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1 Lugar de la genética en la medicina

Figura 1.1 Trastornos genéticos infantiles causantes de Figura 1.2 Expresión de las principales categorías de
muertes en Gran Bretaña y responsables de enfermedades genéticas en relación con
ingresos en hospitales en Norteamérica el desarrollo

Mortalidad infantil en Gran Bretaña Cromosómicas


60 Monogénicas

Número de individuos afectados


Ingresos hospitalarios Poligénicas/multifactoriales
50 en Norteamérica
Porcentaje del total

40

30

20

10
1er trimestre Nacimiento Pubertad Edad adulta
0 Desarrollo
Cromosómicos Defectos Poligénicos y No genéticos y
monogénicos multifactoriales desconocidos Fuente: Gelehrter, T.D, Collins, F.S y Ginsburg, D. (1998)
Principles of Medical Genetics, 2ª ed. LWW.

Utilidad de la genética fuerza a áreas relacionadas. Algunas personas son hipersensibles a las
En los últimos años, la medicina ha vivido en un constante estado de trans- dosis normales de medicamentos recetados habitualmente, mientras que
formación a causa de la convergencia de dos aspectos principales del avance otras muestran una escasa respuesta. La farmacogenética estudia la diver-
tecnológico: en primer lugar, el imparable desarrollo de la informática y, en sidad de respuestas a elementos bioquímicos inusuales, y sus descubri-
segundo lugar, la rápida expansión de la ciencia de la genética. En conse- mientos sirven de guía a los médicos para recetar la dosis correcta.
cuencia, es probable que en el futuro inmediato asistamos al establecimiento
de un nuevo tipo de medicina, la medicina personalizada, adaptada a las Función de los genes en el desarrollo
necesidades específicas de cada paciente. Algunas enfermedades, como la Los genes no sólo causan enfermedades, sino que definen el estado normal
hipertensión, se deben a múltiples causas, para las que existen distintos y condicionan todas las características de nuestro cuerpo. Por lo habitual,
tratamientos. Si se detecta la etiología concreta, los médicos pueden propor- cada célula contiene un par de cada uno de nuestros 20.000-25.000 genes
cionar a los afectados consejos individualizados para que eviten determina- que, en términos moleculares, se controlan y expresan a nivel celular.
dos estímulos adversos, y proporcionar tratamientos más selectivos de la Durante el desarrollo embrionario, las células de las distintas partes del
enfermedad, con los medicamentos más apropiados para cada paciente. organismo se ven expuestas a influencias diferentes, y adquieren propie-
En un estudio de alrededor de un millón de nacimientos consecutivos se dades divergentes a medida que comienzan a expresar combinaciones
observó que por lo menos una de cada 20 personas menores de 25 años pre- distintas de los genes que contienen. Algunos de ellos determinan compo-
senta una enfermedad grave con un importante componente genético. Las nentes estructurales, pero la mayoría definen las secuencias de aminoáci-
investigaciones sobre las causas de la muerte de más de 1.200 niños británicos dos de las enzimas que catalizan reacciones bioquímicas.
apuntan a que casi un 40 % fallecieron debido a una enfermedad genética; los Los genes son, de hecho, mensajes codificados escritos en larguísimas
factores genéticos constituyen, asimismo, un elemento de importancia en el moléculas de DNA distribuidas en 23 pares de cromosomas. La forma de
50 % de los ingresos en hospitales infantiles norteamericanos, e incluso influ- interpretar esta información contenida en el DNA resulta tan esencial para
yen en las enfermedades infecciosas a causa de la variación en el grado de nuestra comprensión que se ha convertido en el “dogma central” de la
respuesta inmunitaria y en otros mecanismos de defensa del huésped. biología molecular, plasmado en la frase “el DNA fabrica RNA, y el RNA,
La genética constituye la base de todas las materias clínicas y se solapa proteínas”, o más correctamente, “el DNA fabrica RNA nuclear hetero-
posiblemente con éstas, pero resulta especialmente relevante para la reproduc- géneo, que su vez elabora RNA mensajero, el cual fabrica un polipéptido,
ción, la pediatría, la epidemiología, la terapéutica, la medicina interna y la y este último forma una proteína”.
enfermería. Ofrece opciones sin precedentes para prevenir y evitar una afec- Durante la producción de los gametos, los 23 pares de cromosomas se
ción, puesto que, con frecuencia, las enfermedades genéticas se pueden pre- dividen en 23 cromosomas simples por óvulo o espermatozoide, y la dota-
decir mucho antes del inicio de los síntomas. Esto se conoce como genética ción normal se restablece en el cigoto mediante la fecundación. El cigoto
predictiva o presintomática. En la actualidad, las familias sanas se pueden prolifera hasta convertirse en una esfera hueca que se implanta en el útero
someter a un cribado para detectar si poseen un genotipo que pueda causar materno. El desarrollo prenatal continúa hasta el nacimiento, que se
determinados problemas en el futuro, para ellos o para sus hijos. produce normalmente alrededor de las 38 semanas, pero todos los órganos
La terapia génica persigue el ambicioso objetivo de corregir los errores del cuerpo están presentes ya en miniatura entre la semana 6 y la 8. A partir
asociados a deficiencias hereditarias mediante la introducción de versiones de entonces, la embriogénesis consiste principalmente en el crecimiento y
“normales” de los genes en las células. El progreso en este campo ha sido diferenciación de los tipos de células. Durante la pubertad, se estimula de
más lento de lo que se pensaba, pero actualmente se ha expandido con nuevo el desarrollo de los órganos reproductores, y el individuo alcanza la

12 Genética Médica. Lo esencial de un vistazo. Parte 1. Introducción

Genética Médica. Dorian J. Pritchard ©2015. Editorial Médica Panamericana.

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madurez física. En el lenguaje corriente no se habla de 38 semanas, sino de parte son incompatibles incluso con la supervivencia prenatal. Estos tras-
9 meses, divididos tradicionalmente en tres trimestres. tornos dan cuenta de más del 50 % de las muertes durante el primer tri-
mestre del embarazo, y de aproximadamente el 2,5 % de las muertes
Genotipo y fenotipo durante la infancia.
El genotipo es un concepto usado por los genetistas para referirse a la Los “rasgos multifactoriales” se deben a la acción conjunta de varios
constitución genética heredada por una persona. El fenotipo alude, por su genes, así como de factores ambientales. Resultan de vital importancia,
parte, al conjunto anatómico, fisiológico y psicológico que constituye un puesto que en este grupo se incluyen la mayor parte de las enfermedades
individuo. El hecho de que las personas posean fenotipos diversos se debe comunes durante la edad adulta. Suponen alrededor del 30 % de las
en parte a que han heredado genotipos diferentes, pero el factor que enfermedades de la infancia, y en la madurez y la vejez desempeñan un
podemos describir vagamente como “ambiente” también tiene un gran papel fundamental en las enfermedades comunes por las que mueren la
peso. En la siguiente ecuación se resume un valioso concepto: mayor parte de las personas.

Fenotipo = genotipo × ambiente × tiempo Aplicaciones de la genética


Si dos genes se sitúan al lado en el mismo cromosoma, se dice que están
Debemos recordar que prácticamente todos los aspectos del fenotipo “ligados genéticamente”. Si uno de ellos es el gen de una enfermedad
tienen tanto componentes genéticos como ambientales. Así pues, que se pero no resulta fácil detectarlo, mientras que sí se puede localizar el gen
diagnostique una predisposición alta a padecer una “enfermedad genética” contiguo, entonces los alelos de este último se pueden usar como marca-
no significa necesariamente una condena irrevocable a la enfermedad. En dores del alelo de la enfermedad. Este método permite llevar a cabo eva-
algunos casos, se puede mantener una salud óptima evitando los riesgos luaciones prenatales, tomar decisiones fundamentadas sobre el embarazo,
ambientales específicos para ese genotipo. seleccionar embriones fecundados in vitro y realizar diagnósticos
presintómaticos.
Genética en medicina Las enfermedades genéticas difieren entre los grupos étnicos, pero el
La base de ciencia de la genética es un conjunto de principios de la heren- término “polimorfismo” hace referencia a variantes genéticas comunes
cia, descubiertos a mediados del siglo XIX por un monje agustino llamado en una población y sin consecuencias relevantes para la salud, como los
Gregor Mendel. Estos principios dan lugar a patrones característicos de grupos sanguíneos. El concepto de polimorfismo resulta de especial
herencia de los alelos (versiones distintas de los genes), dependiendo de importancia para las transfusiones sanguíneas y el trasplante de órganos.
si el alelo inusual es dominante o recesivo con respecto al alelo común o La mutación del DNA implica una serie de cambios que pueden
natural. Dentro de una población pueden existir múltiples alelos distintos deberse, por ejemplo, a la exposición a rayos X. Existen mecanismos de
de un gen, de los que sólo algunos causan una enfermedad. El descubri- reparación que corrigen algunos tipos de cambio, pero algunas veces se
miento del patrón de herencia del alelo de una enfermedad resulta crucial crean alelos nuevos en las células germinales, y éstos pueden trasmitirse
para predecir el riesgo que tiene una pareja de engendrar un hijo afectado. a la descendencia. Los daños que se producen en el DNA de las células
Por tanto, en su primera visita al médico se suele construir un árbol somáticas pueden provocar cáncer, cuando una célula comienza a proli-
genealógico. ferar de forma descontrolada. Algunas familias poseen una tendencia here-
Existen numerosas razones por las que los genes se expresan de forma ditaria a padecer cáncer, por lo que resulta necesario que dispongan de
distinta según el sexo, pero la más importante desde el punto de vista asistencia especial.
genético se asocia a la presencia de un único cromosoma X en los varones. Es posible que un sistema inmunitario sano elimine varios miles de células
La mayor parte de las enfermedades hereditarias relacionadas con el sexo potencialmente malignas cada día, además de deshacerse de microorga-
se deben a la expresión de alelos recesivos situados en el cromosoma X nismos infecciosos. La maduración del sistema inmunitario se asocia con
de los hombres. una reordenación única del material genético, y la inmunogenética se
Las enfermedades genéticas se pueden clasificar en tres categorías prin- ocupa de su estudio.
cipales: monogénicas, cromosómicas y multifactoriales. La mayor parte El estudio de los cromosomas, conocido como citogenética, se basa en
de los defectos monogénicos se manifiestan tras el nacimiento, y son el examen microscópico de las células, y proporciona una visión general
responsables de entre el 6 y el 9% de la morbimortalidad temprana. del genoma del paciente. Por el contrario, en el ámbito de la genética
A principios del siglo XX, Archibald Garrod acuñó el término “errores molecular, las pruebas se dirigen a uno o uno o varios alelos específicos
congénitos del metabolismo” para describir trastornos hereditarios del de la enfermedad. El enfoque molecular recibió un enorme impulso a
funcionamiento normal del organismo. Si los consideramos de forma finales del milenio gracias al mapeo detallado del genoma humano.
individual, todos son infrecuentes, pero, en su conjunto, los 350 errores La aplicación actual de la genética a la salud humana resulta compleja.
congénitos del metabolismo que se han descubierto suponen el 10 % de Dado que se centra en la reproducción, puede ir en contra de ciertas con-
todos los trastornos monogénicos conocidos. vicciones sociales, religiosas y éticas profundamente arraigadas, que a
Dado que los cromosomas contienen una media de unos 1.000 genes, menudo varían según la cultura. Por tanto, cuando traten asuntos genéticos,
la ausencia o el exceso de cromosomas causan graves anomalías, la los médicos tienen que ser extremadamente conscientes en todo momento
mayoría de las cuales son incompatibles con la vida. Los defectos cromo- de que es posible que ofendan al paciente, y deben adoptar medidas para
sómicos pueden provocar importantes alteraciones fisiológicas, y la mayor evitar tal situación.

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