Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal

Sistema de Información Científica

Alberto M. Galaburda, Joseph LoTurco, Franck Ramus, R. Holly Fitch, Glenn D. Rosen, Emily Fisher Landau
La Dislexia del Desarrollo: Gen, Cerebro y Cognición
Psykhe, vol. 15, núm. 2, noviembre, 2006, pp. 3-11,
Pontificia Universidad Católica de Chile
Chile

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=96715201

Psykhe,
ISSN (Versión impresa): 0717-0297
psykhe@uc.cl
Pontificia Universidad Católica de Chile
Chile

¿Cómo citar? Fascículo completo Más información del artículo Página de la revista

www.redalyc.org
Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
PSYKHE Copyright 2006 by Psykhe
2006,Vol.
15,Nº2,3-11 ISSN 0717-0297

La Dislexia del Desarrollo: Gen, Cerebro y Cognición

Developmental Dyslexia: Gen, Brain, and Cognition

Al
berto M .Gal
aburda,Joseph LoTurco,Franck Ramus,R.Hol
ly Fitch y Gl
ennD.Rosen

Emil
y Fisher Landau
HarvardUniversity

La dislexia deldesarrollo es un trastorno que se caracteriza por dificultades en elaprendizaje de la lectura.

Recientemente se hapodido vincul ar l
adisl exiaacuatro distintos genes candidatos de riesgo:DYX1C1,KIAA0319,
DCDC2 y ROBO1.Estos cuatro genes participan en eldesarrollo cerebral,y anomalías de dicho desarrollo
constituyen los elementos conocidos delcuadro biológico que subyace a la dislexia.En animales experimentales,
la inducción de anomalías deldesarrollo cerebralsimilares produce problemas en elprocesamiento de ciertos
sonidos.En humanos,problemas de procesamiento de sonidos semejantes se asocian a un trastorno de aprendizaje
de la lectura.Por consiguiente,es posible por primera vez,trazar una trayectoria tentativa entre una característica
genética,variaciones deldesarrollo delcerebro,y trastornos conductuales y cognitivos asociados a la dislexia.

Palabras Clave:dislexia, genes, cerebro.

Developmentaldyslexia is a disorder characterized by difficulties in reading acquisition.Recently,dyslexia has

been related to four different genes which are prone-risk candidates:DYX1C1,KIAA0319,DCDC2,and ROBO1.
These four genes participate in brain development,and anomalies in that development comprise the known
elements ofthe biologicalconstellation underlying dyslexia.The induction ofsimilar brain development anomalies
in experimentalanimal s produces problems in the processing ofcertain sounds.In humans,simil ar sound processing
problems are related to a reading acquisition disorder.Consequently,for the first time it is possible to delineate a
tentative path between a genetic characteristic,brain development variations,and behavioraland cognitive
disorders related to dyslexia.

Keywords:dyslexia, genes, brain.

Un objetivo importante de las neurociencias tarea.Enl adislexiadeldesarrol l

cognitivas es elestabl ecimiento de relaciones trans-
parentes entre genes y conducta,y entre variantes o
mutaciones genéticas y trastornos conductual es.Esta
tareacomienzacon eldescubrimiento de genes de
susceptibil idado genes determinantes,y debe conti-
nuar conelduro trabaj o de demostrar todos l os pa-
sos río abaj o,incl uyendo las secuencias deldesarro-
llo delcerebro y elestabl ecimiento de sistemas y cir-
cuitos que subyacen a los procesos sensoriales,
cognoscitivos y conductual es.Se requiere colabora-
ciónmul tidisciplinariay esfuerzos integrados atra-
vés de múl tipl
es niveles de estudio paral ograr esta
Alberto M .Galaburda,Joseph LoTurco,Franck Ramus,
R.Holly Fitch y Glenn D.Rosen,Emily Fisher Landau,
Harvard M edicalSchool.
Nuestros trabajos son financiados por elInstituto Nacio-
nalde Salud (USA)através delproyecto HD20806.Agra-
decemos los comentarios sobre elmanuscrito de la Dra.
Susana Camposano,Departamento de Neuropediatría,
M assachusetts GeneralHospital,Harvard M edicalSchool,
U.S.A.,y de la Dra.Úrsula W yneken,Laboratorio de
Neurociencias,Universidad de los Andes,Santiago,Chile.
o,que es uno de los
trastornos delaprendizaj e más frecuentes,paulatina-
mente se ha l ogrado este tipo de descubrimiento.
Actual mente podemos proponer unatrayectoria,aun-
que seaincompl eta,que rel acionaciertas variantes
genéticas conuntrastorno conductualcompl ejoj un-
to aunaserie de anomal í
as deldesarrollo delcerebro.
A partir delfin delsiglo XIX,después de leer
reportes sobre pacientes condaño cerebralque afec-
tabal os l
óbulos occipital
,temporaly parietalizquier-
dos,quienes manifestaban trastornos de lalectura
adquiridos,investigadores interesados enl adislexia
deldesarrollo buscaron infructuosamente anoma-
lías deldesarrollo de dichas regiones cerebrales
(Hinshel wood,1917).Final mente,afines de los años
70 delsiglo reciénpasado,se encontrólaevidencia
cuando Galaburda y colaboradores (Galaburda,
Sherman,Rosen,Aboitiz& Geschwind,1985)publ i-
caronlos resultados de varios estudios encerebros
disléxicos que indicabanl apresenciade sutiles ano-
malías delproceso de la migración celular a la
neocorteza.Estas consistían en nidos de neuronas
mallocalizadas enlacapa1de lacortezacerebral,
4 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

l
lamadas “ectopi
a s”,t
a nt
o como en focos ment
elasr
epresent
aci
onesf
o nol
ógi
cas;y (
3 )una

i
nfr
ecuent
esdemi
crogi
ria,especi
alment
elocal
iza- r
ecuper
aci
ónl
éxi
cal
ent
a,os
e ar
etar
d oenl
ahabi
li-

dosenl
acort
ezaper
isi
lvi
anaquecont
ienel
aszonas dadder
ecuper
arlasf
o r
masf
o nol
ógi
casdel
aspal
a-

dell
enguaj
e.Hal
lazgossubsi
gui
entesi
mpl
icaron brasconelobj
etodeemprenderl
aar
ticul
aci
óndel

t
ambi
énalt
álamoycer
ebel
o(Gal
aburda,Menar
d& habl
a(Ramus,2004;Wagner&Torgesen,1987).

Rosen,1994;Ni
col
son,Fawcet
t& Dean,2001).La Exi
stenotr
o ssí
n t
o masconduct
u al
es,quef
re-

l
ocal
izaci
óndeest
asanomal
íasdeldesar
rol
lodel cuentementeseencuentr
a nasoci
adosal
adi
slexi
a,

encéf
alos
erel
aci
onóconprobl
emasf
o nol
ógi
cosy i
ncl
uyendovari
ost
iposdeprobl
emasdeprocesa-

déf
ici
tsdelprocesami
ent
oaudi
tivo,comot
ambi
én mi
entoaudi
tivo(
e speci
almenteelprocesami
ento

cont
rast
ornosmot
oresamenudopresent
eseni
ndi
- r
á pi
dodel
ossoni
dos)
, probl
emasvi
sual
esypro-

vi
duosdi
sléxi
cos;ys
edesar
rol
lar
o nmodel
osani
- bl
emasmotores.Esmuyprobabl
equeci
ert
o spro-

mal
espar
acomprendermej
orl
asr
elaci
onesdecau- bl
emasvi
sual
es(
p eronoocul
ares)puedanexpl
icar

s
ayef
ect
oent
rel
ascar
act
erí
sti
casdelcer
ebroyl
as t
rast
o r
n osdel
alect
u r
aenunacanti
dadmi
nori
tari
a

f
u nci
onesconduct
ual
es.Sinembar
g o,nos
elogró desujet
o sdi
sléxi
cos,aunquel
asvari
adast
eorí
asa

conocerl
ascausasf
u ndament
alesdel
asanomal
ías f
a vordel
adi
slexi
avi
sualqueexi
stenact
u al
mente

cort
ical
eshast
aelmoment
oenqueempezar
o nas
e r debensermej
o respeci
ficadasyr
e conci
liadasen-

descubi
ert
os,enl
osúl
timosdosaños,genesvi
ncu- t
reel
lasyconelrest
odel
asi
ntomat
o l
ogí
a(Stei
n&

l
adosal
adi
slexi
aenFi
nlandi
a,elRei
noUni
do,I
tal
ia Wal
sh,1997;Val
doi
s,Boss
e& Tai
nturi
er,2004)
.Los

yenl
osEs
tadosUni
dosdeNort
eamér
ica.Cuat
rode probl
emasaudi
tivosymotoresamenudosepos-

est
osgeneshans
idopubl
icadoshast
aelmoment
o: t
u l
ancomoantecedentescausal
esdelt
rast
o r
n of
o -

DYX1C1,KI
AA0319,DCDC2yROBO1.Másaún, nol
ógi
co(
Ecker
t,2004;Ni
col
son,Fawcet
t& Dean,

unodel
oshechosmási
nter
esant
esdeest
osdescu- 2001;Stei
n& W al
sh,1997),si
nembar
g o,l
oscrí
ti-

bri
mient
ost
ienequeverconquet
odosest
osgenes cosdeest
ateorí
aargumentanquel
apreval
enci
a

par
tici
paneneldesar
rol
lodel
acort
ezacer
ebraly, deest
o ssí
n t
o masesdemasi
adobaj
aparapoder

dentr
odeest
eproceso,enl
a mi
g r
a ci
ó ndel
as expl
icarelt
rast
ornof
o nol
ógi
coqueexi
steenl
agran

neuronashaci
alacort
eza.Lai
nter
fer
enci
aconl
as mayorí
adel
osdi
sléxi
cos,yademásdi
chossí
n t
o -

f
u nci
onesdeest
osgenesenr
o edoresproducet
ras- masexi
stenenotr
o st
rast
o r
n osquenoi
ncl
uyenl
a

t
ornosdemi
graci
óncel
ulars
imi
lar
esal
osqueca- di
slexi
a(Ni
col
sonetal
.,2001;Whi
teetal
.,2006).

r
act
eri
zanelcer
ebrodi
sléxi
co(
F i
sher&Francks,en Act
u al
mente,necesi
tamosdefi
nirconmáscl
ari
dad

prensa;Hannul
a-J
o uppietal
.2005). quér
o lj
u eganl
osdéfi
cit
ssensori
ales(
incl
uyendo

elaudi
tivo)y motoresenl
aet
iopat
o geni
adel
a

di
slexi
aevol
uti
va,osisol
amentecorr
e spondena
Fe n o tip o Co g n itiv o d e la Dis le x ia d e l
s
ínt
omasdecomorbi
lidads
inr
elaci
óncausalalsí
n-
De s a rro llo
t
o manucl
eardel
adi
slexi
a,queeseltr
a st
o r
n of
o -

nol
ógi
co.LaFigura1i
lust
radosposi
bil
idadest
eó-
Elsí
ntomaquedef
ineal
adi
slexi
adeldesar
rol
lo
r
icasparaunaeventuali
nteracci
ónentr
eelproce-
esunadi
ficul
tads
e ver
ayespecí
ficadurant
elaad-
sami
entodelsoni
doyelprocesami
entof
o nol
ógi
-
qui
sici
óndel
alect
ura,queesi
nesper
adaenr
ela-
co,comot
ambi
énelrolsubyacentedelcerebroen
ci
ónaot
rashabi
lidadescogni
tivasdelsuj
etoys
u s
l
adi
slexi
adeldesar
rol
lo.
ci
rcunst
anci
aseducaci
onal
es(
Lyon,Shaywi
tz&
A pesardequel
apreguntasobrecausao
Shaywi
tz,2003).Hayacuer
d ounáni
mequel
agran
comorbi
lidadnohas
idocont
est
ada,par
ececl
aro
mayorí
adel
o sniñosdisl
éxicossufr
e n anivel
queenelcasodel
adi
slexi
aevol
uti
vaexi
stenmu-
cogni
tivodel
oquecomúnment
esedenomi
na“déf
i-
chosot
ross
ínt
omasqueamenudoacompañanal
ci
tfonol
ógi
co”,o s
e a,undéf
ici
tenal
gúnaspect
o
s
ínt
omacent
ral
,queeselt
rast
ornodel
aconci
enci
a
del
arepresent
aci
ón yprocesami
ent
odel
oss
o ni
-
f
o nol
ógi
ca.Demodot
alquel
adi
slexi
acoexi
stef
re-
dosdell
enguaj
e(Snowl
ing,2000).Laevi
denci
ade
cuentementeconelsí
n drome l
lamado“speci
fic
l
aexi
stenci
adeest
etr
ast
ornof
o nol
ógi
coprovi
ene
l
anguagei
mpai
rment– SLI
”,o s
e aunadebi
lidad
det
rest
iposdehal
lazgos:(
1 )unaconci
enci
a
especí
ficadell
enguaj
e,conunt
rast
ornodel
acoor-
f
o nol
ógi
capobre,os
e aunahabi
lidaddébi
l depo-
di
naci
ón mot
oradeldesar
rol
lo,conl
adi
scal
cul
ia
derat
enderaymani
pul
arconci
ent
ement
eloss
o ni
-
evol
uti
vayvari
osmás(
Bishop& Snowl
ing,2004;
dosdel
alenguamat
erna(
fonemasys
ílabas)
;(2)
But
ter
wort
h,2005).Es
todapi
eapensarqueporl
o
unamemori
aver
b alacort
opl
azopobre,os
e auna
menospart
edel
osf
a ct
o r
e set
iopat
o géni
cosson
capaci
dadl
imi
tadademant
eneract
ivamoment
ánea-
 DISLEXIA Y GENÉTICA 5

Figura 1. Dos modelos causales diferentes de la dislexia evolutiva. Las burbujas representan los rasgos

neuronales, cognitivos y conductuales. Las flechas indican relaciones causales entre los rasgos. A. Modelo

hipotético en el cual la debilidad auditiva es la causa subyacente del déficit fonológico. B. Modelo hipotético en

el cual el déficit fonológico aparece independientemente del problema auditivo. Los daños sensoriales-motores

se interpretan como rasgos opcionales (líneas interrumpidas), que aparecen solamente en ciertos individuos

disléxicos con predisposiciones genéticas e influencias ambientales adicionales.

6 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

compartidos entre estos trastornos y que quizás tal 1999). Además, exponer a las ratas hembras a hor-

similitud podría ser demostrada a través de métodos monas masculinas durante el período intrauterino

de imágenes cerebrales. De hecho, se ha dicho que induce cambios que las igualan a los machos en este

ciertas anomalías de la sustancia gris son similares aspecto, lo que significa que parte de la plasticidad

en el SLI y en la dislexia (Leonard et al., 2002). Tam- talámica es resultado de un efecto hormonal. Así la

bién serían esperables factores genéticos subyacen- plasticidad masculina parece ser contraproducente

tes comunes, pero hasta este momento no se han en comparación a la de las hembras, quienes pare-

descubierto genes compartidos. cen tolerar la intervención cortical con mayor venta-

Se han descrito correlatos neuroanatómicos ja (Rosen, Burstein & Galaburda, 2000). Los cambios

relacionados a cada uno de los déficits funciona- plásticos del tálamo masculino, además, resultan ser

les conocidos en la dislexia evolutiva. Entre ellos, relevantes con respecto a las capacidades auditivas

encontramos hallazgos citoarquitectónicos y tam- de los machos.

bién algunos cambios más gruesos que involucran El descubrimiento de que problemas fonológicos

a la sustancia gris y blanca de la corteza en la dislexia suelen ser acompañados de trastornos

perisilviana izquierda, y que afectan a regiones básicos del procesamiento auditivo abrió paso a

que se ocupan de tareas fonológicas, lo que da nuevas avenidas de investigación que utilizan mo-

pie a pensar que corresponden a las bases anató- delos animales. Es así como una serie de trabajos

micas de los trastornos cognitivos (Eckert, 2004; ejecutados por Fitch y colaboradores en la última

Galaburda et al., 1985). Las anomalías adicionales década han reportado que las malformaciones focales

del tálamo y cerebelo podrían corresponder a las de la neocorteza, semejantes a las de los cerebros

bases estructurales de los déficits sensoriales y disléxicos, también se asocian a trastornos del pro-

motores (Galaburda et al., 1994; Nicolson et al., cesamiento auditivo en los roedores (Fitch, Tallal,

2001). En el futuro, investigaciones sobre el Brown, Galaburda & Rosen, 1994; Peiffer, Rosen &

fenotipo cognitivo se enfocarán sin duda alguna Fitch, 2004). Ratas machos con microgirios induci-

sobre el tema de la comorbilidad versus la teoría dos durante el período perinatal parecen incapaces

causal de los síntomas de la dislexia evolutiva y, de realizar una discriminación de dos tonos cuando

mucho más importante, en tratar de diferenciar los la duración del intervalo sonoro es relativamente

distintos cuadros cognitivos sobre la base de las corta. Por el contrario, animales controles y hembras

características genéticas y anatómicas subyacen- con las mismas intervenciones no demuestran nin-

tes. Estos esfuerzos indudablemente se verán re- gún trastorno (Fitch, Brown, Tallal & Rosen, 1997;

compensados si es posible desarrollar formas de Fitch, Tallal et al., 1994). Se obtuvo los mismos resul-

diagnosticar el riesgo de dislexia tempranamente tados en un experimento que usó un método de

a través de pruebas genéticas antes de que la plas- modificación del reflejo de sobresalto (“startle

ticidad cerebral del desarrollo, que es parcialmen- reduction”). En dicho trabajo los machos con

te susceptible a influencias ambientales, logre microgirio no lograron discriminar dos tonos en el

cambiar el cuadro funcional y confunda la experimento tipo “oddball” cuando la duración de

nosología de la dislexia. los tonos fue inferior a los 64 milisegundos (Clark,

Rosen, Tallal & Fitch, 2000). La diferencia entre los

Modelos Anim ales sexos apareció también en este experimento, demos-

trando que las hembras podían detectar tonos de

Se han efectuado experimentos en animales con cualquier duración con o sin malformaciones (Peiffer

el propósito de reproducir las anomalías anatómicas et al., 2004).

de los cerebros disléxicos (Galaburda et al., 1985). En todos los experimentos que usaron la percep-

Estos experimentos en su mayoría han imitado los ción de sonidos los déficits fueron peores en anima-

microgirios focales y trastornos similares de la mi- les juveniles que en ratas adultas, y déficits compa-

gración celular (ectopias) en ratones (véase la Figu- rables ocurrieron en un rango amplio de malforma-

ra 2). De este modo se ha observado que la induc- ciones en varias especies de roedores (Clark et al.,

ción de microgirios en la corteza cerebral de ratas 2000; Fitch, Tallal et al., 1994; Peiffer, Friedman, Rosen

machos, y no en ratas hembras, producen cambios & Fitch, 2004; Peiffer, Rosen & Fitch, 2004). Estu-

secundarios en el tálamo iguales a aquellos que se dios adicionales demostraron además que el umbral

han demostrado en los cerebros disléxicos de detección depende de la dificultad cognitiva del

(Galaburda et al., 1994; Rosen, Herman & Galaburda, estímulo. Por ejemplo, animales jóvenes con malfor-
 DISLEXIA Y GENÉTICA 7

Figura 2. Malformaciones neocorticales espontáneas en cerebro humano y animal. A. Ectopia en la capa molecular

(flechas) de la neocorteza de un cerebro disléxico. Barra =100 µm. B. Microgirio inducido en una rata. Esta malfor-

mación, producida tras el congelamiento focal del cráneo de una rata recién nacida, se caracteriza generalmente por

la presencia de un microsurco (flecha) y una lámina dis

secans(puntas de flecha). Barra = 300 µm. C. Ectopia

espontánea de la capa molecular en un ratón autoinmune (flechas). Barra =250 µm. D. Ectopia de la capa molecular

(flechas) inducida en una rata tras electroporación de RNAi dirigido contra el gen Dyx1c1. Barra =250 µm.

maciones corticales demuestran trastornos en prue- las ratas (hallazgos no publicados). Basado en es-

bas simples de detección de intervalo de tiempo, tos hallazgos tras la manipulación genética, los es-

mientras que se necesitan pruebas más difíciles para tudios actuales se enfocan en trastornos del desa-

demostrar déficits en animales adultos (Clark et al., rrollo de la corteza y del tálamo con el fin de com-

2000; Peiffer, Rosen & Fitch, 2004). Es interesante prender mejor la trayectoria entre una disfunción

agregar que las mismas observaciones existen para genética, pasando por el desarrollo del cerebro, y

los trastornos del aprendizaje del lenguaje y la lectu- terminando con una conducta cognitiva. Lo que sí

ra en humanos, donde los niños varones jóvenes parece claro en estos momentos es que en el modelo

demuestran el mayor riesgo de fracaso (Ludlow, animal de microgirio inducido, anormalidades ana-

Cudahy, Bassich & Brown, 1983; Rutter et al., 2004). tómicas y conductuales varían de acuerdo a la edad

Más recientemente, estudios animales han de- y el sexo del sujeto, y que los déficits auditivos se

mostrado que los mecanismos de daño perinatal correlacionan con cambios secundarios en el tálamo

pueden ser muy variados derivando en los mismos en vez de las anomalías corticales propiamente ta-

resultados funcionales. Por ejemplo, la manipulación les. Ya que esta parece ser una característica general

prenatal de funciones genéticas relacionadas a genes de los trastornos del aprendizaje humanos, es razo-

de riesgo para la dislexia puede producir anomalías nable tener la expectativa que en una cantidad de

de la migración celular que a la vez causan trastor- sujetos disléxicos se podrán demostrar trastornos

nos en el procesamiento de estímulos auditivos en fonológicos y auditivos, mientras que en otros los
8 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

trastornos auditivos mejorarán con la edad sin dejar funcional, tanto con procesos implicados en la mi-

más rasgo que déficits fonológicos. Sería más pru- gración de neuronas como en la extensión de pro-

dente a estas alturas del conocimiento decir que los longaciones neuronales durante el establecimiento

diferentes déficits que existen en ciertos disléxicos de las conexiones. Procesos del desarrollo del SNC,

comparten una patogenia común pero no tienen re- como lo son la migración neuronal y la extensión de

lación causal entre ellos. axones, comparten varias características y requeri-

Desde el descubrimiento de genes de riesgo para mientos, incluyendo la dependencia de cambios

la dislexia evolutiva, el enfoque en experimentos coordinados en la adhesión celular y en el re-

animales ha adquirido una nueva capacidad de avan- estructuramiento del citoesqueleto. El gen ROBO1

zar el conocimiento en este trastorno del aprendiza- cumple papeles claros en el crecimiento de los axones

je. Muchos de los hallazgos basados en estudios de y en la migración neuronal, y las proteínas de la fa-

malformaciones corticales producidas por lesiones milia llamada DCX, de la cual es miembro DCDC2,

perinatales –cambios corticales y talámicos, cambios juegan roles importantes en la migración neuronal a

de la conectividad axonal, trastornos del procesa- la neocorteza y pueden además participar en el de-

miento auditivo, efectos de la edad y del sexo del sarrollo del cuerpo calloso. Además, la proteína del

animal– tendrán que ser repetidos en modelos gen KIAA0319 comparte motivos (motifs)

genéticos. En el futuro los experimentos genéticos extracelulares con otras proteínas asociadas a la

deberán responder a preguntas que pueden no ser adhesión de neuronas durante la migración celular.

importantes para explicar modelos de daño perinatal, El gen DCDC2, en el cromosoma 6p22, es miem-

pero que sin duda son importantes para comprender bro de un grupo de 11 genes que codifican para

modelos genéticos. Por ejemplo, será un desafío proteínas que contienen dominios únicos o en tán-

mayor poder demostrar que trastornos o variantes dem del tipo dcx. El gen DCX fue el primero en ser

genéticas que afectan procesos de migración celu- caracterizado en esta familia, tras el descubrimiento

lar aparentemente generalizados son capaces de pro- de mutaciones en un gen que causa el síndrome de

ducir anomalías focales de la corteza, y por consi- la doble corteza o lisencefalia en humanos (Allen,

guiente trastornos específicos de la cognición, como Gleeson, Shoup & Walsh, 1998; des Portes et al.,

es la dislexia. Sin embargo, los daños podrían no ser 1998). El dominio dcx parece ser crítico para unir y

tan localizados al comienzo y la plasticidad cerebral estabilizar los microtúbulos de las neuronas, y se

remodelar al cerebro de tal modo que sólo queden regula a través de la fosforilación (Gleeson, Lin,

ciertas huellas focales. El descubrimiento de genes Flanagan & Walsh, 1999). Recientemente, se ha des-

de riesgo para la dislexia ofrece a la vez desafíos y cubierto otro miembro de la familia DCX, el Dclk, que

oportunidades para un mejor entendimiento de las parece interactuar con Dcx en el ratón. Es necesario

bases fundamentales de la dislexia evolutiva. ¿Cuá- que existan dos copias funcionales de Dcx y Dclk

les son estos descubrimientos recientes? para el crecimiento de axones a través del cuerpo

calloso y para la migración de neuronas hacia la cor-

Mec anismos Celu lares y Molec u lares teza cerebral (Deuel et al., 2006; Koizumi, Tanaka &

Gleeson, 2006). Aún no se ha efectuado una prueba

La ocurrencia familiar y los hallazgos en mellizos directa de las funciones del gen Dcdc2 en el creci-

y gemelos han demostrado desde hace muchos años miento de axones por el cuerpo calloso, pero, como

que la dislexia tiene una base genética. Hace más de es el caso con el Dclk y el Dcx, la pérdida de función

veinte años que han existido datos concretos que del Dcdc2 tras utilizar el método de interferencia de

vinculan a la dislexia evolutiva con regiones sospe- ARN (RNAi) causa una interrupción del proceso de

chosas en varios cromosomas (Cardon et al., 1994; migración celular a la neocorteza del ratón (Figura 3)

Smith, Kimberling, Pennington & Lubs, 1983). En los (Meng et al., 2005). En un estudio reciente, se hizo

últimos tres años se ha publicado la existencia de una comparación entre las funciones bioquímicas y

cuatro genes candidatos que predisponen a la celulares de las proteínas en la familia Dcx y se en-

dislexia (GCPD): DYX1C1, KIAA0319, DCDC2 y contró que Dcdc2 manifiesta las mismas caracterís-

ROBO1 (Cope et al., 2005; Fisher & Francks, en pren- ticas funcionales que las del Dclk y del Dcx (Coquelle

sa; Hannula-Jouppi et al., 2005; Meng et al., 2005; et al., 2006).

Paracchini et al., 2006; Taipale et al., 2003). Las pro- El gen KIAA0319 es el segundo de los dos GCPD

teínas codificadas por estos genes, aunque diver- que se encuentran en el cromosoma 6p (Cope et al.,

sas, pueden estar vinculadas unas con otras a nivel 2005; Paracchini, 2006). Este gen codifica para una
 DISLEXIA Y GENÉTICA 9

Figura 3. Resumen de los dominios y funciones posibles de los genes candidatos de riesgo para la dislexia

evolutiva. KIAA0319 y ROBO1 funcionan como moléculas transmembranas de adhesión y como receptores que

guían los axones a sus blancos apropiados. DCDC2, y quizás también DYX1C1, actuarían en la modulación

cambios del citoesqueleto que son necesarios para el movimiento de neuronas durante la migración.

proteína integral de la membrana que contiene un giere que falla la adhesión entre la neurona y la glia.

amplio dominio extracelular, un solo dominio Sin embargo, son necesarias pruebas más definiti-

transmembrana, y un pequeño dominio intracelular vas y directas para identificar las interacciones

en el extemo carboxi-terminal. El dominio extracelular intercelulares en las cuales participaría el gen

se caracteriza por un péptido de señal consenso para KIAA0319.

insertarse en la membrana, un dominio MANSEC, y Los genes ROBO1 y DYX1C1 fueron identifica-

dominios repetidos FN3 y PKD. Una proteína, dos como genes candidatos que predisponen a la

policistina 1, con un dominio extracelular similar aun- dislexia, ya sea por estudios de translocaciones

que con diferentes dominios intracelulares, se ha cromosómicas en pequeños pedigrees o por estu-

catalogado como una molécula de adhesión celular dios de asociación alélica y desequilibrio de enca-

en células de riñón. Mutaciones en los dominios denamiento (Hannula-Jouppi et al., 2005; Taipale et

extracelulares de la policistina 1 causan los riñones al., 2003; Wigg et al., 2004). Los alelos funcionales

poliquísticos. Además, la policistina 1 se asocia con del DYX1C1 que inicialmente fueron implicados en

las integrinas, y las integrinas son necesarias para la dislexia no se han correlacionado con trastornos

que haya adhesión entre neuronas migratorias y glias de la lectura en estudios subsiguientes (Chapman et

radiales en el cerebro en desarrollo (Schmid & Antón, al., 2004; Marino et al., 2005). El dominio estructural

2003). El KIAA0319, o su homólogo en roedores, no del DYX1C1 no lo vincula claramente a ninguna fun-

ha sido estudiado en cuanto a su rol en la adhesión ción en adhesión celular o en la dinámica del

celular. Sin embargo, el fenotipo que produce la inhi- citoesqueleto. Sin embargo, experimentos con RNAi

bición de este gen a través de RNAi parece deberse en vivo demuestran que esta molécula tiene efectos

a un efecto del gen en la migración celular, quizás claros en la migración celular (LoTurco, Wang &

por un mecanismo que cambia la interacción entre Paramasivam, 2006). Luego después de una

las neuronas migratorias y las glias radiales transfección del plásmido inhibitorio, neuronas afec-

(Paracchini et al., 2006). Este cambio de relación su- tadas por el bloqueo detienen su migración en la
10 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

región intermedia, y en la edad adulta se demuestra a la dislexia (DYX1C1, KIAA0319, DCDC2, y ROBO1),

que algunas neuronas logran migrar, pero lo hacen a y seguramente varios más que todavía no han sido

láminas equivocadas. También se observan ectopias descubiertos, puede ser responsables de trastornos

en los cerebros adultos tras RNAi, que son idénti- sutiles de la migración celular y del crecimiento de

cas a las ectopias de los cerebros disléxicos (Figura axones, lo cual lleva a la creación de circuitos anorma-

2; Bai et al., enviado a publicación). les entre la corteza y el tálamo, que a la vez afectan

El rol en el desarrollo neuronal de los genes funciones sensorial-motoras, perceptuales y

homólogos al ROBO1 en vertebrados e invertebra- cognitivas que son críticas para la adquisición y el

dos ha sido detalladamente estudiado y se conoce desempeño de la lectura. La plasticidad del cerebro,

bien. Este gen se descubrió inicialmente en una que es amplia durante el desarrollo, gatillada por va-

búsqueda genética en la mosca drosófila para iden- riaciones en funciones genéticas, varía con respecto

tificar genes que modifican el patrón de crecimieno al sexo y la edad y produce diferencias en el fenotipo

axonal y que regularían el crecimiento de los axones conductual. Nuestros trabajos actuales se enfocan

a través del cuerpo calloso y en la médula espinal en los eventos moleculares iniciales que llevan a tras-

en vertebrados (Erskine et al., 2000; Yuan et al., tornos de la migración y a la formación de circuitos

1999). Los ligandos de las proteinas robo, llama- anómalos, además de sus consecuencias cognitivas

dos “slits”, han sido implicados tanto en el creci- y conductuales.

miento de los axones como en la migración celular.

Por ejemplo, se conoce que slit dirije la migración Referencias

de neuronas a la neocorteza a través de su acción
Allen, K. M., Gleeson, J. G., Shoup, S. M. & Walsh, C. A.
en el cerebro en desarrollo al repeler las células de
(
1 998). A YAC cont
igi
n Xq22.3-
q23, f
rom DXS287 t
o
las regiones proliferativas, comenzando así la mi-
DXS8088, spanni
ng t
he brai
n-speci
ficgenes doublecor
tin
gración (Zhu, Li, Zhou, Wu & Rao, 1999). A pesar (
DCX)and PAK3. Genomics, 52, 214-218.

de un conocimiento inicial muy interesante, quere- Bi

shop, D. V. M. & Snowli
ng, M. J. (
2 004). Development
al

dys l e xi
a and specif
ic l a n gu a ge i
mp a i
rme n t
: S a me or
mos subrayar que el significado funcional de las
dif
fer
ent
? Psychol
ogicalBull
etin, 130, 858-886.
variantes genéticas de los cuatro genes asociados
But
ter
wor
th, B. (
2 005). Development
al dyscalculi
a. En J. I
.
a la dislexia no ha sido totalmente establecido. Nin- Campbell (
Ed.)
, Handbook ofmathematicalcognit
ion (
pp.

guna de la variantes son mutaciones en las secuen- 455-467). New Yor

k :Psychology Pr
ess.

Car
d on, L. R. etal. (
1 994). Quant
itat
ive t
rai
tlocus f
orr
eadi
ng
cias codificantes de los genes y, por consiguiente,
disabi
lit
y on chr
omosome 6. Science, 266, 276-279.
es posible que produzcan cambios en el patrón es-
Chapman, N. H. etal. (
2 004). Li
nkage analyses off
ourr
egi
ons
pacial y temporal de expresión, o cambios de nivel pr
eviously i
mpli
cat
ed i
n dyslexia:Conf
irmat
ion ofa locus

de expresión, o quizás ningún cambio relevante en on chro mo s o me 15q. Am e ri c an Jo urn al o f M e di c al

Genet
ics, PartB Neuropsychiatric Genet
ics, 131, 67-75.
el cerebro humano durante el desarrollo. El alelo
Clar
k , M. G., Rosen, G. D., Tallal, P. & Fi
tch, R. H. (
2 000).
del gen KIAA0319 vinculado a la dislexia produce
I
mpai
red pr
ocessi
ng ofcomplex audit
ory st
imulii
n r
ats
una disminución de un 40% de su expresión en wi
th i
nduced cer
ebrocor
tical mi
crogyri
a:An ani
mal model

estudios in vit
ro(Paracchini et al., 2006), pero to- ofdevelopment
al language di
sabili
ties. JournalofCognit
ive

Neuroscience, 12, 828-

839.
davía no se sabe si esto se traduce a disminucio-
Cope, N. etal. (
2 005). St
rong evidence t
hatKI
AA0319 on
nes similares en el cerebro. Un desafío importante
chro mo s o me 6p i
s a suscept
ibi
lit
y ge n e for
para estudios futuros, entonces, será establecer de ve l o p me n t
al dys l e xi
a . Am e ri c an Jo urn alo fHum an

relaciones entre las variantes genéticas específi- Genet

ics, 7 6, 581-
591.

Coquelle, F. M. etal. (
2 006). Common and di
ver
g entr
oles f
or
cas y cambios específicos en la función durante el
member
s oft
he mouse DCX super
fami
ly. Cel
lCycl
e, 5(
9 )
,
desarrollo del cerebro humano. Estudios animales
976-983.
paralelos van a ser esenciales para revelar la tra- des Por
tes, V. etal. (
1 998). Doublecor
tin i
s t
he maj
orgene

yectoria causal entre perturbaciones genéticas, causi

ng X-
linked subcor
tical lami
narhet
erot
opi
a (
SCLH)
.

Human M ol
ecular Genet
ics, 7, 1063-1070.
cambios en la conectividad de los circuitos, fun-
De u e l , T. A . e ta l . (2006). Genet
ici
nteracti
o n s be t
we e n
ción, y, finalmente, cambios de conducta.
do u bl e cort
in a n d do u bl e cort
in-li
ke ki
nase i
n neuronal

mi
g r
ati
on and axon out
g r
owt
h. Neuron, 49, 41-53.

Conclusiones Ecker
t, M. (
2 004). Neur
oanat
omi
cal mar
k er
s f
ordyslexia:A

r
evi
ew ofdyslexia st
ruct
ural i
magi
ng st
udi
es. Neuroscient
ist
,

10, 362-
371.
Nuestra interpretación del estado de la investiga-
Er
ski
ne, L. etal. (
2 000). Ret
inal gangli
on cell axon gui
dance i
n
ción sobre la neurobiología de la dislexia, ilustrada en
t
he mouse opt
icchi
asm:Expr
essi
on and f
unct
ion ofr
obos

esta breve exposición, es que una variabilidad en la and sli

ts. The JournalofNeuroscience, 20, 4975-4982.

función de cualquiera de los cuatro genes asociados Fi

sher
, S. E. & Fr
ancks, C. (
en pr
ensa)
. Genes, cogni
tion and
 DISLEXIA Y GENÉTICA 11

dyslexia: Learning to read the genome. Trends in Cognitive associated with dyslexia reduces the expression of

Sciences. KIAA0319, a novel gene involved in neuronal migration.

Fitch, R. H., Tallal, P., Brown, C., Galaburda, A. M. & Rosen, Human Molecular Genetics, 15(10), 1659-1666.

G. D. (1994). Induced microgyria and auditory temporal Peiffer, A. M., Friedman, J. T., Rosen, G. D. & Fitch, R. H.

processing in rats: A model for language impairment? Cere- (2004). Impaired gap detection in juvenile microgyric rats.

bral Cortex, 4, 260-270. Developmental Brain Research, 152, 93-98.

Fitch, R. H., Brown, C. P., Tallal, P. & Rosen, G. D. (1997). Peiffer, A. M., Rosen, G. D. & Fitch, R. H. (2004). Sex differences

Effects of sex and MK-801 on auditory-processing deficits in rapid auditory processing deficits in microgyric rats.

associated with developmental microgyric lesions in rats. Developmental Brain Research, 148, 53-57.

Behavioral Neuroscience, 111, 404-412. P e n n i n g t o n , B . F. et al. (1991). Evidence for major gene

Galaburda, A. M., Menard, M. T. & Rosen, G. D. (1994). transmission of developmental dyslexia. Journal of the

Evidence for aberrant auditory anatomy in developmental American Medical Association, 266, 1527-1534.

dyslexia. Proceedings of the National Academy of Sciences Ramus, F. (2004). The neural basis of reading acquisition. En

(
USA), 91 , 8010-8013. M. S. Gazzaniga (Ed.), The cognitive neurosciences I
II(pp.

Galaburda, A. M., Sherman, G. F., Rosen, G. D., Aboitiz, F. & 815-824). Cambridge, MA: MIT Press.

Geschwind, N. (1985). Developmental dyslexia: Four Rosen, G. D., Burstein, D. & Galaburda, A. M. (2000). Changes

consecutive cases with cortical anomalies. Annals of in efferent and afferent connectivity in rats with

Neurology, 18, 222-233. cerebrocortical microgyria. The Journal of Comparative

Gleeson, J. G., Lin, P. T., Flanagan, L. A. & Walsh, C. A. Neurology, 418, 423-440.

(1999). Doublecortin is a microtubule-associated protein Rosen, G. D., Herman, A. E. & Galaburda, A. M. (1999). Sex

and is expressed widely by migrating neurons. Neuron, 23, differences in the effects of early neocortical injury on

257-271. neuronal size distribution of the medial geniculate nucleus

Hannula-Jouppi, K. et al. (2005). The axon guidance recep- in the rat are mediated by perinatal gonadal steroids. Ce-

tor gene ROBO1 is a candidate gene for developmental rebral Cortex, 9, 27-34.

dyslexia. PLoS Genetics, 1(4), e50. Rutter, M. et al. (2004). Sex differences in developmental

Hautus, M. J., Setchell, G. J., Waldie, K. E. & Kirk, I. J. (2003). reading disability: New findings from 4 epidemiological

Age-related improvements in auditory temporal resolution st u d i e s. Journal of the American Medical Association,

in reading-impaired children. Dyslexia, 9, 37-45. 291, 2007-2012.

Hill, E. L. (2001). Non-specific nature of specific language Schmid, R. S. & Anton, E. S. (2003). Role of integrins in the

impairment: A review of the literature with regard to development of the cerebral cortex. Cerebral Cortex, 13,

concomitant motor impairments. I

nternational Journal 219-224.

of Language and Communication Disorders, 36, 149-171. Smith, S. D., Kimberling, W. J., Pennington, B. F. & Lubs, H.

Hinshelwood, J. (1917). Congenital word-

blindness.London: A. (1983). Specific reading disability: Identification of an

Lewis. inherited form through linkage analysis. Science, 219, 1345-

Koizumi, H., Tanaka, T. & Gleeson, J. G. (2006). Doublecortin- 1347.

like kinase functions with doublecortin to mediate fiber Snowling, M. J. (2000). Dyslexia. Oxford: Blackwell.

tract decussation and neuronal migration. Neuron, 49, 55- Stein, J. F. & Walsh, V. (1997). To see but not to read;the

66. magnocellular theory of dyslexia. Trends in Neurosciences,

Leonard, C. M. et al. (2002). Anatomical risk factors that 2 0, 1 4 7 - 1 5 2 .

distinguish dyslexia from SLI predict reading skill in nor- Taipale, M. et al. (2003). A candidate gene for developmental

mal children. Journal of Communication Disorders, 35(6), dyslexia encodes a nuclear tetratricopeptide repeat domain

501-531. protein dynamically regulated in brain. Proceedings of the

LoTurco, J. J., Wang, Y. & Paramasivam, M. (2006). Neuronal National Academy of Sciences (
USA)
, 100, 11553-11558.

migration and dyslexia susceptibility. En G. D. Rosen (Ed.), Valdois, S., Bosse, M. L. & Tainturier, M. J. (2004). T h e

The dyslexic brain:New pathways in neuroscience discovery cognitive deficits responsible for developmental dyslexia:

(pp. 119-128). Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum Associates. Review of evidence for a selective visual attentional disorder.

Ludlow, C. L., Cudahy, E. A., Bassich, C. & Brown, G. L. Dyslexia, 10, 339-363.

(1983). Auditory processing skills of hyperactive, language- Wa g n e r, R . K . & To rg e s e n , J . K . ( 1 9 8 7 ) . T h e nature of

impaired, and reading-disabled boys. En E. Z. Lasky & J. phonological processing and its causal role in the acquisition

Katz (Eds.), Central auditory processing disorders (pp. of reading skills. Psychological Bulletin, 101, 192-212.

163-184). Baltimore: University Park Press. White, S. et al. (2006). A double dissociation between

Lyon, G. R., Shaywitz, S. E. & Shaywitz, B. A. (2003). A sensorimotor impairments and reading disability: A

definition of dyslexia. Annals of Dyslexia, 53, 1-14. comparison of autistic and dyslexic children. Cognitive

Marino, C. et al. (2005). A family-based association study Neuropsychology, 23, 748-761.

does not support DYX1C1 on 15q21.3 as a candidate gene Wigg, K. G. et al. (2004). Support for EKN1 as the susceptibility

in developmental dyslexia. European Journal of Human locus for dyslexia on 15q21. Molecular Psychiatry, 9, 1111-

Genetics, 13, 491-499. 1121.

Meng, H. et al. (2005). DCDC2 is associated with reading Yuan, W. et al. (1999). The mouse SLIT family: Secreted

disability and modulates neuronal development in the brain. ligands for ROBO expressed in patterns that suggest a role

Proceedings of the National Academy of Sciences (

USA)
, in morphogenesis and axon guidance. Developmental

102, 17053-17058. Biology, 212 , 290-306.

Nicolson, R. I., Fawcett, A. J. & Dean, P. (2001). Dyslexia, Zhu, Y., Li, H., Zhou, L., Wu, J. Y. & Rao, Y. (1999). Cellular

development and the cerebellum. Trends in Neurosciences, and molecular guidance of GABAergic neuronal migration

2 4, 515-516. from an extracortical origin to the neocortex. Neuron, 23,

Paracchini, S. et al. (2006). The chromosome 6p22 haplotype 473-485.

Fecha de recepción: Junio de 2006.

Fecha de aceptación: Agosto de 2006.