28-11-2016

FARM 504
Escuela de Química y Farmacia
Facultad de Medicina
Universidad Andrés Bello

Fármacos con acción en el

Sistema Nervioso Central

Objetivos de la clase

Conocer y comprender los mecanismos de

acción y principales efectos adversos de
fármacos ansiolíticos, hipnóticos y
antidepresivos

1
 28-11-2016

Neurotransmisores involucrados en
patologías del SNC
Sistema Monoamínicos
Colinérgico Noradrenérgico Dopaminérgico Histamina Serotonina

Movimiento (patrones Estados de vigilancia,

Sistema de alerta y motores) Ejecución de manifestación de la Tono interno
Memoria, vigilancia. Actividades tareas, motivación, conducta, funciones afectivo y vital.
aprendizaje, iniciación físicas, emociones, atención, ideación, neuroendocrinas y Ingesta de
sueño y sistema estímulos estresores y evaluación de la vegetativas. alimentos y
atención. proceso de realidad, control del Modulación regulación del
alimentación pensamiento y de las vestibular y vómito.
conductas sociales analgésica

Sistema por aminoácidos

GABA Glutamato
aa inhibidor aa estimulador
Interviene en el control del movimiento,
hiperactividad focal, la memoria y la
transmision dolorosa movimiento

Catecolaminas

Indolaminas e
Imidazolamina

Aminas alifáticas

2
 28-11-2016

MEDIADORES INVOLUCRADOS
ESQUIZOFRENIA DEPRESIÓN ANSIEDAD/ INSOMNIO PARKINSON

Dopamina Serotonina GABA

NA NA Serotonina
Serotonina GABA Glutamato
DOPAMINA
Glutamato Dopamina NA
otros

¿Cuál es el objetivo de intervenir farmacológicamente el

SNC?

Transcurso Temporal

“Situación Normal” “Situación Patológica”

• Incremento de Funcionamiento Disminución de Funcionamiento

• Ansiedad Depresión
• Esquizofrenia “Psicosis” Enfermedad de Parkinson
• Epilepsia Enfermedad de Alzheimer

3
 28-11-2016

Ansiedad

La Ansiedad, es una respuesta fisiológica

frente al miedo, pero es patológica cuando
se manifiesta, en ausencia de estímulos
atemorizantes.
En si misma es un conjunto de síntomas
(psicológicos y físicos), que son comunes
en una variedad de diferentes trastornos.

4
 28-11-2016

Circuitos anatómicos responsables de la

conducta ansiosa

Noradrenalina

Dopamina

Serotonina

Glutamato

GABA

Estructuras cerebrales relacionadas con las

emociones y la cognición

5
 28-11-2016

Ansiedad - Síntomas

Síntomas Psicológicos:
Sentimiento vago, difuso y desagradable de aprensión.
Agorafobia.
Baja concentración

Síntomas Físicos:
Derivados de estimulación Autónoma: cefaleas,
transpiración, taquicardia, taquipnea, trastornos gástricos,
opresión en el pecho e intranquilidad.
Fatiga.
Insomnio.

Desórdenes de Ansiedad

DESÓRDENES
GENERALIZADOS DE
ANSIEDAD

CRISIS DE PÁNICO

FOBIAS SIMPLES

FOBIAS SOCIALES

ESTRÉS POST-
TRAUNMÁTICO

6
 28-11-2016

Benzodiazepinas

Benzodiazepinas (BZ)

• Alprazolam
• Clonazepam
• Clorazepato dipotásico
• Diazepam
• Flunitrazepam
• Lorazepam
• Lormetazepam
• Bromazepam
• Midazolam
• Triazolam
• Temazepam
• Clordiazepóxido

Acción ansiolítica de las BZD

• Son efectivas
Trastornos de ansiedad generalizada
Trastornos de pánico (BDZ de elevada potencia;
alprazolam, clonazepam, lorazepam )

• No son efectivas
Ansiedad asociada a fobias
Trastorno obsesivo-compulsivo
Trastorno de estrés postraunmático
Ansiedad a cuadros de tipo no neurótico

7
 28-11-2016

Acción miorrelajante de las BZD

• Acción sobre el SNC (No en la placa motriz ni el músculo)

Médula espinal
Formación reticular activadora descendente del
tronco del encéfalo
Ganglios basales
Cerebelo
• Producen relajación de la musculatura
esquelética

Acción anticonvulsivante y
antiepiléptica de las BZD

• Convulsiones provocadas por

 Agentes tóxicos

 Febriles

 Síndrome de abstinencia a alcohol

 Barbitúricos

 Epilepsia (status epiléptico)

8
 28-11-2016

Mecanismo de acción de las benzodiazepinas

Aumentan frecuencia de
apertura del canal en
respuesta al GABA, el
mayor neurotransmisor
inhibidor del SNC

Farmacocinética
• Buena absorción por vía oral

• Atraviesan la BH

• Vía IM absorción errática y lenta (concentración en tejido adiposo. Lorazepam y

midazolam tienen mejor absorción)

• Unión elevada a PP (albúmina)

• Modelo bicompartimental (Distribución desde compartimento central hacia el

periférico; músculo o grasa)

• Metabolismo reacciones de oxidación nitrorreducción entre otras y por

conjugación

9
 28-11-2016

Metabolismo - Benzodiazepinas

10
 28-11-2016

Absorción y Distribución de Benzodiazepinas

BENZODIAZEPINAS ANSIOLITICAS
ABSORCION
ORAL: Rápida (Diazepam) – Lenta (Oxazepam)
SUBLINGUAL: Lorazepam
PARENTERAL: i.v. (Diazepam – Lorazepam) - i.m. (Lorazepam)

DISTRIBUCION
Unión a proteínas plasmáticas ( 87-95%)
Paso a tejido graso 
Paso placentario 

BENZODIAZEPINAS HIPNOTICAS

ABSORCION
ORAL: Rápida (todas)
PARENTERAL: Midazolam (i.v.-i.m.)

DISTRIBUCION
Unión a proteínas plasmáticas ( 78-96%)
Amplio paso placentario 

Ansiedad - Azapironas

Otras Azapironas son: Gepirona,

Ipsapirona y Perospirona.

Mecanismo de Acción Farmacológico

Estimulan la secreción de CRH desde
Hipotálamo, además de otras monoaminas
como serotonina (5-HT)

Buspirona y otras azapironas han demostrado eficacia clínica en

trastornos de Ansiedad generalizados.

11
 28-11-2016

Farmacología de los trastornos del sueño

Hipnótico ideal

 acorta la latencia del sueño de forma rápida y predecible

 mantiene el sueño por un periodo de 7-8 h
 evita los despertares frecuentes, preserva todas las etapas
del sueño.
 No genera efectos adversos inmediatos y tardíos.
 No produce abuso, tolerancia ni dependencia física.

Fármacos hipnóticos

• Benzodiazepinas

• Ciclopirrolonas

• Imidazopiridinas

• Porazopirimidinas

12
28-11-2016

13
 28-11-2016

Depresión

Trastorno psíquico que cursa con síntomas:

• Emocionales: Anhedonia, desinterés general, tristeza, pesimismo,

sentimientos de culpa, ansiedad (90%), disminución de la comunicación.

• Físicos: Fatiga, dolor de cabeza recurrente, cambios del sueno, cambios

de apetito, perdida de interés sexual, alteraciones gastrointestinales y
cardiovasculares.

• Intelectuales o Cognitivos: Disminución de la concentración, alogia,

falta de memoria para eventos recientes, confusión mental.

• Disturbios Psicomotores: Enlentecimiento psicomotor para movilizarse

y hablar.

Etiología de la depresión
Predisposición genética
40-50% de riesgo

Factores ambientales

 Trauma emocional
 Infecciones virales
 Alteraciones durante
el desarrollo cerebral
 Estrés

14
 28-11-2016

Aferencias serotoninérgicas

McEwen B. y cols., 1999

Corteza
Hipocampo
Los glucocorticoides (GCs)

Estrés
• Se secretan en ritmo
circadiano

• Aumentan en situaciones de
estrés

• Se
Hipófisis
anterior
unen a sus receptores de
Corteza
baja afinidad (GR)
Médula

•
Glándula
adrenal
~50% de los pacientes
depresivos presenta niveles
Glucocorticoides
elevados de GCs
Cerebro
tejidos periféricos

Modificado de Akil, 2005.

15
 28-11-2016

Depresión – Tratamiento farmacológico

Elección del Antidepresivo: • Depresión Melancólica:

 Historia Clínica de respuesta del
paciente
 Historia familiar de respuesta a AD
 Tipo de Depresión
 Interacciones Fármaco-Fármaco
 Perfil de las RAMs
 Costo
- Se estima mejor respuesta a ATC,
ISRS y terapia anticonvulsiva
• Depresión Atípica:
- Parece responder mejor con IMAOs
• Respuesta negativa
- ATC x ISRS o ISRS x ATC

Depresión – Tratamiento farmacológico

TRICICLICOS

ISR AMITRIPTILINA
5-HT IMIPRAMINA
CLOMIPRAMINA
ISR NORTRIPTILINA
NA DESIPRAMINA

TETRACICLICOS
AMOXAPINA

16
 28-11-2016

Depresión – Tratamiento farmacológico

ISRS

CITALOPRAM

FLUOXETINA

FLUVOXAMINA
PAROXETINA
SERTRALINA
DULOXETINA
ISRN
REBOXETINA
ATOMOXETINA

ISR: Inhibidor selectivo de recaptura

ISRS: Inhibidor selectivo de recaptura de serotonina. ISRN: Inhibidor selectivo de
recaptura de noradrenalina. IMAO: Inhibidor de monoamino oxidasa.

Depresión – Tratamiento farmacológico

OTROS MECANISMOS
BUPROPION : ISR Dopamina
IMAO ISRS - ISRN
TRANILCIPROMINA VENLAFAXINA MIRTAZEPINA: Antg. 5-HT2A , 5-HT3 y α2.
FENELZINA NEFAZODONA: Sistema 5-HT
ISOCARBOXAZIDA TRAZODONA: Sistema 5-Ht
SALES DE LITIO: desconocido “3-GSK”

17
 28-11-2016

Nuevas acciones de los antidepresivos

• Se ha determinado que la acción de los

inhibidores de los transportadores de 5HT y
NA es inmediata, sin embargo la mejoría en
los pacientes se observa después de 3-4
semanas de tratamiento

Acciones ansiolíticas, sedantes y analgésicas

• ISRS eficaces en el tratamiento de componentes de ansiedad de la
depresión.

• Crisis de pánico

• Fobias, agorafobias

• Trastorno obsesivo-compulsivo

• Acción sedante por bloqueo de receptores α1 y H1 centrales

(amitriptilina, amozapina, trazodona)

• Dolor crónico de carácter neuropático (neuralgia postherpética,

neuropatía diabética) acción en terminaciones nerviosas en asta
posterior de la médula espinal. (amitriptilina, venlafaxina, duloxetina)

18
 28-11-2016

Características farmacocinéticas

• Buena absorción oral

• Unión a proteínas plasmáticas
• Alta liposolubilidad (BHE, placenta, leche)
• T1/2 de eliminación alta
• Metabolismo hepático, generación de
metabolitos con actividad biológica

RAMs AD (Generalidades)

 Principalmente efectos anticolinérgicos y cardiovasculares

 Asociados a ganancia o pérdida de peso y disfunción

sexual

 Aumento de presión arterial.

 Sedación, efectos anticolinérgicos y cardiovasculares

 Hipotensión postural, disfunción sexual

19
 28-11-2016

AD - Interacciones farmacológicas
Fármaco - Fármaco:
ISRS + ATC
↑ [ATC] PL = riesgo de toxicidad

ATC + Barbitúricos, Fenitoína, Carbamazepina

↓ [ATC] PL = inefectividad del ATC

ISRS + ATC con IMAOS

Crisis hipertensiva
Síndrome Serotoninérgico = Potencialmente fatal

ATC + Hipoglicemiantes orales

↑ Efectos Hipoglicemiantes

Fluoxetina + Anticoagulantes
↑ Riesgo de hemorragias

Pacientes especiales

Anciano:
De primera elección : ISRS

Niños y Adolescentes:
Fluoxetina

Embarazo:
Solo de ser necesario. Se prefieren ISRS y ATC, ya que han demostrado no ser
teratógenos.

Pacientes Refractarios:
Litio, Liotironina y Antipsicóticos Atípicos.

20
 28-11-2016

AD – Intoxicación
Mecanismo de Toxicidad
Efecto depresor de miocardio. Inhiben canales de Na+ voltaje
dependientes (efecto quinina “antiarrítmico”) y canales de K+, prolongando
la duración del potencial de acción.

Síntomas
Intoxicación Leve: Sequedad bucal, visión borrosa, midriasis, confusión
mental, retención urinaria, agitación, hipertermia e hiperreflexia.

Intoxicación Moderada a Grave :Arritmias graves, hipotensión,

convulsiones, shock, coma.

Tratamiento
Lavado gástrico, Carbón activado, Bicarbonato de Na+ I.V., aporte de
volumen

Antídoto
No existe

Investigue

• Mecanismo de acción de la Agomelatina

21
 28-11-2016

Trastorno Bipolar
Sales de Litio
Farmacocinética:

• Absorción oral buena, diferencias interindividuales

• No se une a proteínas plasmáticas
• Eliminación por excreción renal (ultrafiltración). El 80% es
reabsorbido (compite con sodio).
• t½ 20-24 horas  57 horas
• Estrecho margen terapéutico
Litemias (0,8 – 1,5 mmoles/lt)

Trastorno Bipolar
Sales de Litio
Reacciones Adversas
Precoses : Gastrointestinales, náusea, vómitos,
diarea, anorexia.
Tardías : • Temblor leve
• Poliurea - Polidipsia
• Hipotiroidismo (bocio, 3%)
• Daño renal (nefritis, lo más grave)
• Teratogénesis (anomalías cardiacas)

Intoxicación aguda:
litemias sobre 1,5-2 mmoles/lt →Temblor marcado,
incoordinación motora, confusión, convulsiones, coma

22
 28-11-2016

Trastorno Bipolar
Sales de Litio
Uso terapéutico

1. Depresión bipolar
2. Uso profiláctico, asociado a antidepresivos o a antipsicóticos.

Presentaciones
Sales de Litio ( carbonato o citrato)

Alternativas
Carbamazepina - Acido valproico

23