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ZYLORIC

Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda

Comprimido

100mg
300mg

Fabricado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda


MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DE
SAÚDE

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Zyloric®


Nome genérico: alopurinol

APRESENTAÇÕES
Caixa contendo blísteres com 30 comprimidos de 100mg.
Caixa contendo blísteres com 30 comprimidos de 300mg.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS

COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Zyloric® 100mg contém:
alopurinol..............................................................................................................................100mg
Excipientes (lactose, amido, povidona, estearato de magnésio) q.s.p.......................1 comprimido
Cada comprimido de Zyloric® 300mg contém:
alopurinol..............................................................................................................................300mg
Excipientes (lactose, amido, povidona, estearato de magnésio) q.s.p.......................1 comprimido

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Zyloric® é indicado para redução da formação de urato/ácido úrico nas principais
manifestações de depósito dessas duas substâncias – o que ocorre em indivíduos com artrite
gotosa, tofos cutâneos e nefrolitíase ou naqueles que apresentam um risco clínico potencial (por
exemplo, que estão em tratamento de tumores que podem desencadear nefropatia aguda por
ácido úrico).
As principais patologias clínicas que podem levar ao depósito de urato/ácido úrico são:
- gota idiopática;
- litíase por ácido úrico;
- nefropatia aguda por ácido úrico;
- doença neoplásica ou doença mieloproliferativa com altas taxas de processamento celular,
situações em que ocorrem níveis elevados de uratos espontaneamente ou após tratamento
citotóxico;
- certas disfunções enzimáticas que levam a uma superprodução de urato, como as de:
- hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (que inclui a síndrome Lesch-Nyhan);
- glicose-6-fosfatase (que inclui a doença de armazenamento de glicogênio);
- fosforibosilpirofosfato sintetase;
- fosforibosilpirofosfato amidotransferase;
- adenina fosforibosil transferase.

Zyloric® é indicado para o controle de cálculos renais de 2,8-diidroxiadenina (2,8-DHA),


relacionados com atividade deficiente de adenina fosforibosil transferase.
Zyloric® é indicado para o controle de cálculos renais mistos de oxalato de cálcio recorrentes,
na presença de hiperuricosúria, quando tiverem falhado medidas de hidratação, dietéticas e
semelhantes.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Zyloric® reduziu a recorrência de cálculos renais de oxalato de cálcio em 81,2%, em
comparação ao placebo (63,4%) (p< 0,001) (1).
Eficácia Terapêutica
Inibidores da xantina oxirredutase diminuem o nível sérico de ácido úrico, sendo, portanto
drogas hipouricêmicas. O alopurinol é o protótipo dos inibidores da xantina oxirredutase e tem
sido largamente prescrito nos casos de gota e hiperuricemia (2). Sua indicação está relacionada a
patologias ou circunstâncias que cursem com níveis séricos elevados de ácido úrico.
Schlesinger N et al,numa revisão de junho de 2009 sobre a terapia da gota, discorre sobre as
novas possibilidades terapêuticas, mas enfatiza o alopurinol como uma das pedras fundamentais
no tratamento da gota (3). Nesse estudo o alopurinol foi a droga de eleição no tratamento da
hiperuricemia e da artrite gotosa crônica, apresentando também excelente tolerabilidade e
segurança mesmo em grupos de risco como idosos, pacientes com insuficiência renal e nos
tratados com ciclosporina, apenas atentando-se para a redução das doses prescritas (4).
Bruce et al num estudo duplo cego randomizado, avaliou a eficácia do alopurinol na prevenção
e na recorrência dos cálculos renais de oxalato de cálcio (5).Concluíram que o alopurinol pode
ter uma atividade protetora em 15 a 20% dos pacientes que apresentem cálculos de oxalato de
cálcio e hiperuricosúria isolada,embora não tenha nenhum efeito sobre os pacientes com
hipercalciúria.
Numa revisão recente, Jeannie Chao et al (2009) concluíram que o alopurinol tem sido usado
em subdoses (<300mg/dia), o que pode explicar alguns fracassos no tratamento da gota ou da
hiperuricemia (6). A dose pode ser aumentada progressivamente até 800mg/dia, com segurança,
buscando alcançar 6mg/dL de ácido úrico sérico. O alopurinol vem sendo usado em doses
menores, principalmente pelo medo a reações de hipersensibilidade severa, que além de
infrequentes, não são dose dependente.
A Síndrome de Lise Tumoral (TLS) é uma constelação de distúrbios metabólicos observados
em tumores com alto turnover. Está associada à alta morbimortalidade. A TLS caracteriza-se
pelo aumento na liberação de conteúdos intracelulares (ácido úrico, potássio, fósforo) no
compartimento extracelular, que acaba por ultrapassar a capacidade de clearence do organismo.
TLS é usualmente causada pela quimioterapia, ainda que possa ocorrer espontaneamente. Uma
vez que o ácido úrico, o potássio e fósforo sejam eliminados pelos rins, TLS pode causar
hiperuricemia, hipercalemia e hiperfosfatemia evoluindo com insuficiência renal. A
patofisiologia da insuficiência renal da TLS é provavelmente multifatorial (7), no entanto um
sinal cardinal é a hiperuricemia levando a nefropatia pelo ácido úrico. O tratamento adequado
da TLS consiste de hidratação venosa generosa, terapia diurética, alcalinização da urina, e
inibição da produção de altos níveis de ácido úrico com doses elevadas de alopurinol (8).
Suzuki et al fizeram uma revisão (2009), onde são propostas novas indicações terapêuticas para
o uso do alopurinol, avaliando um possível papel na síndrome metabólica, na esteatose hepática,
na esteatohepatite e na doença cardiovascular, diminuindo o risco de morte por doença cardíaca,
além de importante papel como antioxidante (9).

Referências bibliográficas
1. Ettinger B et al. Randomized trial of allopurinol in the prevention of calcium oxalate
calculi. N Engl Med J. 1986; 315(22): 1386-1389.
2. Okamoto K. Inhibitors of xanthine oxido reductase. Nippon Rinsho. 2008 Apr; 66(4):
748-753.
3. Schlesinger N, Dalbeth N, Perez-Ruiz F. Gout - what are the treatment options. Expert
Opin Pharmacother. 2009 Jun; 10(8): 1319-1328.
4. Fam AG. Managing problem gout. Ann Acad Med Singapore. 1998 Jan; 27(1): 93-99.
5. Ettinger B et al. Randomized trial of allopurinol in the prevention of calcium oxalate
calculi. The New England Journal of Medicine. 1986 Nov, 439 - 442.
6. Chao J, Terkeltaub R. A critical reappraisal of allopurinol dosing, safety, and efficacy
for hyperuricemia in gout. Curr Rheumatol Rep. 2009 Apr; 11(2):135-140.
7. Jeha S. Tumor lysis syndrome. Semin Hematol. 2001 Oct; 38(4 Suppl 10): 4-8
8. Rampello E, Fricia T, Malaguarnera M. The management of tumor lysis syndrome. Nat
Clin Pract Oncol. 2006 Aug; 3(8): 438-47
9. Suzuki I et al. Allopurinol, an inhibitor of uric acid synthesis - Can it be used for the
treatment of metabolic syndrome and related disorders? Drugs Today (Barc). 2009
May; 45(5): 363-368
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas
O alopurinol é um inibidor da xantina oxidase.
O alopurinol e o oxipurinol, seu principal metabólito, diminuem os níveis de ácido úrico no
plasma e na urina através da inibição da xantina oxidase, enzima que catalisa a oxidação de
hipoxantina em xantina e de xantina em ácido úrico.
Além da inibição do catabolismo da purina, ocorre a inibição da biossíntese de novo da purina
pelo mecanismo de retroalimentação de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase em alguns
dos pacientes hiperuricêmicos, mas não em todos.

Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O alopurinol é ativo quando administrado por via oral e é rapidamente absorvido no trato
gastrintestinal superior. Estudos realizados detectaram o alopurinol no sangue 30 a 60 minutos
após a administração. Estimativas da biodisponibilidade variam de 67% a 90%.
Os picos plasmáticos do alopurinol geralmente ocorrem aproximadamente 1,5 hora após a
administração oral de Zyloric®, mas caem rapidamente e quase não são detectados após 6
horas. Os picos plasmáticos do oxipurinol geralmente ocorrem 3 a 5 horas após a administração
oral de Zyloric® e são muito mais sustentáveis. O tempo médio estimado para início da ação
farmacológica do medicamento é de uma a duas semanas (efeito máximo).

Distribuição
A ligação do alopurinol às proteínas plasmáticas é desprezível, e por isso não se espera que
variações nessa ligação alterem significativamente o clearence. O volume de distribuição
aparente do alopurinol é de aproximadamente 1,6L/kg, o que sugere captação relativamente alta
pelos tecidos. As concentrações tissulares do alopurinol não foram relatadas em humanos, mas é
provável que o alopurinol e o oxipurinol estejam presentes em concentrações mais altas no
fígado e na mucosa intestinal, onde a atividade da xantina oxidase é alta.

Metabolismo
O metabólito principal do alopurinol é o oxipurinol. Outros metabólitos do alopurinol são o
alopurinol-ribosídeo e o oxipurinol-7-ribosídeo.

Eliminação
Aproximadamente 20% do alopurinol ingerido é excretado nas fezes. Sua eliminação é feita
principalmente pela conversão metabólica em oxipurinol pelas xantina e aldeído oxidase, com
menos de 10% da droga inalterada excretada na urina.
O alopurinol tem meia-vida plasmática de cerca de 0,5 a 1,5 hora.
O oxipurinol é um inibidor da xantina oxidase menos potente que o alopurinol, mas sua meia-
vida plasmática é muito mais prolongada (segundo estimativa, de 13 a 30 horas no homem).
Dessa forma, a inibição eficaz da xantina oxidase é mantida pelo período de 24 horas com uma
única dose diária de Zyloric®. Pacientes com função renal normal acumularão o oxipurinol de
forma gradual até que seja atingida uma concentração plasmática no estado de equilíbrio. Ao
receber 300mg de alopurinol por dia, esses pacientes geralmente apresentarão concentrações
plasmáticas de oxipurinol de 5 a 10mg/L.
O oxipurinol é eliminado inalterado na urina, mas, por sofrer reabsorção tubular, tem uma longa
meia-vida de eliminação: os valores variam de 13,6 a 29 horas, conforme descrito. A grande
discrepância entre esses números pode ser resultado de variações no esquema do estudo e/ou
deverem-se ao clearence da creatinina dos pacientes.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal


O clearence do alopurinol e do oxipurinol é muito reduzido em pacientes com insuficiência da
função renal, o que resulta em níveis plasmáticos mais altos em caso de terapia crônica. Há
relatos de que em pacientes com valores de clearence de creatinina entre 10 e 20 mL/min
observaram-se concentrações plasmáticas de oxipurinol de cerca de 30 mL/L após tratamento
prolongado com 300mg de alopurinol por dia. Essa é, aproximadamente, a concentração que
seria atingida com doses diárias de 600mg em indivíduos com função renal normal. Assim, é
necessária uma redução da dose de Zyloric® em caso de insuficiência renal.

Farmacocinética em pacientes idosos


Não é provável que a cinética da droga seja alterada por outras causas além da deterioração da
função renal.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Zyloric® não deve ser administrado a indivíduos com conhecida hipersensibilidade ao
alopurinol ou a qualquer outro componente da fórmula.

Uso na gravidez – categoria C


Não há evidência suficiente da segurança de Zyloric® na gravidez humana. O uso na gravidez
deve ser considerado apenas quando não houver alternativa mais segura e quando a doença em
si representar riscos para a mãe ou para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.

Uso na lactação
Relatos indicam que Zyloric® é excretado no leite materno, porém não são conhecidos os
efeitos dessa excreção para o bebê.

Este medicamento é contraindicado para o uso por mulheres em período de amamentação.


Este medicamento não deve ser usado sem orientação médica por mulheres grávidas ou
que estejam amamentando.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Zyloric® deve ser descontinuado IMEDIATAMENTE quando ocorrer rash cutâneo ou outra
evidência de hipersensibilidade à droga.
As doses devem ser reduzidas em caso de insuficiência hepática ou renal. Pacientes em
tratamento de hipertensão ou insuficiência cardíaca, que usam diuréticos ou inibidores da ECA,
podem apresentar prejuízo da função renal, e o alopurinol deve ser utilizado com cautela nesse
grupo de pacientes.
Por si só, a hiperuricemia assintomática geralmente não é considerada uma indicação de uso de
Zyloric®. A modificação da dieta e da ingestão de líquidos, com controle da causa subjacente,
pode corrigir essa condição.

Ataques agudos de gota


O tratamento com alopurinol não deve ser iniciado até que um ataque agudo de gota tenha
terminado completamente, pois pode desencadear novos ataques.
No início do tratamento com Zyloric®, assim como com outros agentes uricosúricos, pode
desencadear-se um ataque agudo de artrite gotosa. Dessa forma, é aconselhável administrar, de
maneira profilática, um agente anti-inflamatório adequado ou colchicina, por alguns meses.
Deve-se consultar a literatura para detalhes sobre dose apropriada, precauções e advertências.
Caso ocorra um ataque agudo de gota em pacientes que usam alopurinol, o tratamento deve ser
mantido com a mesma dose e o ataque agudo deve ser tratado com um agente anti-inflamatório
adequado.

Depósito de xantina
Em condições em que a velocidade de formação de urato é muito aumentada (por exemplo, em
doenças malignas e seu tratamento e na síndrome de Lesch-Nyhan), a concentração absoluta de
xantina na urina pode, em raros casos, aumentar o suficiente para permitir o depósito no trato
urinário. Esse risco pode ser minimizado com hidratação adequada para permitir uma diluição
ótima na urina.
Cálculos renais de ácido úrico impactados
O tratamento adequado com Zyloric® levará à dissolução de grandes cálculos renais de ácido
úrico, com a remota possibilidade de impactação no ureter.

Gravidez e lactação - categoria de risco C.

Este medicamento não deve ser usado sem orientação médica por mulheres grávidas.

Não há evidência suficiente da segurança de Zyloric® na gravidez humana, não obstante este
medicamento tenha sido largamente usado, por muitos anos, sem consequência danosa aparente.
O uso na gravidez deve ser considerado apenas quando não houver alternativa mais segura e
quando a doença em si representar riscos para a mãe ou para o feto.
Relatos indicam que o alopurinol e o oxipurinol são excretados no leite humano. Foram
demonstradas concentrações de 1,4mg/L de alopurinol e 53,7 mg/L de oxipurinol no leite de
uma paciente que recebia 300mg/dia de Zyloric®. No entanto, não há dados relativos aos
efeitos do alopurinol ou de seus metabólitos no lactente.

Capacidade para dirigir e operar máquinas


Este medicamento pode causar sonolência e tonteira e dar sensação de desequilíbrio quando o
paciente ficar em pé ou andar. Dessa forma, o paciente que faz tratamento com Zyloric® deve
ter cuidado ao dirigir veículos, operar máquinas ou participar de qualquer outra atividade
perigosa, até que esteja certo de que Zyloric® não afeta seu desempenho.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco


Para o tratamento de pacientes com condições de alta substituição de urato, insuficiência renal e
hepática, ver maiores informações sobre a dosagem adequada em Posologia.
O uso em crianças é raramente indicado, exceto em condições malignas (especialmente
leucemia) e em certas disfunções enzimáticas, como a síndrome de Lesch-Nyhan.
Em pacientes idosos, na ausência de dados específicos, deve-se usar a menor dose que produza
redução satisfatória de urato. Deve-se dispensar especial atenção aos casos de disfunção renal.

Este medicamento contém LACTOSE.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

6-mercaptopurina e azatioprina
A azatioprina é metabolizada para 6-mercaptopurina, a qual é inativada pela ação da xantina-
oxidase. Quando a 6-mercaptopurina ou a azatioprina são administradas concomitantemente
com Zyloric®, deve ser utilizado apenas 1/4 da dose usual desses citostáticos, porque a inibição
da xantina-oxidase prolongará a atividade dos mesmos.

Vidarabina (adenina arabinosídeo)


Evidências sugerem que a meia-vida plasmática da vidarabina é aumentada na presença do
alopurinol. Quando os dois produtos são usados concomitantemente é necessário redobrar a
vigilância, a fim de identificar o aumento de efeitos tóxicos.

Salicilatos e agentes uricosúricos


O oxipurinol, principal metabólito do alopurinol, é por si só, terapeuticamente ativo, sendo
excretado pelos rins de modo semelhante ao urato. Por isso, as drogas com atividade
uricosúrica, como a probenecida e o salicilato (este em altas doses), podem acelerar a excreção
do oxipurinol. Dessa forma pode-se diminuir a atividade terapêutica de Zyloric®, mas o
significado disso deve ser avaliado em cada caso.

Clorpropamida
Quando Zyloric® for administrado em associação com a clorpropamida e a função renal for
reduzida, pode haver um aumento do risco de prolongamento da atividade hipoglicêmica, pois o
alopurinol e a clorpropamida podem competir pela excreção no túbulo renal.
Anticoagulantes cumarínicos
Há raros casos de aumento do efeito da varfarina ou de outro anticoagulante cumarínico quando
esses medicamentos foram administrados concomitantemente com o alopurinol; portanto, todos
os pacientes que tomem anticoagulantes devem ser cuidadosamente controlados.

Fenitoína
O alopurinol pode inibir a oxidação hepática da fenitoína, mas a importância clínica dessa
possibilidade ainda não foi demonstrada.

Teofilina
Foi relatada inibição do metabolismo da teofilina. O mecanismo de interação pode ser explicado
pelo envolvimento da xantina oxidase na biotransformação da teofilina no homem.
Os níveis de teofilina devem ser controlados no início da terapia com alopurinol e quando suas
doses são aumentadas.

Ampicilina/amoxicilina
Foi relatado um aumento da frequência de rash cutâneo entre os pacientes que usavam
ampicilina ou amoxicilina concomitantemente com o alopurinol, em comparação aos que não
recebiam as duas primeiras drogas. Não foi estabelecida a causa da associação. No entanto,
recomenda-se que seja utilizada, sempre que possível, uma alternativa à ampicilina ou à
amoxicilina em pacientes em tratamento com alopurinol.

Ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina, mecloroetamina


Foi relatado aumento da supressão da medula óssea por ciclofosfamida e outros agentes
citotóxicos entre pacientes com doença neoplásica (outras que não a leucemia) que tomavam o
alopurinol. Contudo, em um estudo bem controlado de pacientes tratados com ciclofosfamida,
doxorrubicina, bleomicina, procarbazina e/ou mecloroetamina (cloridrato de mustina), o
alopurinol não pareceu aumentar a reação tóxica desses agentes citotóxicos.

Ciclosporina
Relatos sugerem que a concentração plasmática da ciclosporina pode ser aumentada durante o
tratamento concomitante com alopurinol. A possibilidade de aumento da toxicidade da
ciclosporina deve ser considerada se as drogas forem administradas simultaneamente.

Didanosina
Em voluntários sadios e em pacientes HIV - positivos que recebiam didanosina, a Cmáx e a ASC
(área sob a curva) de didanosina plasmática apresentaram valores aproximadamente dobrados
com a administração concomitante de alopurinol (300mg diários), sem afetar a meia-vida
terminal. Dessa forma, reduções das doses de didanosina podem ser requeridas quando essa
droga é administrada concomitantemente com alopurinol.

Interações com etanol/alimentos


O uso concomitante de álcool pode diminuir a efetividade do alopurinol. Com o uso de
suplemento de ferro pode haver aumento da captação de ferro pelo fígado. Altas doses de
vitamina C (ácido ascórbico) podem acidificar a urina e aumentar o risco de formação de
cálculos renais.

Interações Medicamento-Exame Laboratorial e Não Laboratorial


Desconhece-se que o alopurinol altere a exatidão de exames laboratoriais ou não laboratoriais.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO


Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C), protegido da luz e
umidade.

Prazo de validade:
Para Zyloric® 100mg prazo de validade de 60 meses a partir da data de fabricação.
Para Zyloric® 300mg prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.


Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto:
Zyloric® é apresentado na forma de comprimidos circulares brancos, inodoros.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8.POSOLOGIA E MODO DE USAR


Zyloric® pode ser tomado uma vez ao dia, por via oral, após a refeição. É bem tolerado,
especialmente quando usado depois da ingestão de alimentos.
Mantenha o medicamento na embalagem original.
Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C), protegido da luz e
umidade.
As doses devem ser ajustadas por meio do controle das concentrações séricas de urato/ácido
úrico em intervalos adequados. Se a dose diária exceder 300 mg e houver manifestação de
intolerância gastrintestinal, pode ser apropriado um esquema de doses divididas.

Adultos e crianças maiores de 10 anos


Recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa (100mg/dia) a fim de reduzir os riscos
de reações adversas. A dose deve ser aumentada somente se a resposta referente à redução de
urato for insatisfatória. Deve-se ter precaução extra se a função renal estiver comprometida.
O seguinte esquema de dosagem deve ser considerado:
- de 100 a 200mg diários em condições leves;
- de 300 a 600mg diários em condições moderadamente graves;
- de 700 a 900mg diários em condições graves.
Se for requerida uma dosagem em função de mg/kg de peso corporal, a dosagem de 2 a 10
mg/kg de peso corporal por dia deve ser usada.

Crianças menores de 10 anos


De 10 a 20mg/kg de peso corporal por dia, até o máximo de 400mg diários. O uso em crianças é
raramente indicado, exceto em condições malignas (especialmente leucemia) e em certas
disfunções enzimáticas, como a síndrome de Lesch-Nyhan.

Idosos
Na ausência de dados específicos, deve-se usar a menor dose que produza redução satisfatória
de urato. Deve-se dispensar especial atenção aos casos de disfunção renal e às situações
descritas no item Advertências.

Insuficiência renal
Como o alopurinol e seus metabólitos são excretados pelos rins, o comprometimento da função
renal pode levar à retenção do fármaco e/ou de seus metabólitos, com consequente
prolongamento das meias-vidas plasmáticas. Na presença de insuficiência renal grave pode ser
aconselhável utilizar doses menores que 100mg/dia ou doses únicas de 100mg em intervalos
maiores que um dia.
Se houver disponibilidade de controle das concentrações plasmáticas do oxipurinol, a dose deve
ser ajustada para que os níveis plasmáticos dessa substância (principal metabólito do alopurinol)
sejam mantidos abaixo de 100µmol/L (15,2mg/L).
O alopurinol e seus metabólitos são removidos por diálise renal. Se for necessária diálise duas a
três vezes por semana, deve-se considerar um esquema posológico alternativo de 300 a 400mg
de Zyloric® imediatamente após cada sessão, sem doses intermediárias.

Insuficiência hepática
Devem ser utilizadas doses reduzidas em pacientes com insuficiência hepática.
Nos estágios iniciais do tratamento, recomenda-se que sejam realizados testes periódicos da
função hepática.

Tratamento de condições de alta substituição de urato, ou seja, neoplasias e síndrome de


Lesch-Nyhan
É aconselhável corrigir com Zyloric® a hiperuricemia e/ou a hiperuricosúria existentes antes de
iniciar o tratamento citotóxico. É importante assegurar a hidratação adequada do paciente para
que se mantenha ótima diurese e seja obtida a alcalinização da urina, aumentando-se assim a
solubilidade de urato/ácido. A dose de Zyloric® deve estar na faixa mais baixa das doses
recomendadas.
Se a nefropatia por urato ou outra patologia comprometer a função renal, devem-se seguir as
recomendações de dose do item Posologia (Insuficiência Renal). Dessa forma pode-se reduzir o
risco de depósito de xantina e/ou oxipurinol, evitando que a situação clínica se complique (Veja
também os itens Interações medicamentosas e Reações adversas).

Modo de uso
Pode ser tomado uma vez ao dia, por via oral. Se a dose diária exceder 300mg e houver
manifestação de intolerância gastrintestinal, pode ser apropriado um esquema de doses
divididas.
Os comprimidos de Zyloric® devem ser tomados após as refeições, com um copo de água. A
ingestão de bastante líquido é recomendada para permitir a eliminação de uma urina neutra ou
ligeiramente alcalina e uma diurese de aproximadamente 2 litros por dia (em adultos).

Duração de tratamento
A dosagem de alopurinol é baseada nas condições clínicas e resposta do paciente ao tratamento.
Este medicamento deverá ser usado regularmente para que o paciente possa se beneficiar dos
seus efeitos terapêuticos. Para tratamento da gota poderá ser necessário toma-lo por várias
semanas até que o efeito desejado seja obtido. Você poderá ter ainda outras crises de gota
durante vários meses após ter iniciado o tratamento com este medicamento até que o seu corpo
remova o ácido úrico em excesso. O alopurinol não é analgésico. Para alívio da dor produzida
pela gota, continue tomando também os seus medicamentos analgésicos e anti-inflamatórios
prescritos nas crises de gota, como orientado por seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Algumas pessoas podem apresentar reações adversas ao fazer uso de Zyloric®. Se você sentir
algum dos sintomas abaixo enquanto usar este medicamento, pare de ingeri-lo e informe seu
médico o mais rápido possível:
A divisão das reações adversas em categorias, por frequência, foi feita por estimativa, uma vez
que não estão disponíveis dados adequados para calcular a incidência da maior parte delas. As
raras e muito raras foram identificadas por meio da farmacovigilância pós-comercialização. A
seguinte classificação de frequência tem sido utilizada: muito comum (≥1/10 - >10%), comum
(≥1/100 e <1/10- >1% e <10%), incomum (≥1/1.000 e<1/100- .0,1% e <1%), rara (≥1/10.000 e
<1/1.000 - >0,01% e <0,1%) e muito rara (<1/10.000 - <0,01%).

São raras as reações adversas a Zyloric® na população global tratada com este medicamento,
além de terem, na maioria dos casos, pouca importância. A incidência é mais alta na presença de
disfunção renal e/ou hepática.
Reações comuns (>1% e <10% - 1/100 e 1/10) - rash (o risco aumenta pela utilização de
ampicilina ou amoxicilina), náuseas, vômitos, insuficiência ou disfunção renal. As reações de
pele são as mais comuns e podem ocorrer a qualquer tempo durante o tratamento. Podem ser
pruriginosas, maculopapulares, às vezes escamosas, às vezes purpúricas e raramente
esfoliativas. Zyloric® deve ser descontinuado IMEDIATAMENTE caso ocorram essas reações.
Após a recuperação da reação leve, Zyloric® pode ser novamente administrado, em doses mais
baixas (por exemplo, de 50mg/dia), aumentadas gradualmente. Caso o rash cutâneo ocorra
novamente, Zyloric® deve ser PERMANENTEMENTE suspenso, pois podem acontecer
reações de hipersensibilidade mais graves. Relatos posteriores sugerem que as náuseas e
vômitos parecem não serem tão graves e poderem ser evitados quando se administra Zyloric®
após as refeições.
Reações incomuns (>0,1% e <1% - >1/1.000 e <1.000) - reações de hipersensibilidade e
aumento assintomático nos testes de função hepática.
Reações raras (0,01% e <0,1% - >1/10.000 e <1.000) - hepatite (incluindo necrose hepática e
hepatite granulomatosa). Foi relatada disfunção hepática sem evidências de hipersensibilidade
generalizada.
Reações muito raras (<0,01% - <1/10.000) - furunculose, agranulocitose, anemia aplástica,
trombocitopenia. Foram recebidos relatos muito raros de trombocitopenia, agranulocitose e
anemia aplásica, especialmente em indivíduos com função renal e/ou hepática comprometida, o
que reforça a necessidade de cuidados especiais nestes grupos de pacientes. Linfadenopatia
angioimunoblástica. Reações graves de hipersensibilidade, podem se relacionar ao uso da droga
como reações de pele esfoliativas, febre, linfadenopatia, artralgia e/ou eosinofilia, incluindo
também Síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica, que ocorrem raramente.
A vasculite e a resposta tissular podem estar associadas ao uso da droga, e podem se manifestar
de diversas maneiras tais como hepatite, disfunção renal e, muito raramente, convulsão. Muito
raramente foram reportados choques anafiláticos agudos. Essas reações podem ocorrer a
qualquer tempo durante o tratamento, caso em que Zyloric® deve ser suspenso IMEDIATA E
PERMANENTEMENTE.
Os corticosteroides podem ser benéficos para superar manifestações de hipersensibilidade
cutânea. Quando ocorreram reações de hipersensibilidade generalizada, estavam presentes
disfunções renais e/ou hepáticas, especialmente nos casos em que o desfecho foi fatal.
Linfadenopatia angioimunoblástica foi descrita muito raramente após biópsia de linfadenopatia
generalizada. Parece ser reversível com a suspensão do Zyloric®.
Diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipertensão, hematêmese recorrente, esteatorreia, estomatite e
alterações dos hábitos intestinais. Depressão, coma, paralisia, ataxia, neuropatia, parestesia,
sonolência, dor de cabeça, alteração do paladar, catarata, distúrbios visuais, alterações
maculares, vertigem, angina e bradicardia. Angioedema, erupções crônicas, alopecia,
descoloração dos cabelos.
Tem sido reportada a ocorrência de angioedema, com ou sem sinais e sintomas de
hipersensibilidade generalizada ao alopurinol.
Hematúria, uremia, infertilidade masculina, disfunção erétil, ginecomastia, edema, mal-estar
generalizado, astenia, febre.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância


Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou
para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
Foi relatada ingestão de até 22,5 g de alopurinol, sem efeitos adversos. Sinais e sintomas como
náusea, vômito, diarreia e tonteira foram observados em um paciente que ingeriu 20g de
alopurinol. Houve recuperação após medidas gerais de suporte.
A absorção maciça de Zyloric® pode conduzir a uma considerável inibição da atividade da
xantina oxidase, a qual não produz efeitos indesejáveis, a não ser afetar o efeito de alguma
medicação concomitante, especialmente a mercaptopurina e/ou azatioprina. A hidratação
adequada do paciente para manter ótima diurese facilita a excreção do alopurinol e de seus
metabólitos. Se for considerada necessária, pode ser utilizada hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

III – DIZERES LEGAIS

Registro MS nº 1.3764.0022
Farm. Resp.: Juliana Aguirre M. Pinto
CRF-ES nº 3198
Fabricado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda
Estrada dos Bandeirantes, 8.464 – Rio de Janeiro/RJ

Registrado por: Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.


Avenida Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra/ES
CNPJ: 02.433.631/0001-20
Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

ZY_BU_PS.01.14
ZYLORIC

Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda

Comprimido

100mg
300mg
Fabricado por: Aspen Port Elizabeth (PTY) Ltd
MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DE
SAÚDE

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Zyloric®


Nome genérico: alopurinol

APRESENTAÇÕES
Caixa contendo blísteres com 30 comprimidos de 100mg.
Caixa contendo blísteres com 30 comprimidos de 300mg.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS

COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Zyloric® 100mg contém:
alopurinol..............................................................................................................................100mg
Excipientes (lactose, amido, povidona, estearato de magnésio) q.s.p.......................1 comprimido
Cada comprimido de Zyloric® 300mg contém:
alopurinol..............................................................................................................................300mg
Excipientes (lactose, amido, povidona, estearato de magnésio) q.s.p.......................1 comprimido

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Zyloric® é indicado para redução da formação de urato/ácido úrico nas principais
manifestações de depósito dessas duas substâncias – o que ocorre em indivíduos com artrite
gotosa, tofos cutâneos e nefrolitíase ou naqueles que apresentam um risco clínico potencial (por
exemplo, que estão em tratamento de tumores que podem desencadear nefropatia aguda por
ácido úrico).
As principais patologias clínicas que podem levar ao depósito de urato/ácido úrico são:
- gota idiopática;
- litíase por ácido úrico;
- nefropatia aguda por ácido úrico;
- doença neoplásica ou doença mieloproliferativa com altas taxas de processamento celular,
situações em que ocorrem níveis elevados de uratos espontaneamente ou após tratamento
citotóxico;
- certas disfunções enzimáticas que levam a uma superprodução de urato, como as de:
- hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (que inclui a síndrome Lesch-Nyhan);
- glicose-6-fosfatase (que inclui a doença de armazenamento de glicogênio);
- fosforibosilpirofosfato sintetase;
- fosforibosilpirofosfato amidotransferase;
- adenina fosforibosil transferase.

Zyloric® é indicado para o controle de cálculos renais de 2,8-diidroxiadenina (2,8-DHA),


relacionados com atividade deficiente de adenina fosforibosil transferase.
Zyloric® é indicado para o controle de cálculos renais mistos de oxalato de cálcio recorrentes,
na presença de hiperuricosúria, quando tiverem falhado medidas de hidratação, dietéticas e
semelhantes.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Zyloric® reduziu a recorrência de cálculos renais de oxalato de cálcio em 81,2%, em
comparação ao placebo (63,4%) (p< 0,001) (1).
Eficácia Terapêutica
Inibidores da xantina oxirredutase diminuem o nível sérico de ácido úrico, sendo, portanto
drogas hipouricêmicas. O alopurinol é o protótipo dos inibidores da xantina oxirredutase e tem
sido largamente prescrito nos casos de gota e hiperuricemia (2). Sua indicação está relacionada a
patologias ou circunstâncias que cursem com níveis séricos elevados de ácido úrico.
Schlesinger N et al,numa revisão de junho de 2009 sobre a terapia da gota, discorre sobre as
novas possibilidades terapêuticas, mas enfatiza o alopurinol como uma das pedras fundamentais
no tratamento da gota (3). Nesse estudo o alopurinol foi a droga de eleição no tratamento da
hiperuricemia e da artrite gotosa crônica, apresentando também excelente tolerabilidade e
segurança mesmo em grupos de risco como idosos, pacientes com insuficiência renal e nos
tratados com ciclosporina, apenas atentando-se para a redução das doses prescritas (4).
Bruce et al num estudo duplo cego randomizado, avaliou a eficácia do alopurinol na prevenção
e na recorrência dos cálculos renais de oxalato de cálcio (5).Concluíram que o alopurinol pode
ter uma atividade protetora em 15 a 20% dos pacientes que apresentem cálculos de oxalato de
cálcio e hiperuricosúria isolada,embora não tenha nenhum efeito sobre os pacientes com
hipercalciúria.
Numa revisão recente, Jeannie Chao et al (2009) concluíram que o alopurinol tem sido usado
em subdoses (<300mg/dia), o que pode explicar alguns fracassos no tratamento da gota ou da
hiperuricemia (6). A dose pode ser aumentada progressivamente até 800mg/dia, com segurança,
buscando alcançar 6mg/dL de ácido úrico sérico. O alopurinol vem sendo usado em doses
menores, principalmente pelo medo a reações de hipersensibilidade severa, que além de
infrequentes, não são dose dependente.
A Síndrome de Lise Tumoral (TLS) é uma constelação de distúrbios metabólicos observados
em tumores com alto turnover. Está associada à alta morbimortalidade. A TLS caracteriza-se
pelo aumento na liberação de conteúdos intracelulares (ácido úrico, potássio, fósforo) no
compartimento extracelular, que acaba por ultrapassar a capacidade de clearence do organismo.
TLS é usualmente causada pela quimioterapia, ainda que possa ocorrer espontaneamente. Uma
vez que o ácido úrico, o potássio e fósforo sejam eliminados pelos rins, TLS pode causar
hiperuricemia, hipercalemia e hiperfosfatemia evoluindo com insuficiência renal. A
patofisiologia da insuficiência renal da TLS é provavelmente multifatorial (7), no entanto um
sinal cardinal é a hiperuricemia levando a nefropatia pelo ácido úrico. O tratamento adequado
da TLS consiste de hidratação venosa generosa, terapia diurética, alcalinização da urina, e
inibição da produção de altos níveis de ácido úrico com doses elevadas de alopurinol (8).
Suzuki et al fizeram uma revisão (2009), onde são propostas novas indicações terapêuticas para
o uso do alopurinol, avaliando um possível papel na síndrome metabólica, na esteatose hepática,
na esteatohepatite e na doença cardiovascular, diminuindo o risco de morte por doença cardíaca,
além de importante papel como antioxidante (9).

Referências bibliográficas
1. Ettinger B et al. Randomized trial of allopurinol in the prevention of calcium oxalate
calculi. N Engl Med J. 1986; 315(22): 1386-1389.
2. Okamoto K. Inhibitors of xanthine oxido reductase. Nippon Rinsho. 2008 Apr; 66(4):
748-753.
3. Schlesinger N, Dalbeth N, Perez-Ruiz F. Gout - what are the treatment options. Expert
Opin Pharmacother. 2009 Jun; 10(8): 1319-1328.
4. Fam AG. Managing problem gout. Ann Acad Med Singapore. 1998 Jan; 27(1): 93-99.
5. Ettinger B et al. Randomized trial of allopurinol in the prevention of calcium oxalate
calculi. The New England Journal of Medicine. 1986 Nov, 439 - 442.
6. Chao J, Terkeltaub R. A critical reappraisal of allopurinol dosing, safety, and efficacy
for hyperuricemia in gout. Curr Rheumatol Rep. 2009 Apr; 11(2):135-140.
7. Jeha S. Tumor lysis syndrome. Semin Hematol. 2001 Oct; 38(4 Suppl 10): 4-8
8. Rampello E, Fricia T, Malaguarnera M. The management of tumor lysis syndrome. Nat
Clin Pract Oncol. 2006 Aug; 3(8): 438-47
9. Suzuki I et al. Allopurinol, an inhibitor of uric acid synthesis - Can it be used for the
treatment of metabolic syndrome and related disorders? Drugs Today (Barc). 2009
May; 45(5): 363-368
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas
O alopurinol é um inibidor da xantina oxidase.
O alopurinol e o oxipurinol, seu principal metabólito, diminuem os níveis de ácido úrico no
plasma e na urina através da inibição da xantina oxidase, enzima que catalisa a oxidação de
hipoxantina em xantina e de xantina em ácido úrico.
Além da inibição do catabolismo da purina, ocorre a inibição da biossíntese de novo da purina
pelo mecanismo de retroalimentação de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase em alguns
dos pacientes hiperuricêmicos, mas não em todos.

Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O alopurinol é ativo quando administrado por via oral e é rapidamente absorvido no trato
gastrintestinal superior. Estudos realizados detectaram o alopurinol no sangue 30 a 60 minutos
após a administração. Estimativas da biodisponibilidade variam de 67% a 90%.
Os picos plasmáticos do alopurinol geralmente ocorrem aproximadamente 1,5 hora após a
administração oral de Zyloric®, mas caem rapidamente e quase não são detectados após 6
horas. Os picos plasmáticos do oxipurinol geralmente ocorrem 3 a 5 horas após a administração
oral de Zyloric® e são muito mais sustentáveis. O tempo médio estimado para início da ação
farmacológica do medicamento é de uma a duas semanas (efeito máximo).

Distribuição
A ligação do alopurinol às proteínas plasmáticas é desprezível, e por isso não se espera que
variações nessa ligação alterem significativamente o clearence. O volume de distribuição
aparente do alopurinol é de aproximadamente 1,6L/kg, o que sugere captação relativamente alta
pelos tecidos. As concentrações tissulares do alopurinol não foram relatadas em humanos, mas é
provável que o alopurinol e o oxipurinol estejam presentes em concentrações mais altas no
fígado e na mucosa intestinal, onde a atividade da xantina oxidase é alta.

Metabolismo
O metabólito principal do alopurinol é o oxipurinol. Outros metabólitos do alopurinol são o
alopurinol-ribosídeo e o oxipurinol-7-ribosídeo.

Eliminação
Aproximadamente 20% do alopurinol ingerido é excretado nas fezes. Sua eliminação é feita
principalmente pela conversão metabólica em oxipurinol pelas xantina e aldeído oxidase, com
menos de 10% da droga inalterada excretada na urina.
O alopurinol tem meia-vida plasmática de cerca de 0,5 a 1,5 hora.
O oxipurinol é um inibidor da xantina oxidase menos potente que o alopurinol, mas sua meia-
vida plasmática é muito mais prolongada (segundo estimativa, de 13 a 30 horas no homem).
Dessa forma, a inibição eficaz da xantina oxidase é mantida pelo período de 24 horas com uma
única dose diária de Zyloric®. Pacientes com função renal normal acumularão o oxipurinol de
forma gradual até que seja atingida uma concentração plasmática no estado de equilíbrio. Ao
receber 300mg de alopurinol por dia, esses pacientes geralmente apresentarão concentrações
plasmáticas de oxipurinol de 5 a 10mg/L.
O oxipurinol é eliminado inalterado na urina, mas, por sofrer reabsorção tubular, tem uma longa
meia-vida de eliminação: os valores variam de 13,6 a 29 horas, conforme descrito. A grande
discrepância entre esses números pode ser resultado de variações no esquema do estudo e/ou
deverem-se ao clearence da creatinina dos pacientes.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal


O clearence do alopurinol e do oxipurinol é muito reduzido em pacientes com insuficiência da
função renal, o que resulta em níveis plasmáticos mais altos em caso de terapia crônica. Há
relatos de que em pacientes com valores de clearence de creatinina entre 10 e 20 mL/min
observaram-se concentrações plasmáticas de oxipurinol de cerca de 30 mL/L após tratamento
prolongado com 300mg de alopurinol por dia. Essa é, aproximadamente, a concentração que
seria atingida com doses diárias de 600mg em indivíduos com função renal normal. Assim, é
necessária uma redução da dose de Zyloric® em caso de insuficiência renal.

Farmacocinética em pacientes idosos


Não é provável que a cinética da droga seja alterada por outras causas além da deterioração da
função renal.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Zyloric® não deve ser administrado a indivíduos com conhecida hipersensibilidade ao
alopurinol ou a qualquer outro componente da fórmula.

Uso na gravidez – categoria C


Não há evidência suficiente da segurança de Zyloric® na gravidez humana. O uso na gravidez
deve ser considerado apenas quando não houver alternativa mais segura e quando a doença em
si representar riscos para a mãe ou para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.

Uso na lactação
Relatos indicam que Zyloric® é excretado no leite materno, porém não são conhecidos os
efeitos dessa excreção para o bebê.

Este medicamento é contraindicado para o uso por mulheres em período de amamentação.


Este medicamento não deve ser usado sem orientação médica por mulheres grávidas ou
que estejam amamentando.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Zyloric® deve ser descontinuado IMEDIATAMENTE quando ocorrer rash cutâneo ou outra
evidência de hipersensibilidade à droga.
As doses devem ser reduzidas em caso de insuficiência hepática ou renal. Pacientes em
tratamento de hipertensão ou insuficiência cardíaca, que usam diuréticos ou inibidores da ECA,
podem apresentar prejuízo da função renal, e o alopurinol deve ser utilizado com cautela nesse
grupo de pacientes.
Por si só, a hiperuricemia assintomática geralmente não é considerada uma indicação de uso de
Zyloric®. A modificação da dieta e da ingestão de líquidos, com controle da causa subjacente,
pode corrigir essa condição.

Ataques agudos de gota


O tratamento com alopurinol não deve ser iniciado até que um ataque agudo de gota tenha
terminado completamente, pois pode desencadear novos ataques.
No início do tratamento com Zyloric®, assim como com outros agentes uricosúricos, pode
desencadear-se um ataque agudo de artrite gotosa. Dessa forma, é aconselhável administrar, de
maneira profilática, um agente anti-inflamatório adequado ou colchicina, por alguns meses.
Deve-se consultar a literatura para detalhes sobre dose apropriada, precauções e advertências.
Caso ocorra um ataque agudo de gota em pacientes que usam alopurinol, o tratamento deve ser
mantido com a mesma dose e o ataque agudo deve ser tratado com um agente anti-inflamatório
adequado.

Depósito de xantina
Em condições em que a velocidade de formação de urato é muito aumentada (por exemplo, em
doenças malignas e seu tratamento e na síndrome de Lesch-Nyhan), a concentração absoluta de
xantina na urina pode, em raros casos, aumentar o suficiente para permitir o depósito no trato
urinário. Esse risco pode ser minimizado com hidratação adequada para permitir uma diluição
ótima na urina.
Cálculos renais de ácido úrico impactados
O tratamento adequado com Zyloric® levará à dissolução de grandes cálculos renais de ácido
úrico, com a remota possibilidade de impactação no ureter.

Gravidez e lactação - categoria de risco C.

Este medicamento não deve ser usado sem orientação médica por mulheres grávidas.

Não há evidência suficiente da segurança de Zyloric® na gravidez humana, não obstante este
medicamento tenha sido largamente usado, por muitos anos, sem consequência danosa aparente.
O uso na gravidez deve ser considerado apenas quando não houver alternativa mais segura e
quando a doença em si representar riscos para a mãe ou para o feto.
Relatos indicam que o alopurinol e o oxipurinol são excretados no leite humano. Foram
demonstradas concentrações de 1,4mg/L de alopurinol e 53,7 mg/L de oxipurinol no leite de
uma paciente que recebia 300mg/dia de Zyloric®. No entanto, não há dados relativos aos
efeitos do alopurinol ou de seus metabólitos no lactente.

Capacidade para dirigir e operar máquinas


Este medicamento pode causar sonolência e tonteira e dar sensação de desequilíbrio quando o
paciente ficar em pé ou andar. Dessa forma, o paciente que faz tratamento com Zyloric® deve
ter cuidado ao dirigir veículos, operar máquinas ou participar de qualquer outra atividade
perigosa, até que esteja certo de que Zyloric® não afeta seu desempenho.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco


Para o tratamento de pacientes com condições de alta substituição de urato, insuficiência renal e
hepática, ver maiores informações sobre a dosagem adequada em Posologia.
O uso em crianças é raramente indicado, exceto em condições malignas (especialmente
leucemia) e em certas disfunções enzimáticas, como a síndrome de Lesch-Nyhan.
Em pacientes idosos, na ausência de dados específicos, deve-se usar a menor dose que produza
redução satisfatória de urato. Deve-se dispensar especial atenção aos casos de disfunção renal.

Este medicamento contém LACTOSE.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

6-mercaptopurina e azatioprina
A azatioprina é metabolizada para 6-mercaptopurina, a qual é inativada pela ação da xantina-
oxidase. Quando a 6-mercaptopurina ou a azatioprina são administradas concomitantemente
com Zyloric®, deve ser utilizado apenas 1/4 da dose usual desses citostáticos, porque a inibição
da xantina-oxidase prolongará a atividade dos mesmos.

Vidarabina (adenina arabinosídeo)


Evidências sugerem que a meia-vida plasmática da vidarabina é aumentada na presença do
alopurinol. Quando os dois produtos são usados concomitantemente é necessário redobrar a
vigilância, a fim de identificar o aumento de efeitos tóxicos.

Salicilatos e agentes uricosúricos


O oxipurinol, principal metabólito do alopurinol, é por si só, terapeuticamente ativo, sendo
excretado pelos rins de modo semelhante ao urato. Por isso, as drogas com atividade
uricosúrica, como a probenecida e o salicilato (este em altas doses), podem acelerar a excreção
do oxipurinol. Dessa forma pode-se diminuir a atividade terapêutica de Zyloric®, mas o
significado disso deve ser avaliado em cada caso.

Clorpropamida
Quando Zyloric® for administrado em associação com a clorpropamida e a função renal for
reduzida, pode haver um aumento do risco de prolongamento da atividade hipoglicêmica, pois o
alopurinol e a clorpropamida podem competir pela excreção no túbulo renal.
Anticoagulantes cumarínicos
Há raros casos de aumento do efeito da varfarina ou de outro anticoagulante cumarínico quando
esses medicamentos foram administrados concomitantemente com o alopurinol; portanto, todos
os pacientes que tomem anticoagulantes devem ser cuidadosamente controlados.

Fenitoína
O alopurinol pode inibir a oxidação hepática da fenitoína, mas a importância clínica dessa
possibilidade ainda não foi demonstrada.

Teofilina
Foi relatada inibição do metabolismo da teofilina. O mecanismo de interação pode ser explicado
pelo envolvimento da xantina oxidase na biotransformação da teofilina no homem.
Os níveis de teofilina devem ser controlados no início da terapia com alopurinol e quando suas
doses são aumentadas.

Ampicilina/amoxicilina
Foi relatado um aumento da frequência de rash cutâneo entre os pacientes que usavam
ampicilina ou amoxicilina concomitantemente com o alopurinol, em comparação aos que não
recebiam as duas primeiras drogas. Não foi estabelecida a causa da associação. No entanto,
recomenda-se que seja utilizada, sempre que possível, uma alternativa à ampicilina ou à
amoxicilina em pacientes em tratamento com alopurinol.

Ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina, mecloroetamina


Foi relatado aumento da supressão da medula óssea por ciclofosfamida e outros agentes
citotóxicos entre pacientes com doença neoplásica (outras que não a leucemia) que tomavam o
alopurinol. Contudo, em um estudo bem controlado de pacientes tratados com ciclofosfamida,
doxorrubicina, bleomicina, procarbazina e/ou mecloroetamina (cloridrato de mustina), o
alopurinol não pareceu aumentar a reação tóxica desses agentes citotóxicos.

Ciclosporina
Relatos sugerem que a concentração plasmática da ciclosporina pode ser aumentada durante o
tratamento concomitante com alopurinol. A possibilidade de aumento da toxicidade da
ciclosporina deve ser considerada se as drogas forem administradas simultaneamente.

Didanosina
Em voluntários sadios e em pacientes HIV - positivos que recebiam didanosina, a Cmáx e a ASC
(área sob a curva) de didanosina plasmática apresentaram valores aproximadamente dobrados
com a administração concomitante de alopurinol (300mg diários), sem afetar a meia-vida
terminal. Dessa forma, reduções das doses de didanosina podem ser requeridas quando essa
droga é administrada concomitantemente com alopurinol.

Interações com etanol/alimentos


O uso concomitante de álcool pode diminuir a efetividade do alopurinol. Com o uso de
suplemento de ferro pode haver aumento da captação de ferro pelo fígado. Altas doses de
vitamina C (ácido ascórbico) podem acidificar a urina e aumentar o risco de formação de
cálculos renais.

Interações Medicamento-Exame Laboratorial e Não Laboratorial


Desconhece-se que o alopurinol altere a exatidão de exames laboratoriais ou não laboratoriais.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO


Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C), protegido da luz e
umidade.

Prazo de validade:
Para Zyloric® 100mg prazo de validade de 60 meses a partir da data de fabricação.
Para Zyloric® 300mg prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.


Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto:
Zyloric® é apresentado na forma de comprimidos circulares brancos, inodoros.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8.POSOLOGIA E MODO DE USAR


Zyloric® pode ser tomado uma vez ao dia, por via oral, após a refeição. É bem tolerado,
especialmente quando usado depois da ingestão de alimentos.
Mantenha o medicamento na embalagem original.
Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C), protegido da luz e
umidade.
As doses devem ser ajustadas por meio do controle das concentrações séricas de urato/ácido
úrico em intervalos adequados. Se a dose diária exceder 300 mg e houver manifestação de
intolerância gastrintestinal, pode ser apropriado um esquema de doses divididas.

Adultos e crianças maiores de 10 anos


Recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa (100mg/dia) a fim de reduzir os riscos
de reações adversas. A dose deve ser aumentada somente se a resposta referente à redução de
urato for insatisfatória. Deve-se ter precaução extra se a função renal estiver comprometida.
O seguinte esquema de dosagem deve ser considerado:
- de 100 a 200mg diários em condições leves;
- de 300 a 600mg diários em condições moderadamente graves;
- de 700 a 900mg diários em condições graves.
Se for requerida uma dosagem em função de mg/kg de peso corporal, a dosagem de 2 a 10
mg/kg de peso corporal por dia deve ser usada.

Crianças menores de 10 anos


De 10 a 20mg/kg de peso corporal por dia, até o máximo de 400mg diários. O uso em crianças é
raramente indicado, exceto em condições malignas (especialmente leucemia) e em certas
disfunções enzimáticas, como a síndrome de Lesch-Nyhan.

Idosos
Na ausência de dados específicos, deve-se usar a menor dose que produza redução satisfatória
de urato. Deve-se dispensar especial atenção aos casos de disfunção renal e às situações
descritas no item Advertências.

Insuficiência renal
Como o alopurinol e seus metabólitos são excretados pelos rins, o comprometimento da função
renal pode levar à retenção do fármaco e/ou de seus metabólitos, com consequente
prolongamento das meias-vidas plasmáticas. Na presença de insuficiência renal grave pode ser
aconselhável utilizar doses menores que 100mg/dia ou doses únicas de 100mg em intervalos
maiores que um dia.
Se houver disponibilidade de controle das concentrações plasmáticas do oxipurinol, a dose deve
ser ajustada para que os níveis plasmáticos dessa substância (principal metabólito do alopurinol)
sejam mantidos abaixo de 100µmol/L (15,2mg/L).
O alopurinol e seus metabólitos são removidos por diálise renal. Se for necessária diálise duas a
três vezes por semana, deve-se considerar um esquema posológico alternativo de 300 a 400mg
de Zyloric® imediatamente após cada sessão, sem doses intermediárias.

Insuficiência hepática
Devem ser utilizadas doses reduzidas em pacientes com insuficiência hepática.
Nos estágios iniciais do tratamento, recomenda-se que sejam realizados testes periódicos da
função hepática.

Tratamento de condições de alta substituição de urato, ou seja, neoplasias e síndrome de


Lesch-Nyhan
É aconselhável corrigir com Zyloric® a hiperuricemia e/ou a hiperuricosúria existentes antes de
iniciar o tratamento citotóxico. É importante assegurar a hidratação adequada do paciente para
que se mantenha ótima diurese e seja obtida a alcalinização da urina, aumentando-se assim a
solubilidade de urato/ácido. A dose de Zyloric® deve estar na faixa mais baixa das doses
recomendadas.
Se a nefropatia por urato ou outra patologia comprometer a função renal, devem-se seguir as
recomendações de dose do item Posologia (Insuficiência Renal). Dessa forma pode-se reduzir o
risco de depósito de xantina e/ou oxipurinol, evitando que a situação clínica se complique (Veja
também os itens Interações medicamentosas e Reações adversas).

Modo de uso
Pode ser tomado uma vez ao dia, por via oral. Se a dose diária exceder 300mg e houver
manifestação de intolerância gastrintestinal, pode ser apropriado um esquema de doses
divididas.
Os comprimidos de Zyloric® devem ser tomados após as refeições, com um copo de água. A
ingestão de bastante líquido é recomendada para permitir a eliminação de uma urina neutra ou
ligeiramente alcalina e uma diurese de aproximadamente 2 litros por dia (em adultos).

Duração de tratamento
A dosagem de alopurinol é baseada nas condições clínicas e resposta do paciente ao tratamento.
Este medicamento deverá ser usado regularmente para que o paciente possa se beneficiar dos
seus efeitos terapêuticos. Para tratamento da gota poderá ser necessário toma-lo por várias
semanas até que o efeito desejado seja obtido. Você poderá ter ainda outras crises de gota
durante vários meses após ter iniciado o tratamento com este medicamento até que o seu corpo
remova o ácido úrico em excesso. O alopurinol não é analgésico. Para alívio da dor produzida
pela gota, continue tomando também os seus medicamentos analgésicos e anti-inflamatórios
prescritos nas crises de gota, como orientado por seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Algumas pessoas podem apresentar reações adversas ao fazer uso de Zyloric®. Se você sentir
algum dos sintomas abaixo enquanto usar este medicamento, pare de ingeri-lo e informe seu
médico o mais rápido possível:
A divisão das reações adversas em categorias, por frequência, foi feita por estimativa, uma vez
que não estão disponíveis dados adequados para calcular a incidência da maior parte delas. As
raras e muito raras foram identificadas por meio da farmacovigilância pós-comercialização. A
seguinte classificação de frequência tem sido utilizada: muito comum (≥1/10 - >10%), comum
(≥1/100 e <1/10- >1% e <10%), incomum (≥1/1.000 e<1/100- .0,1% e <1%), rara (≥1/10.000 e
<1/1.000 - >0,01% e <0,1%) e muito rara (<1/10.000 - <0,01%).

São raras as reações adversas a Zyloric® na população global tratada com este medicamento,
além de terem, na maioria dos casos, pouca importância. A incidência é mais alta na presença de
disfunção renal e/ou hepática.
Reações comuns (>1% e <10% - 1/100 e 1/10) - rash (o risco aumenta pela utilização de
ampicilina ou amoxicilina), náuseas, vômitos, insuficiência ou disfunção renal. As reações de
pele são as mais comuns e podem ocorrer a qualquer tempo durante o tratamento. Podem ser
pruriginosas, maculopapulares, às vezes escamosas, às vezes purpúricas e raramente
esfoliativas. Zyloric® deve ser descontinuado IMEDIATAMENTE caso ocorram essas reações.
Após a recuperação da reação leve, Zyloric® pode ser novamente administrado, em doses mais
baixas (por exemplo, de 50mg/dia), aumentadas gradualmente. Caso o rash cutâneo ocorra
novamente, Zyloric® deve ser PERMANENTEMENTE suspenso, pois podem acontecer
reações de hipersensibilidade mais graves. Relatos posteriores sugerem que as náuseas e
vômitos parecem não serem tão graves e poderem ser evitados quando se administra Zyloric®
após as refeições.
Reações incomuns (>0,1% e <1% - >1/1.000 e <1.000) - reações de hipersensibilidade e
aumento assintomático nos testes de função hepática.
Reações raras (0,01% e <0,1% - >1/10.000 e <1.000) - hepatite (incluindo necrose hepática e
hepatite granulomatosa). Foi relatada disfunção hepática sem evidências de hipersensibilidade
generalizada.
Reações muito raras (<0,01% - <1/10.000) - furunculose, agranulocitose, anemia aplástica,
trombocitopenia. Foram recebidos relatos muito raros de trombocitopenia, agranulocitose e
anemia aplásica, especialmente em indivíduos com função renal e/ou hepática comprometida, o
que reforça a necessidade de cuidados especiais nestes grupos de pacientes. Linfadenopatia
angioimunoblástica. Reações graves de hipersensibilidade, podem se relacionar ao uso da droga
como reações de pele esfoliativas, febre, linfadenopatia, artralgia e/ou eosinofilia, incluindo
também Síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica, que ocorrem raramente.
A vasculite e a resposta tissular podem estar associadas ao uso da droga, e podem se manifestar
de diversas maneiras tais como hepatite, disfunção renal e, muito raramente, convulsão. Muito
raramente foram reportados choques anafiláticos agudos. Essas reações podem ocorrer a
qualquer tempo durante o tratamento, caso em que Zyloric® deve ser suspenso IMEDIATA E
PERMANENTEMENTE.
Os corticosteroides podem ser benéficos para superar manifestações de hipersensibilidade
cutânea. Quando ocorreram reações de hipersensibilidade generalizada, estavam presentes
disfunções renais e/ou hepáticas, especialmente nos casos em que o desfecho foi fatal.
Linfadenopatia angioimunoblástica foi descrita muito raramente após biópsia de linfadenopatia
generalizada. Parece ser reversível com a suspensão do Zyloric®.
Diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipertensão, hematêmese recorrente, esteatorreia, estomatite e
alterações dos hábitos intestinais. Depressão, coma, paralisia, ataxia, neuropatia, parestesia,
sonolência, dor de cabeça, alteração do paladar, catarata, distúrbios visuais, alterações
maculares, vertigem, angina e bradicardia. Angioedema, erupções crônicas, alopecia,
descoloração dos cabelos.
Tem sido reportada a ocorrência de angioedema, com ou sem sinais e sintomas de
hipersensibilidade generalizada ao alopurinol.
Hematúria, uremia, infertilidade masculina, disfunção erétil, ginecomastia, edema, mal-estar
generalizado, astenia, febre.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância


Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou
para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
Foi relatada ingestão de até 22,5 g de alopurinol, sem efeitos adversos. Sinais e sintomas como
náusea, vômito, diarreia e tonteira foram observados em um paciente que ingeriu 20g de
alopurinol. Houve recuperação após medidas gerais de suporte.
A absorção maciça de Zyloric® pode conduzir a uma considerável inibição da atividade da
xantina oxidase, a qual não produz efeitos indesejáveis, a não ser afetar o efeito de alguma
medicação concomitante, especialmente a mercaptopurina e/ou azatioprina. A hidratação
adequada do paciente para manter ótima diurese facilita a excreção do alopurinol e de seus
metabólitos. Se for considerada necessária, pode ser utilizada hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

III – DIZERES LEGAIS

Registro MS nº 1.3764.0022
Farm. Resp.: Juliana Aguirre M. Pinto
CRF-ES nº 3198
Fabricado por: Aspen Port Elizabeth (PTY) Ltd, Cnr Fairclough and Gibaud Roads, Korsten,
Port Elizabeth 5201, África do Sul

Registrado por: Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.


Avenida Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra/ES
CNPJ: 02.433.631/0001-20
Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

ZY_BU_PS.01.14
ZYLORIC
HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO

Data da Data de
Número do
Nome do assunto notificação/ aprovação Itens alterados
expediente
petição da petição

Dizeres Legais:
Alteração do local de fabricação

Onde se lia:
Fabricado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda
Será gerada no NOVO - Notificação
Estrada dos Bandeirantes, 8.464 – Rio de
momento do de alteração de texto 01/10/2014 01/10/2014
Janeiro/RJ.
peticionamento. de bula – RDC 60/12
Leia-se:
Fabricado por: Aspen Port Elizabeth (PTY) Ltd,
Cnr Fairclough and Gibaud Roads, Korsten,
Port Elizabeth 5201, África do Sul.