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Dr F. TABET

Néphropathie diabétique

NEPHROPATHIE DIABETIQUE

Dr F. TABET

I.

INTRODUCTION et DEFINITIONS

II.

ÉPIDEMIOLOGIE

 

1. Diabète type 1

2. Diabète type 2

3. Facteurs de risque

III.

HISTOIRE NATURELLE DE LA ND

 

1. Diabète de type 1

2. Diabète de type 2

IV.

PHYSIOPATHOLOGIE

V.

MANIFESTATIONS CLINIQUES

VI.

HISTOPATHOLOGIE

 

1. Indications de la PBR

2. En microscopie optique

3.

Immunofluorescence

4.

Microscopie électronique

VII.

Complications associées à la ND

VIII.

TRAITEMENT

1. Prévention de la ND

2. ND débutante et avérée

3. Insuffisance rénale terminale

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Néphropathie diabétique

I. Introduction :

La néphropathie diabétique(ND) est la plus grave des complications microangiopathiques du diabète, car elle expose au double risque d’insuffisance rénale chronique terminale et de mortalité cardiovasculaire.

-La majorité des patients diabétiques présente des lésions rénales glomérulaires .

-Le diabète de type 2 est le plus pourvoyeur de ND.

-La ND est responsable de 25 à 50% des causes de l’IRCT dans les pays occidentaux.

La survie de ces patients sous dialyse est deux fois plus faible que celle des patients ayant une autre maladie rénale.

Les 2 types de diabète :

ayant une autre maladie rénale. Les 2 types de diabète : Définition de la néphropathie diabétique

Définition de la néphropathie diabétique :

Cest une glomérulopathie, une complication majeure et redoutable, caractérisée par :

Une albuminurie de débit croissant progressivement, témoin de l’atteinte glomérulaire;

Une élévation progressive des chiffres de la PA

Une diminution progressive du DFG

Typiquement l’absence d’anomalie du sédiment urinaire

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II. Epidémiologie :

La néphropathie diabétique (ND) est la première cause d’insuffisance rénale terminale dans les pays occidentaux : 25 à 50 % des patients arrivant en insuffisance rénale terminale.

Plus de 90 % des diabétiques ont un diabète de type 2.

L’incidence de l’insuffisance rénale terminale liée au diabète augmente en raison de l’augmentation de l’incidence du diabète et de l’allongement de la survie des patients diabétiques dû à l’amélioration de la prise en charge cardiovasculaire.

Les facteurs de risque :

Le mauvais contrôle glycémique est un facteur prédictif majeur de risque de développer une ND quel que soit le type de diabète.

D’autres facteurs de risque sont définis:

Les antécédents familiaux, l’âge, HTA, obésité, tabagisme, insulino-résistance, existence d’un capital glomérulaire réduit et la susceptibilité génétique

III. Histoire naturelle de la ND

1-Le diabète de type 1 :

Le stade 1 :

Il est contemporain de la découverte du diabète et est caractérisé par l’hypertrophie rénale et l’augmentation de la filtration glomérulaire.

Une augmentation de 20 à 40% du DFG par rapport aux valeurs observées chez les sujets non diabétiques est possible. Simultanément on constate une augmentation de la taille et du poids des reins d’environs

20%.

L’examen histologique en microscopie optique est normal. Ces anomalies sont réversibles avec insulinothérapie et la normalisation de la glycémie.

Le stade 2:

Il est infraclinique, c’est la néphropathie silencieuse. Elle survient 2 à 5ans plus tard. Elle peut durer plusieurs années.

L’examen histologique est normal s’il est pratiqué montre un élargissement de la matrice mésangiale. Certains diabétiques ne dépassent jamais ce stade. Le DFG est normal ou élevé. L’hypertrophie rénale est toujours présente. La PA et la protéinurie sont normales.

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Le stade 3: ND incipiens (ND débutante)

Il est défini par une micro albuminurie permanente comprise entre 30 et 300 mg/24h. Elle survient 6 à 15ans de diabète. Elle concerne 40% des patients. La PA est élevée. Les reins sont augmentés de volume et le DFG reste normal. Sur le plan histologique apparait un épaississement de la membrane basale et une expansion mésangiale glomérulaire.

Le stade 4: néphropathie manifeste

Il est atteint 5 à 10ans plus tard et concerne 35 à 40% des patients.

C’est celui de la glomérulopathie patente cliniquement, il apparait une protéinurie détectable à la bandelette dépassant 500 mg/24h, qui augmente progressivement tout en perdant sa sélectivité pour se compliquer chez certains patients d’un syndrome néphrotique. Une hématurie microscopique s’observe chez une minorité de patients. L’HTA est quasi constante.

Une IR s’installe 5 à 10ans après la protéinurie et progresse à un rythme dépendant de la qualité du traitement antihypertenseur, environ 5ml/min/an.

Les lésions sont des lésions de glomérulosclérose nodulaire décrite par kimmestiel et Wilson.

Le stade 5:

Il est celui de l’IRT, il est atteint 5 à 20ans après la protéinurie.

Il est marqué par l’existence d’une protéinurie massive pouvant être responsable d’un syndrome néphrotique et d’une HTA sévère.

Au plan histologique, les lésions de glomérulosclérose s’associent à des lésions de hyalinose artériolaire, et de fibrose interstitielle et d’atrophie tubulaire.

2 - Le diabète de type 2 :

L’ancienneté du diabète de type 2 n’est souvent pas connue ; au moment du diagnostic, la grande majorité des patients ont une HTA et une microalbuminurie, voire une protéinurie et une insuffisance rénale.

La microalbuminurie du diabétique de type 2 est un puissant marqueur de risque cardio-vasculaire ; elle traduit aussi un risque de développer une néphropathie progressive.

La progression des complications rénales dans le diabète de type 2 suit globalement la même course évolutive qu’au cours du diabète de type 1. Cependant, les lésions vasculaires rénales sont plus marquées, donnant un tableau mixte associant néphropathie vasculaire et néphropathie diabétique (néphropathie mixte).

Latteinte rénale du diabète de type 2 est beaucoup plus hétérogène :

1/3 seulement des patients développent isolément des lésions caractéristiques de glomérulosclérose diabétique ;

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1/3 des patients ont des lésions vasculaires prédominantes de type endartérite fibreuse (néphroangiosclérose) ;

1/3 n’a pas d’atteinte diabétique mais une néphropathie d’autre nature ou surajoutée aux lésions du diabète justifi ant la réalisation d’une biopsie rénale.

IV. Physiopathologie :

1. Rôle du contrôle du glucose: mécanismes de la glucotoxicité; théorie métabolique;

La durée et le degré de l’hyperglycémie sont les facteurs de risque majeurs du développement de la ND;

Le développement de la ND est expliqué en partie par une théorie métabolique reposant sur la toxicité du glucose.

Les mécanismes de la toxicité du glucose dans les tissus cibles sont multiples et passant par différentes voies; la glycation protéique, la voie des polyols essentiellement.

Le glucose est donc à l’origine de la fabrication de deux principaux produits; les Advanced glycation end- products(AGE) et les produits de la glycoxydation.

2. Modifications hémodynamiques : L’hyperfiltration glomérulaire :

Est la conséquence d’une vasodilatation de l’artériole afférente qui entraine une augmentation de la pression capillaire glomérulaire.

La FG est augmentée de 20 à 40% avant l’apparition de la protéinurie,

Le FPR est modérément élevé au début du diabète, associé à l’hypertrophie rénale et à la vasodilation avec diminution des résistances vasculaires (surtout de l’artériole afférente)

La pression oncotique est normale, Le gradient de pression hydraulique transmembranaire est augmenté, la pression hydrostatique de l’espace urinaire étant abaissée, le coefficient d’ultrafiltration est augmenté

3. Modifications structurelles ; l’hypertrophie rénale :

Il existe une corrélation entre l’hyperfiltration et l’hypertrophie rénale développée au dépend des glomérules et des tubules rénaux dans leur diamètre et dans leur longueur. L’hypertrophie et l’hyperplasie sont impliquées dans l’accroissement tubulaire, alors que seule l’hypertrophie intervient dans l’accroissement des glomérules.

Les bases biochimiques de l’hyperplasie font intervenir la voie des polyols: normalement deux enzymes l’aldose réductase et la sorbitol déhydrogénase transforment le glucose en sorbitol puis en fructose. Lorsque le taux de glucose extracellulaire est élevé, cette voie fonctionne exagérément, d’où l’accumulation intracellulaire de ces deux polyols; cette accumulation entraine une diminution du contenu cellulaire en myoinositol dont le déficit diminue le turn-over des constituants de la membrane cellulaire.

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V. Manifestations cliniques :

1. Phase silencieuse ; une phase sans microalbuminurie avec seulement augmentation de la filtration

glomérulaire et d’environ 20% du poids et la taille des reins, cette augmentation est partiellement réversible après contrôle strict de la glycémie par l’insuline. Ultérieurement, l’histologie montrerait une expansion mésangiale plus épaississement de la membrane basale.

2. Phase micro albuminurique; la microalbuminurie se caractérise par une excrétion urinaire d’albumine

supérieur à 22% des protéines totales urinaires(Viberti), non détectable par la bandelette urinaire

3. Protéinurie: L’élévation de l’E.U.A est parallèle à la chute de la FG et un bon contrôle glycémique à ce

stade n’empêche pas l’évolution vers une modification de la sélectivité de la protéinurie. La haute sélectivité initiale pour l’albumine demeure jusqu’à ce que la FG chute au dessous de 20ml/mn/1,73m lorsque la filtration des IgG s’accroit. Lorsque la FG est à 10ml/mn/1,73 la protéinurie est faiblement sélective en raison de l’altération de la membrane basale.

4. HTA: Elle survient précocement avant l’insuffisance rénale, l’ARP est élevée ou basse, la baisse de l’ARP

étant associée à une surcharge volémique, à un déficit de l’activité sympathique par neuropathie autonome ou à un hyporéninisme hypoaldostéronisme et hyperkaliémie

VI. Histopathologie :

1-Indication de la PBR :

-diabète de type 1 évoluant depuis moins de 10 ans, avec des signes cliniques de néphropathie.

-atteinte rénale au cours d’un diabète de type 2 sans rétinopathie.

-diminution brutale de la fonction glomérulaire (insuffisance rénale aiguë ou rapidement progressive) ou installation subite d’un syndrome néphrotique chez un diabétique (type 1 et type 2)

- signes cliniques ou biologiques faisant suspecter un autre type d’atteinte rénale (présence d’une hématurie ou de cylindres hématiques, absence de protéinurie, signes extra-rénaux orientant vers une maladie systémique) (type 1 et type 2).

2 Atteinte glomérulaire au MO :

**La glomérulosclérose diffuse:

-Elle intéresse tous les glomérules, elle est cste; Elle se caractérise par un épaississement de la MBG et augmentation du volume mésangial par accumulation d’une substance membranoide PAS+ contenant des AGE avec à un stade avancé occlusion de la lumière

-L’expansion mésangiale diminue le nombre de cap glomérulaire entrainant une ischémie et fibrose; c’est le principe à l’origine de la perte progressive de la fonction rénale.

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**La glomérulosclérose de kimmestiel-Wilson:

Elle est caractérisée par des nodules glomérulaires, homogènes, amorphes, PAS+, acellulaires, de taille inégale, positifs à l’acide périodique de Schifft et colorés en vert par le trichrome de Masson, plus une nécrose mésangiale; mésangiolyse et microanévrysmes des anses cap.

Les nodules se développent à la périphérie des glomérules, repoussant les cap glomérulaires encore perméables et peuvent transformer le glomérule en un bloc non fonctionnel.

Des gros nodules se constituent à partir d’une cicatrisation anormale des lésions de mésangiolyse, repoussent et compriment les cap glom entrainant une ischémie du floculus.

**Des lésions glomérulaires de type exsudatif : sont fréquentes.

Les dépôts sous-capsulaires ("capsular drops") sont de petites masses rondes éosinophiles, PAS + situées dans la capsule de Bowman.

Les croissants éosinophiles, appelés "hyaline cap" en raison de l'aspect vitreux ou "fibrine cap" en raison de l'affinité tinctoriale, sont situés entre les cellules endothéliales et la membrane basale, ou dans la lumière d'un capillaire glomérulaire.

3 Atteinte vasculaire au MO :

**Artériosclérose hyaline: L’épaississement hyalin sous intimal des artérioles touche les artérioles pré et post glomérulaires. Le matériel hyalin remplace progressivement les parois des vx afférents et efférents, l’atteinte des vx efférents est spécifique au diabète

** Lésions athéromateuses des artères rénales : l'endartérite fibreuse oblitère progressivement la lumière vasculaire, entrainant une ischémie rénale, avec glomérules rétractés.

4 Atteinte tubulo-interstielle au MO :

**Atteinte tubulaire:

Lésions spécifiques: et rare comme la lésion d’Armanni-Epstein, surcharge en glycogène des cellules de la pars recta du tubule proximal.

Lésions non spécifiques et fréquentes; les cylindres soit hyalins associés à la protéinurie, soit épithéliaux et granuleux associés aux lésions d’ischémie et de nécrose, la vacuolisation des cellules tubulaires du tube proximal; l’épaississement de la membrane basale tubulaire avec accumulation du matériel PAS+ pouvant revêtir tous les aspects de sclérose

**Atteinte interstitielle :

L’infiltration inflammatoire, soit lympho-plasmocytaire suggérant un mécanisme immunologique, soit à polynucléaire en cas d’infection ascendante;

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La sclérose plus ou moins extensive favorisée par l’ischémie chronique induite par les lésions vasculaires, par l’inflammation et par l’exsudation de fibrine dans le tissu interstitiel.

5- Immunofluorescence :

Des dépôts linéaires d’IgG sont retrouvés le long de la MBG souvent associés à une localisation diffuse d’IgG le long de la MB tubulaire et le long de la capsule de Bowman

Les dépôts extramembraneux correspondent à des dépôts en grain d’IgG et de C3 sous épithéliaux

Les nodules scléreux peuvent contenir des dépôts d’IgG, de fibrinogène et de compléments

Les dépôts vasculaires sont constitués de C3 ,IgM

Le marquage mésangial est rarement positif.

VII. Complications associées à la ND :

1 -La sténose de l’artère rénale (SAR) est particulièrement fréquente chez le sujet diabétique de type 2. Sa prévalence varie de 10 à 50 % et est plus importante chez les hommes, les fumeurs, les patients avec une protéinurie et/ou une réduction de la fonction rénale (DFGe < 60 ml/min).

2 -L’hyperkaliémie secondaire à l’hypoaldostéronisme-hyporéninénisme est fréquente et peut survenir

même en présence d’une réduction modérée de la fonction rénale (créatinine plasmatique à 150 μmol/L) et à la suite d’une prescription pourtant recommandée de médicaments néphro-protecteurs (IEC et ARA2). Elle pourra le plus souvent être contrôlée par un régime et la prescription de résines échangeuses d’ions

type Kayexalate®, Resikali®.

3 -Les infections urinaires basses sont fréquentes et souvent asymptomatique, La recherche systématique doit être faite chez les diabétiques une à deux fois même en l’absence de symptôme, en raison de la fréquence des infections latentes,

L’infection peut se traduire par une cystite , mais qu’elle soit découverte systématique ou révélée par une cystite, justifie le même TRT; TRT de 8 jours par des ATB à diffusion urinaire, dépistage d’une atteinte parenchymateuse rénale, recherche également d’une prostatite nécessitant un TRT prolongé.

Elle peuvent se traduire par une pyélonéphrite aigue typique avec douleurs lombaires et fièvre, une fièvre isolée ou un déséquilibre glycémique

4- La nécrose papillaire : C’est la séquestration ischémique ou dégénérative de l’ensemble ou d’une partie des papilles rénales en aval de la jonction cortico-médullaire. Elle est favorisée par l’ischémie du parenchyme d’origine vasculaire, par l’oedeme au cours de l’infection parenchymateuse et par l’obstruction sur la voie urinaire excrétrice.

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5 La néphrotoxicité au PCI : classiquement le rein diabétique constitue un facteur de risque indépendant

de la toxicité du PCI, et avant toute injection on doit réévaluer le risque et prévenir la dégradation de la fonction rénale

6 -Au stade d’IRC préterminale, plusieurs complications du diabète peuvent exacerber les symptômes urémiques ou être similaires à ceux-ci :

La neuropathie diabétique périphérique simule la neuropathie urémique : les symptômes neuropathiques douloureux et hyperesthésiques sont plus volontiers attribuables au diabète de longue durée qu’à l’urémie ;

La neuropathie végétative diabétique explique la survenue fréquente d’une hypotension orthostatique exacerbée par certains médicaments ;

Nausées et vomissements aggravent ou simulent une neuropathie diabétique végétative avec des anomalies de vidange gastrique

VIII. Traitement de la ND :

1-Prévention de la néphropathie diabétique

La prévention primaire et secondaire de la néphropathie diabétique consiste en :

Un contrôle glycémique optimal par des injections m ultiples d’insuline ou par pompe, qui diminue le risque de néphropathie par des injections multiples d’insuline ou par pompe, qui diminue le risque de néphropathie chez des patients diabétiques de type 1.

L’intérêt d’un contrôle rigoureux de la glycémie est probable dans le diabète de type 2. L’objectif métabolique recommandé pour la plupart des patients est une HbA1c ≤ 7 % et notamment en cas de MRC stade 3 et seulement ≤ 8 % en cas de MRC stade 4 ou 5 (HAS 2013) . La cible de 6,5 % est réservée aux patients dont le diabète est nouvellement diagnostiqué et sans complications.

Le traitement anti-hypertenseur qui prévient la néphropathie diabétique ou ralentit sa progression. Chez le diabétique de type 2 qui prévient la néphropathie diabétique ou ralentit sa progression. Chez le diabétique de type 2 hypertendu, les bloqueursdu système rénine-angiotensine (IEC ou ARA2) diminuent le risque d’apparition d’une microalbuminurie.

Pour les patients sans microalbuminurie ([A/C] < 30 mg/g), une cible tensionnelle < 140/90 mmHg est acceptée.

L’arrêt du tabac, souvent négligé, diminuerait de 30 % le risque de survenue et d’aggravation de la , souvent négligé, diminuerait de 30 % le risque de survenue et d’aggravation de la microalbu-minurie dans les 2 formes de diabète.

2- Néphropathie diabétique débutante et avérée :

Chez les diabétiques de type 1 ou 2 les IEC sont indiqués dès que l’albuminurie est ≥ 30 mg de créatininurie y compris chez les sujets normotendus, car ils ont fait la preuve de leur créatininurie y compris chez les sujets normotendus, car ils ont fait la preuve de leur efficacité pour ralentir la progression de la néphropathie diabétique.

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=>Les ARA2 sont indiqués en cas d’intolérance aux IEC. Le double blocage par IEC et ARA2 n’est pas recommandé en première intention.

Des précautions doivent être prises au cours de la prescription d’IEC ou d’ARA2 :

Recherche d’une sténose de l’artère rénale chez les diabétiques de type 2 (en cas d’HTA résistante)

Surveillance biologique régulière et rapprochée de la kaliémie et de la créatininémie

La cible tensionnelle optimale est ≤ 130/80 mmHg dès que le rapport [A/C] ≥ 30 mg/g de créatininurie, (30 mg/g), avec un IEC ou un ARA2 et avec pour objectifs soit de créatininurie, (30 mg/g), avec un IEC ou un ARA2 et avec pour objectifs soit une réduction de l’albuminurie en dessous de 30 mg/g de créatininurie soit une réduction de la protéinurie au moins au-dessous de 0,5 g/24 h chez les patients « macroprotéinuriques » (protéinurie > 0,5 g/j).

L’obtention d’un tel niveau tensionnel nécessite des associations comportant 2, 3 voire 4 anti- hypertenseurs. Un diurétique doit être associé préférentiellement à tions comportant 2, 3 voire 4 anti- hypertenseurs. Un diurétique doit être associé préférentiellement à l’IEC/ARA2 car il potentialise l’effet anti-hypertenseur et anti-protéinurique. Une restriction sodée modérée (6 g/j) est souhaitable pour tirer un bénéfice du traitement anti-hypertenseur.

Un excès de protéines alimentaires a un effet délétère sur la protéinurie et l’évolution de la fonction rénale. Un apport d’environ 0,8 et délétère sur la protéinurie et l’évolution de la fonction rénale. Un apport d’environ 0,8 g protéines/kg par jour semble souhaitable. Il existe un risque de dénutrition en l’absence de suivi diététique.

L’ensemble des autres facteurs de risque vasculaire doit être pris en charge. Le recours aux agents hypolipémiants (statines) et de l’aspirine (75 mg/j) est justifi é en raison de aux agents hypolipémiants (statines) et de l’aspirine (75 mg/j) est justifi é en raison de l’incidence élevée des complications cardio-vasculaires dans ce groupe de patients

L’arrêt du tabagisme est impératif.complications cardio-vasculaires dans ce groupe de patients 3 - Insuffisance rénale terminale La greffe rénale seule

3 - Insuffisance rénale terminale

La greffe rénale seule (diabète type 2) ou simultanée de rein-pancréas (diabétiques de type 1 patient de moins de 45-50 ans, sans complications coronariennes sévères) peut être proposée à ces patients. La transplantation combinée prévient la récidive de la néphropathie diabétique sur le greffon rénal. Elle ralentit l'évolution de la neuropathie, mais semble sans effet sur les lésions déjà installées de macroangiopathie ou de rétinopathie.tabagisme est impératif. 3 - Insuffisance rénale terminale L’indication de l’épuration extrarénale (par

L’indication de l’épuration extrarénale (par hémodialyse ou dialyse péritonéale) est souvent plus précoce [Débit de filtration glomérulaire estimé (MDRD) à environ 15 ml/min/1,73 m2] que souvent plus précoce [Débit de filtration glomérulaire estimé (MDRD) à environ 15 ml/min/1,73 m2] que chez les patients non diabétiques.

La posologie de l’insuline, chez les patients insulino-dépendants ou insulino-traités, doit être réajustée après début de l’hémodialyse. , chez les patients insulino-dépendants ou insulino-traités, doit être réajustée après début de l’hémodialyse. En effet, la réduction du nombre des néphrons restants entraine une

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diminution du catabolisme rénal de l’insuline, tandis que l’hémodialyse améliore la sensibilité tissulaire à l’insuline, la conjonction de ces deux facteurs contribuant à une diminution du besoin en insuline. Toutefois, l’amélioration de l’appétit peut contrebalancer cet effet et aboutir à une augmentation du besoin insulinique. Un contrôle glycémique optimal est indispensable chez les patients diabétiques hémodialysés,

D’une façon générale, les patients diabétiques traités par épuration extrarénale ou par transplantation rénale ont un pronostic moins bon que les patients non diabétiques, essentiellement en raison transplantation rénale ont un pronostic moins bon que les patients non diabétiques, essentiellement en raison des complications cardio-vasculaires associées.

La prévention de ces complications en dialyse et en transplantation doit intervenir dès le stade prédialytique par une correction exigeante de l’ensemble des facteurs de risque notamment l’hypertension, la prédialytique par une correction exigeante de l’ensemble des facteurs de risque notamment l’hypertension, la surcharge hydrosodée, l’anémie, les calcifications vasculaires et l’hyperlipidémie.

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