Farmacología 1.

Tarea 3 
Alcaide Palapa Miriam 
  
Tema: Historia del diseño de captopril y relacionados 
Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina ​I 
Introducción 
Captopril  fue  desarrollado  principalmente  como  un  inhibidor  enzimático  altamente 
específico;  su  antihipertensivo  actividad  fue  una  consecuencia  de  esta  primaria  específica 
acción. 
Hacia  la  mitad  de  la  década  de  1950  se  descubrió  que la angiotensina (hipertensina) en la 
sangre,  un  polipéptido  que  aumenta  la  presión  arterial,  se  produce  en  dos  etapas:  en  la 
primera,  una  enzima  originada  en  el  riñón,  llamada  renina,  cataliza  la  liberación  de  un 
polipéptido  denominado  la  angiotensina  I.  La  angiotensina  I  es  un  decapéptido  inactivo 
que  carece  de  actividad  presora  pero  la  adquiere  cuando  otra  enzima  diferente  de  la 
renina,  presente  en  el  plasma,  libera  el  dipéptido  de  la  angiotensina  I,  y  da  lugar  al 
octapéptido activo denominado angiotensina II, con intensa acción presora.  
Leonard  T.  Skeggs  y  col.  aislaron  y  purificaron  esta  enzima,  que  denominaron  Angiotensin 
Converting  Enzyme  (ACE)  [Enzima  de  conversión  de  Angiotensina  (ECA)]  y  que  resulta  ser 
una  metaloproteasa.  El  gran  ímpetu  en  el comienzo de la investigación sobre los inhibidores 
de  la  enzima  de  conversión  de  angiotensina  como  agentes  antihipertensores  se  debe  al 
investigador brasileño Mauricio Rocha e Silva, el cual, en 1949, empezó a hacer pruebas con 
gotas  de  veneno  extraídas  de  los  colmillos  de  la  Bothrops  Jararaca  Jaracussa,  también 
conocida  como  la  víbora  brasileña  del  hoyo,  reptil  de  color  marrón oscuro, cuyo hábitat se 
encuentra  entre  las  hojas  de  los  árboles  más  famosos  en  la  selva  del  Amazonas. Su veneno 
provoca  la  muerte  de  sus  víctimas  por  una  bajada  de  la  presión  arterial  muy  acusada. 
Mauricio  Rocha  e  Silva  descubrieron,  en el Instituto Biológico de São Paulo, que la inyección 
del  veneno  de  la  víbora  en  la  circulación  sanguínea  de  los  mamíferos  conduce  a  la 
producción de un importante péptido bioactivo hipotensivo y estimulante de la musculatura 
lisa  denominada  bradicinina.  Este  péptido  está  relacionado  con  el  control  de  la  presión 
sanguínea y con muchos otros procesos fisiológicos y patológicos. 
Desarrollo 
Análogamente  a  lo  que  ocurre  con  la  angiotensina  I,  la  enzima  de  conversión  de 
angiotensina  es  capaz  de liberar el dipéptido de la bradicinina; pero, a diferencia de lo que 
sucede  con  aquella,  este  efecto  da  lugar  a  un  producto  que  carece  de  las  acciones 
farmacológicas  de  la  bradicinina.  La  continuación  de  estos  estudios  en  el  laboratorio  de 
Rocha  e  Silva,  en  la  Univerdidad  de  São  Paulo  en  Riberão Preto, permitieron que su alumno 
y  colaborador,  Dr.  Sergio  Ferreira,  descubriera,  en  1965,  que  el  veneno  de  la  Brothrops 
jararaca  contenía  factores  que  potenciaban  la  acción  del  nonapéptido  bradicinina.  Tras 
fraccionar  extractos  del  veneno  consigue  aislar  estos  factores  (Bradiquinin  Potentiating 
Factors, BPFs) que resultaron ser una familia de péptidos de 5 a 13 aminoácidos. Se demostró 
que  su  capacidad  potenciadora  de  la  bradicinina  era  consecuencia  de  su  acción 
inhibidora  de  la  degradación  de  la  enzima.  Un  poco  después,  científicos  del  grupo  del  Dr 
Vane  demostraron  que  los  extractos  crudos  del  veneno  también  inhibían  la  conversión 
enzimática  de  angiotensina  I  en  angiotensina  II2.  En  los  EE.UU.,  los  investigadores  de  Squibb 
(Squibb  Institute  for  Medical  Research,  Princeton,  Nueva  Jersey)  Dres.  Miguel Ondetti, David 
Cushmann  y  Bernard  Rubin,  estudiaban  la  enzima  de  conversión.  Vane  intentaba 
convencerles  de  que  la  inhibición  de  esta  enzima  ofrecería  una  nueva  aproximación  al 
control  de  la  presión  arterial.  Sin  embargo,  los  investigadores  del  Instituto  Squibb  no  tenían 
claro  que  la  potenciación  de  la  bradicinina  fuese  una  propiedad  deseable  en  un 
antihipertensor  debido  a  las  propiedades  proinflamatorias  de  este  nonapéptido. 
Fraccionaron  también  los  extractos  del  veneno  de  Bothrops  jararaca  pero  valorando  no  la 
actividad  potenciadora  de  bradicinina,  sino  la  actividad  inhibidora  de  la  enzima  de 
conversión.  Resultó  que ambas actividades residían en los mismos péptidos. En 1971, Ondetti 
y  sus  colaboradores  consiguen  a  partir  del  veneno  identificar  y  sintetizar  un  péptido  (el 
nonapéptido  SQ  20.881),  que  resultó  ser  idéntico al nonapéptido BPPs (teprótido) el péptido 
más  activo  potenciador  de  bradicinina  aislado  por  Ferreira.  Posteriormente,  los  estudios  de 
Erwin  G.  Erdöss  en  la  Universidad  de  Chicago  con  enzima  de  conversión  homogénea 
mostraron  que  angiotensina  I  y  bradicinina  son  sustratos  para  esta  enzima. O, dicho de otro 
modo,  la  enzima  responsable  de  la  degradación  de  la  bradicinina  es  también  responsable 
de  la  formación  de  angiotensinaII.  La  actividad  dual  de los péptidos de Ferreira (inhibidores 
de  la  degradación  de  bradicinina,  un  potente  vasodilatador  e  inhibidores  de  la  biosíntesis 
de  angiotensina,  un  potente  vasoconstrictor)  los  hace  especialmente  apropiados  como 
prototipos  para  la  investigación  de  agentes  antihipertensores.  El  teprótido  fue  estudiado en 
animales  y  en  el  hombre.  Descendía  la  presión  arterial  en  pacientes  con  hipertensión 
esencial,  pero  su  coste  era  muy  elevado  y  su  efectividad  muy  relativa,  ya  que  solo  era 
activo  por  vía  parenteral,  dado  que  los  péptidos  son  destruidos  durante  la  digestión.  Se 
necesitaba  un  inhibidor  de  la  enzima  de  conversión  de  angiotensina que fuese efectivo vía 
oral.  Como  primer  paso,  imprescindible  para  ayudar  a  diseñar  nuevos  IECA,  había  que 
conseguir  diseñar  la  estructura  del  receptor  de  la  ECA  y  el  hipotético  punto  de  unión  del 
inhibidor  con  la  enzima3.  Se  observó  que  la actividad enzimática de la ECA es muy similar a 
la  que  presenta  la  carboxipeptidasa  A,  una  enzima  digestiva, teniendo ambos un punto de 
unión  con  su  receptor  conteniendo  cinc.  Esta  observación  ayudó  a  desarrollar  un  modelo 
hipotético  de  sitio  activo  de  la  enzima  de  conversión  y,  a  partir  de  ahí,  una  nueva 
aproximación  en  la  búsqueda  de  agentes  antihipertensores.  El  desarrollo  de  los  inhibidores 
de  la  enzima  de  conversión  fue  inspirado  en  la  observación  de  Byers  y  Wolfenden4,  que  el 
ácido  2-bencilsuccínico  es  un  potente  inhibidor  de  la  carboxipeptidasa  A  (figura  2).  Los 
investigadores  de  Squibb  sabían  que  en  la  hidrólisis  de  la  angiotensina  se  liberaba  no  un 
aminoácido  como  en  los  sustratos  de  la  carboxipeptidasa,  sino un dipéptido. Ello implicaba 
que  la  unión  de  un  inhibidor  de  la  enzima de conversión que se uniese al sitio activo tendría 
que  ser  de  mayor  longitud  y  pasaron  a  preparar  péptidos  con  residuos  de  alanil-prolina  y 
otros  residuos.  Cada  posible  candidato  se  valoraba  in  vitro,  comprobando  su  actividad 
inhibidora  sobre  la  ECA,  empleando  las  propiedades  contráctiles  del  íleon  de  cerdo 
guineano.  Los  ensayos  estudiaron  la  contracción  de  la  musculatura  lisa,  que  produce  un 
aumento  de  la  permeabilidad  de  los  vasos sanguíneos. Encontraron que la succinil-L-prolina 
era  un  inhibidor, aunque débil, de la enzima de conversión. Este era un buen resultado, pero 
no  lo  suficiente.  Por  ese  motivo,  posteriormente,  aplicando  este  concepto  al  modelo 
hipotético  de  ECA,  Ondetti  y  col.  prepararon  series  de  derivados  del  ácido  succínico  con 
restos  de  prolina  y  de  otros  péptidos  inhibidores  existentes  en  los  venenos  de  serpientes.  El 
primer  inhibidor  fue  la  succinil-L-prolina,  al  que  le  siguieron  otros  como 
D-2-metil-succinil-L-prolina  o  D-2-metil-glutaril-prolina.  Ambos,  derivados  de  la 
succinil-L-prolina,  producen  una  actividad  inhibitoria  14  veces  mayor  que  la  anterior  y 
efectivos  suministrados  por  vía  oral.  El  paso  siguiente  consistió  en  sustituir  el  grupo  carboxilo 
del  extremo  opuesto  al  que  contiene  el  aminoácido  por  un  grupo  químico  más  adecuado 
para  unirse  con  el Zn+, como es un grupo sulfhídrico (figuras 2 y 3). Así se obtuvo el captopril, 
el componente más activo logrado, 14.000 veces más que el succinil-L-prolina5. 
La  comunidad  científica  anuncia  en  1977  la  actividad  antihipertensiva  del captopril por vía 
oral6.  En 1981 fue aprobado como medicamento y estuvo disponible para el tratamiento de 
la  hipertensión  arterial7.  La  investigación  clínica indicó que era muy eficaz en el tratamiento 
de  la  insuficiencia  cardiaca,  pues  tenía  una afinidad muy específica por el sitio de unión de 
la ECA, con unos mínimos efectos secundarios.  
Conclusión 
La  historia  de  este  fármaco  es  inversa  a  la  mayoría  de  los  demás  ya que una vez conocida 
la  estructura  y  funcionamiento  del  sistema  renina-angiotensina  se  encontró  una  diana  y  se 
diseñó  una  estructura  capaz  de  interaccionar  con  ella.  Todo  ello  empezó  a  finales del siglo 
XIX  cuando  se  descubrió  que  la  hipertensión  estaba  vinculada  con  el  sistema 
renina-angiotensina-aldosterona.  A  partir  de  aquí  se  investigó  dicho  sistema  y  se  descubrió 
que  la  angiotensina, polipéptido que aumenta la presión arterial, se producía en dos etapas 
y  el  objetivo  de  las  investigaciones  se  centró  en  la  enzima que transforma el polipéptido de 
inactivo  a  activo.  Es  aquí  donde  destacó  Mauricio  Rocha  e  Silva,  quién  empezó  a  hacer 
pruebas  con  gotas  de  veneno  de la Bothrops Jararaca Jaracussa, víbora que provocaba la 
muerte  por  una  bajada  de  presión  producida,  ya  que  contenía  un  péptido  bioactivo 
hipotensivo  denominado  bradicinina,  consecuencia  de  su  acción  inhibidora  de  la 
degradación  de la enzima. Científicos del grupo del Dr. Vane descubrieron que los extractos 
también  inhiben  la  conversión  de  angiotensina  I  (inactiva)  en  angiotensina  II  (activa).  Tras 
muchas  más  investigaciones  se  llegó  a  la  concusión  que  tanto  la  bradicinina  como  la 
angiotensina  I  eran  sustratos de dicha enzima (ECA). A partir de aquí se empezó a diseñar la 
estructura  del receptor de la ECA y a partir de ello desarrollar un fármaco capaz de inhibirla. 
Después de varios fármacos se llegó al captopril, el más activo como antihipertensivo.