Vous êtes sur la page 1sur 148

Basado en el Informe 39, anexo 3, y

el informe 46 anexo 2, de la OMS.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


OBJETIVO: conocer
— Agua para uso farmacéutico y Normatividad: Revisión del Informe
39, anexo 3 y actualización Informe 45, anexo 3, RTCA y Guía de
BPM.
—Partes de un sistema para producir Agua Grado Farmacéutico.
— Requerimientos de cada parte del sistema de Agua Grado Farmacéutico,
Instalación.
— Especificaciones Farmacopéicas del Agua para uso farmacéutico.
— Acero Inoxidable y Pasivación.
— Calificación del sistema:
— Protocolo e Informe de Instalación.
— Protocolo e Informe de Operación.
— Protocolo e Informe de Desempeño.
— Mantenimiento del sistema de Agua
— Revisión del sistema de agua
— Conocer la bibliografía disponible acerca del Agua para uso
farmacéutico.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
PRINCIPALES CAMBIOS EN EL INFORME 46
ANEXO 2, CON RESPECTO AL 39, ANEXO 3.
5. Producción de agua purificada.
5.3.4. lo siguiente debe ser considerado:
- La sanitización: mayor a 65 grados centígrados, antes
era mayor de 70 grados centígrados.
6. Sistemas de almacenamiento y distribución del agua.
6.2. Materiales en contacto con los sistemas de agua para
uso farmacéutico.
• Juntas: Inspección visual de soldaduras:
– Soldadura Manual: cerca del 100%
– Soldadura orbital: 10%

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
PRINCIPALES CAMBIOS EN EL INFORME 46
ANEXO 2, CON RESPECTO AL 39, ANEXO 3,
continuación:
6. Sistemas de almacenamiento y distribución del
agua.
6.5.4. Técnicas para controlar la biocontaminación.
- La pata muerta no debe exceder de 3 veces el
diámetro de la tubería. Antes era de 1.5 veces.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
PRINCIPALES CAMBIOS EN EL INFORME 46
ANEXO 2, CON RESPECTO AL 39, ANEXO 3,
continuación:
7. Consideraciones Operacionales:
- Tiempo de monitoreo para fases 1 y 2:
2 semanas c/u. Antes era de de 2 a 4
semanas.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
GENERALIDADES
• La principal materia prima de uso farmacéutico.
• Uso Farmacéutico:
– Disolver
– Absorber
– Adsorber
– Suspender

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
ESTUDIO DEL INFORME 39,
ANEXO 3, OMS, 2005
BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA:
AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
Alcance:
Agua Para Uso Farmacéutico (WPU)

— Agua purificada (WP)


— Agua para inyección (WFI)

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


METODOS PARA PRODUCCIÓN DE
AGUA PURIFICADA
Las farmacopeas establecen:
– Especificaciones.
– La USP especifica que WFI: Destilación.
– No establecen ningún método específico
para generar agua purificada:
• Intercambio iónico
• Ultrafiltración
• Osmosis inversa
• Destilación

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
EVOLUCIÓN DE LOS SISTEMAS DE
AGUA

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.
PARTES QUE COMPONEN UN
SISTEMA DE AGUA GRADO
FARMACEÚTICO.

— PRETRATAMIENTO
— GENERACIÓN
— DISTRIBUCIÓN
— Y ALMACENAMIENTO

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


SISTEMA PARA AGUA PURIFICADA UN PASO
DE OI Y EDI, PRETRATAMIENTO Y
GENERACIÓN Y DISTRIBUCIÓN

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


CONSIDERACIONES DEL SISTEMA DE
WP: Pre-tratamiento y Generación
• Alimentación de agua, cuya calidad puede variar de acuerdo a las
estaciones.
• Las especificaciones finales del agua requerida.
• Diagramar la secuencia de pasos para la el pretratamiento y
purificación del agua.
• El alcance del pretratamiento que se requiere para proteger la
generación del agua.
• Descripción detallada del equipo de generación el WP.
• Diagrama de los puntos de muestreo del Pre-tratamiento y
Generación de WP.
• Diagrama que muestre los instrumentos que tienen los equipos
de pretratamiento y generación de WP: manómetros, medidores
de flujo, conductividad, pH y Total de Carbono Orgánico.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
CONTROL MICROBIANO DE WP:
Pre-tratamiento y Generación
Condición: a temperatura ambiente.
• Susceptible de contaminación.
• Incluir en el sistema luz ultravioleta.
• Seleccionar elementos en la generación que puedan ser
sanitizados térmicamente.
• Considerar métodos químicos para sanitizar como:
Ozono (se elimina con UV).

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
PRE-TRATAMIENTO Y
GENERACIÓN DE
WFI

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
CONSIDERACIONES DEL SISTEMA DE
WFI: Pre-tratamiento y Generación
• Calidad del agua de alimentación.
• Especificaciones de la calidad requerida por las
farmacopeas.
• Tamaño adecuado para evitar que haya muchos
ciclos de apagado/encendido.
• Sistema de drenado rápido.
• Sistema de ingreso de aire filtrado para evitar
contaminación.
• LA USP SOLAMENTE ACEPTA DESTILACIÓN PARA
WFI.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
ALMACENAMIENTO Y
DISTRIBUCIÓN DEL SISTEMA
DE AGUA

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
SISTEMA PARA AGUA PURIFICADA DOBLE PASO
DE OI, PRETRATAMIENTO Y GENERACIÓN Y
DISTRIBUCIÓN

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
ASPECTOS GENERALES
• Almacenamiento y distribución es clave en
todo el sistema.
• Debe estar totalmente integrado a
pretratamiento y generación.
• Diseñado para:
– evitar contaminación
– y facilitar la sanitización

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MATERIALES EN CONTACTO CON EL
AGUA PW Y WFI
• Tanque de almacenamiento.
• Tubería
• Válvulas
• Codos y férulas
• Sellos
• diafragmas
• Instrumentos

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
8 CONDICIONES DE LOS MATERIALES
1. Compatibilidad
2. Prevención de lavado o disolución
3. Resistente a la corrosión
4. Acabado interno
5. Soldaduras
6. Diseño de uniones
7. Documentación
8. Tipo de materiales
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
1. Compatibilidad
•Química
• Temperatura

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
2. Prevención de Lavado
• El agua no debe disolver los
materiales en contacto, a ninguna
temperatura de trabajo.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
Resistencia a la corrosión
El agua es altamente corrosiva.
• Materiales compatibles entre si.
• El material debe ser acero inoxidable
316 L.
• El acero debe ser pasivado después de
ser instalado.
• Debe haber un procedimiento y
registro de la pasivación
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
Acabado interno
El agua es altamente susceptible de
contaminación microbiana, a temp.
Ambiente forma biofilm
• El pulido interno promedio:
< 0.8 micrones (Ra =Roughness average)
• El pulido puede ser:
• mecánico ó
• electro pulido.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
Calidad del acabado interno
informe 39, anexo 3, inciso 6.2.
• Crítico para evitar el biofilm.
• Un buen nivel de rugosidad en el
almacenamiento y distribución.
• El acabado interno debe tener un promedio
arítmético (Ra) no debe ser más grande de 0.8
micrometros.
• El acero puede pulido: mecánicamente y por
electropoludio.
• El electropulido mejora la resistencia del acero a
la corrosión.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
Soldadura
• Los materiales deben unirse bajo condiciones
controladas con soldadura autógena.
• El control de la soldadura debe incluir:
– Calificación del soldador.
– Las probetas
– Las bitácoras de cada soldadura.
– Inspección visual de las soldaduras: boroscopía
• Penetración,
• Continuidad,
• Ausencia de puntos de soldadura con precipitación de
carburos (puntos negros) y color.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
Materiales
• Todos los materiales del sistema deben tener
certificado de materiales.
• Los materiales del sistema pueden ser:
316 L acero inoxidable, polipropileno,
polyvinylidenedifluoride y perfluoroalkoxy
(para accesorios).
• Otros materiales tales como cloruro de
polivinilo sin plastificar (uPVC) se pueden
utilizar para el equipo del pretratamiento e
intercambiadores de iones.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
TANQUE DE ALMACENAMIENTO
• Capacidad
– Debe funcionar como un amortiguador entre la
generación y la distribución.
– Es estratégico para recircular continuamente el
agua.
– El volumen debe ser lo suficientemente grande
para soportar paros del generador por fallas.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
TANQUE DE ALMACENAMIENTO,
continúa……….
• Control de la Contaminación:
– Debe tener estar equipado con spray balls.
– Poseer filtro de venteo, hidrofóbico de 0.22
micras, resistente al calor.
– Con chaqueta de calentamiento cuando no hay
intercambiadores de calor en el loop.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
TUBERÍA EN CIRCUITO O LOOP
• Consideraciones:
– Asegurar la circulación constante del agua.
– Que sea de fácil sanitización.
– No debe tener filtros bacteriológicos.
• Control de temperatura:
– Tanque enchaquetado.
– Intercambiadores de calor
• Bombas de circulación:
– Tipo sanitario (316 L)
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
Almacenamiento y
Loop ó circuito de
agua
Almacenamiento y
Distribución
Sanitario para Agua Purificada
Tanque
Sanitario para Agua Purificada
Bomba y manómetro
Sanitarios para Agua Purificada
Lámpara uv
Sanitaria para Agua Purificada
Tubería
Sanitaria para Agua Purificada
Puntos de uso o
bajadas
Sanitaria para Agua Purificada
VÁLVULAS DE
MUESTREO
Sanitaria para Agua Purificada
TUBERÍA EN CIRCUITO O LOOP,
continúa…………………
Técnicas para el control de la biocontaminación:
• Mantener circulando continuamente el agua.
• El loop debe ser lo más corto posible y tener el menor
número de tomas posible.
• El loop debe tener por lo menos 1% de desnivel para
facil drenaje.
• En los puntos de uso la pata muerta no debe ser
mayor de 1.5 veces (3 veces ahora) el diámetro de la
tubería.
• En los puntos de uso deben utilizarse válvulas de
diafragma.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
TUBERÍA EN CIRCUITO O LOOP,
continúa…………………
• El crecimiento de microorganismos pueden
ser inhibidos utilizando en el sistema:
– lámparas UV
– Manteniendo el agua a 70-80 grados (65 ahora)
centigrados
– Sanitizar periódicamente a más de 70 grados C

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
¿Y QUE DICE LA GUÍA DE BPM
DEL RTCA SOBRE EL AGUA?

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
Guía de Verificación RTCA Capítulo 16:16.4:f
SE REALIZA Y DOCUMENTA LA CALIFICACION Y VALIDACION DE SISTEMA DE AGUA
Se ha realizado la calificación de la instalación del sistema de agua (CI o IQ)?
Existe protocolo e informe de la calificación de la instalación del sistema de agua?
• El protocolo incluye lo siguiente:
- Revisión de las instalaciones
- Especificaciones de equipos versus diseño
- Pruebas de rugosidad de soldaduras en tuberías
- Ausencia de puntos/tramos muertos de tuberías
- Pasivación de tuberías y tanques
- Revisión de los planos del sistema como fue construído (as built)?
- Revisión de procedimientos de operación, de limpieza y sanitización, de mantenimiento
preventivo?
- Calibración de instrumentos de medición
• El informe incluye lo siguiente: - Conclusión/ Resumen
– Descripción del ensayo realizado
– Tablas de datos
– Resultados
– Conclusiones
– Referencias del protocolo
– Firmas de revisión y aprobación
Se ha realizado la calificación de la operación del sistema de agua (CO u OQ)?
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
Guía de Verificación RTCA Capítulo 16:16.4:f

Existe protocolo e informe de la calificación de la operación del sistema de


agua?
• El protocolo incluye lo siguiente:
- Capacidad de producción del sistema de agua (L/min)
- Tipo de flujo y velocidad del agua
- Operación de válvulas
- Operación de sistemas de alarma
- Operación de controles
• El informe incluye:
- Conclusión/ Resumen
- Descripción del ensayo realizado
- Tablas de datos
- Resultados
- Conclusiones
- Referencias del protocolo
- Firmas de revisión y aprobación
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
Guía de Verificación RTCA Capítulo
16:16.4:f
Se ha realizado la calificación de desempeño (performance) del sistema de agua (CD o PQ):
• Fase 1, Fase 2 y Fase 3?
• Validación Fase 1:
– Están definidos los parámetros operacionales?
– Están definidos los procedimientos de limpieza y sanitización; incluyendo sus frecuencias?
– Cuentan con los registros de muestreo diario de cada punto de pre-tratamiento y de cada punto de
uso, efectuado durante un período de 2 a 4 semanas?
– Tienen los procedimientos escritos del sistema de agua?
• Validación Fase 2:
– Cuentan con los registros de muestreo diario de cada punto de pre-tratamiento y de cada punto de
uso, efectuado durante las siguientes 4 a 5 semanas después de cumplida la Fase 1?
– Los resultados de estos registros demuestran que el sistema está controlado (cumple con los
parámetros definidos en las especificaciones respecto de la calidad de agua y cumple con los
parámetros del sistema de agua )?
– Disponen de los informes que resumen los resultados de las fases 1 y 2 de la validación?
• Validación Fase 3:
– Cuentan con los registros de muestreo semanal de todos los puntos de uso correspondientes a un
período de un año?
– Los resultados de estos registros demuestran que el sistema está controlado?
– Disponen del informe resumen de la validación?
– Los componentes del sistema se encuentran en buen estado?

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
Guía de Verificación RTCA Capítulo
16:16.4:f
Existe el protocolo e informe de la calificación del desempeño
(performance) del sistema: Fase 1, Fase 2 y Fase 3?
El protocolo incluye lo siguiente:
- Plano del sistema con indicación de puntos de uso
- Programa de rotación de puntos de muestreo (en caso que no se
muestreen siempre todos los puntos de uso)?
- Protocolos de análisis fisicoquímicos y microbiológicos
- Programa de frecuencia de análisis para la liberación del sistema de
agua
- Programa de frecuencia de análisis para el seguimiento del sistema
de agua

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
Guía de Verificación RTCA Capítulo
16:16.4:f
El informe incluye lo siguiente:
- Conclusión/ Resumen
- Descripción del ensayo realizado
- Tablas de datos - Resultados
- Conclusiones
- Referencias del protocolo
- Firmas de revisión y aprobación

Están los instrumentos críticos de medición calibrados?


- Existen los informes de calibración?
- Poseen etiquetas donde figuren fecha de la última calibración?
- El informe final de la validación del sistema de agua esta avalado
por la firma de todos los involucrados, la verificación y firma de
Garantía de Calidad?
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS DE
AMERICA, 39
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.
ESPECIFICACIONES DEL AGUA
PURIFICADA Y PARA INYECCIÓN

• Físicos
• Químicos
• Microbiológicos

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
Especificaciones agua de Potable
AGUA POTABLE
E. coli 0 UFC/mL
Todos los parámetros Enterococos 0 UFC/
USP
microbiológico mL Clostridium
perfingens 0 UFC/mL
SUAVIZADOR DE AGUA

Microbiológico de salida < 100 UFC/mL Método USP

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


Especificaciones Agua Purificada y WFI
ESPECIFICACIONES USP 22 USP 23 A LA 39
Pasar la prueba de Eliminado, reemplazado por
Sustancias oxidables
permanganato de potasio TOC, USP VIGENTE
Eliminado, reemplazado por
Sólidos totales (mg/L) 10
conductividad
TOC ------------- 500 partes x billón
1.3 microsiemens a 25 grados
Conductividad -------------
Centígrados
MICROBIOLOGIA
Purificada 100 UFC/mL 100 UFC/mL
WFI 50 UFC/mL 10 UFC/100 mL
ENDOTOXINAS
Purificada No especifica No especifica
WFI 0.25 UE Sin cambio
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.
Especificaciones continua...............
ESPECIFICACIONES USP 22 USP 23 A LA 39
Reemplazado por
pH 5 a 7
conductividad
Eliminado, reemplazado por
Cloruros 0.6
conductividad
Eliminado, o haber pasado la
Sulfatos 1.0 prueba de permanganato para
sustancias oxidables
Eliminado, reemplazado por
Amoníaco 0.03
conductividad
Eliminado, reemplazado por
Calcio 1.0
conductividad
Eliminado, reemplazado por
Bióxido de carbono 5.0
conductividad
Eliminado, reemplazado por
Metales pesados 0.1 como Cu2
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.
conductividad
Especificaciones Agua Purificada
• Especificación Rango Norma Norma

TOC < 0.5 ppm USP 39 FEUM

Conductividad < 1.3 µm/cm USP 39 FEUM

pH 5.0 - 7.0 USP 39 FEUM

Microbiológico
< 100 UFC/mL USP 39 FEUM
Identificar cepas

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


Especificaciones Agua para
Inyección

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


COMPARACIÓN ENTRE FARMACOPEAS
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
ACERO INOXIDABLE Y
PASIVACIÓN

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
Alotropía del Fe-C

• Ferrita
• Austenita
• Duplex

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
CLASIFICACION DE LOS ACEROS
INOXIDABLES

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
Aceros Inoxidables Ferríticos
(AISI 430,409,434) Contienen Cromo del 12 al 18 % y
Carbono menos del 0.2%
Características:
• Magnéticos, no son endurecibles por tratamientos
térmicos, pobre soldabilidad.

Usos de los aceros inoxidables ferríticos :


• Cuchillería y baterías de cocina.
• Recubrimiento de columnas, plafones, puertas,
elevadores.
• Recubrimiento de pipas.
• Sistemas de escape (409).
• Estructura de Autobuses (409).
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
Aceros Inoxidables Martensíticos (ACEROS
TEMPLADOS)
(AISI 410,420,431) Contienen Cromo del 12 al 18 % y
Carbono entre 0.2 al 1.2% .

Características:
• Magnéticos ,Son endurecibles por tratamientos térmicos,
Soldabilidad pobre. Moderada resistencia a la corrosión.
• Alta resistencia mecánica y dureza.

Usos de los aceros inoxidables martensíticos:


• Instrumental Quirúrgico (420).
• Accesorios para procesamiento de alimentos.
• Válvulas emisión y admisión en automóviles.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
Aceros Inoxidables Austeníticos
(AISI 304,304L ,321,316,316L 316Ti 317L) Contienen Cromo del 12
al 28% ,Níquel 6 al 26%, Molibdeno 2-3% y Carbono entre 0.03 Y
0.08%.

Características:
•No son magnéticos , No son endurecibles por tratamientos
térmicos, Soldabilidad Excelente, Alta resistencia a la corrosión.

Usos de los aceros inoxidables austeníticos:


• Industria Farmacéutica.
• Industria Alimenticia.
• Industria Química.
• Arquitectónica
• Automotriz

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
ACABADOS SUPERFICIALES
ACABADO PULIDO RUGOSIDAD MEDIA
(GRANO ó GRIT) (Micras ó Ra )
120 1.3-2.0
150 0.9-1.3
180 0.6-0.9
240 0.4-0.6
320 0.25-0.40
400 0.10-0.25
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
ACABADOS SUPERFICIALES

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
ACABADOS SUPERFICIALES

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
ELECTROPULIDO

• Este proceso electroquímico remueve una final capa


superficial, quedando una superficie microscópicamente lisa,
altamente resistente a la corrosión y reflectiva con una
excelente película de óxido.

• El último acabado será fuertemente dependiente de la


condición de la superficie previa al electropulido. El proceso
es también apropiado para remover finas rebabas
provenientes de componentes maquinados.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
ELECTROPULIDO

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
IDENTIFICACION DEL ACERO
INOXIDABLE

Cualitativo:
– Prueba de Gota

Cuantitativo:
Análisis metalográfico
– Destructivo
– No destructivo

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
IDENTIFICACION DEL ACERO
INOXIDABLE
Cualitativo

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
IDENTIFICACION DEL ACERO
INOXIDABLE

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
IDENTIFICACION DEL ACERO
INOXIDABLE
Cuantitativo

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
IDENTIFICACION DEL ACERO
INOXIDABLE

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
PASIVACIÓN
El acero inoxidable debe su resistencia a la corrosión a una
muy delgada película de óxido de cromo, transparente, en la
superficie que se forma al contacto con el oxígeno en el aire.
Esta acción puede ser acelerada por inmersión en ácido nítrico
o cítrico del 10 al 15 % en solución diluida de agua y esto es
conocido como Pasivación. Los productos de tipo soluciones
en spray y pastas también pueden usarse para pasivar.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
ILUSTRACIÓN DE
PASIVACIÓN

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
PRIMERO DECAPAR

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
SEGUNDO PASIVAR

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
VALIDACIÓN DEL SISTEMA DE
AGUA
PROTOCOLOS DE IQ, OQ Y PQ

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
FORMATO GENERAL DE PROTOCOLOS
E INFORME
• Datos Generales
• Objetivo
• Alcance
• Responsabilidad
• Descripción del Sistema
• Normatividad que aplica
• Asignación de tareas
• Criterios de Aceptación
• Procedimiento
• Cronograma
• INFORME
– Resultados que demuestran el cumplimiento de los criterios de aceptación
– Listado de desviaciones
– Vigencia de la calificación
– Conclusiones
– Control de cambios
– Bibliografía
– Anexos
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

INSTALACIÓN

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN IQ
1. Instalaciones Físicas:
Tanque Cisterna:
– Acabados lisos y de fácil limpieza.
– Tapadera adecuada.
Área adecuada: acabados sanitarios y de fácil
limpieza:
– Pisos
– Techos
– Puertas
– Ventanas
– Aire
– Esclusas
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN IQ
2. Documentación completa:
– Especificaciones del sistema
– Ordenes de compra
– Manuales del fabricante (equipos e instrumentos)
– Planos y diagramas
– Certificados de materiales del tanque y loop
– Bitácoras de soldaduras por día de trabajo.
– Probetas y video de boroscopías
– Certificados de soldadores del loop
– Documentación del material soldante
– Documentación de gases inertes
– Certificados de calibración de instrumentos (potenciómetros,
conductivímetros y manometros)
– Rotulación completa del equipo y área.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN IQ
3. Instalación correcta de todos los componentes del sistema:
– Clorinador en el tanque cisterna.
– Pretratamiento y generador de agua.
– Conductivímetro en línea
– Potenciometro en línea
– Lámpara de UV a la salida del agua del generador
– Llaves de muestreo
– Loop entre el generador y el tanque de almacenamiento.
– Tanque de almacenamiento: spray ball, filtro de venteo
– Bomba sanitaria
– Manómetro sanitario
– Instalación del loop de acuerdo a Plano:
• Identificación de soldaduras
• Inclinación de al menos 1% hacia los puntos de uso
• Válvulas de diafragma en puntos de uso
– Lámpara UV al retorno del tanque
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
4. Instalación eléctrica correcta:
– Cada elemento de acuerdo al manual del
fabricante.
5. Verificación de Calibración de instrumentos.
6. Listado de repuestos recomendados

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

OPERACIÓN

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN OQ
1. Documentación completa:
– Limpieza y desinfección del tanque cisterna
– Procedimiento de cloración del tanque cisterna
– Procedimiento y operación y limpieza de suavizadores de agua
– Procedimiento de verificación, limpieza y cambio de lámparas UV
– Procedimiento de regeneración de las resinas de intercambio iónico.
– Procedimiento para la verificación de los parámetros de PH y conductividad en
los sistemas de intercambio iónico
– Limpieza y desinfección de tanques de almacenamiento de agua purificada
– Procedimiento de desinfección con agua caliente de la tubería de agua purificada
– Procedimiento para la verificación de los parámetros de PH y conductividad en
los sistemas de intercambio iónico
– Calibración, uso y limpieza del Conductivimetro.
– Muestreo y análisis fisicoquímicos de agua purificada y agua para inyección.
– Control microbiológico de agua purificada y agua para la fabricación de
inyectables
– Uso del analizador de carbono orgánico total (TOC)
– Aprobación del agua purificada y agua destilada
– Métodos microbiológicos validados.
– Matrices de capacitación del personal de mantenimiento, de Control de Calidad
y Operativo. MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN OQ
2. Verificación del funcionamiento:
PRETRATAMIENTO Y GENERACIÓN DE AGUA PURIFICADA
Criterios de Aceptación Prueba

AGUA POTABLE

E. coli 0 UFC/mL Enterococos 0


UFC/ mL Clostridium perfingens 0
Todos los parámetros microbiológico UFC/mL Norma Coguuanor

SUAVIZADOR DE AGUA
Microbiológico de salida < 100 UFC Método USP
Capacidad 8.5 galones x minuto Volumetrico

GENERADOR DE AGUA PURIFICADA


Conductividad de entrada > 1.3 ms/s Método USP
Conductividad de salida < 1.3 ms/s Método USP
pH de entrada 5.00 - 7.00 Método USP
pH de salida 5.00 - 7.00 Método USP
TOC de entrada > 0.5 ppm Método USP
TOC de salida < 0.5 ppm Método USP
Microbiológico de entrada < 100 UFC Método USP
Microbiológico de salida < 100 UFC Método USP
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
Capacidad 12 m3 / h
MS. Método USP
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN OQ
2. Verificación del funcionamiento:
ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN DE AGUA PURIFICADA
Criterios de Aceptación Prueba

TANQUE
Integridad de filtro de venteo intacto Método Punto de burbuja
medición de temperatura x
Temperatura de calentamiento hasta 150ºC Termocopla
Método x caudal versus
Volumen de almacenamiento 2000 L tiempo
conductividad <
Pasivasión 1.3mS/s USP
funcionamiento de spray balls 270ºC Método del colorante
Válvula de presión de vapor >2 bar Método de sobre presión
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN OQ
2. Verificación del funcionamiento:
LOOP DE DISTRIBUCIÓN
se debe de mantener la
presión en todos los Prueba de apertura de puntos
Simultaneidad puntos de uso y capacidad
Drenabilidad Litros en el loop Volumen de vaciado
Medición de conductividad en
retorno del loop 0 - 1,3 mS/cm a 25ºC MT-PG-006 y CC-PA-055
Nivel de TOC 0 - 500 ppb CC-PG-054
Medición de velocidad en el retorno
del loop 1 - 2,1 m/s # 6,3- 13 m3/h Prueba de cubeta calibrada
Microbiológico de salida < 100 UFC CC-PG-068
Medición de temperatura del agua
salida del tanque hacia el loop 10ºC - 80ºC medición de la temperatura
Medición de temperatura del agua
retorno de loop 10ºC - 80ºC medición de la temperatura
Velocidad de bomba 3450 rpm medir con un tacómetro
Presión de agua dentro de loop al
salir de la bomba 1 bar Medir con un manómetro
Presión de agua dentro de loop al
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
1 bar Medir con un manómetro
retorno al tanque MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

DESEMPEÑO
USP 39
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
Especificaciones Agua Purificada

Especificación Rango Norma Norma

TOC < 0.5 ppm USP 39 FEUM

Conductividad < 1.3 µm/cm USP 39 FEUM

Microbiológico
Identificar cepas < 100 UFC/mL USP 39 FEUM

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


Especificaciones Agua para Inyección

Especificación Rango Norma Norma

Endotoxinas < 0.25 UE USP 39 FEUM

Conductividad < 1.3 µm/cm USP 39 FEUM

Microbiológico
Identificar cepas < 100 UFC/mL USP 39 FEUM

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
DESEMPEÑO
FASE 1:
– 2 semanas monitoreo en todos los puntos de uso.
– El sistema opera en forma continua sin fallas ni desviaciones.
– Procedimiento, diagrama de tomas, plan y registro de
muestreo.
– Muestreo del agua de alimentación del generador.
– Muestreo diario de cada paso en la purificación.
– Afinar los rangos apropiados de operación.
– Afinar los procedimientos de operación, limpieza, sanitización
y mantenimiento.
– Demostrar que el agua que se libera para producción es de la
calidad y cantidad requerida.
– Establecer los niveles de alerta y acciones a tomar.
– Desarrollar y afinar el procedimiento en caso de falla del
sistema.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
OBSERVACIÓN CRITICA
— LAS ESPECIFICACIONES ESTABLECIDAS
EN LAS FARMACOPEAS ESTABLECEN LOS
LÍMITES MÁXIMOS.
— NO ESTABLECEN ALERTAS Y ACCIÓN.
— LOS LÍMITES DE ALERTA Y ACCIÓN LO
ESTABLECE EL LABORATORIO.
—

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


LO CRÍTICO DEL PUNTO DE
REFERENCIA EN CALIFICACIÓN
DEL DESEMPEÑO

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
ANALISIS DE TENDENCIA

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
EJEMPLO:
CONDUCTIVIDAD

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
EJEMPLO:
TOC

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
EJEMPLO:
CONTEO AERÓBICO TOTAL
(CAT)

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
NIVELES DE ALERTA Y
NIVELES DE ACCIÓN

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
NIVELES DE ALERTA Y NIVELES DE ACCIÓN
LÍMITE DE NORMA LÍMITE DE NORMA

LÍMITE DE ACCIÓN LÍMITE DE ACCIÓN

CONDICIÓN
DISEÑADA

RANGO DE OPERACIÓN NORMAL

RANGO DE OPERACIÓN VALIDADO (CRITERIOS DE ACEPTACIÓN)


MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
TIPOS DE NIVELES
DE ALERTA Y ACCIÓN
• LOS TENTATIVOS: antes de tener datos.

• LOS DERIVADOS DE UN ANÁLISIS DE


TENDENCIA: los proporcionados por fases I, II
y III.

• LOS PRÁCTICOS: los proporcionados por


análisis de tendencia y la experiencia.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
CUADRO DE ALERTAS Y ACCIONES
AGUA PURIFICADA

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
CUADRO DE ALERTAS Y ACCIONES
AGUA PURIFICADA

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
CUADRO DE ALERTAS Y ACCIONES
AGUA PURIFICADA

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
DESEMPEÑO
FASE 2: hasta haber completado satisfactoriamente
fase 1.
2 semanas monitoreo en todos los puntos de uso, igual que
fase 1.
Se demuestra que los rangos establecidos son consistentes.
El agua se puede utilizar para producción.
Demostrar que el agua que se libera para producción es de
la calidad y cantidad requerida.
Desarrollar y afinar el procedimiento en caso de falla del
sistema.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
DESEMPEÑO
FASE 3: hasta haber completado satisfactoriamente fase 2.
– Se corre por 1 año calendario.
– El agua se puede utilizar para producción.
– El muestreo se puede reducir a un patrón de rutina
semanal, basado en los procedimientos afinados en
las fases 1 y 2.
– El objetivo es demostrar que las estaciones del año
no afectan el sistema.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.
MANTENIMIENTO DE LOS SISTEMAS DE
AGUA
— Cumplimiento del plan de mantenimiento.
— Cumplimiento del programa de calibraciones.
— Procedimientos e instructivos actualizados relacionados con el
sistema de agua.
— Control de existencia de repuestos críticos.
— Registro y Revisión de las frecuencias de los problemas o fallas
del sistema.
— Inspección visual de que todo el sistema se encuentra bien
mantenido.
— Revisión de diagramas y planos del sistema actualizados.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


MANTENIMIENTO DE LOS SISTEMAS
DE AGUA
— Plan y diagrama de muestreo para todos los puntos de
muestreo actualizados.
— Sistema de nivel de alertas y acciones, actualizado.
— Análisis de tendencia de los resultados del último año.
— Revisión de cambios realizados desde la última inspección
y solicitar el control de cambios y revalidación, si es
necesario.
— Revisión de las desviaciones de datos y su investigación.
— Inspección visual de las condiciones de todo el sistema.
— Registros de fallas y reparaciones, que no hayan impactado
la calidad del agua generada.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.
OBJETIVO: conocer
• Agua para uso farmacéutico y Normatividad: Revisión del Informe 39,
anexo 3 y actualización Informe 45, anexo 3, RTCA y Guía de BPM.
– Partes de un sistema para producir Agua Grado Farmacéutico.
– Requerimientos de cada parte del sistema de Agua Grado Farmacéutico,
Instalación.
– Especificaciones Farmacopéicas del Agua para uso farmacéutico.
• Acero Inoxidable y Pasivación.
• Calificación del sistema:
– Protocolo e Informe de Instalación.
– Protocolo e Informe de Operación.
– Protocolo e Informe de Desempeño.
• Mantenimiento del sistema de Agua
• Revisión del sistema de agua
• Conocer la bibliografía disponible acerca del Agua para uso farmacéutico.

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.


MS.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
— USP 39:
— Volumen 1, Capítulo 1231, las monografías de Agua
Purificada y Agua para Inyección.
— Informe 39 de la OMS, serie de reportes 929, 2005, anexo 3.
— Informe 46 de la OMS, serie de reportes 929, anexo 2.
— Guía de Buenas Prácticas de manufactura, consensuada al
16 de marzo 2009.
— Guía de OMS sobre requisitos de la prácticas adecuadas de
fabricación, segunda parte: Validación.
— FARMACOPEA EUROPEA V.9

MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.


MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.