores solubles que
promueven la angiogenia tumoral.

Mecanismos de escape de la respuesta inmune por tumores

A pesar de existir un mecanismo de vigilancia inmunológica que evita el desarrollo de

tumores malignos en el organismo, con cierta frecuencia, las células tumorales logran
evadir estas defensas, estableciéndose en verdaderas masas celulares que incluso pueden
focalizar sitios distantes al tejido de origen y con ese crecimiento incontrolado y
pernicioso dan al traste con la vida del paciente. A continuación se describe una serie de
mecanismos de evasión que han sido descritos tanto en humanos como en animales.

- Pérdida o disminución en la expresión de moléculas del complejo mayor de

histocompatibilidad de clase I.
- Pérdida o disminución en la expresión de moléculas coestimuladoras.
- Liberación de factores inmunosupresores, como el factor de crecimiento y
transformación 𝛽(TGF-𝛽).
- Mutaciones de los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, lo cual
produce alteraciones en la estructura del complejo MHC-péptido.
- Modulación antigénica: la unión de anticuerpos que no fijan complemento, a
los antígenos tumorales, puede producir la endocitosis del complejo antígeno-
anticuerpo perdiéndose su expresión en la superficie celular. Además estos
anticuerpos pueden proteger al tumor de la acción de otros que sí fijan
complemento.
- Enmascaramiento: las células tumorales pueden recubrirse con moléculas
normales del hospedero contra la cual existe tolerancia. De esta forma los
antígenos tumorales son enmascarados escapando a los efectivos inmunológicos.
- Deficiencia en el procesamiento antigénico por parte de la célula tumoral.
- Resistencia de la célula tumoral a los mecanismos efectores tumoricidas.
- Inducción de apoptosis en los linfocitos T por expresión en la célula tumoral de
moléculas como Fas ligando, que al unirse con la molécula Fas presente en los
 linfocitos T, induce señales en estos que lo llevan a la muerte celular
programada.
- Rápida proliferación celular que logra superar la capacidad de respuesta del
sistema inmune, estableciéndose una masa tumoral, la cual a medida que crece
se hace más difícil su eliminación por los efectores inmunológicos.
- Tumores en sitios privilegiados: los tumores que se originan en el sistema
nervioso central o en el ojo, por citar dos ejemplos, no están expuestos a todos
los mecanismos efectores inmunológicos por lo que les resulta fácil su
desarrollo.

Inmunoterapia para los tumores

Activa no específica:

Con esta modalidad se logra una estimulación inespecífica del sistema inmune. Para
esto se han utilizado diferentes elementos inmunoestimulantes. 14, 28
- BCG (Bacilo Calmette Guerin)
- Adyuvantes: P40, Polyerga, Titermax, etc.
- Corynebacterium parvum y granulosum.

Activa específica: Se basa en la inoculación de antígenos tumorales para obtener

respuestas inmunes específicas contra el tumor. Si bien en sus inicios se centró la
atención en la obtención de vacunas preventivas, en la actualidad se evalúa esta
modalidad como arma terapéutica, aceptándose ya el término de vacunas terapéuticas,
lo cual se refiere a la inoculación al paciente portador de un tumor maligno, de
antígenos presentes en el tumor, en una formulación vacunal que permite incrementar la
inmunogenicidad de dicho antígeno para obtener respuestas inmunes específicas
eficientes.

- Vacunas de células tumorales

- Vacunas de extractos celulares
- Vacunas con células dendríticas expresando antígenos tumorales

Una forma lógica de obtener vacunas preventivas se logra con formulaciones contra los
virus oncogénicos. Por ejemplo, con el desarrollo de vacunas contra el papilomavirus
humano, indirectamente se logra prevenir la aparición de cáncer cervicouterino.

Pasiva no específica:
Consiste en la administración de elementos del sistema inmune (moleculares o
celulares) procedente de otro organismo, que logran una estimulación inmunológica no
antígeno específica en el portador de un tumor maligno.
- Células asesinas activadas por linfocinas
- Citocinas: IL-2, TNF, IFNα, IFNγ, factores de crecimiento hematopoyéticos.

Pasiva específica:
Al igual que en la modalidad anterior se inoculan elementos inmunológicos al
organismo portador de un tumor maligno, pero en este caso estos elementos sí
reconocen antígenos en las células tumorales, desplegando mecanismos que llevan a su
destrucción .
- Linfocitos infiltrantes de tumores
- Inmunotoxinas (anticuerpos monoclonales acoplados a toxinas, radioisótopos, drogas
citotóxicas).
- Anticuerpos antiidiotípicos
- Anticuerpos biespecíficos
Inmunodiagnóstico tumoral

Los antígenos asociados a tumores pueden ser marcadores tumorales útiles en el

diagnóstico y el tratamiento de diversos tumores. Un marcador tumoral ideal sólo debe
liberarse del tejido tumoral, debe ser específico para un tipo tumoral determinado (para
dirigir la valoración diagnóstica), debe ser detectable con niveles bajos de carga
tumoral, debe tener una relación directa entre la carga celular tumoral y su
concentración en sangre u otros líquidos corporales y debe estar presente en todos los
pacientes que padecen el tumor. La mayoría de los tumores liberan macromoléculas
antigénicas hacia el interior de la circulación que pueden detectarse mediante
inmunoanálisis. Aunque son útiles para controlar a los pacientes en busca de recidivas
tumorales posteriores al tratamiento, ninguno tiene especificidad o sensibilidad
suficientes que permitan su aplicación en el diagnóstico precoz o en programas
poblacionales de detección de cáncer.

El antígeno carcinoembrionario (CEA) es un complejo proteína-polisacárido que se

halla en carcinomas de colon y en el intestino, el páncreas y el hígado de fetos normales.
Un inmunoanálisis sensible puede detectar concentraciones elevadas en la sangre de
pacientes con carcinoma de colon, pero su especificidad es relativamente baja, ya que
también se observan pruebas positivas en grandes fumadores y en pacientes con cirrosis,
colitis ulcerosa y otros tipos de cáncer (como el de mama, páncreas, vejiga, ovario y
cuello uterino). La monitorización de los niveles de CEA puede tener valor para detectar
recidivas del cáncer tras su extirpación, siempre que se haya asociado con cifras
elevadas de CEA.
La a-fetoproteína, un producto normal de los hepatocitos fetales, también se encuentra
en el suero de pacientes con hepatoma primario, neoplasias del saco vitelino y, a
menudo, en carcinomas embrionarios testiculares u ováricos.

La subunidad b de la gonadotropina coriónica humana (b-HCG), medida por

inmunoanálisis, es el principal marcador clínico en mujeres con neoplasia trofoblástica
gestacional (NTG, un espectro de enfermedades que incluye la mola hidatiforme, la
NTG no metastásica y la NTG metastásica) y en aproximadamente 2/3 de los varones
con coriocarcinoma o cáncer embrionario testicular. Se mide la subunidad b porque es
específica para la HCG.

El antígeno prostático específico (PSA), una glucoproteína localizada en las células

epiteliales de los conductos de la glándula prostática, puede detectarse en
concentraciones bajas en el suero de varones sanos. Seleccionando un límite superior de
la normalidad apropiado, los análisis con anticuerpos monoclonales detectan
concentraciones séricas elevadas de PSA en alrededor del 90% de los pacientes con
cáncer prostático avanzado, incluso en ausencia de enfermedad metastásica definida.
Por este motivo, es más sensible que la fosfatasa ácida prostática. No obstante, dado que
sus niveles aumentan en caso de hipertrofia prostática benigna, es menos específica. El
PSA puede utilizarse para controlar la aparición de recidivas una vez establecido el
diagnóstico y el tratamiento del carcinoma prostático.

El CA 125 resulta clínicamente útil para diagnosticar y controlar el tratamiento del

cáncer de ovario, si bien cualquier proceso inflamatorio peritoneal puede originar un
aumento de sus niveles circulantes.