INTRODUCCION Commented [LMGT1]: Veo la bibliografía pero no veo ninguna

cita en el texto.
Hay partes enteramente copiadas de la internet, de wikipedia
El síndrome de Down o trisomía del cromosoma 21 es la cromosomopatía más común de las específicamente, y además tampoco están citadas.
enfermedades genéticas humanas con una frecuencia de 1 de cada 650 recién nacidos vivos,
No veo hoja de presentación en ningún lado, tengo que mirar el
las manifestaciones clínicas son muy diversas y dependen principalmente de la causa trabajo anterior para saber quiénes son los integrantes del grupo.
genética como por ejemplo el mosaicismo en el cual existen poblaciones sanas y afectadas o Las figuras van con pie de figura.
no disyunción meiotica en los cuales todas las células están afectadas, la diferenciación de
Nota: 2.2
estas variantes, su compresión y mecanismos moleculares que la originan, en este trabajo
hablaremos acerca de estos aspectos y también acerca de la clínica de la enfermedad.

En siguiente trabajo a presentar vamos a hablar sobre la enfermedad llamada síndrome de

Down también llamada trisomía 21, sus características, como se genera, en los tipos que se
puede presentar, su momento en que empieza a funcionar dentro del organismo, como afecta
al organismo, y vamos a profundizar en el gen CoL6A1 acerca de sus funciones en esta
enfermedad . También cómo afecta químicamente la deficiencia de holocarboxilasa sintetiza
en el síndrome de Down.

¿Cómo son causadas las mutaciones en el Síndrome de Down?

El síndrome de Down se debe a una trisomía completa Hsa21 o una trisomía parcial que
incluye la región crítica 21q22.3. El 95% de los casos se debe a una trisomía completa o
regular; alrededor de 3% se debe a mosaicismo, una alteración en la que los pacientes tienen
conjuntamente células normales y células con un Hsa21 extra; menos de 2% se origina por
una translocación no equilibrada; es decir, un cariotipo con 46 cromosomas, pero uno de
ellos, usualmente el cromosoma 14, contiene material cromosómico extra del Hsa21.(1).

http://infogen.org.mx/wp-content/uploads/2013/08/sindrome_de_down_008.jpg

El síndrome de Down es una mutación genética que es causada en el momento de la división

celular, en el cual se tiene una copia extra en el cromosoma 21, esta es llamada también
trisomía 21 y se pueden presentar 3 formas o tipos en el que se puede presentar el síndrome
de Down:

 Trisomía libre o simple: al formarse el ovulo y el espermatozoide, los 46 cromosomas

se dividen 23 se dirigen a una célula y sus parejas correspondientes se dirigen a otra,
pero en este caso la división no se realiza correctamente, la pareja 21 que afecta esta
mutación no se separa y se quedan unidos en una sola célula (ovulo o espermatozoide)
divididas.

 Mosaicismo: es la presencia de diferentes tipos de células en un individuo, por

ejemplo, una persona puede tener en su cuerpo células con 46 cromosomas, mientras
que otras células pueden tener 47 cromosomas

 Translocación: sucede cuando el par del cromosoma 21 está incompleto, en logar de

2 cromosomas 21 posee 1 y un trozo de otro cromosoma 21, que se unió a otro
cromosoma que por lo general es el cromosoma 14, es decir tiene un cromosoma 14,
un cromosoma 14 con un trozo del cromosoma 21 unido a este, y un cromosoma 21.

La trisomía 21 es el responsable de la alteración en el crecimiento del individuo desde el

momento de la fecundación y durante la formación de los órganos, teniendo en cuenta que
los trazo físico de los individuos se da por medio su genoma dando que adquiera ciertos
caracteres físicos de los padre y caracteres físico que contiene un individuo con síndrome de
Down, esto se debe a la presencia del material genético extra que se encuentra en el
cromosomas 21. El síndrome de Down es una recopilación de defectos físicos y un cierto
grado de retraso mental.

Un individuo con síndrome de Down puede tener ciertas características como son:

-el envejecimiento: que es causado por una sobre expresión del gen (SOD-1)

-defectos cardiacos: que se encuentra afectado o causado por el gen CoL6A1

-retraso mental: esto retraso es causado por el gen SYNJ1 que se encarga de la recopilación
o administración de vesículas sinápticas

-baja tonicidad muscular: las articulaciones no son muy firmes, tanto sus brazos como sus
piernas son pequeñas y en algunas ocasiones su piel es seca.

- deficiencia al momento de respirar debido a que su fosa nasal y su nariz son pequeñas y
bajas
-tiene un desarrollo sexual que se demora más de lo normal lo cual ocasiona que los genitales
del hombre sean pequeños y sean estériles y en las mujeres su periodo es normal y tiene un
50 % por ciento de probabilidades en tener hijos normales.

QUIMICAMENTE COMO AFECTA LA DEFICIENCIA DE HOLOCARBOXILASA

SINTETASA EN EL SINDROME DE DOWN

La deficiencia de holocarboxilasa sintetasa es una enfermedad caracterizada por defectos en

el gen HLCS, la cual se encarga de codificar la enzima para la holocarboxilasa sintetasa. Se
han identificado que hasta la fecha en torno a 30 mutaciones distintas en el gen HCLS para
pacientes deficientes en holocarboxilasa sintetasa. Casi todas las mutaciones consisten en
sustituir aminoácidos unos por otros en el proceso de la enzima muchas de estas mutaciones
conocidas en los cromosomas se desarrollan en la región de la enzima que al unirse con la
biotina realiza dicho proceso estas incontables mutaciones minimizan la capacidad de la
enzima para poder unir la biotina con la histona. Ya que sin las carboxilasas se mantienen
inactivas siendo incapaces de procesar las proteínas, grasas y los carbohidratos. Una
insuficiencia en la actividad de la holocarboxilasa sintetasa puede de esta misma manera
puede transformar la regulación de ciertos genes que son de vital importancia para el
desarrollo normal de este. Muchos investigadores creen que estas Los investigadores creen
que estas disposiciones o actividades de importantes funciones celulares llevan a múltiples
problemas respiratorias, rasgos faciales no normales, signos y síntomas característicos de la
falta de la holocarboxilasa sintetasa El gen HLCS se encuentra localizado en el brazo largo
(q) del cromosoma 21 en humanos, en posición 22.1, desde los pares de bases 37.045.059
hasta 37.284.372.

Official Symbol

COL6A1provided by HGNC

Official Full Name

Collagen type VI alpha 1 chain

LOCUS NC_000021 23301 bp DNA linear CON 06-JUN-2016

Source 1...23301

Gene 1...23301

mRNA join (1..199,886..1015,2521..2721

CDS join (103...199,886...1015, 2521...2721

1 gctctcactc tggctgggag cagaaggcag cctcggtctc tgggcggcgg cggcggccca

61 ctctgccctg gccgcgctgt gtggtgaccg caggccccag acatgagggc ggcccgtgct
121 ctgctgcccc tgctgctgca ggcctgctgg acagccgcgc aggatgagcc ggagaccccg
181 agggccgtgg ccttccaggg tgagtggtgg cttggggtgc aggctccaga ccccccgctc
241 tttgctgccg gccagggcca gatgcgcggg gtcccctccc acgcgtggaa ctgcagactg
301 ggggcctgga gcccctgaac cccactcccc gctcggggcg gctgcagcgc ccagctctgc
361 cccaccgggc cttggccggg gcccctagag gctcagcatt cagcattctc agcggggccg
421 gaccgcaggc agctcgggag gggctccctg gcgaggggga gctggtgcgg ggctgtctcg
481 gcgccccgtg aatccgtttg acccctcacc tggcagtgag tccagacgca cggccccccc
541 gacccccgtt ctagaagaag tcgtgcgctg ctggttctga atccagcgag aaaccttccc
601 gtgaggtctc acttgtccgg tcccgtgccg gggacgccct gcccttcggg ggaggttgtg
661 aaggtttctg actcccctcg aggcacagga gcggtttggg gtctctcact ccaccccctc
721 cccaccgtcc ccaccgaggg acgtcctgct gccttttccc gggagagcct ctccgggccc
781 ggggctctgt gctgcaggcg ctgggctggc cgggagggca ggcccagcag agactcgggg
841 aatggggcga gagcttgaag gcccctctcc tccatcttcg gccagactgc cccgtggacc
901 tgttctttgt gctggacacc tctgagagcg tggccctgag gctgaagccc tacggggccc
961 tcgtggacaa agtcaagtcc ttcaccaagc gcttcatcga caacctgagg gacaggtagg
1021 agggacgccc cgtgaccttc ctcctgtgct tctgggcctc ttggagggag gggtgggggc
1081 ccaggggaac acgggtgcga cggcctcaac ctcctaaggt tgggcgagcg ttgccctgac
1141 cggggcccct cccggcgccc tccagagtga ggccggggcc ctttccggcg ccctccagag
1201 tgagctggtc tgagcctctc ccagcgcctt ccagagtgag ctggtttgag accctgctcg
1261 cgggggtggc acctgttcag cagggccgag gtgacagtga ggctgagatg tagggaagag
1321 aggctcccgc aggctgaccg agagggctca gcgcactggc ccagacacgc agtcctgcct
1381 ggtgcgcggg agcccctcac taaccacctg gaccctggtt tgttccgtgg gcagtgagag
1441 cctctacctg ggtcctggat cccacgttct gaaggtcccc gactcgggag ccaggagggg
1501 tgtcgctctg cagccccagg gcccccaggc ttggttctgg gcttgggaca cggcaccctc
1561 tgctccacgt tcctccatct gtgcgtgtgg ctgaggacag accgggggga gaggggagtc
1621 ggtcctgtgg gtgcacaggg ccgctgaggg gggggcatgt agaacggggc tcccccactg
1681 agacgggtcc tggcagtggg gacacagctt agccggcgta ggaacccccg tcctccttga
1741 ccctgctgac tggccgctgg gccggagcct cccgccacca gaaggggcac agtcagaggc
1801 tgccggtaac agcagggtgg accttccagc ccacaccgtg cccagcagga gccattggta
1861 ccaggaaccc tgagcttagt ggacatggcc aggcccgtgc ggcagtgttt gggggggggt
1921 ctggctgtgg atggcaccgg ggaggggcgg ccgcgtggcc cagcgtcccc cgagtcgccc
1981 ttgttgcctt tactcagtct ccccatgact cagtttccca cctgtgaaat ggggcggagt
2041 catccccatg tcgctgccac tggattcctg caggcgccgt ggtcactctg ctgaatggat
2101 gggagggtgg gtggggcaga ggtgggccca ccccaggctg gggcagagca gacccctgag
2161 agcctcaggc tcaggtgctc agagggcagc gagggggctg ctcagatccc cggggtgcct
2221 ccttccccca ctgtcatgct gccccactgc aggcccaagg accccacccc agcagggcca
2281 cacactcagg gctcctggtc tgagggcctg agggatcggg gcgcaggtcg cttgctggcc
2341 acacccgcct gcacagcctt ccaggagggc cggcctcagg gccacagggc aagtccagct
2401 gtgtgtcagc cacggccagg gtggggcagc ctgtccatct gggtgacgtc gcgccctggg
2461 acgggtagcg atggcgccag gggccgcccg cctcacgccc gccgtgcctg ttcctggcag
2521 gtactaccgc tgtgaccgaa acctggtgtg gaacgcaggc gcgctgcact acagtgacga
2581 ggtggagatc atccaaggcc tcacgcgcat gcctggcggc cgcgacgcac tcaaaagcag
2641 cgtggacgcg gtcaagtact ttgggaaggg cacctacacc gactgcgcta tcaagaaggg
2701 gctggagcag ctcctcgtgg ggtgagtggc ccccagcctc ctgcccacgc cagttctcac
2761 gcgtggtacc cagcctgggc tggggttggc ctggggtccc tgtgcggctt cagctgcagc

The COL6A1 gene provides instructions for making one component of type VI collagen,
which is a flexible protein found in the space that surrounds cells. Specifically, the protein
produced from the COL6A1 gene is the alpha(α)1(VI) chain of type VI collagen. This chain
combines with chains produced from other genes to produce a complete type VI collagen
molecule.
Collagens are found in the extracellular matrix, which is an intricate lattice that forms in the
space between cells and provides structural support. Type VI collagen is located in the
extracellular matrix surrounding cells that make up the muscles used for movement (skeletal
muscle cells) and cells that make up connective tissue, which provides strength and flexibility
to structures throughout the body, including skin and joints. The extracellular matrix is
necessary for cell stability and growth. Research suggests that type VI collagen links
basement membranes, which are thin, sheet-like structures that are part of the extracellular
matrix, to nearby cells.

Marco Teorico

Causas

Previamente a aclarar las causas moleculares del síndrome de Down se deben repasar unos
conceptos básicos acerca de replicación celular.
Según los postulados de la teoría celular, la célula es la unidad estructural y funcional de
todo ser vivo. El organismo del ser humano se compone de alrededor de 200 billones de
células, cada una de las cuales contiene un núcleo, donde se almacena el material genético
(los genes) que sintetizan cada una de las proteínas en los ribosomas que posteriormente
componen gran parte de la estructura de la célula y le otorga sus funciones fisiológicas.
Los genes (genotipo) forman cada una de las características heredadas de cada uno de
nuestros padres lo que se conoce como (fenotipo).
Los genes se agrupan en unas estructuras súper - enrrolladas por proteínas llamadas
histonas, llamadas cromosomas en forma de bastones. En condiciones normales, el núcleo
de cada célula contiene 23 pares de cromosomas, la mitad de los cuales proviene del padre
y la otra mitad, de la madre. Los pares de cromosomas se numeran del 1 al 23 que se
forman inicialmente en el proceso conocido por fecundación en la cual se une el material
genético de cada célula sexual que posee la mitad de los cromosomas proceso generado
por meiosis y posteriormente después de formado el cigoto una célula pluripotencial se
duplica generando copias idénticas que expresan diversos tipos de proteínas dándoles su
morfología característica y su función, esto es mediado por mecanismos de diferenciación
celular, el mecanismo por el cual la célula madre forma dos células hijas es denominado
mitosis y se presenta en cada una de las células somáticas.
El proceso de fecundación consiste en la unión de las células germinales procedentes de
los progenitores: un óvulo de la madre y un espermatozoide del padre producidos por
gametogénesis. La unión de estas células origina una nueva llamada zigoto, que se va
multiplicando para formar un organismo esto debido a múltiples divisiones mitóticas y
mecanismos de diferenciación celular, una mutación originada antes de la creación del
zigoto por mecanismos meioticos generara una mutación presente en todo el organismo,
mientras que las post – zigoticas que ocurren durante la mitosis generaran dos poblaciones
celulares con cariotipos diferentes lo que se conoce como mosaicismo, posteriormente
este organismo presentara un cuadro clinico más leve de la enfermedad .
Las células humanas se dividen en células sexuales y células somáticas, a diferencia de
las células somáticas, las sexuales poseen la mitad del material genético que poseen las
células somáticas (23 cromosomas) es decir haploides (1n) porque al unirse durante la
fecundación poseen un cigoto es decir una célula diploide 23 pares de cromosomas (2n)
posteriormente se duplican por mitosis.
La meiosis no es un tipo de división celular diferente de la mitosis o una alternativa a ésta.
La meiosis tiene objetivos diferentes. Uno de estos objetivos es la reducción del número
de cromosomas. Otro de sus objetivos es el de establecer reestructuraciones en los
cromosomas homólogos mediante intercambios de material genético. Por lo tanto, la
meiosis no es una simple división celular. La meiosis está directamente relacionada con
la sexualidad y tiene, como veremos más adelante, un profundo sentido para la
supervivencia y evolución de las especies.(3)
La meiosis consta de dos divisiones sucesivas de la célula con una única replicación del
ADN. El producto final son cuatro células con n cromosomas
El sobrecruzamiento da lugar a nuevas combinaciones de genes en los cromosomas, es
responsable de la recombinación genética. Por otra parte, cada una de las cuatro células
finales dispone de un conjunto de n cromátidas que no es idéntico al de las otras. Tanto el
sobrecruzamiento como el reparto de las cromátidas dependen del azar y dan lugar a que
cada una de las cuatro células resultantes tenga una colección de genes diferentes. Estas
colecciones de genes se verán más adelante sometidas a las presiones de la selección
natural de tal forma que solamente sobrevivirán las mejores. A nivel genético, la meiosis
es una de las fuentes de variabilidad de la información.
1. Meiosis I. Cada cromosoma de los gametos, es decir cada cromosoma homologo
procedente de la madre y del padre se alinean de una manera similar a como lo harian
en la mitosis, se entrecruzan y forman una estructura llamada quiasma, posteriomente
recombinan su material genético y forman un cromosoma diferente a el cromosoma
base, lo que genera una diferenciación entre las células progenitoras y las células hijas
(recombinación genética) Posteriormente se separan de una manera idéntica a la
mitosis formando dos pares con 23 pares de cromosomas. Se la denomina también
división reduccional, su duración representa el 90 % de toda la meiosis. En ella los
cromosomas homólogos se aparean e intercambian material genético entre ellos y
posteriormente se separan reduciéndose el número de cromosomas a la mitad de ahí
el nombre. (3)
 2. Meiosis II. Los cromosomas de las células hijas se dividen por la mitad, en dos
cromatidas, cada una de las cuales se sitúa en el extremo opuesto. Las cromatidas se
dividen por la mitad y el resultado son cuatro células haploides, es decir, con la mitad
de los cromosomas (23, no 46).
Esta división se produce simultáneamente
en las dos células hijas resultantes de la
división anterior. Esta división es similar a
una mitosis, en ella al igual que en la mitosis
se separan las dos cromátidas hermanas de
cada cromosoma

La etiología de el síndrome de down para

efectos practicos see puede dividir en 3
alteraciones cromosómicas, la trisomía la
cual es la más común de estas, el mosaicismo
genético producido en fases post zigoticas y
la translocación

Trisomía del cromosoma 21.

Como hemos dicho anteriormente las células

del organismo humano se componen de un
total de 46 cromosomas es decir 23 pares
numerados del uno al 23 en el cariotipado, la trisomía del cromosoma numero 21 es un error
que ocasiona que uno de los pares posea 3 cromosomas ocasionando una alteración en todo
el organismo posteriormente creado, en este síndrome ocasionado por trisomía del par
cromosómico numero 21 ocasiona que en este caso en vez de 2 pares se tengan 3 lo cual a su
vez produce que las células no posean 4 cromosomas sino 27, el exceso de material genético
posteriormente acarrea problemas en la síntesis de proteínas que ocasiona fallas en la
homeostasis celular, lo cual a su vez origina el Síndrome de Down, esta anomalía se presenta
durante las fases de meiosis en las cuales uno de los gametos tiene dos cromosomas 21 en
vez de uno, lo cual a su vez en el proceso de fecundación produce líneas celulares con 3
cromosomas número 21.
En diferentes estudios se ha encontrado que en la mayor parte de estas trisomías el
cromosoma extra se encuentra en el gameto femenino, es decir es de origen materno, presente
en el ovulo de la madre, la causa de esta trisomía por lo tanto estaría dada por procesos de no
disyunción meiotica en los cuales, al separarse los cromosomas a los polos celulares no se
separan de manera adecuada y de esta manera una de las células llevara consigo un
cromosoma de más y una de estas un cromosoma menos lo que ocasiona que posteriormente
el cromosoma extra se sume al cigoto, esto usualmente ocurre en la segunda fase de la
meiosis, la probabilidad de que se produzca una trisomía en el cromosoma numero 21
aumenta con la edad de la materna usualmente son madres mayores de 35 años llegan a 1 por
cada 20 en mujeres de 44 años y 1 en cada 10 en mujeres de 40 años.(4)
Síndrome de Down por Mosaicismo.
A veces ocurren errores en la división celular posterior a la meiosis (post zigotica) que hacen
que haya células con un número distinto de cromosomas que posteriormente sintetizaran
líneas celulares distintas en un mismo individuo lo cual ocasiona que en un mismo organismo
se encuentran dos cariotipos distintos. Es lo que se llama mosaicismo.
El Síndrome de Down por Mosaicismo se produce cuando algunas de las células de la persona
tienen trisomía del par 21 y otras no lo poseen esto se puede dar de dos maneras distintas la
primer en la cual la trisomía esta presente desde un punto mas alla de la fecundación y la
segunda cuando esta se produce en la meiosis pero posteriormente en divisiones sucesivas el
cromosoma extra desaparece. El mosaicismo puede ocurrir de dos formas:
1. El zigoto tiene desde el principio tres cromosomas en el par 21 (trisomía), pero a lo
largo de la mitosis, una o varias líneas celulares pierden uno de estos cromosomas por
medio de mecanismos de corrección celular o por errores de duplicación lo que
ocasiona que aunque en un principio la trisomía se dio en meiosis en divisiones
mitóticas posteriores se corrija el error en una célula pluripotencial que ocasiona líneas
celulares sin la trisomía.
2. El zigoto tiene al principio dos cromosomas en el par 21, pero durante la mitosis
posterior a la creación del cigoto (post-zigotica), se duplicó uno de los cromosomas 21
de algunas células ocasionando una trisomía en solamente una línea celular lo cual
ocasiona de manera posterior dos poblaciones con cariotipos distintos.

La trisomía por mosaicismo ocurre entre un 2 y un 4% de los casos de Síndrome de Down

aproximadamente. (5)

Síndrome de Down por Translocación.

Las traslocaciones robertsonianas balanceadas involucran al brazo largo de dos
cromosomas acrocéntricos; la más frecuente es la 13q;14q, la cual se puede transmitir a
varias generaciones y da origen a productos cromosómicamente anormales con aneuploidía
completa. Es raro observar la coexistencia de esta traslocación con otro error meiótico que
involucre al cromosoma 21.
El síndrome de Down (SD) es la forma de retardo mental más frecuente; es causada por una
aberración cromosó- mica microscópicamente demostrable y se caracteriza por cambios
fenotípicos distintivos y bien definidos. Es causado por la presencia de un cromosoma de
más completo (trisomía) o de una porción crítica del cromosoma 21.1 Durante la meiosis o
en la división mitótica poscigó- tica ocurre la división longitudinal del centrómero y la
separación de las cromátidas hermanas de cada uno de los 23 pares de cromosomas,
proceso que se conoce como disyunción; sin embargo, existe la posibilidad de que uno o
más cromosomas no experimenten la disyunción, lo que ocasiona que resulten células con
cromosomas de más (trisomía) o de menos (monosomía), es decir, aberraciones
cromosómicas en el número conocidas como aneuploidías
Entre un 3 y un 4% de las personas con Síndrome de Down, presentan 23 pares de
cromosomas, al igual que el resto de la población, pero, en alguno de los cromosomas, lleva
adherido material genético de un cromosoma 21.
Generalmente, al formarse el óvulo o el espermatozoide, el fragmento adicional de un
cromosoma 21 se adhiere a uno de los cromosomas del par 14. Esta célula germinal de uno
de los progenitores se unirá a la del otro progenitor, aportando material genético extra, que
provoca la aparición del Síndrome de Down. (6)
Cuadro Clinico

Neurologico

El SD es la causa más frecuente de discapacidad psíquica congénita. Representa el 25% de

todos los casos de retraso mental. Se trata de un síndrome genético más que de una
enfermedad según el modelo clásico, y aunque sí se asocia con frecuencia a algunas
patologías, la expresión fenotípica final es muy variada de unas personas a otras. Como
rasgos comunes se pueden reseñar su fisiognomía peculiar, una hipotonía muscular
generalizada, un grado variable de retraso mental y retardo en el crecimiento.
En cuanto al fenotipo han sido descritos más de 100 rasgos peculiares asociados al SD,
pudiendo presentarse en un individuo un número muy variable de ellos. De hecho ninguno
se considera constante o patognomónico aunque la evaluación conjunta de los que aparecen
suele ser suficiente para el diagnóstico. (2)

Desarrollo

Los pacientes adquieren los hitos del desarrollo de forma tardía tanto en el área motora como
en el lenguaje. El coeficiente intelectual promedio en pacientes con síndrome de Down es de
35 a 70 puntos. Estudios en ratones han sugerido que los defectos en la neurogénesis,
transmisión sináptica y vías de señalización celular podrían contribuir al problema del
desarrollo a través de una inhibición excesiva de la neurotransmisión. Estudios en individuos
con trisomía parcial de Hsa21 han sugerido diversas regiones del Hsa21 que contribuyen con
esta discapacidad intelectual; sin embargo, estudios en ratones no confirmaron estos
hallazgos.

Existen diversos genes en la región crítica del síndrome de Down. El gen DYRK1A
(21q22.13) que se expresa en el sistema nervioso en desarrollo y del adulto, su función es la
inhibición de la proliferación celular y promoción de la diferenciación neuronal prematura.
Estudios en ratón que sobreexpresa Dyrk1a, mostraron problemas de aprendizaje graves, así
como defectos de memoria espacial. De igual forma, el gen SIM2 (21q22.13) ortólogo al gen
Drosophila single minded, es un factor de transcripción y principal regulador del desarrollo;
también se expresa en el cerebro humano en desarrollo y en ratones transgénicos que
sobreexpresan Sim2, han demostrado problemas de aprendizaje leve y problemas de memoria

Control motor e hipotonía

Los neonatos con síndrome de Down comúnmente presentan hipotonía y la mayoría

alteraciones motoras. Los hallazgos en humanos y en modelos ratón han mostrado un número
reducido de neuronas granulares en el cerebelo.23 Esta neurogénesis cerebelar reducida
podría deberse a un defecto de la señalización de sonic hedgehog (SHH) en neuronas
precursoras, causado por niveles elevados de APP.24 Otro gen ya mencionado es el DYRK1A,
que también se propone como gen candidato para el déficit motor en estos pacientes.

Perfil facial

Algunos de los rasgos más importantes son un perfil facial y occipital planos, braquiocefalia
(predominio del diámetro transversal de la cabeza), hendiduras palpebrales oblicuas, diastasis
de rectos (laxitud de la musculatura abdominal), raíz nasal deprimida, pliegues epicánticos
(pliegue de piel en el canto interno de los ojos), cuello corto y ancho con exceso de pliegue
epidérmico nucal, microdoncia, paladar ojival, clinodactilia del quinto dedo de las manos
(crecimiento recurvado hacia el dedo anular), pliegue palmar único, y separación entre el
primer y segundo dedo del pie. Las patologías que se asocian con más frecuencia son las
cardiopatías congénitas y enfermedades del tracto digestivo (celiaquía, atresia/estenosis
esofágica o duodenal, colitis ulcerosa.). Los únicos rasgos presentes en todos los casos son
la atonía muscular generalizada (falta de un tono muscular adecuado, lo que dificulta el
aprendizaje motriz) y el retraso mental aunque en grados muy variables.19 Presentan,
además, un riesgo superior al de la población general, para el desarrollo de patologías como
leucemia (leucemia mieloide aguda), diabetes, hipotiroidismo, miopía, o luxación
atloaxoidea (inestabilidad de la articulación entre las dos primeras vértebras, atlas y axis,
secundaria a la hipotonía muscular y a la laxitud ligamentosa). Todo esto determina una
media de esperanza de vida entre los 50 y los 60 años, aunque este promedio se obtiene de
una amplia horquilla interindividual (las malformaciones cardíacas graves o la leucemia,
cuando aparecen, son causa de muerte prematura). El grado de discapacidad intelectual
también es muy variable, aunque se admite como hallazgo constante un retraso mental ligero
o moderado.

Patologías asociadas más frecuentes

Cardiopatías

La prevalencia de las cardiopatías congénitas (CC) en el SD es de aproximadamente 43%.Las

malformaciones cardiacas más comunes asociadas a SD incluyen el defecto de la tabicación
atrioventricular, la persistencia del conducto arterioso y los defectos septales auricular y
ventricular.Algunas de las CC tienen cortocircuitos intra y extracardiacos que pueden llevar
a la hipertensión pulmonar (HP), debido a la sobrecarga de volumen pulmonar y a la
remodelación estructural de la vasculatura pulmonar. El método no invasivo para el
diagnóstico, seguimiento de las CC en SD y para determinar su repercusión hemodinámica
en las cavidades cardiacas es, en la actualidad, la ecocardiografía en sus diferentes
modalidades.(7)

En general casi todos estos defectos provocan paso inapropiado de sangre desde las
cavidades izquierdas del corazón a las derechas, aumentando la circulación pulmonar. La
tetralogía de Fallot, en cambio, provoca un cortocircuito inverso, por lo que disminuye el
flujo sanguíneo pulmonar y aparece cianosis (color azulado por la deficiente oxigenación de
la sangre), sobre todo en crisis de llanto o esfuerzos. Esta es una patología grave que precisa
cirugía, habitualmente en el primer año de vida, para reparar los defectos. Es frecuente que
el examen clínico del recién nacido no ofrezca datos de sospecha por lo que pueden quedar
sin diagnosticar en la etapa neonatal hasta un 50% de los recién nacidos con cardiopatía
congénita.

Alteraciones gastrointestinales

La frecuencia de aparición de anomalías o malformaciones digestivas asociadas al SD es

muy superior a la esperada en población general: en torno al 10% de las personas con SD
presentan alguno de estos trastornos. La lista de anomalías y su expresión clínica (gravedad
con la que se presentan) es muy amplia y variable, pero las que presentan una mayor
incidencia son la atresia esofágica, la atresia o estenosis duodenal, las malformaciones
anorrectales, el megacolon agangliónico (Enfermedad de Hirschsprung) y la celiaquía. La
atresia esofágica consiste en la interrupción de la luz del esófago (este se encuentra
“obstruido” por un desarrollo incompleto).

El riesgo de aparición en niños con SD es casi 30 veces superior al de la población general,

y precisa tratamiento quirúrgico precoz para impedir aspiración de saliva y alimento a la vía
aérea y permitir el tránsito adecuado de alimentos hasta el estómago. Un cuadro similar se
presenta en la atresia o estenosis duodenal (atresia: obstrucción total, estenosis: obstrucción
parcial), pero en este caso en la porción de intestino situada inmediatamente tras el estómago.
Puede deberse a una compresión mecánica del páncreas por una anomalía en su desarrollo
denominada “páncreas anular”. Esta malformación (la atresia duodenal) aparece hasta en el
8% de los niños recién nacidos con SD.

Trastornos endocrinos

Las personas con SD de cualquier edad tienen un riesgo superior al promedio de padecer
trastornos tiroideos. Casi la mitad presentan algún tipo de patología de tiroides durante su
vida. Suele tratarse de hipotiroidismos leves adquiridos o autoinmunes que en muchos
casos no precisan tratamiento, aunque cuando su gravedad lo requiere deben instaurarse lo
más precozmente posible para no ver comprometido el potencial de desarrollo intelectual.

Trastornos de la visión

Más de la mitad (60%) de las personas con SD presentan durante su vida algún trastorno de
la visión susceptible de tratamiento o intervención. El astigmatismo, las cataratas
congénitas o la miopía son las patologías más frecuentes. Dada la enorme importancia que
la esfera visual supone para el aprendizaje de estos niños se recomiendan controles
periódicos que corrijan de manera temprana cualquier déficit a este nivel.

Trastornos de la audición
La particular disposición anatómica de la cara de las personas con SD determina la
aparición frecuente de hipoacusias de transmisión (déficits auditivos por una mala
transmisión de la onda sonora hasta los receptores cerebrales). Esto es debido a la presencia
de patologías banales pero muy frecuentes como impactaciones de cerumen, otitis serosas,
colesteatomas o estenosis del conducto auditivo, lo que ocasiona la disminución de la
agudeza auditiva hasta en el 80% de estos individuos.

Trastornos odontoestomatológicos

Las personas con SD tienen una menor incidencia de caries, pero suelen presentar con
frecuencia trastornos morfológicos por malposiciones dentarias, agenesia (ausencia de
formación de alguna pieza dentaria), o retraso en la erupción dentaria. Son necesarias
revisiones periódicas para una corrección precoz de los trastornos más importantes o que
comprometan la función masticatoria o fonatoria.

Holocarboxilasa Sintetasa

La holocarboxilasa sintetasa es una enzima que cataliza la unión covalente de biotina a las 2
isoformas de la acetil-CoA carboxilasa citosólica (ACC1 Y ACC2) implicadas en la biosíntesis de ácidos
grasos y a las 3 carboxilasas mitocondriales: piruvato carboxilasa (PC), enzima clave de la
gluconeogénesis, propionil-CoA carboxilasa (PCC) y la -metilcrotonil-CoA carboxilasa (MCC), enzimas
implicadas en el catabolismo de aminoácidos. La deficiencia de HLCS es un trastorno de herencia
autosómica recesiva que conlleva un déficit múltiple de las carboxilasas indicadas. Los pacientes con
deficiencia de HLCS se presentan habitualmente en el período neonatal o en la época de lactante
con acidosis metabólica, hiperamoniemia, exantema, alopecia, hipotonía, convulsiones, rechazo de
tomas, letargia y/o coma. El bloqueo enzimático da lugar a la aciduria/emia orgánica característica
de la enfermedad. (8)

Conclusión

El estudio de los genes implicados en el síndrome de Down continúa siendo un tema central,
ofreciendo grandes retos para su análisis. La información obtenida hasta el momento no ha
permitido aclarar con exactitud los genes sensibles a dosis implicados en el fenotipo de estos
pacientes, lo cual podría explicarse por el efecto de múltiples genes implicados y la compleja
interacción entre ellos. Por otro lado, muchas de las manifestaciones clínicas de los pacientes
con síndrome de Down se comportan como entidades multifactoriales, donde no existe un
solo gen causal involucrado, sino un grupo de genes que interactúan entre sí y con el
ambiente, lo cual confiere una alta complejidad a la fisiopatología subyacente en esta
enfermedad.
Marco Teorico

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8. Vitoria, I., Rausell, D., González, I., Pérez-Cerdá, C., & Dalmau, J. (2014).
Deficiencia de holocarboxilasa sintetasa de presentación tardía con actividad
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10. https://es.wikipedia.org/wiki/Holocarboxilasa_sintetasa
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