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 INTRODUCCIÓN: ¿QUÉ SON LOS VIRUS?

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 Los virus pueden ser definidos como elementos genéticos
parasitarios cuyas principales características son:

 Poseer una estructura no celular que sirve para el


almacenamiento y dispersión de la información
genética (el virión).

 Presentar un genoma que codifica para proteínas


implicadas en su propia replicación y en la formación
del virión.

 Poseer un “ciclo de vida” discontinuo que consiste


en dos estados:
─ Intracelular: donde el virus se comporta como un
sistema metabólicamente activo
─ Extracelular (virión): donde el virus es
metabólicamente inerte.

 Poseer un alto grado de condensación genética,


ya que debe de llevar la información dentro de un
espacio limitado por el tamaño de la cápside*. Esto
ha hecho que codifiquen únicamente en su genoma
funciones que no pueden adaptar de sus
hospedadores. Son parásitos intracelulares
obligados.
* Con excepción de los virus gigantes (Mimivirus,
Pandoravirus, Phitovirus y Mollivirus)

 Su reproducción es el resultado de la interacción entre dos


sistemas genéticos: el del virus y el de la célula. Por tanto,
el virus depende de la célula funcionalmente, aunque es
capaz de evolucionar independientemente.
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 CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DEL
GENOMA DE LOS VIRUS

1. Comunes a todos los virus:


─ Alto grado de condensación genética*.
Deben empaquetar la información (genoma) en un
espacio limitado. El tamaño del DNA está, por tanto,
limitado por el tamaño de la cápside. Codifican
únicamente funciones que no pueden adoptar de
sus hospedadores.
─ Utilizar a la célula hospedadora en mayor o
menor grado.
El grado de dependencia varía con la especie.

2. Particulares:
Hay mayor diversidad en los tipos de moléculas que
forman los genomas virales, que los que encontramos
en genomas de organismos.
La diversidad está basada en:
a) estrategias especiales para compactar el
genoma:
─ genes imbricados: X174, MS2
─ control temporal de la expresión génica: T7,
SV40, Adenovirus
─ Procesados diferenciales: SV40, adenovirus
─ Caso extremo de especialización: retrovirus
b) Diversas historias evolutivas de los virus. 3
 CLASIFICACIÓN SEGÚN SU MATERIAL
HEREDITARIO

DNA
Cadena doble Cadena simple
lineal circular lineal circular

1 n1 1n n1 1 n 1

RNA
Cadena doble Cadena simple
lineal lineal (circular)*
Cadena (+) Cadena (-)
1 n
1 n 1 n

 VARIACIÓN EN ESTRUCTURA Y COMPLEJIDAD

 Longitud: Kb-Mb
 Deben ser reconocidos por su hospedador
 Código genético
 Control de la expresión génica
 Características del genoma

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 Virus compactos
Virus de RNA de cadena (+)

Genoma de SV40, un poliomavirus (dsDNA circular)

 Histonas

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 Virus de gran tamaño y complejidad
Los Herpesvirus (dsDNA) contienen secuencias repetitivas

Los Adenovirus (dsDNA)


generan diversos polipéptidos a partir de un mismo mRNA

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Los Mimivirus y Pandoravirus (dsDNA), en la frontera
entre los virus y los organismos parásitos intracelulares

Mimivirus

Pandoravirus

Genes clasificados en tres categorías principales:


─ compartidos con virus de DNA nucleocitoplásmicos
grandes
─ homólogos a genes de procariotas o eucariotas 7
─ sin ortólogos conocidos
Varias hipótesis:
─ Evolucionaron por degradación genómica de una
entidad más compleja que codificaría, entre otros
sistemas, una casi completa maquinaria de traducción
─ Evolucionaron por adquisición de genes de sus
hospedadores habituales
─ Definen una nueva rama distinta de los tres dominios
de la vida

Necesario averiguar el programa de desarrollo que


transforma la partícula inerte en una factoría de viriones
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Ciclo biológico del Mimivirus en Acanthamoeba castellanii
Claverie & Abergel (2010). Mimivirus: the emerging paradox of quasi-
autonomous viruses. Trends Genet. 26, 431–437.

Mimivirus
virion factory
cell nucleus
vacuole

Detail of an Acanthamoeba cell exhibiting two


early phases of Mimivirus infection.
- One particle (VP, upper right) is still intact
within a phagocytic vacuole
- A second one (S, bottom left) is now in the
cytoplasm, stripped of its outer layers to
become the “seed” of the future virion factory.
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 ALGUNOS EJEMPLOS
BACTERIÓFAGOS DE DNA Y RNA

X174: DNA circular de cadena sencilla

Primer virus de DNA


completamente
secuenciado en 1977
por Sanger y su grupo.

Máximo aprovechamiento del genoma:


Gen A: codifica para A y A*. Distinta pauta
Gen E: reside dentro del gen D (+1)
Gen B: reside dentro del gen A (-1)
Gen K: imbricado con el A y con el C

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MS2: RNA (+) lineal de cadena sencilla

3569 nucleótidos

 Proteína A de adsorción a la célula huésped.


 Proteína de replicación (RNApol RNA dependiente).
 Proteína de cubierta.
 Proteína de lisis.

Autoplegamiento:
- Protección frente a RNasas 11
- Control de la traducción/replicación
Fago T7: DNA lineal de doble cadena
38.000 pb
Regulación en cascada
Tres clases de genes, situados en el orden en
que se expresan:

Clase I: 5 genes Clase II: 7 genes Clase III: 13 genes


Muy tempranos tempranos tardíos
(4-8 minutos) (6-15 minutos) (7 minutos)

Interferencia y Síntesis de DNA Cabeza, cola,


RNA pol del fago ensamblaje, lisis

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 ALGUNOS EJEMPLOS:
VIRUS ANIMALES DE DNA Y RNA
 A diferencia de los fagos, los virus animales nunca
poseen las elaboradas colas necesarias para
inyectar genes a través de la pared bacteriana. En
su lugar, proteínas de la cápside de los viriones
desnudos o glicoproteínas virales que sobresalen
de la superficie de la envoltura del virión,
interactúan con receptores de las membranas
celulares provocando la entrada del virión.

 Actualmente los virus animales se clasifican por:


─ el mecanismo de replicación
─ la relación del genoma con la síntesis del
mRNA.

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SV40: DNA circular de doble cadena
Produce tumores en simios y humanos

3 regiones en el genoma:
- Región temprana
- Región tardía
- Región reguladora

Depende totalmente de la maquinaria celular para su


replicación y transcripción

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 Región temprana: proteína T o antígeno T
proteína t o antígeno t
Mecanismo: “Splicing” alternativo en 5’
Stop
5’ 5’ 3’

66 nt

346 nt

t: se elimina el intrón pequeño


T: se elimina el intrón grande.
Múltiples funciones. Regula:
─ su propia síntesis
─ el inicio de la síntesis del DNA
─ la expresión de la región “late”

 Región tardía:
− VP1, VP2 y VP3 se traducen de un mismo mRNA
− VP2 y VP3 en la misma pauta pero diferente sitio de
inicio
− VP1 en distinta pauta.

AUG Stop Stop An

Agnogene 354 nt VP2 22 nt

VP1
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VP3
Adenovirus: DNA lineal de doble cadena

HUMAN ADENOVIRUS TYPE 5 GENOME

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Dirige su replicación
Virus de la fiebre aftosa (FMDV):
RNA lineal de cadena sencilla (+)

Uno de los patógenos de animales


domésticos mejor conocidos

8500 nt

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 GENOMAS DE RNA

 Los virus de DNA son más estables que los de


RNA, utilizan la maquinaria de transcripción y los
sistemas de reparación y regulación de la célula
hospedadora.

 Los virus de RNA codifican sus propias


transcriptasas.
 Tasas de mutación elevadas: 10-3-10-4
nucleótidos por sitio y ronda de replicación.
 Presentan gran variabilidad genética en las
poblaciones virales:
a) Diferencias genéticas entre los aislados
víricos de los distintos hospedadores.
b) Diferencias genéticas dentro de aislados
pertenecientes a diferentes fases del
mismo proceso infectivo
c) Diferencias genéticas entre los aislados
de distintos tejidos del mismo individuo, o
de distintas partes de un mismo órgano o
tejido.

La evolución de virus RNA en la naturaleza sigue


un modelo complejo.
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Modelo de evolución de virus RNA
a) Continuamente emergen mutantes durante el proceso
de replicación
b) Los virus pasan por cuellos de botella durante el
proceso de infección de nuevos hospedadores,
seguidos de procesos de amplificación de la población
en los tejidos animales, pudiendo generar poblaciones
del orden de 109-1012 unidades infecciosas. Los
tamaños poblacionales son enormes

Se genera una población o cuasiespecie viral


caracterizada por una secuencia consenso definida
estadísticamente, en la que cada posición está ocupada
por el nucleótido más frecuente en la población, y por un
conjunto variopinto de genomas que constituye el espectro
de mutantes. 19
 VIROIDES Y RNAS SATÉLITES (VIRUSOIDES):
CARACTERÍSTICAS GENERALES

 Replicones infecciosos más pequeños que se conocen.

 VIROIDES
 Patógenos comunes en plantas.
 RNA de cadena simple, covalentemente cerrada, con un
elevado contenido en estructura secundaria. Tamaño medio:
240-375 nucleótidos.
 No se traducen a proteínas, por lo que no pueden codificar
para las funciones necesarias para su supervivencia.
 Se pliega intensamente por la complementariedad de sus
bases y parece que esto protege su estructura frente a
nucleasas

Esquema básico de un Pospiviroide

 Se clasifican en función de la región central conservada


(CCR):
─ Pospiviroides: Los más frecuentes, como el esquema
─ Avsunviroides: sin CCR, con actividad ribozima 20
Cuestiones:
 ¿Cómo se replican?
 ¿Cómo afectan al fenotipo de la célula infectada?
 ¿Cuál es su origen?

 ¿Cómo se replican?
─ Utilizando enzimas de la célula hospedadora:
La RNA polimerasa II, normalmente implicada en la
síntesis del mRNA, cataliza la síntesis del nuevo RNA del
viroide mediante “círculo rodante”

─ Algunos viroides son ribozimas, con propiedades


catalíticas que permiten la formación de unidades
circulares a partir de los intermediarios de mayor tamaño.

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Avsunviroides Pospiviroides
¿Cómo afectan al fenotipo del
hospedador infectado?
Deben interferir en procesos celulares normales:
─ Secuestrando un enzima
─ Interfiriendo con la producción de RNAs celulares
─ Efectos particulares sobre la expresión génica:
 interaccionando con snRNAs
 activando alguna proteína del hospedador
 interaccionando con algún factor de
transcripción
 etc

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 VIRUSOIDES O RNA SATÉLITES
 Moléculas de RNA circular desnudo de bajo peso
molecular que dependen de un virus asistente (“helper
virus”) para su replicación.
 Son considerados partículas subvíricas. Se comportan
como parásitos de virus.
 Los RNA satélites se han identificado en bacterias,
plantas, hongos, invertebrados y vertebrados.
 Algunos codifican proteínas, pero sólo proteínas
estructurales.
 La replicación se produce mediante círculo rodante

 EJEMPLO:
Virus de la hepatitis delta (HDV)
RNA circular de cadena negativa
Requiere del virus de la hepatitis B para replicarse

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 ORIGEN Y EVOLUCIÓN DE VIRUS

 HIPÓTESIS SOBRE EL ORIGEN DE LOS VIRUS


3 teorías
 Hipótesis “virus-first”: Origen arcaico.
Utilizaban la sopa primitiva como hospedador.
 Hipótesis regresiva: Origen celular. Antiguos
linajes de células de RNA fueron degenerando y se
transformaron en parásitos intracelulares obligados.
 Hipótesis del escape: Componentes celulares de
RNA y/o DNA adquirieron capacidad replicativa
autónoma y formas de protección para la vida
extracelular.

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 EVOLUCIÓN DE VIRUS
 La replicación vírica depende totalmente de la célula
hospedadora, por lo que su evolución está constreñida
por los rasgos físicos y biológicos de sus hospedadores.
Frecuentemente coevolucionan.

 La evolución de los virus está determinada


principalmente por:
─ sus pequeños tamaños genómicos
─ sus enormes tamaños poblacionales
─ Sus cortos tiempos de generación
─ las elevadas tasas de mutación, especialmente
para los virus de RNA.
El cambio evolutivo es tan rápido que puede
observarse en tiempo real.

 Existe una increíble plasticidad en la estructura


genómica y la estructura de los viriones.

 La variabilidad genómica deriva de procesos de:


─ Mutación. Su mayor fuente de variabilidad
─ Recombinación:
• Especialmente importante en virus de DNA
• Favorecida por el alto número de moléculas de
DNA presentes en la célula infectada
─ Reordenamiento de fragmentos genómicos
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BIBLIOGRAFÍA

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http://www-micro.msb.le.ac.uk/109/Genomes.html

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http://www.mcb.uct.ac.za/tutorial/virtut2.html

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megabase genome sequence of Mimivirus. Science, 308: 1114a.

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Mimivirus. Science, 306: 1344-1350.

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(9): 37. http://www.nature.com/scitable/topicpage/the-origins-of-
viruses-14398218

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