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Audience des référés « médicaux »

TRIBUNAL DE GRANDE INSTANCE DE LYON


Mardi 3 avril 2018 à 13h30

CONCLUSIONS RECAPITULATIVES
(article 145 du code de procédure civile)
POUR

1. VIVRE SANS THYROÏDE


Association Loi 1901, dont le siège social est 2 avenue d’Expert 31490 Léguevin, prise
en la personne de sa présidente spécialement habilitée par une décision du conseil
d’administration en date du 13 décembre 2017.

2. Madame X

3. Madame Y

4. Madame Z

5. Madame XL

6. Madame YL

7. Madame ZL

8. Madame XXL

Ayant pour avocat plaidant : Ayant pour avocat Postulant :


Maitre Christophe Lèguevaques Maitre Franck PEYRON
SELARL Christophe LEGUEVAQUES SELARL ALART ET ASSOCIES
Avocat Avocat au Barreau de Lyon
Avocat au Barreau de Paris 48, rue de la République
4, avenue Hoche 69002 LYON
75008 PARIS
Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

CONTRE

1. Laboratoire SERB
Ayant pour avocat
Me Wahib Geagea
Avocat au Barreau de Paris
HPML
45, Rue de Courcelles
75008 Paris, France

2. FÉDÉRATION DES SYNDICATS PHARMACEUTIQUES DE FRANCE


(FSPF),
Ayant pour avocat
Maitre Alexandre Glatz
Maitre Charles Meteaut
Avocats au barreau de Pairs
Cabinet OSBORNE CLARKE
Palais C 1965

3. IQVIA Operations France (venant au droit d’IMS HEALTH)


Ayant pour Avocat
Maître Marion Barbier
Avocat au Barreau de Paris
BIRD & BIRD AARPI
3 Square Edouard VII, 75009 Paris

4. PATHEON FRANCE
Ayant pour Avocat :
Viguié Schmidt & Associés AARPI
Agissant par Me Etienne Gouesse
146, boulevard Haussmann – 75008 Paris
Paris R145

5. MERCK SERONO

6. MERCK SANTE
Ayant pour Avocat
Maître Jacques-Antoine ROBERT
Avocat au Barreau de Paris
Simmons & Simmons LLP
5 boulevard de la Madeleine – 75001 Paris
J031

Ci-après ensemble les « Défendeurs »

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

PLAISE À MADAME OU MONSIEUR LE PRÉSIDENT

Par assignations délivrées les 20 et 21 décembre 2017, les défendeurs ont


été assignés pour l’audience du 26 janvier 2018 dans le cadre d’un référé article
145 afin d’obtenir d’une part, la communication de pièces et d’éléments de
preuves « ciblés » pour chaque défendeur ; et d’autre part, une expertise
judiciaire à l’encontre des seuls laboratoires MERCK.

Dès le départ, il était clairement affirmé que :

• Cette procédure de « référé article 145 » était indépendante de la


procédure pendante devant le Tribunal d’instance de Lyon contre
les laboratoires MERCK pour défaut d’information ;

• Les parties mises en cause devaient participer à la manifestation


de la vérité et à la communication de preuves dans le cadre d’un
procès à intervenir devant le Tribunal administratif de Paris
contre la décision de la ministre de la santé.

Ce procès, toujours en préparation, vise à obtenir la réquisition


administrative de la production d’EUTIROX provenant de
l’usine de Bourgoin-Jallieu appartenant au Laboratoire
PATHEON (en application combinée de l’article L. 613-16 du
Code de la propriété intellectuelle et de l’article L. 3131-1 du Code
de la santé publique, Pièces n° B45 et B46)

Les documents sollicités visent à éviter le reproche devant la


juridiction administrative de ne pas apporter la preuve ou une
preuve suffisante du bien-fondé des demandes.

Ainsi, par exemple, il est essentiel de déterminer la capacité de


production de l’usine de Bourgoin-Jallieu ou déterminer, le taux
de rotation des spécialités à base de lévothyroxine entre la sortie
de l’usine et la vente aux malades, la provenance des excipients
afin d’apprécier la sécurité et la qualité des produits fournis par
l’un ou l’autre des producteurs.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Agissant de concert – à l’exception notable des laboratoires SERB – les


défendeurs ont adopté une position commune n’hésitant pas à travestir la réalité
des demandes pour éviter, sous tous les prétextes, à devoir communiquer le
moindre élément probant.

Par décision du 23 février 2018, Madame le président du Tribunal de grande


instance de Paris se déclarait territorialement incompétent au bénéfice du
Tribunal de grande instance de Lyon.

Sur renvoi du dossier, le Tribunal de grande instance de Lyon convoquait


les parties pour l’audience du 3 avril 2018.

Dans ce contexte, les demandeurs entendent reprendre et préciser leurs


écritures afin de répondre aux conclusions adverses déposées la veille après 18h.00
de l’audience de plaidoirie du 26 janvier 2018.

I. PRÉSENTATION DES FAITS ET DE LA PROCÉDURE

A. PRÉSENTATION DES PARTIES

1. Les demandeurs

1.1 Les particuliers

Les demandeurs sont des malades devant prendre quotidiennement et de


manière chronique de la lévothyroxine pour des motifs médicaux, en raison,
par exemple, de l’ablation de leur thyroïde (cancer, nodules suspects ou
compressifs) ou bien d’un dysfonctionnement de cette glande essentielle à
tout le métabolisme.

Depuis plusieurs années (voire décennies pour certains) et chaque jour, ils
prenaient cette hormone de synthèse à base de lévothyroxine, une spécialité
dénommée LEVOTHYROX fabriquée et distribuée par les laboratoires
MERCK (entre 1989 et 1997 par MERCK CLEVENOT, entre 1997 et 2010
par LIPHA SANTE et depuis juin 2010 par MERCK SERONO).

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Alors qu’il n’existait aucun impératif thérapeutique ou problème de santé


publique identifié (Pièce n° B53), la formule de la spécialité LEVOTHYROX
a été modifiée par les laboratoires MERCK le 27 mars 2017.

Comme des dizaines de milliers de personnes en France, les demandeurs ont


subi des effets indésirables « inédits » et non mentionnés dans la « notice
patient », occasionnant des préjudices moraux et corporels graves pouvant
engager le pronostic vital de certains patients.

Depuis les assignations de décembre 2017, les 7 particuliers personnes


physiques ont saisi le Tribunal d’instance de LYON dans le cadre de l’action
collective pour défaut d’informations.

Il convient de réaffirmer que les mesures sollicitées sont sans effet et


sans lien avec la procédure au fond actuellement pendante devant
le tribunal d’instance.

En effet, le juge de l’évidence retiendra que le défaut d’informations porte


sur des faits survenus entre mars et octobre 2017 alors que les demandes
présentées dans le cadre du présent référé sont largement antérieures
(puisqu’elles concernent les années 2007-2017) et ne visent pas la même
finalité.

Ainsi, en ce qui concerne l’expertise sollicitée, il ne s’agit pas d’une expertise


des dommages corporels supportés par les demandeurs mais d’une analyse
toxicologique du contenu de la nouvelle formule.

Cette recherche de preuve s’inscrit dans d’autres procédures potentielles et


à venir qui dépendront du résultat des résultats de l’expertise sollicitée.
Ainsi, s’il apparait que l’un des excipients constitue un produit défectueux,
les demandeurs pourront se retourner directement vers le fabriquant de cet
excipient pour lui demander des comptes.

Par ailleurs, en raison des informations contradictoires véhiculées, les


demandeurs souhaitent, des autorités sanitaires françaises comme des
professionnels du médicament, obtenir des réponses à des questions simples
en ayant accès à des données objectives et vérifiables.

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1.2 L’association VIVRE SANS THYROIDE

"VIVRE SANS THYROÏDE" a été créée sous la forme d'un forum de


discussion Internet (https://www.forum-thyroide.net/) en octobre 2000, sur
l'initiative d'une patiente. En août 2007, il a été créé une association loi 1901
pour faciliter la gestion et le financement du site, devenu trop important et
mieux défendre les intérêts des patients. Elle est reconnue d’intérêt général.

L’article 2 des statuts de l’Association (Pièce A1-1) précise que

L'association a pour objet :


• de gérer un forum de discussion sur Internet, « Vivre sans
thyroïde », créé en octobre 2000, animé par des malades
et destiné à toutes les personnes concernées par les
pathologies de la thyroïde
• d'informer les malades et leurs proches
• de permettre aux malades et à leurs proches de mutualiser
leurs expériences et de s'aider moralement
• d'entreprendre les actions utiles à la défense de
leurs intérêts
• de faciliter les relations avec le corps médical et les
pouvoirs publics
• de faire mieux connaître les problèmes des malades de la
thyroïde
• de coopérer avec d'autres associations, groupes de travail,
organisations ayant des objets similaires
• de participer à des congrès
• et de manière générale, de prendre toute initiative utile

A ce jour, une moyenne de 5.000 personnes chaque jour viennent sur le


forum internet de l’association chercher de l’appui pour gérer leurs
difficultés au quotidien avec leur traitement substitutif ou les suites de
l’annonce d’un cancer thyroïdien.

En raison de son ancienneté, de son sérieux et de la profondeur de son


analyse, les pouvoirs publics et le monde médical considèrent l’Association
VIVRE SANS THYROIDE comme un partenaire digne de confiance.

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A ce titre et depuis 2007, elle est invitée aux réunions officielles organisées
par les autorités sur les sujets liés à la thyroïde. Par ailleurs, ses
représentants sont informés des nouveautés thérapeutiques par le monde
médical.

Association indépendante, VIVRE SANS THYROÏDE ne perçoit aucune


subvention des laboratoires pharmaceutiques et se finance
essentiellement par les cotisations de ses adhérents.

Son budget est très modeste (de l’ordre de 8.000 – 10.000 € par an). Il est
disponible publiquement et consultable sur le site du Forum.

VIVRE SANS THYROÏDE dispose d’un forum de discussion qui s’est


retrouvé en première ligne quand des patients ont commencé à ressentir des
effets indésirables de la nouvelle formule (avril 2017). L’association a
immédiatement informé les autorités sanitaires et MERCK (dès mai 2017).
Alors que les premières pétitions commencent à sortir dès début juin 2017,
« VIVRE SANS THYROÏDE » écrit à l’ANSM pour les avertir. Leur réponse
est sans substance.

En juin 2017, « VIVRE SANS THYROÏDE » lance un appel à témoigner sur


les effets indésirables sur le Forum.

Le 2 juillet 2017 (Pièces n° A1-4 à A1-6), VIVRE SANS THYROÏDE » envoie


un courrier recommandé avec accusé de réception à l’ANSM et à MERCK,
leur rapportant l’analyse des 49 premiers témoignages de patients sur le
Forum.

Dans un document en date du 8 septembre 2017 (Pièce n° A1-8), l’association


précise sa ligne de conduite sous le § intitulé « ce que nous voulons »

1. La coexistence de l’ancienne et de la nouvelle formule ;


2. L’ouverture du marché français à d’autres marques d’hormones
thyroïdiennes – nous avons pris contact avec des laboratoires qui les
commercialisent dans d’autres pays ;

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

3. La vérité sur l’ampleur du problème: transparence complète


des études de bioéquivalence, des données de pharmacovigilance et
du contrôle de qualité des lots ;
4. Une information honnête pour les patients ;
5. Une information complète des personnels soignants, qui doivent
être invités à considérer sérieusement les effets secondaires, y compris
pour les cas où les dosages sanguins semblent normaux.

Malheureusement et malgré ses échanges réguliers avec les autorités


publiques depuis le début de la crise sanitaire, en mars 2017, VIVRE SANS
THYROÏDE doit se rendre à l’évidence : les informations communiquées ne
sont pas sincères et les pouvoirs publics et MERCK manipulent l’opinion
publique à coup d’informations incohérentes, contradictoires et
mensongères.

Alors qu’elle n’avait qu’un rôle de soutien envers les personnes ayant déposé
plainte au mois de septembre 2017, l’inaction des autorités administratives
et le défaut de réponses des laboratoires aux multiples demandes formulées
ont contraint l’association à agir en justice pour la défense de leurs intérêts.

2. Le laboratoire SERB

Le laboratoire SERB est un laboratoire pharmaceutique français et


indépendant dédié à la médecine d'urgence ainsi qu'à des traitements
spécifiques en ophtalmologie, endocrinologie et maladies infectieuses (Pièce
n° B1).

Il produit notamment de la lévothyroxine sous forme de solution buvable


dénommée L-THYROXINE SERB. Ce conditionnement permet d’ajuster
leur dosage très finement (une goutte apportant 5 µg de lévothyroxine).

Au cours de l’été 2017 et confrontés aux plaintes des patients en raison du


changement de formule du LEVOTHYROX, les médecins ont commencé à
prescrire cette spécialité afin de répondre aux souffrances des malades ne
supportant pas la nouvelle formule du LEVOTHYROX.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Par décision de l’ANSM en date du 30 août 2017, cette spécialité a été


réservée aux enfants de moins de 8 ans et aux personnes, notamment âgées,
ne pouvant plus déglutir (Pièce n° B18).

Malgré une prescription médicale spéciale, les pharmaciens ont refusé de


délivrer cette spécialité aux adultes n’entrant pas dans le champ restrictif
défini par l’ANSM. Les laboratoires SERB détenaient un certain nombre
d’informations utiles qu’ils leur appartenaient de communiquer.

A la suite de l’assignation en référé devant le TGI de PARIS, les laboratoires


SERB qui ont spontanément joué le jeu en communiquant les informations
demandées devront être mis hors de cause.

3. La Fédération des syndicats pharmaceutiques de France (FSPF)

La Fédération des syndicats pharmaceutiques de France (FSPF) est


aujourd'hui la première force « patronale » en pharmacie d’officine. Ses
adhérents représentent plus de 70 % des pharmacies syndiquées et
emploient près de 75 % des salariés de l’ensemble des officines syndiquées.

La FSPF propose une information experte. Les outils d'information


professionnelle, les circulaires (analyses économique, juridique et politique
de l'actualité pharmaceutique), le site fspf.fr, sont une offre d'information et
de documentation de qualité.

En raison de sa position, elle détient des informations de qualité sur la


distribution des médicaments.

Comme il le sera précisé ultérieurement, en raison de son rôle


d’interlocuteur privilégié du ministère de la santé, la FSPF a été la première
à alerter la ministre de la rupture de stocks constatée en octobre 2017 sur
la délivrance de l’EUTHYROX (LEVOTHYROX Ancienne formule (AF)
contenant du lactose et fabriqué en Allemagne).

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4. IMS HEALTH (devenu IQVIA) et le réseau PHARMASTAT

Le réseau PHARMASTAT a été fondé en coopération avec la FSPF


(FÉDÉRATION DES SYNDICATS PHARMACEUTIQUES DE FRANCE) notamment
pour lui permettre de se doter de données opposables à l’Assurance Maladie.

Aujourd'hui, PHARMASTAT regroupe plus de 14 000 pharmacies sur


l'ensemble du territoire, soit plus de 60% des pharmacies françaises
(métropole et DOM), transmettant de façon anonyme l'ensemble de
leurs données de ventes.

Les informations de vente sont télétransmises par la pharmacie via le


module PHARMASTAT (intégré au logiciel de gestion de l'officine).

Ces informations sont réceptionnées par un tiers de confiance, qui


anonymise les données, puis les envoie chaque jour à IMS HEALTH -
PHARMASTAT.

Ce système donne une image précise et loyale des mouvements de


médicaments. Ils sont en mesure de donner une information qui confirmera
les données brutes de l’assurance maladie.

5. PATHEON France

Filiale du groupe américain DPX (8 000 salariés), PATHEON FRANCE est


une société spécialisée dans le développement et la production de principes
actifs et de produits pharmaceutiques. C’est la première entreprise
pharmaceutique de l’Isère.

PATHEON avait déjà investi en 2010 sur son site de Bourgoin-Jallieu dans
la construction d’un centre de développement pharmaceutique dédié à la
production de doses solides (comprimés et gélules) pour les lots cliniques de
phase II.

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En vertu d’une convention de licence passée avec les laboratoires MERCK,


PATHEON FRANCE façonne du LEVOTHYROX contenant du lactose.

Ce médicament fabriqué en France correspond au Lévothyrox AF


(ancienne formule) sous la dénomination EUTIROX et est exclusivement
destiné au marché italien (Pièce n° B4), sauf en période de crise, notamment
de rupture d’approvisionnement, où les autorités françaises n’hésitent pas à
donner leur accord à MERCK pour le distribuer directement aux malades
français, comme cela a eu lieu en 2013 (Pièce n° B5).

Les questions posées concernent la quantité de production maximale et la


qualité de l’EUTIROX afin de préparer la réquisition demandée à la justice
administrative. Elles visent également à déterminer les moyens légaux de
briser le monopole que MERCK tient de son brevet et qui « ligotent »
PATHEON.

6. Les Laboratoires MERCK

Sur son site français, MERCK se présente ainsi

Nous sommes Merck, une entreprise internationale, innovante et


responsable. Notre ambition : faire avancer les technologies pour la vie.

Créée à Darmstadt, en Allemagne, par Friedrich Jacob Merck en 1668,


Merck est la plus ancienne entreprise chimique et pharmaceutique au
monde. Aujourd’hui encore, la famille Merck reste son actionnaire
majoritaire.

Merck s’applique également à être un acteur économique responsable et


investi dans la construction du monde de demain, structurant son
engagement autour de trois domaines stratégiques : la santé,
l’environnement et la culture.

Les laboratoires MERCK fabriquent une spécialité à base de lévothyroxine


sodique (princeps) pouvant prendre le nom de LEVOTHYROX (France),
EUTHYROX (Allemagne, Suisse,…) ou EUTIROX (Espagne, Italie).

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Le LEVOTHYROX ancienne formule (ou AF) comprenait un excipient, le


lactose, qui a été remplacé par le mannitol et l’acide citrique anhydre dans
le LEVOTHYROX nouvelle formule (ou NF).

Ils détiennent un brevet sur le LEVOTHYROX AF qui arrive à échéance en


2019 et un autre brevet sur le LEVOTHYROX NF (Pièce n° B-16), déposé en
2014, qui arrivera à échéance en 2034.

Entreprise mondiale puissante, les laboratoires MERCK détenaient en


2016, plus de 95 % du marché des spécialités à base de lévothyroxine
en France. Au moment de la mise sur le marché de la nouvelle
formule du Lévothyrox (mars 2017), ils en détenaient 99%.

Cette situation de quasi-monopole les plaçait dans une situation de force


face aux autorités de santé, à ses concurrents et ses fournisseurs.

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B. PRÉSENTATION D’UNE CRISE SANITAIRE GRAVE

1. La spécialité LEVOTHYROX n’est pas un médicament de confort.

Pour tous les malades dépourvus de thyroïde ou dont la thyroïde est


défaillante, la Lévothyroxine est une hormone thyroïdienne de synthèse
indispensable à leur survie.

2. Le LEVOTHYROX, comme toutes les spécialités à base de


lévothyroxine sodique, est un médicament particulier « à marge
thérapeutique étroite »

Aux USA, dans une Déclaration de principe1 de 2004, les membres de


l'Association américaine des endocrinologues cliniques (AACE), de la Société
endocrinienne (TES) et de l'American Thyroid Association (ATA) font
connaitre leurs réserves sur les recommandations de la FDA relatives à
l'utilisation et l'interchangeabilité des produits de la thyroxine

(Traduction libre)
Une technique synthétique à haut rendement a été mise au point
en 1949. Cependant, ce n'est qu'en 1962 que la lévothyroxine a été
mise sur le marché après avoir réalisé que la forme de la lévothyroxine
sodique était beaucoup mieux absorbée que la thyroxine acide libre.
(…)

Dans certains cas, des reformulations avec différents


excipients (y compris des agents colorants et des charges
généralement considérés comme inertes) ont été
responsables de certaines variations d’une même marque.

(…)

Il est généralement reconnu que dans de nombreuses situations


cliniques, voire la plupart, une différence de 33% ou de 25% de la
dose de thyroxine peut avoir un impact clinique important.

1
https://www.aace.com/files/position-statements/aace-tes-ata-thyroxineproducts.pdf

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Ce qui est peut-être moins bien compris, c'est que les différences
inférieures à 25% peuvent non seulement avoir un impact
significatif sur les taux sériques de TSH, mais dans certains
contextes cliniques p. ex. les personnes âgées atteintes de
maladies cardiaques ou femmes enceintes, l'impact peut être
cliniquement très significatif.

CONCLUSION : MEILLEURES PRATIQUES MÉDICALES:

Les patients doivent être maintenus sous la même marque


de lévothyroxine.
Si la marque de la lévothyroxine est changée, d'un princeps à un autre
princeps, d'un princeps à un générique ou d'un générique à un autre
générique, les patients doivent subir une nouvelle analyse de la TSH
sérique au bout de six (6) semaines.
Puisque de faibles changements dans l'administration de
lévothyroxine peuvent entraîner des changements
significatifs dans les concentrations sériques de TSH, un
contrôle précis et exact de la TSH est nécessaire pour éviter
les effets iatrogènes indésirables potentiels.

Depuis 2012, ces recommandations élémentaires sont partagées par les


meilleurs spécialistes en insistant sur la nécessaire information des malades et
pourtant, en France, en 2017, ces recommandations n’ont pas été respectées.

Les sociétés savantes françaises2 ne sont pas en reste lorsqu’elles rappellent


dans leur réaction à la crise du LEVOTHYROX que

La pratique nous a appris qu’une variation, même modeste,


de la dose absorbée par le tube digestif pour une même
dose ingérée peut aboutir à un déséquilibre hormonal et à
des symptômes. Ces symptômes, comme ceux de l’hypothyroïdie et
de l’hyperthyroïdie, sont peu spécifiques, parfois ressentis au cours
d’autres maladies, mais indéniablement réels
.
Les sociétés savantes ont été informées de la réalisation d’une étude
de bioéquivalence réalisée chez le sujet sain (plus de 200 sujets), pour
s’assurer que l’absorption du médicament est équivalente. (…) En
résumé, l’industriel a travaillé à améliorer la stabilité du médicament,
et vérifié la bioéquivalence et a répondu à la demande de l’ANSM.

2
http://www.sfendocrino.org/article/925/levothyrox-reg-communique-de-la-sfe-du-grt-de-la-sfedp-et-du-cnp Communiqué des sociétés
savantes : Société Française d’Endocrinologie SFE, Groupe de Recherche sur la Thyroïde GRT, Société Française d’Endocrinologie
Pédiatrique SFEDP et Conseil National Professionnel CNP d'Endocrinologie sur le Lévothyrox® à destination des professionnels de
santé – 11 septembre 2017

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

LES EFFETS PLACEBO ET NOCEBO.


(…)
La constatation des effets Placebo et Nocebo, n’indique pas
que le malade est un malade imaginaire ou angoissé.

Le patient, ou le sujet sain qui participe à un essai thérapeutique


ressent, dans son corps, les symptômes ou les améliorations qu’il
rapporte. Prendre en compte cela est essentiel, ce n’est pas nier le
symptôme, c’est prendre en charge le patient dans sa
globalité somatique et psychique. Le corps souffrant
s’exprime aussi par l’esprit et l’esprit par le corps.

Cependant, la question des patients persiste : la nouvelle


formule a-t-elle été correctement évaluée en termes de
TOLÉRANCE À LONG TERME ?

L’étude de bioéquivalence, avec une forte dose de Lévothyrox®, et


donc d’excipient, ne rapporte pas de différence dans les effets
indésirables rapportés. Mais la forte dose administrée est une dose
unique, et ne remplace pas une étude d’administration prolongée à
des patients.

Quelques recommandations et suggestions à ce stade :

1-Ne pas interrompre un traitement par le Lévothyrox®.

2-Vérifier, comme cela est déjà préconisé, que l’équilibre du


traitement, n’a pas été modifié par la nouvelle formulation du
Lévothyrox®, (…)
.
3- Vérifier qu’il n’y a pas une autre cause aux symptômes ressentis
par le patient. (…)

5- Fournir, aux médecins et pharmaciens experts, une information la


plus complète et transparente possible sur cette nouvelle formulation.
Leur capacité à expliquer et gérer les situations individuelles difficiles
en sera renforcée. (…)

6- Réaliser une étude comparative des deux formulations de


Lévothyrox® en ADMINISTRATION PROLONGÉE chez des
patients, dans la « vraie vie », pour évaluer le type et le nombre
d’évènements indésirables en prenant en compte l’effet NOCEBO et
l’effet PLACEBO, au même titre que les modifications de formule.

Ainsi, on peut dire que les recommandations des sociétés savantes


vont dans le sens de l’expertise sollicitée par les demandeurs.

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3. Une modification des excipients aux effets connus et attendus

Au printemps 2017 et uniquement pour le marché français, MERCK a mis


sur le marché une « nouvelle formule » ou « NF » de la spécialité
LEVOTHYROX pour modifier la composition des excipients : remplacement
du lactose par le mannitol et ajout d’acide citrique anhydre.

MERCK prétend que c’est l’ANSM qui a imposé cette nouvelle formule
(Pièce n° B55)

- Pour faire face à l’intolérance au lactose pouvant affecter un


grand nombre de malades ;

- Pour améliorer la stabilité dans le temps du médicament


et éviter ainsi de trop fortes différences de dosages entre un
médicament juste sorti de l’usine (et fortement chargé en
principe actif) et un médicament plus ancien dont la fourchette
de tolérance en concentration de principe actif pouvait aller de
90 à 100%.

Cette double justification n’a pas manqué de surprendre les malades qui
n’avaient pas constaté, au cours des plusieurs dizaines d’années de prises
quotidiennes, que le LEVOTHYROX « Ancienne formule » présentait des
inconvénients justifiant une modification de sa formule, sans concertation
ni information.

Il n’est pas anodin de soulever le fait que dans le Public Assessment Report
(PAR) disponible sur le site de l’ANSM, appelé « Pharmacokinetic
assessment of a generic application » APN 2831, déposé par MERCK Santé
S.A.S, la page 2 de l’introduction énonce que « Depuis le début de 2011,
Merck KGaA travaille sur un programme d’optimisation de la formule des
comprimés à base de lévothyroxine sodique pour améliorer leur stabilité ».
(Pièce n°B37).

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Cette information vient remettre en doute l’argument selon lequel l’ANSM


serait l’instigatrice du changement de formule.

Dans le cadre du référé, MERCK a accepté de communiquer une pièce


prouvant selon elle qu’elle a subi le « diktat » de l’ANSM.

Cette lettre (Pièce adverse n° 3) en date du 21 février 2012 est signée par la
professeur LECHAT.

Or, ce responsable de l’ANSM a été mis en cause par la commission


parlementaire sur le MEDIATOR pour avoir oublié de mettre à jour sa
déclaration d’intérêts.

Son audition a été retransmise sur PUBLIC SENAT et permet d’apprécier


la faiblesse de ses explications https://www.youtube.com/watch?v=U4skay-
tTyo&feature=youtu.be

Ce même responsable de l’ANSM a récidivé en oubliant de préciser ses liens


d’intérêts avec MERCK, comme cela a été révélé par l’article d’Aurore
GORIUS dans les JOURS (Pièce n° B39).

Dès lors, preuve est faite de l’intérêt du présent référé qui permet
de mettre en évidence les contradictions de MERCK et la fausseté
de ses déclarations.

C’est la raison pour laquelle la demande présentée dans le cadre du


présent référé sur les liens directs et indirects que MERCK
entretient avec les experts et les décideurs de l’ANSM est
particulièrement importante pour la suite du dossier.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

3.1 Doutes sur la justification par l’intolérance au lactose

L’humanité n’est pas égale devant l’intolérance au lactose : dans les régions
asiatiques, ce sont 90 à 95 % de la population adulte qui est intolérante,
alors qu’en Europe et notamment en France, cela ne représente que 17 % de
la population adulte.

Une carte établie par des étudiants de l’Ecole des Mines3 illustre cette
première information (page suivante).

D’après un article de l’Ecole Normale Supérieure de Lyon4, il existe une


corrélation entre l’intolérance au lactose et la génétique :

Le lactose, principal glucide du lait, est un disaccharide formé par


l’union d’une molécule de glucose et de galactose. Son absorption
nécessite au préalable une hydrolyse réalisée par la lactase, enzyme
de la bordure en brosse des cellules de l’épithélium intestinal.

3
http://controverses.mines-paristech.fr/public/promo14/promo14_G22/www.controverses-minesparistech-
7.fr/_groupe22/index1031.html?p=314
4
http://acces.ens-lyon.fr/acces/thematiques/evolution/accompagnement-pedagogique/accompagnement-au-lycee/terminale-2012/un-
regard-sur-levolution-de-lhomme/evolution-dans-la-lignee-humaine/quelques-aspects-genetiques-de-levolution-des-populations-
humaines-homo-sapiens-sapiens/culture-et-selection-naturelle-au-cours-de-lhistoire-des-populations-humaines/lactase/plan-lactase

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Les adultes humains se répartissent en deux phénotypes en ce qui


concerne l’aptitude à digérer le lactose. Les uns n’ont qu’une aptitude
très faible à digérer le lactose car ils ne produisent plus de lactase (ou
très peu). Ils sont dits « lactase non persistants » ou intolérants
au lactose. Les autres dits « lactase persistants » gardent
l’aptitude à digérer le lactose durant toute leur vie car leurs cellules
intestinales continuent à produire de la lactase. Il faut bien voir que
tous ces individus LP ou LNP durant les premières années de la vie
produisaient de la lactase.

Chez les individus au phénotype « lactase non persistant », les


manifestations d’intolérance au lactose débutent
généralement vers 3-5 ans et se traduisent par un ballonnement
abdominal, des douleurs abdominales, des borborygmes et,
dans les cas les plus nets, des diarrhées.

D’un point de vue médical, il existe un test simple pour déterminer si une
personne est intolérante au lactose. Il s’agit d’un « test respiratoire » pris en
charge par la Sécurité sociale.

Il se déroule à l'hôpital ou en laboratoire d'analyses médicales et se pratique


à jeun. Il consiste à mesurer le taux d'hydrogène expiré, avant et après
absorption de 50 grammes de lactose, ce qui correspond à l’équivalent d’un
litre de lait.

Une production de plus de 20 ppm d'hydrogène confirme une digestion


incomplète et le diagnostic d’intolérance au lactose. Ce test prend
généralement 2 heures, avec une mesure toutes les 30 minutes. Le résultat
est immédiat.

Il suffit de constater qu’un comprimé de Lévothyrox ancienne formule


contient entre 50 et 75 mg de lactose.

Dès lors, un comprimé contient 1.000 fois moins que la quantité


nécessaire pour démontrer l’existence d’une intolérance au lactose.

Tant MERCK que l’ANSM devront communiquer à la justice et aux patients


les rapports, études, analyses scientifiques permettant d’affirmer que les
comprimés de Lévothyrox ancienne formule présentaient un risque
sanitaire pour la faible partie de la population qui est intolérante au lactose.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

3.2 Doutes sur la justification par la « stabilité » du médicament

Dans une interview au NOUVEL OBSERVATEUR5, M. Dominique MARTIN,


directeur général de l’ANSM, déclare

En 2010, l’agence (qui était encore l’Agence française de sécurité


sanitaire du médicament et des produits de santé, NDLR) a mis en
place une étude de pharmacovigilance pour étudier les effets
secondaires que pouvait entraîner pour les malades le passage du
Lévothyrox à son générique.

A cette occasion, elle a identifié un problème de stabilité du


médicament.

Cette affirmation n’est étayée par aucun document scientifique ou étude


approfondie. Si une telle instabilité existe, les différents fabricants – en
premier lieu MERCK – doivent en avoir connaissance, l’avoir étudiée et
avoir tenté d’y remédier. Il est important que les études sur ce sujet soient
communiquées, qu’elles aient été ou non publiées.

Par ailleurs, depuis cette affirmation relative à l’instabilité du médicament


(commercialisé sans incident majeur depuis 30 ans), certains affirment qu’il
était possible de faire face à ce risque d’instabilité dans le temps en
recourant à deux solutions simples :

- D’une part, en réduisant le délai de péremption de


36 à 24 mois ;

- D’autre part, en conservant la boite de comprimés


en dessous d’une certaine température.

Il conviendra de vérifier ces affirmations afin d’apporter une information


complète et loyale.

5
https://tempsreel.nouvelobs.com/sante/20170913.OBS4634/levothyrox-l-agence-du-medicament-s-explique-et-reconnait-des-
erreurs.html

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Cette double justification (présence de lactose et problème de stabilité de la


spécialité) n’a pas manqué de surprendre les malades qui n’avaient pas
constaté, au cours des plusieurs dizaines d’années de prises quotidiennes,
que le LEVOTHYROX « Ancienne formule » présentait des inconvénients
justifiant une modification de sa formule, sans concertation ni information.

Ce doute semble corroboré par les documents révélés par le journal LE


PARISIEN le 29 janvier 2018 (Pièce n° B40).

Ainsi, au final, ce serait pour 23 cas validés que l’ANSM (successeur de


l’AFSSAPS) aurait « imposé » un changement de formule à … 3.000.000 de
malades.

Dans ces conditions, on comprend mieux la prise de position de M. Pigement


(Pièce n° B41) hépatologue et vice-président de l’ANSM qui justifie la
mesure d’expertise sollicitée.

Compte-tenu de leur déception et puisque l’incompréhension est


totale entre les pouvoirs publics et les associations, une étude
scientifique précise de ce qui s’est passé avec ce
médicament devient nécessaire.

Tout comme la publication de l’intégralité du rapport de


pharmacovigilance de 2012 (qui a justifié le changement de
formulation NDLR).

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Ce qui me préoccupe le plus aujourd’hui est le fossé qui se creuse


entre les affirmations d’une élite médicale et la parole des patients.
Cela est d’autant plus troublant que les lois Kouchner de 2002 et
Touraine de 2016 réaffirment le rôle et la place du malade. Pourtant,
depuis des mois, deux mondes existent sans se rencontrer : celui des
sachants et celui de ceux qui vivent avec la réalité de leurs effets
indésirables.

Il faut rester humble dans les accusations mais je le dis : se retrancher,


comme le font certains grands professeurs, derrière l’effet « nocebo »
est une solution de facilité ! Je comprends leur trouble face au manque
d’explication rationnelle des effets indésirables mais les mettre sur le
compte de la résonnance médiatique est trop simple. Il reste une
énigme : 67% des malades ont une TSH (le dosage sanguin des
hormones) normale. C’est préoccupant. Il faut des analyses.

3.3 Doutes sur la neutralité du mannitol

Les autorités sanitaires ont justifié le remplacement du lactose en raison de


son effet notoire. De son coté, Mme Claire Castello-Bridoux6, responsable
médicale de MERCK explique au mois d’août 2017 :

« Il n’y a plus aujourd’hui d’excipient à effet notoire »

Cette information est tout simplement … fausse car trop générale. En effet,
il résulte du VIDAL 2011 que le Mannitol est également un excipient à effet notoire
(à partir de plusieurs grammes de consommation journalière7) :

Excipient Contre-indications et effets indésirables


Troubles digestifs (en cas d'intolérance).
Lactose
Apport calorique
Lanoline (graisse de laine) Eczéma
Maltitol (sirop de) Voir Fructose
Mannitol Troubles digestifs
Source : Répertoire des groupes génériques – Afssaps

6
https://www.linkedin.com/in/clairecastellobridoux/
7
Nous avons bien conscience qu’un comprimé ne contient que 50 à 75 mg de mannitol à comparer au 20 g qui est le seuil de déclenchement
d’un effet notoire pour un traitement ponctuel. Qu’en est-il pour un traitement chronique et à vie ?

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Par ailleurs, le mannitol 1,2,3,4,5,6-hexanehexol (C6H14O6) est un polyol


(« sucre-alcool ») ; c'est un produit similaire au xylitol ou au sorbitol.
Cependant, le mannitol a tendance à perdre un ion hydrogène en solution
aqueuse, ce qui acidifie la solution.

La présence d’alcool, même en petite quantité, prise à jeun peut entrainer


des réactions dans certains organismes.

Par ailleurs, il conviendra de vérifier que ce polyol ne contribue pas à une


« réaction de Maillard », c’est-à-dire une action des sucres (contenus dans le
mannitol) sur les acides aminés constitutifs de la lévothyroxine (acide (L) ou
S(–)2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophénoxy)-3,5-diiodophénylpropanoï-
que).

Là encore, il conviendra de communiquer les études biochimiques et


cliniques qui permettent d’affirmer que la présence du mannitol ne soulève
pas plus de difficultés que celle du lactose.

Il conviendra notamment de fournir le bilan coût/avantage entre le recours


à ces deux produits afin d’évincer l’idée selon laquelle cette modification n’a
été justifiée que pour permettre à MERCK de déposer un nouveau brevet.

De même, il conviendra de connaître avec certitude l’origine géographique


et l’identité des producteurs de lactose et de mannitol afin de vérifier que les
usines de production de ces excipients ont pu faire l’objet d’un contrôle de
qualité des spécifications conformes à la réglementation en vigueur en
France et en Europe que ce soit par l’ANSM ou par l’EMA.

Le Docteur ZIMMERMANN, directeur technique des Laboratoires


LINDOPHARM, le précise dans l’article publié le 04 août 2015 dans la revue
spécialisée pharmaceutique APOTHEKE ADHOC. (Pièce n°B44)

Traduction libre
« La stabilité du médicament dépend aussi de la formule correcte et
des matières premières utilisées. Des formules similaires de
producteurs différents peuvent donc avoir des échéances différentes.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Par conséquent, les excipients peuvent avoir une grande


influence sur le produit, comme par exemple le mannitol.
Zimmermann l’explique par un exemple: « Vous pouvez avoir 7
fabricants différents d’un excipient, mais il se peut qu’un
seul ou deux fonctionnent vraiment ».

Mais c’est encore plus compliqué: Chez le laboratoire LINDOPHARM,


on décide sur la base d’examens complémentaires spécifiques, quelles
charges d’excipients individuelles peuvent être utilisées pour un
médicament. Ces examens complémentaires sont plus détaillés que
les contrôles des pharmacopées. »

3.4 En présence d’une spécialité « à marge thérapeutique étroite », les scientifiques et les
industriels savent que toute modification des excipients peut entraîner des modifications
importantes sur les effets thérapeutiques attendus

Depuis le 27 mars 2017, cette « nouvelle formule » est venue se substituer


complètement à « l’ancienne formule » et les laboratoires MERCK ont
annoncé que cette substitution devrait s’étendre à tout le territoire de
l’Union européenne au cours de l’année 2018.

Comme pour tout médicament à marge thérapeutique étroite, les données


acquises de la science ainsi que les expériences constatées lors de
changements de formule d’autres spécialités à base de lévothyroxine, dans
les pays étrangers depuis plus de 10 ans (Nouvelle Zélande, Danemark,
Israël, Pays-Bas et Belgique) permettaient d’anticiper qu’entre 3 et 10 % des
malades sous LEVOTHYROX® pouvaient présenter des effets indésirables
en raison de ces modifications.

Pour mémoire, le LEVOTHYROX® est consommé par environ 3 millions de


malades en France, ce qui équivaut à considérer que 90 à 300.000 malades
risquaient de ne pas supporter, à des degrés divers (de l’asthénie à
l’hospitalisation), la nouvelle formule.

Ces chiffres déjà considérables sont très inférieurs à la réalité si l’on


compare les parts de marchés de MERCK en France entre janvier et
décembre 2017

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

3.5 Précisions sur l’importance de la crise

Dans le document du 08 mars 2018 intitulé « Analyse des statistiques des


ventes de consommation des médicaments à base de lévothyroxine en France
en 2017 » (Pièce n°B42 et B43), l’association VIVRE SANS THYROIDE
rappelle ces faits essentiels.

La substitution thyroïdienne n’est pas une substitution de confort, mais


une médicamentation vitale pour les patients qui la prennent au
quotidien.

Sur les 3 millions de patients français sous lévothyroxine actuellement,


plus d’un million ont subi une ablation de la glande thyroïde, et n’ont
donc d’autres choix pour vivre que la prise de lévothyroxine,
quotidiennement et à vie.

S’y ajoutent plus de 120.000 nouveaux patients thyroïdectomisés tous


les 3 ans en France.

S’y ajoutent également les très nombreux patients dont la glande


(fonction endocrine) a été détruite par deux maladies auto-immunes
devenue très fréquentes dans les pays occidentaux depuis quelques
décennies (thyroïdite d’Hashimoto, et dans une moindre mesure
thyroïdite de Basedow).

Ces maladies, auxquelles s’additionnent les pathologies moins


fréquentes empêchant elles aussi la thyroïde de produire les hormones
nécessaires pour vivre normalement, touchent près de 2 millions de
personnes en France…

La thyroïde est une glande très sensible aux pollutions


environnementales notamment. Elle est davantage sollicitée dans le
métabolisme féminin. Près de 85 % des patients sous lévothyroxine
sont des femmes et des jeunes filles.

Les raisons épidémiologiques de l’augmentation des cas de destruction


auto-immune et de cancers de la thyroïde en France et plus
globalement au niveau mondial ne sont pas élucidées à ce jour.

Le document « analyse des statistiques de ventes et de consommation des


médicaments à base de lévothyroxine en France en 2017 » (Pièce n° B43) a
été réalisé par l’équipe de VIVRE SANS THYROÏDE à partir de la source
Medic’Am 2017 accessible sur le site de la CNAM.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Les conclusions de cette étude sont sans appel : ce ne sont ni 0,75 % ni 10 %


des malades qui ont changé de médicament à base de lévothyroxine entre
janvier et décembre 2017 mais bel et bien 31 % soit près d’un million de
malades, dans le cadre d’une évaluation basse car le chiffre des achats à
l’étranger est difficile à chiffrer et sans doute sous-estimé.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Dans le document « Analyse des statistiques des ventes de consommation des


médicaments à base de lévothyroxine en France en 2017 » (Pièce n° B43),
l’association VIVRE SANS THYROIDE commente les données ci-dessus
décrites dans les termes suivants :

1/ En moyenne sur le 4ème trimestre 2017, plus de 30% de la


consommation française de comprimés de lévothyroxine
s’est faite sur d’autres médicaments que le Lévothyrox NF.

Et ce malgré les difficultés qu’ont expérimentées de très nombreux


patients pour accéder aux “alternatives” mises en marché plus ou
moins temporairement (certains n’ayant jamais pu les obtenir voire se
les faire prescrire).

Et malgré la mise à disposition des différents dosages dans des


proportions non conformes à la consommation moyenne française
pourtant connue.

Il y a fort à parier que des alternatives plus aisément accessibles (dans


une répartition de dosages adaptée à la réalité de la consommation),
et des médecins plus enclins les prescrire, auraient encore augmenté
ce pourcentage.

Bien loin du message officiel qui, pour tenter de rassurer, indique en


janvier 2017 que “seulement 0,75% des patients ont signalé
des effets indésirables sous Lévothyrox NF”, nous sommes face
à un mouvement de rejet massif du Lévothyrox NF de Merck
par les patients français, près d’1 million d’entre eux ayant,
malgré les obstacles, switché sur d’autres spécialités (au prix souvent
d’acrobaties dans les dosages, comme le montrent les statistiques).

Ce fait est très inquiétant, et pourtant il est complètement tu par les


autorités sanitaires.

2/ On constate dans les statistiques officielles une nette sur-


dispensation des comprimés de lévothyroxine sur le dernier trimestre
2017 (passant de 97 millions de comprimés par mois en moyenne
sur les 3 premiers trimestres 2017, à 108 millions de comprimés par
mois en moyenne sur octobre-décembre 2018.

La consommation réelle des patients français n’ayant pas augmenté


au dernier trimestre 2017, et les patients ayant consommé
préférentiellement les alternatives quand ils sont enfin parvenus à se
les procurer, une bonne partie de la “part de marché” encore affichée
par Merck actuellement est faussée. La réalité de la consommation
est bien moindre (environ 69% de part de marché Merck sur les
comprimés consommés au dernier trimestre 2017, et non 87%
comme affiché dans les ventes).

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

3/ Les statistiques 2017 nous montrent également la violence du


switch géant imposé aux patients français par Merck avec
l’aval des autorités : en seulement 4 mois, la quasi-totalité des
3 millions de patients ont switché de force (et généralement
sans même le savoir) sur le Lévothyrox NF !

Alors qu’un suivi médical est indispensable en cas de switch sur la


lévothyroxine (médicament à marge thérapeutique étroite),
l’engorgement médical prévisible que cela allait créer n’a pas été
anticipé, pas davantage que les précautions utiles n’ont été prises en
tirant les enseignements des expériences (réussies ou ratées) des
autres pays sur des sujets identiques.

Ces informations soulèvent des questions auxquelles seul Merck peut


répondre, ce qui justifie le présent référé.

En effet, en ce qui concerne les achats à l’étranger par les patients français
pour les spécialités à base de lévothyroxine fabriquées (directement ou
indirectement) par MERCK, cela doit se traduire par un accroissement des
ventes d’EUTHYROX/EUTIROX dans les pays frontaliers avec la France
(Belgique, Allemagne, Suisse, Italie, Espagne), accroissement corrélatif à la
baisse des ventes de la NF en France, par un évident système de vases
communicants.

Ainsi, ces chiffres, que MERCK détient et retient à l’évidence, permettront


de donner si ce n’est une image complète du phénomène, au moins une 1 ère
approche : évolution mensuelle des ventes 2008/2018
d’Euthyrox/Eutirox dans les pays frontaliers.

Compte tenu de l’appartenance de MERCK à diverses structures


professionnelles en charge d’étudier les marchés à la loupe pour détecter les
évolutions des ventes, MERCK devra également communiquer sur la même
période (2006/2018) les chiffres pour toutes les ventes de lévothyroxine en
Europe par pays et par spécialité (levothyroxine Christiansen, Tirosint Ibsa
etc).

De cette manière, cela permettra de faire litière à l’argumentation confuse


que l’ANSM et MERCK tentent de mettre en avant.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Alors que les autorités sanitaires et les laboratoires MERCK par


l’intermédiaire de M. Thierry HULOT ont immédiatement contesté ces
chiffres (Pièce n°B49), l’association a confirmé son analyse en apportant de
multiples précisions (Pièce n°B50 et B51) :
« Les calculs ont été faits et refaits et les chiffres sont têtus. Dans
toutes les hypothèses de calculs réalisées, même celles qui sont les
plus basses, les résultats obtenus sont largement supérieurs
au chiffre de 500.000 concédé pour l’instant par l’ANSM,
et ce même si l’on ne tient pas compte des très nombreux
patients qui se sont fournis à l’étranger. L’ANSM n’a pris à
aucun moment le soin de nous contacter pour discuter de la
méthodologie de nos analyses »,
« Contrairement à ce qui a été insinué par l’ANSM le 9
mars, l’association a bien entendu pris toutes les
précautions dans le traitement des données, notamment
en raison du nombre hétérogène de comprimés selon les
boîtes. Toutes les analyses ont été réalisées sur la base du nombre
de comprimés, comme le montre notre dossier d’analyse diffusé
publiquement. L’ANSM n’a pas communiqué publiquement ses
propres analyses, nous souhaitons qu’elle le fasse.
Nous partons de la même base de données, tous les acteurs
de cette crise doivent se mettre autour de la table pour
aboutir à un chiffrage partagé et communicable en toute
transparence. »

En ne considérant pas seulement la baisse des ventes mais en analysant la


baisse de la consommation, ce sont bien 1 million de patients qui ont fait le
choix d’une autre médication que le Lévothyrox NF.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

4. Un défaut d’informations manifeste.

Tant l’ANSM que Madame la Ministre des Solidarités et de la Santé


reconnaissent que l’information des malades n’a pas été adéquate8. Une
action collective pour défaut d’informations a été intentée par plusieurs
milliers de personnes contre les laboratoires MERCK devant le Tribunal
d’Instance de Lyon.

Même si les demandeurs au présent référé – à l’exception de VIVRE SANS


THYROIDE - sont parties à la procédure actuellement pendante devant le
Tribunal d’instance de Lyon, le juge des référés constatera qu’il n’y a

▪ ni identité de demandeurs,
▪ ni identité de défendeurs,
▪ ni identité d’objets
▪ ni identité d’arguments

de telle sorte que la présente procédure de référé doit être considérée comme
indépendante de la procédure en cours devant le tribunal d’instance de
Lyon.

En effet, il ne s’agit pas de déterminer les préjudices moraux ou corporels


des demandeurs ni de rechercher des preuves de la responsabilité de
MERCK dans le défaut d’informations subi par les millions de malades
prenant du LEVOTHYROX.

La preuve du défaut d’information des malades imputables à MERCK est


largement démontrée (et accepté par les autorités publiques, y compris la
ministre de la santé) sans qu’il soit besoin de passer par l’étape d’une
expertise ou d’un incident de communication de pièces.

Tous les arguments qui pourront être opposés par MERCK en sens inverse
devront être considérés comme « artificiels ».

8
http://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/levothyrox-un-enorme-defaut-dinformation_2416393.html

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5. Des mesures sanitaires inadéquates et insuffisantes.

Le 15 septembre 2017, Madame la Ministre des Solidarités et de la Santé


annonçait le « retour de l’ancienne formule » sous l’appellation EUTHYROX,
en provenance de l’Allemagne sous la forme d’autorisation d’importation
parallèle.

À compter du 2 octobre 2017, ce retour effectif devait être provisoire, le


temps pour l’agence du médicament d’autoriser la mise sur le marché
d’autres spécialités : le L-Thyroxin Henning (Sanofi), disponible depuis le 16
octobre 2017 et dont l’AMM vient d’être accordée fin janvier 2018, le
Thyrofix (Unipharma), générique disponible depuis mi-décembre 2017 ainsi
qu’une augmentation de la production de la L-Thyroxine en gouttes (SERB).

Or, même en mars 2018, les patients ont encore beaucoup de difficultés à se
procurer notamment le L-Thyroxin Henning, souvent en rupture de stock
pour plusieurs dosages.

Le Thyrofix n’est quant à lui disponible qu’en quatre dosages et les


comprimés ne sont pas toujours sécables, ce qui n’en fait pas une véritable
alternative pour de nombreux patients.

L’Euthyrox ayant été en rupture de stock quasiment immédiatement dans


les pharmacies françaises, un grand nombre de patients, hésitant à passer
à une autre spécialité (également difficile à trouver), s’est approvisionné en
Euthyrox/Eutirox (ancienne formule) à l’étranger (Allemagne, Espagne,
Italie), le plus souvent à leurs frais et sans en demander le remboursement
à la sécurité sociale.

Seuls la FSPF et l’IMS HEALTH sont en mesure de nous apporter


des informations utiles en la matière, ce qui justifie derechef leur
maintien dans la présente procédure et les demandes ciblées
formulées à leur encontre.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Par ailleurs, les Laboratoires MERCK faisaient savoir qu’ils ne fabriquaient


plus « l’ancienne formule » du LEVOTHYROX® et que l’EUTHYROX®, qui
correspondait à cette « ancienne formule » contenant du lactose, était
prélevé sur les « stocks stratégiques » existant dans l’Union européenne et
notamment en Allemagne.

Il est très vite apparu que les mesures prises étaient

- Insuffisantes, car après le 2 octobre 2017, il fut livré dans les


officines un nombre insuffisant de boites d’EUTHYROX® pour
satisfaire la demande qui avait été sous-évaluée malgré les alertes
lancées par les associations de malades depuis de nombreux mois,
alertes confirmées par les pharmaciens désemparés face à la
détresse des patients.

Un simple traitement statistique des données connues permet de


mieux comprendre pourquoi l’affirmation que les livraisons de
200 000 boites d’EUTHYROX en provenance d’Allemagne
constitue, pour le moins, un effet d’annonces destiné à calmer les
esprits plus qu’une réalité concrète.

Analyse de la Chaîne logistique d’EUTHYROX

Décrite comme un "arbre" avec des "flux".

6 niveaux :
1 Laboratoire -> 7 grossistes -> 199 répartiteurs géographiques -> 22000
pharmacies -> 3 millions de boites par mois -> 3 millions de patients.

L'envoi d'un nombre insuffisant de boites doit désorganiser la chaîne logistique


prise entre le marteau et l'enclume.

Au final, trouver une boite est un "jeu de hasard" strictement


comparable à une loterie.

Pour gérer la pénurie, il aurait fallu une liste nationale unique avec une liste
d'attente arbitrée sur une grille de critères médicaux.

Les malades s’interrogent : cette désorganisation de la logistique n’est-elle pas une


manœuvre délibérée visant à écœurer les malades et à les obliger à accepter le
LEVOTHYROX « nouvelle formule ».

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

- Ration de disponibilité dans les pharmacies.

Il convient de tenir compte d’une information importante : il existe 8 dosages


possibles. Dès lors, l’annonce de l’arrivée de 200 000 boites doit se répartir entre
les différents dosages (avec des comprimés de 25µg en surnombre, pour les
nombreux patients qui combinent des demi-comprimés de 25µg avec un dosage
standard pour obtenir un dosage intermédiaire).

Cette répartition est révélée par l’ANSM (22/12/2017): http://solidarites-


sante.gouv.fr/actualites/presse/communiques-de-presse/article/point-de-suivi-des-
approvisionnements-en-levothyroxine-pour-les-patients

A partir de ces données brutes, on peut déterminer le nombre de boites


disponibles dans chacune des 20.000 pharmacies :

Dosages Boites Nombre par


(sources ANSM) pharmacie.
25 µg 40 000 2
50 µg 40 000 2
75 µg 50 000 2,5
100 µg 50 000 2,5
125 µg 25 000 1,25
150 µg 11 000 0,55 (La moitié des
pharmacies reçoit une
boite.).
175 µg 0 0
200 µg 0 0

A la lecture de cette étude statistique, on comprend mieux les plaintes des malades
(et des pharmaciens…) qui ont dû subir la rupture de stocks rapide des comprimés
de 25µg pourtant indispensables aux dosages intermédiaires.

On peut le synthétiser de la manière suivante : Il y a en moyenne 10 malades


prenant de l’EUTHYROX par pharmacie mais la livraison de 200 000 boites de
comprimés ne permet de servir, en moyenne, que 2 malades par pharmacie. Dès
lors, on comprend mieux le sentiment d’abandon et de désarroi des 8 malades qui
n’ont pu obtenir de l’EUTHYROX et qui ne souhaitent pas tester d’autres
spécialités en raison du risque de ne pas les trouver le mois suivant en pharmacie
(disponibilité aléatoire), les patients devant à chaque changement de spécialité,
contrôler et éventuellement adapter leur dosage afin de retrouver un équilibre
hormonal.

Ces chiffres attestent non seulement de l’insuffisance des mesures


prises en approvisionnement mais surtout de la défaillance
notable des autorités à estimer avec justesse les besoins des
patients français.

Ces mesures ont donc provoqué davantage de désarroi pour une


large majorité des patients désireux de se procurer de
l’EUTHYROX, un sentiment d’abandon et beaucoup de stress.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Ce constat est d’autant plus marqué qu’il n’est pas prévu pour
l’année 2018 un renouvellement des livraisons.

De plus, M. Thierry HULOT, PDG de Merck France annonce que


la fabrication du LEVOTHYROX AF (avec lactose) cessera
définitivement sur le territoire européen au 31 décembre 2018.

- Inadéquates, car on exigeait des malades stabilisés depuis de


nombreuses années avec une formule ayant fait ses preuves et
bien tolérée de passer à une nouvelle formule ou à une autre
spécialité sans qu’il existe un impératif thérapeutique constaté.

De plus, ce changement de formule nécessite un nouvel équilibrage pouvant


prendre plusieurs mois et affectant durablement la santé physique et
psychique des malades et présentant un coût certain pour la Sécurité Sociale
(dosages biologiques superfétatoires qui auraient pu être évités, arrêt de
travail, sur-consultation des médecins, multiples examens médicaux pour
tenter de trouver l’origine des symptômes, prescription de médicaments
destinés à remédier aux effets indésirables, arrêts de travail, burn-out des
médecins ou des pharmaciens, …).

Enfin, compte tenu du contexte général de suspicion résultant des liens


pouvant exister entre les laboratoires pharmaceutiques et les pouvoirs
publics, l’insuffisances de ces mesures entretenaient la perte de confiance
des malades dans la chaine du médicament.

6. Un double langage sur la fabrication en France de l’EUTIROX à


destination de l’Italie – Incertitudes sur la production de l’ancienne
formule

Sans qu’il soit nécessaire de revenir sur le détail, il était découvert que le
laboratoire PATHEON FRANCE, en sa qualité de « Façonnier » sous-
traitant sous licence des laboratoires MERCK, continuait de fabriquer à
Bourgoin-Jallieu (Isère, FRANCE) l’ancienne formule du LEVOTHYROX®,
contenant du lactose, à destination du marché italien.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Même si le produit façonné n’est pas « strictement identique » au


LEVOTHYROX®, il présente la même composition et une bioéquivalence
suffisante pour que l’ANSM ait décidé, en août 2013, de l’utiliser comme
substitut à l’ancienne formule du LEVOTHYROX® alors en rupture de stock
(Pièces n° B9 à B 14).

De même, MERCK et l’ANSM communiquent des informations


contradictoires quand ils sont interrogés sur le maintien de la production de
l’ancienne formule, demande présentée par l’association VIVRE SANS
THYROIDE depuis le 4 septembre 2017 :

- 4 septembre 2017 - « Il n’est pas du tout question de revenir à


l’ancienne formule » du Lévothyrox, a déclaré à l’AFP une porte-parole
de Merck Serono9.

- 15 septembre 2017 – La Ministre de la Santé annonce le retour


(temporaire et limité) de l’ancienne formule10.

- 30 septembre 2017 – Interview de M. Thierry HULOT, PDG de Merck


France dans le JDD (Pièce n° B54)

o « Nous avons importé tout le ‘stock tampon’ disponible en


Allemagne, l’équivalent de 90.000 traitements. »

o « Progressivement nous allons passer à la nouvelle formule partout.


Les demandes d’enregistrement sont en cours en Europe,
notamment en Allemagne et en Suisse. »

- 14 novembre 2017 « La décision du Tribunal de grande instance de


Toulouse ne concerne que 25 patients, mais elle pourrait faire
jurisprudence, alors que plusieurs procédures restent en cours. Merck
France va faire appel, mais a annoncé l'importation de 200.000 boîtes
supplémentaires. »11

9
https://www.ouest-france.fr/sante/levothyrox-le-fabricant-exclut-de-revenir-l-ancienne-formule-5227459
10 http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/d3ba65b58565438b66f434c7462f2b9d.pdf
11
http://www.lefigaro.fr/actualite-france/2017/11/14/01016-20171114ARTFIG00345-merck-condamne-a-fournir-l-ancienne-formule-du-
levothyrox.php

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

- 8 décembre 2017 – lors d’une conférence de presse, l’ANSM déclare


« Aujourd’hui, après avoir demandé au laboratoire Merck d’importer en 2
occasions 200 000 boites de l’ancienne formule, il n’y en aura plus
car les lignes de productions ont été arrêtées et il faut au moins 4
mois si l’on veut les relancer. » 12

- 14 décembre 2017 – Lors d’une conférence de presse13, M. Thierry


HULOT (PDG de MERCK France) reconnaît que

o Les effets indésirables imputés au LEVOTHYROX concernent de


22.000 à 25.000 personnes en France

o Il existe 100.000 personnes « sans alternatives pérennes »;

o L’ancienne formule du LEVOTHYROX ne sera plus disponible


après le 31/12/2018, en raison du déploiement de la nouvelle
formule dans toute l’Union européenne.

Compte tenu des approximations et contradictions résultant du rappel des


faits ci-dessus, il existe des doutes sur l’arrêt de la production de l’ancienne
formule ou du moins sur sa date et sur les stocks pouvant exister en
France ou à l’étranger.

MERCK devra apporter des réponses précises et les justifier par des
documents probants afin de lever tout doute sur la réalité industrielle liée à
la production de l’ancienne et de la nouvelle formule de LEVOTHYROX.

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12
https://www.pourquoidocteur.fr/Articles/Question-d-actu/23724-Crise-Levothyrox-l-Agence-du-medicament-destabilisee-communique
13
http://www.lemonde.fr/securite-sanitaire/article/2017/12/14/le-laboratoire-merck-ne-distribuera-plus-l-ancienne-formule-du-levothyrox-
apres-2018_5229723_1655380.html

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

7. Les patients doivent faire face à des informations incohérentes,


contradictoires et mensongères

7.1 Un dossier de bioéquivalence touffu mais dont l’analyse révèle des insuffisances préoccupantes

Après plusieurs demandes de l’Association VIVRE SANS THYROIDE,


l’ANSM se résout à communiquer le dossier de bioéquivalence entre la NF
et l’AF de LEVOTHYROX14. Beaucoup de critiques peuvent être présentées
quant à la méthode admise par l’ANSM pour vérifier les effets
thérapeutiques du médicament :

• Dans un article sur le blog des cardiologues15, M. Jean-Marie Vailloud


(cardiologue parisien, pseudo « Grangeblanche ») précise que

« La biodisponibilité est censée être un reflet de l’efficacité. Tout le


système de la bioéquivalence repose sur cette
approximation. [Par ailleurs], ces bornes sont des bornes
maximales d’acceptabilité.

C’est à dire qu’elles ne reflètent pas du tout la différence de


biodisponibilité effectivement constatée entre un générique et un
princeps ».

• Par ailleurs, le test de biodisponibilité se fait sur un échantillon réduit


de volontaires sains, choisis pour leurs caractéristiques similaires en
masse, taille et état de santé, origine ethnique etc.

Le but est de déterminer l’absorption et l’assimilation du médicament


sur un échantillon réduit et uniforme afin d’obtenir les chiffres les plus
objectifs possibles.

14
Le dossier déposé par Merck au niveau des autorités sanitaires comprenait deux études de bioéquivalence ayant comparé
LEVOTHYROX® AF et NF, ayant fait l’objet d’une publication (Gottwald-Hostalek et al 2017). La première étude est une étude en
ouvert, randomisée, en cross-over 2 périodes, 2 séquences, chez le volontaire sain à jeun recevant une dose unique de 600 mg (sous la
forme 200mg*3). La deuxième étude est une étude de proportionnalité entre différents dosages, en ouvert, randomisée, en cross-over
3 périodes, 6 séquences, chez le volontaire sain à jeun recevant une dose unique de 600 mg sous la forme de 50mg*12, 100mg*6 et
200mg*3. L’intégralité des rapports relatifs à ces études de bioéquivalence est accessible depuis le 15.09.2017 sur le site de l’ANSM
(http://ansm.sante.fr/Mediatheque/Publications/Rapports-Syntheses-Medicaments#folder_110079). Un avis spécialisé a été demandé aux
évaluateurs en pharmacocinétique de l’ANSM.
15
https://grangeblanche.com/2010/06/15/la-bioequivalence-en-pratique

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Et à partir de ce chiffre qui ne correspond pas à la réalité autrement plus


complexe, on EXTRAPOLE à une population comportant des millions de
patients présentant un dysfonctionnement thyroïdien ou une ablation de
la thyroïde.

• Cette extrapolation parait d’autant plus douteuse que l’étude de


bioéquivalence n’a pas été réalisée sur des malades mais sur des
personnes saines, sans aucun problème thyroïdien et encore moins
thyroïdectomisées : la population à laquelle est destinée le
LEVOTHYROX se compose d’une majorité de femmes, (moyenne d’âge
relativement élevée), sans thyroïde ou avec une thyroïde qui ne
fonctionne plus, et est donc très différente de celle des « volontaires
sains » de l’étude (en majorité des hommes, relativement jeunes, ayant
une thyroïde fonctionnelle).

• Dans sa remarquable tribune publiée dans Le Monde le 11 octobre 2017


(Pièce n° B52), l’Association VIVRE SANS THYROIDE rappelle cette
évidence

« Mais la marge thérapeutique étroite de la lévothyroxine implique


que des variations mineures dans le dosage administré et les
concentrations sanguines obtenues peuvent produire des écarts
cliniques importants. C’est aussi une hormone endogène
sécrétée chez les sujets ayant une thyroïde saine : les essais de
bioéquivalence sur des sujets sains peuvent en ce sens être
controversés ».

• La dernière critique – majeure – concernant le test de bioéquivalence


concerne sa durée. En effet, l’étude précise s’être déroulée sur 3 jours (72
heures) alors que la demi-vie de la lévothyroxine est de 6 à 7 jours. Il
résulte de ce biais méthodologique que des paramètres
pharmacocinétiques importants (T1/2, clearance, etc.) ne peuvent pas
être calculés.

Une étude à « doses répétées » serait recommandée afin


d’atteindre le plateau de concentration sanguine et d’évaluer les
effets secondaires.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

En présence d’un médicament à marge thérapeutique étroite, la


bioéquivalence simple sur des volontaires sains réservée d’habitude à
l’AMM d’un générique ne semble pas du tout adaptée.

Comme en Belgique, une étude « switch » de longue durée et avec de vrais


malades aurait dû être mise en mouvement.

Rappelons pour mémoire, les conclusions de cette étude belge (concernant


une autre spécialité à base de lévothyroxine, d’un laboratoire différent, la L-
Thyroxine de Christiaens/Takeda) car le « switch » est plus précis qu’une
simple étude de bioéquivalence et ses conclusions sont particulièrement
intéressantes.

Une enquête demandée par l’agence du médicament britannique (MHRA)


sur la stabilité des spécialités à base de lévothyroxine constate dès 2013 les
limites des études de bioéquivalence qui auraient dû être complétées par des
essais de dissolution, la problématique des tolérances pour la teneur en
principe actif mais aussi les problèmes lors d’une étude « switch ». (Pièce
n°B38)

Là où l’étude de bioéquivalence nivelle les résultats divergents en


les noyant opportunément dans une moyenne, l’étude switch, qui
concerne des malades et non des personnes saines, semble plus
proche de la réalité et fait apparaitre des résultats alarmants :

L'étude prospective qui a suivi a inclue 84 patients ayant subi


précédemment une thyroïdectomie (totale ou presque) totale (valeur
médiane 60,5 mois avant le début de l'étude). (…)

Huit semaines plus tard, lors de la première visite de suivi, les


taux de TSH ont imposé une adaptation du dosage chez
deux patients sur trois.

Il est indispensable de conduire une étude « switch » sur un nombre


d’adéquats de malades sur une durée d’au moins 8 (huit) semaines afin de
vérifier si une adaptation du dosage est nécessaire, et si oui chez quelle
proportion de patients.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Compte tenu des liens d’intérêts pouvant exister entre certains membres de
l’ANSM et les laboratoires pharmaceutiques16, il est indispensable de
confier ces différentes expertises à un expert indépendant sans lien
d’intérêt avec l’industrie ou avec des liens identifiés, connus et acceptés par
les parties.

Il appartiendra à l’expert désigné par le Tribunal de déterminer


contradictoirement le protocole applicable à cette étude.

Par ailleurs, il convient d’identifier avec précision les différents experts


intervenus pour le compte de l’ANSM dans les différentes études relatives
au LEVOTHYROX depuis 2007 afin de vérifier qu’il n’y a pas eu une
« capture du régulateur »17.

Cette étude switch doit être exclusivement supportée par MERCK.

Il est hors de question que les modestes moyens de l’association VIVRE


SANS THYROIDE lui permettent de lancer une telle étude dans des
conditions optimales.

Par ailleurs, il est hors de question de faire supporter une telle étude à la
solidarité nationale par une prise en charge par les pouvoirs publics.

16
Dr Bernard DALBERGUE avec Anne-Laure BARRET, Omerta dans les labos pharmaceutiques (confessions d’un médecin), Flammarion 2014,
p. 213 « Avant de faire la demande officielle, mieux vaut prendre le pouls des fonctionnaires de l’agence du médicament. Bingo, ils acceptent de
recevoir une petite délégation du labo le 12 avril 2010 à leur siège à Saint-Denis. Bingo car la moitié du chemin est parcourue. Dans mon secteur,
cette structure a la réputation d’être une vraie passoire infiltrée par les industriels qui ferme les yeux sur les liens de ses experts
avec les labos. Sans parler du faible niveau de compétences scientifiques de certains salariés » ; p. 215, « L’affaire est rondement
menée. Quelques jours après ce rendez-vous , l’agent double en blouse blanche se voit bombardé expert pour examiner notre demande temporaire.
Et la décision est … ? Positive ! » (agent double car l’expert avait omis de mettre à jour sa déclaration d’intérêt et il était directement
rémunéré par le laboratoire pour promouvoir un produit sur lequel l’ANSM lui demandait son expertise) ; p. 161, « la notion de conflit
d’intérêts – c’est-à-dire le fait pour un professionnel d’être placé dans un situation pouvant susciter un doute sur ses mobiles » ; p. 163, « les
dieux du marketing ont parfois des méthodes bien rodées pour aveugler les autorités sanitaires. Ils se concentrent sur les chiffres élogieux tout en
ignorant les biais possibles : nombre insuffisant de malades, durée trop limitée pour décréter la guérison, très nombreuses sorties d’expérience en
cours de route, critères pour juger de l’efficacité discutable, étude réalisée dans un seul établissement dont le patron a des liens avec [le labo]. Plus
grave, ils atténuent les passages défavorables. Sans totalement gommer les effets négatifs du médicament (…) ils le minimisent Là encore,
les ficelles sont nombreuses : la fréquence des effets secondaires est artificiellement diminuée en basant les calculs sur un nombre
plus restreint de malades »
17
Jacque Delplat, Un État capturé par les lobbies, Les Echos, 7 février 2008, « La capture du régulateur par les régulés : l'école d'économie de
Chicago l'avait théorisée, la France l'applique. En 1971, Georges Stigler expliquait dans son fameux article « The Theory of Economic Regulation "
que, « en règle générale, la régulation économique est capturée par le secteur et est élaborée et mise en œuvre à son seul profit ». Avec
l'Ecole de Chicago, ce professeur, qui obtint le prix Nobel d'économie, avait remis en cause l'idée d'un Etat impartial régulant impartialement
l'économie au profit du bien commun. Or, au travers des cinq mois de travail au sein de la commission Attali (CLCF), nous avons pu entendre
nombre de lobbys et de services ministériels qui les régulent. J'ai été frappé par la proximité et l'identification entre l'Etat régulateur de secteurs
économiques, d'une part, et ces mêmes secteurs, d'autre part ». .https://www.lesechos.fr/07/02/2008/LesEchos/20105-078-ECH_un-etat-
capture-par-les-lobbys.htm

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7.2 Communication parcellaire de la pharmacovigilance

(a) Rappel des obligations réglementaires pesant sur le fabricant et le


titulaire de l'AMM.

Corollaire de l’obligation de révision de la notice et de l’obligation de suivi


pesant sur le titulaire de l’AMM18, le droit européen a organisé un
système de pharmacovigilance19 :

La pharmacovigilance concerne le suivi de la sécurité des


médicaments une fois qu'ils ont été autorisés et mis sur le marché
(elle est également dénommée "surveillance post-autorisation" ou
"surveillance après mise sur le marché").

Les activités du domaine de la pharmacovigilance sont orientées vers


la prévention, la détection et l'évaluation des effets
indésirables des médicaments.

Elles comprennent le recueil et l'évaluation de données, mais


aussi des actions pour la protection de la santé des patients,
y compris des mesures réglementaires (…).

Les activités de pharmacovigilance sont principalement mises en


œuvre par les autorités nationales compétentes, l'EMA et la
Commission européenne, mais elle s'appuie sur la communication
et les échanges entre toutes les parties prenantes : patients,
professionnels de la santé, autorités de réglementation et entreprises
opérant dans le secteur pharmaceutique.

Afin de mettre en œuvre cette politique de sécurité des médicaments,


l’EMA a développé plusieurs modules de lignes directrices sur les
« bonnes pratiques de pharmacovigilance » (BPP).

18 Lamy Droit de la Santé, § 439-25s


19 http://www.europarl.europa.eu/RegData/etudes/IDAN/2015/554174/EPRS_IDA(2015)554174_FR.pdf

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Ainsi, le § IX.B.1 in fine de la Ligne directrice sur les bonnes pratiques


de pharmacovigilance (GVP) - Module IX20 prévoit-il que

(Traduction libre)
Les titulaires de l'autorisation de mise sur le marché devraient
régulièrement consulter Internet ou les médias numériques sous leur
gestion ou leur responsabilité, comme spécifié dans le Module VI, sur
les rapports potentiels d'effets indésirables présumés pouvant
constituer un nouveau signal.

Les titulaires d'autorisations de mise sur le marché et les autorités


compétentes devraient chercher de plus amples informations
concernant les effets indésirables présumés qu'ils apprennent de
n'importe quelle source.

Soupçonnés, les effets indésirables graves devraient être confirmés si


possible par d'autres sources de données telles que EudraVigilance.

Par ailleurs, le § VI.A.2.3 de la Ligne directrice sur les bonnes pratiques de


pharmacovigilance (GVP) Module VI - Gestion et déclaration des effets
indésirables des médicaments produits (Rev 1) précise que

La source primaire de l'information sur une réaction indésirable


soupçonnée est la personne qui rapporte les faits.

Plusieurs sources primaires, telles que les professionnels de la santé


et / ou un consommateur, peuvent fournir des informations sur le
même cas.

De son côté, le Règlement CE 726/2004 du 31 mars 2004 établissant des


procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui
concerne le médicament à usage humain commence par rappeler dans son
considérant n° 29 que

Il est également nécessaire de prendre des mesures pour assurer la


surveillance des médicaments autorisés par la Communauté, et en
particulier la surveillance intensive des effets indésirables de
ces médicaments dans le cadre d'activités communautaires de
pharmacovigilance.

20 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129138.pdf

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Afin d’assurer cette « surveillance intensive des effets indésirables », les


articles 21 et suivants du Règlement CE 726/2004 détaillent les obligations
pesant, notamment sur le titulaire de l’AMM, à savoir :

Article 22 alinéa 3 – « Le titulaire de l'autorisation de mise sur le


marché et les autorités compétentes des États membres veillent à ce
que toute information pertinente relative aux effets
indésirables présumés des médicaments à usage humain
autorisés conformément au présent règlement soit portée à la
connaissance de l'Agence conformément aux dispositions du présent
règlement. Les patients sont encouragés à signaler tout effet
indésirable aux professionnels de santé ».

Article 24 alinéa 1 – « Le titulaire de l'autorisation de mise sur le


marché d'un médicament à usage humain veille à ce que toute
présomption d'effet indésirable grave survenu sur le territoire
de la Communauté, concernant un médicament autorisé
conformément au présent règlement, qui est portée à son attention
par un professionnel de santé, soit enregistrée et communiquée
aussitôt, et au plus tard dans les quinze jours suivant la
réception de l'information, aux États membres sur le territoire
desquels l'effet indésirable s'est produit.

Dès lors, en plus des mécanismes publics de pharmacovigilances, les


titulaires de l’AMM et/ou les fabricants d’un médicament sont tenus de
respecter ces obligations essentiellement pour assurer la sécurité des
produits commercialisés.

Il résulte du rapport de pharmacovigilance, préliminaire et partiel, édité


par l’ANSM le 10 octobre 2017 (Pièce n° B13) les informations suivantes :

Période d’intérêt du 27/03/2017 au 10/09/2017


Sur la période du 27/03/2017 au 10/09/2017, un total de 4478 cas
(totalisant 15 153 EI(*) a été déclaré au laboratoire, dont 16%
concernaient LEVOTHYROX® AF.

Les cas rapportant des EI sous LEVOTHYROX® NF étaient au


nombre de 3890, dont 13% des cas codés avec un critère de gravité
selon les guidelines de pharmacovigilance en vigueur.

(*) EI = effet indésirable.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

On peut déduire de ce rapport que sur la période de six mois, il y a eu 6 fois


plus de déclarations d’EI pour la « nouvelle formule » que pour « l’ancienne
formule ».

Par ailleurs, les cas codés « graves » des EI causés par la « nouvelle formule »
représente autant que tous les cas déclarés pour l’ancienne.

L’association VIVRE SANS THYROIDE souhaiterait obtenir les données


brutes (anonymisées) des 4478 cas déclarés au Laboratoire MERCK
afin de procéder à une étude détaillée des informations ainsi recueillies.

En effet, par exemple, compte tenu des mensonges répétés et du déni


institutionnalisé de MERCK, le codage de la gravité peut être soumis à
discussion et à critique : une étude sommaire du rapport de
pharmacovigilance du 10/10/2017 vient contredire les affirmations
rassurantes de MERCK et de l’ANSM :

• Dans son communiqué de presse du 11/10/2017 (Pièce n° B14),


largement diffusé et repris aveuglement par les médias), l’ANSM déclare
« tous les effets indésirables témoignent d’un déséquilibre
thyroïdien en lien avec le changement de traitement ; aucun effet
indésirable d’un type nouveau, qui serait spécifique de la seule nouvelle
formule, n’a été trouvée ».

• Cette affirmation péremptoire est pourtant en contradiction avec le


rapport de l’ANSM qui précise « la présence de signes cliniques chez
les patients à TSH dans les normes attendues pose l’hypothèse d’effets
indésirables expliqués par d’autres facteurs qu’une dysthyroïdie et
mérite plus d’investigations » (p. 38).

• Cette contradiction entre les propos rassurants pour la presse et la


réalité scientifique résulte également d’une autre information objective.

Ainsi, en retraitant les informations du rapport de l’ANSM, l’association


VIVRE SANS THYROÏDE a démontré (Pièce n° A1-14) que 44 % des
patients ayant déclaré des effets indésirables cliniquement
constatés présentaient une TSH normale.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Dans le 2ème rapport de pharmacovigilance, publié le 30 janvier 2018,


comprenant des données plus complètes mais toujours aussi
insuffisantes le pourcentage de patients « euthyroïdiens » est
encore plus important, 67%. (Pièce n°B48)

Autrement dit, dans près d’2 cas sur 3, il ne peut pas être établi un lien
avec une perturbation de l’équilibre thyroïdien et les effets indésirables.

C’est donc bien, pour ces patients, le contenu de la nouvelle formule


qui semble à l’origine des effets indésirables, et non un
déséquilibre transitoire de l’équilibre thyroïdien.

Malgré de multiples demandes auprès des autorités, dans le cadre de


réunions officielles auxquelles l’association VIVRE SANS THYROÏDE
est conviée, il n’a jamais été possible d’obtenir des autorités (ANSM,
Ministère) et du laboratoire MERCK une communication sincère sur ce
sujet.

Une expertise toxicologique s’impose.

Par ailleurs, il y a lieu de revenir sur d’autres demandes d’informations


émanant de l’association VIVRE SANS THYROIDE.

(b) Demandes de l’association VIVRE SANS THYROÏDE

Depuis le 7 septembre 2017, l’association VIVRE SANS THYROIDE


souhaite obtenir les données de la pharmacovigilance relatives à
l’ancienne formule du LEVOTHYROX. En effet, c’est le seul moyen
objectif de vérifier que le lactose présent dans cette ancienne formule
posait une réelle difficulté sanitaire nécessitant une modification
imposée aux malades sans la moindre concertation ou information.

De plus, les données de pharmacovigilance sur l’ancienne formule sur la


période du 1er janvier 2007 au 27 mars 2017 permettront d’apprécier de
manière objective la question de la « stabilité » du médicament.

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Malgré plusieurs relances depuis le 7 septembre 2017, l’association n’a


jamais reçu ces informations. Après une ultime mise en demeure de
l’ANSM en date du 13 novembre 2017 (restée infructueuse), VST a saisi
la CADA le 21 novembre 2017.

Il convient de préciser que l’Association présentera une procédure


parallèle pour obtenir des informations détenues par l’ANSM. Dans le
cadre de la présente procédure, il est demandé aux différents laboratoires
visés de communiquer ces données de pharmacovigilance.

8. Découverte de la possibilité de présence de BHT et de l’existence


d’impuretés

À la lecture du brevet déposé pour la « nouvelle formule » du LEVOTHYROX


(Pièce n° B17), il apparait que MERCK revendique la possibilité d’utiliser
du hydroxytoluène butylé (BHT, butylated hydroxytoluene, revendication
n°12, p.24).

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Or ce composant figure sur la liste des excipients à effet notoire21, pour


lequel, l’ANSM recommande une mention spéciale dans la RCP

RCP
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament contient de l’Hydroxytoluène butylé (E320) et
peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple :
eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses.

Il convient également de relever que le BHT a été placé sous observation en


sa qualité de « potentiel perturbateur endocrinien »22 par l’ANSES
(Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de
l’environnement et du travail 23) pour les raisons suivantes :

Concernant un potentiel effet perturbateur endocrinien, sur la base


de deux études in vitro présentant des limites méthodologiques, il
apparaît que le BHT peut agir comme un œstrogène et un anti-
androgène. Il n'y a pas de données animales pour évaluer ce mode
d’action PE. Des études montrent que le BHT a une action sur la
thyroïde du rat avec des modifications hormonales de la
concentration des hormones thyroïdiennes, une hyperplasie et
des tumeurs de la thyroïde.

A ces modifications histologiques est associée une augmentation de


la demi-vie biologique de thyroxine mais sans modification du
taux de Thyréostimuline (TSH).

Il y a donc une convergence d’éléments de preuve suggérant que le


BHT peut agir sur la thyroïde du fait d’une augmentation du
catabolisme hépatique des hormones thyroïdiennes.

Néanmoins, en l'état actuel des connaissances, il n'y a aucune preuve


directe de ce mode d’action. Par ailleurs, le BHT entraine une
augmentation du poids des glandes surrénales dans différentes
espèces de rat.

Les incertitudes décrites ci-dessus ont conduit le CES à proposer


d’inscrire le BHT au CoRAP 2016.

21
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/29aa941a3e557fb62cbe45ab09dce305.pdf
22
https://www.anses.fr/fr/system/files/REACH2016RE0001.pdf
23
L’Anses met en œuvre une expertise scientifique indépendante et pluraliste. L’Anses contribue principalement à assurer la sécurité sanitaire dans les
domaines de l’environnement, du travail et de l’alimentation et à évaluer les risques sanitaires qu’ils peuvent comporter. Elle contribue également à
assurer d’une part la protection de la santé et du bien-être des animaux et de la santé des végétaux et d’autre part l’évaluation des propriétés
nutritionnelles des aliments.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Cette information est particulièrement troublante.

Il conviendra de vérifier si ce composant apparait ou non dans la nouvelle


formule commercialisée depuis le printemps 2017.

Seule une expertise biochimique détaillée par un laboratoire


indépendant peut permettre d’apporter une réponse.

Par ailleurs, il conviendra de vérifier les conséquences pour la santé des


malades de l’accumulation dans le temps d’un produit qui influe sur la
thyroïde et augmente la demi-vie de la thyroxine.

Rappelons que même si la dose de BHT dans un comprimé parait faible


(0,100 mg), les malades consomment le comprimé tous les jours et à vie. Un
expert indépendant devra étudier les effets sur un organisme malade d’un
perturbateur endocrinien qui est réputé viser spécifiquement la thyroïde.

A ce stade, nous devons rester prudents mais la présence potentielle d’un tel
produit dans la « nouvelle formule » soulève des questions auxquelles il doit
être répondu dans les meilleurs délais.

Il semblerait que cette option n’ait finalement pas été retenue (le BHT
n’apparaît pas dans la liste des excipients, et une analyse, ordonnée par
l’ANSM, n’a pas démontré sa présence24) – mais le fait que l’utilisation d’un
tel produit ait pu être envisagée reste troublante.

Compte tenu des mensonges répétés de MERCK et des suspicions pesant


sur l’ANSM, une telle vérification ne peut pas reposer que sur leurs seules
déclarations.

Une analyse biochimique fine ainsi qu’une projection dans le temps paraît
absolument nécessaire.

24
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/2f019838256f10900219e8a9bca9b931.pdf

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Outre la présence d’un ou plusieurs perturbateurs endocriniens, il convient


de vérifier la présence d’impuretés pouvant provenir de résidus de réactions
chimiques lors de la fabrication (ou de pollution aux métaux lourds ou aux
pesticides si le mannitol est fabriqué en … Chine).

La présence de pareils composants est un facteur d’instabilité d’une


molécule connue pour être elle-même particulièrement difficile à maîtriser.

Le Docteur ZIMMERMANN, directeur technique des Laboratoires


LINDOPHARM, en a fait la constatation par lui-même dans l’article publié
le 04 août 2015 dans la revue spécialisée pharmaceutique APOTHEKE
ADHOC. (Pièce n°B44)

« Je ne connais aucune substance qui soit aussi sensible que la


lévothyroxine »

Le Docteur ZIMMERMANN explique que la molécule est sensible à


différents facteurs tels l’oxygène, la lumière ou la température
ambiante.

Sous l’influence de ces facteurs, la molécule dérivée de la tyrosine peut se


polymériser. Elle peut également produire des radicaux à partir des phénols
la composant et susceptibles de jouer le rôle de perturbateurs endocriniens.

Il précise que la production de lévothyroxine expose les producteurs à des


aléas importants affectant la pureté de la molécule produite.

La dose la plus petite de 25 microgrammes demande des précautions


supplémentaires. C’est une dose très petite. C’est parfois à la limite
de la sensibilité des appareils d’analyse ».

Il faut empêcher des impuretés du produit. S’agit-il des impuretés ou


d’un signal de perturbation lors d’une production? Le personnel doit
être très qualifié pour maîtriser le processus de production.

« Tout cela est incroyablement compliqué » dit le directeur de


Lindopharm. « La production du médicament doit être impeccable,
sans fautes. La qualité du personnel doit être assurée. Les détails du
processus de production doivent être garantis à 100 % par le
personnel ».

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

L’échéance du produit est également un facteur important: « Celle-ci


est assez courte, limitée à 24 mois, pour les produits de
lévothyroxine » comme dit Zimmermann. Cela signifie, que la
production doit être organisée de telle sorte que le médicament ne
soit pas entreposé durant 6 mois. La devise est « build to order »,
pour éviter que les boîtes soient renvoyées par des pharmaciens, pour
être détruites. (...)

C. MESURES SOLLICITÉES

1. Demandes présentées au Laboratoire SERB

Les Laboratoires SERB ayant spontanément communiqué les documents


demandés, aucune demande complémentaire ne sera faite à leur encontre.

2. Demandes présentées à la Fédération nationale des syndicats de


pharmaciens (FNSP) et IMS HEALTH (devenu IQVIA)

La FNSP et l’IMS HEALTH se bornent à voir dans les demandes formulées


une attaque à leur encontre.

Il n’en est rien !

Comme le communiqué de presse de la FNSP l’indiquait déjà, les


évènements ayant entouré le changement de formule du Lévothyrox ont
participé à la survenance d’une « crise sanitaire grave » et explique « la colère
et la détresse des patients ».

Pendant cette crise, de nombreuses informations ont circulé autour de


l’approvisionnement par MERCK des pharmacies d’officine sans en
connaître réellement la quantité, la répartition entre les différents dosages
et le nombre de boîtes effectivement vendues.

Les informations détenues par ces deux organismes en tant


qu’intermédiaires entre les autorités sanitaires et ministériels pour l’un et
collecteur de données pour l’autre s’avèrent cruciales pour la détermination
des besoins en LÉVOTHYROX par dosage et par région.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

En cela, la comparaison entre les différentes crises d’approvisionnement


s’avère nécessaire pour établir la manière dont MERCK et les autorités
sanitaires ont concrètement géré la crise sanitaire et estimé les besoins des
patients dont l’état de santé et pour certains le pronostic vital pouvait être
engagé.

La communication de tout document illustrant l’état des relations entre les


pharmacies et les laboratoires ou les autorités sanitaires est rendue
indispensable par la compréhension de la survenance d’une telle crise et
permettra d’apprécier la manière dont les laboratoires mais également les
autorités ont préparé le changement de formule.

De la même manière, elle permettra d’analyser la façon dont ils ont réagi
aux premiers signalements d’effets indésirables, que ce soit du patient vers
les autorités en passant par le pharmacien ou des autorités et des
laboratoires vers les pharmaciens.

Enfin elle clarifiera la manière dont MERCK et l’ANSM ont adapté leur
politique en pleine crise et ont estimé les besoins pour chaque pharmacie.

La compréhension et la quantification de l’approvisionnement des


pharmacies par les laboratoires permettent de comprendre l’impact que peut
avoir une crise sanitaire grave et l’adéquation de la réponse des laboratoires.

Les pharmacies qui ont été l’un des maillons incontournables de cette
distribution ont ainsi tout intérêt à aider les demandeurs à faire la lumière
sur cette énième zone d’ombre.

Les données recueillies par PHARMASTAT sont considérées comme plus


complètes que celles à la disposition de l’assurance maladie et indiqueront
de manière précise le nombre d’unités vendues de chaque dose de
Lévothyrox AF et/ou NF, par région et par périodes de temps (crise ou non).

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Elles permettront également de déterminer précisément les besoins en


LÉVOTHYROX et d’apprécier, si un retour à l’ancienne formule du
LÉVOTHYROX venait à s’imposer, les besoins réels en matière de dosages
et donc de production.

Les statuts même de la Fédération, quant à elles, disposent en leur article


4 bis que la FNSP remplit la mission de défense des intérêts de la profession
pharmaceutique et doivent « entreprendre et soutenir toutes actions y
concourant ». (Pièce adverse FSPF n°1).

Ainsi, la FSPF se distingue de l’Union des Syndicats de Pharmacies


d’Officine dont les statuts prévoient qu’elle est « reconnue en tant que
syndicat représentatif des pharmacies titulaires d’officine auprès de
l’Assurance maladie et en octobre 2005 pour les négociations salariales ».

C’est en cela que les demandes ont été adressées à la Fédération dont le
fondement même répond aux besoins de cette procédure et en définit
l’existence. Elle sera aidée en cela par les outils informatiques dont la
profondeur et la précision des données sont revendiquées par IQVIA
(anciennement IMS HEALTH).

Sous astreinte de 100 € (cent euros) par jour de retard passé 5 jours après le
prononcé de l’ordonnance à intervenir, les demandeurs sollicitent de la
FSPF et IQVIA la communication, sur la période du 1er janvier 2007 au 30
novembre 2017 des pièces et documents permettant :

2.1 De déterminer la répartition géographique du LEVOTHYROX


AF/NF depuis le 1er janvier 2007 et suivre sa commercialisation
au niveau des grossistes (stocks réels) et des officines
(délivrances réelles par rapport aux commandes, incluant les
commandes non honorées faute de stocks disponibles) : tout
document (études, rapports, analyses, courrier) en la
possession de la FNSP permettant de vérifier le taux de
rotation (nombre d’unités vendues par dosage et par ville ou
par région) dans les pharmacies d’officine du LEVOTHYROX
(ancienne et nouvelle formule) entre le 1er janvier 2007 et le 30
mars 2017 et particulièrement sur toute l’année 2013 (pénurie
du Lévothyrox), entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 et
depuis le 30 mars 2017 jusqu’au 30 novembre 2017.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

2.2 De quantifier le nombre d’unités de Lévothyrox AF/NF


vendues : Tout document (analyses, études comparatives ou
synthétiques, bilans, déclarations anonymisées des
pharmacies, état des stocks) de IMS HEALTH par sa base de
données PHARMASTAT entre le 1er janvier 2007 et le 30 mars
2017 et particulièrement sur toute l’année 2013, entre le 1er
janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le 30 mars 2017
jusqu’au 30 novembre 2017.

2.3 d’apprécier les relations de la profession avec les autorités


sanitaires et les laboratoires MERCK (communications,
directives, recommandations, courriers)

2.4 d’apprécier l’implication des pharmaciens d’officine dans la


pharmacovigilance de cette spécialité et notamment au
moment de la crise du générique (2010) ou de celle de
l’approvisionnement (2013), notamment dans la quantité et la
qualité de signalements opérés.

3. Demandes présentées au Laboratoire PATHEON

Le Laboratoire PATHEON FRANCE, producteur de l’EUTIROX (autrement


dit du LEVOTHYROX ancienne formule avec lactose), a pour donneur
d’ordre exclusif les Laboratoires MERCK. Il s’agit là de la version italienne
du LÉVOTHYROX dont la production est réalisée sur le site français de
Bourgoin-Jallieu.

Les demandes formulées dans le cadre de cette production trouvent leurs


légitimités dans l’appréciation de la capacité du Laboratoire, non seulement
à pourvoir les patients français en EUTIROX au regard des stocks en
présence et ainsi répondre à la crise sanitaire grave qui touche des milliers
de patients mais également dans sa capacité à produire à terme l’ancienne
formule du LÉVOTHYROX, informations essentielles dans le cadre de la
procédure administrative à venir.

L’approvisionnement « de secours » qui a amené les autorités à importer la


variété EUTHYROX d’Allemagne est à même de se renouveler et il apparaît
primordial de connaître la capacité de production de l’usine et l’état des
stocks de la société qui pourrait être réquisitionnés pour satisfaire ce besoin.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Pareille situation avait déjà été envisagée courant novembre 2017 et avait
incité les demandeurs à formuler une demande par un courrier du 14
novembre 2017 à Madame la Ministre des solidarités et de la Santé
d’ordonner à PATHEON France la fabrication d’Eutirox en quantité
suffisante pour répondre à la crise d’approvisionnement volontairement
provoquée par les laboratoires MERCK sur le territoire. (Pièce n° B45).

Le ministre de l’Economie avait également été sollicité afin de mettre en jeu


les dispositions des articles L. 613-16 CPI et L. 3131-1 du code de la santé
publique comme cela avait pu être le cas pour la production de vaccins
antigrippaux. (Pièce n° B46)

Les demandes s’attachent à obtenir des informations très précises sur le


fonctionnement de l’usine de Bourgoin-Jallieu.

L’étude de la capacité maximale de production est ainsi justifiée au


regard des informations qui seront recueillies sur les besoins de
Lévothyrox en France.

La similitude entre les deux produits invite également à l’analyse de


l’EUTIROX dans l’optique d’une telle réquisition ou production future en
direction du marché français.

La provenance, non seulement du princeps en ce que la production aurait


fait l’objet d’un déplacement dans des usines chinoises, mais également des
excipients dont l’origine doit répondre à des critères de qualité permettant
un suivi efficace et serein de sa fabrication et sa conformité aux exigences
réglementaires nationales.

Si les demandes formulées par les demandeurs peuvent apparaître


« ambitieuses » ou « inutiles » à PATHEON FRANCE, il ne lui appartient
néanmoins pas, sauf à outrepasser son rôle à l’instance, d’en écarter la
légitimité et plus, de se substituer à la juridiction, seule compétente pour
préciser quelle partie devra communiquer ces documents.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Sous astreinte de 500 € (cinq cents euros) par jour de retard passé 5 jours
après le prononcé de l’ordonnance à intervenir, les demandeurs sollicitent la
communication des pièces et documents suivants :

3.1 Capacité de production maximale de la spécialité


EUTIROX (ou sous d’autres appellations de la
LÉVOTHYROXINE SODIQUE);

3.2 Variation des stocks sur la période 2007 – 2017.

3.3 Liste des pays de commercialisation de l’EUTIROX (ou


sous d’autres appellations de la LÉVOTHYROXINE
SODIQUE)

3.4 Liste des pays et des fournisseurs des matières


premières (princeps et excipients)

4. Demandes présentées aux Laboratoires PATHEON et MERCK

Les demandes présentées à ce titre participent de la même finalité que celles


présentées en propre à PATHEON FRANCE. La capacité de production de
l’usine et la qualité des produits qui pourront être à même d’être distribués
sur le marché français amènent la communication de documents visant à
apprécier le fonctionnement de l’usine et l’origine des produits qu’elle
importe dans le cadre de la fabrication de l’EUTIROX.

La communication de ces pièces indifféremment adressées aux deux


contractants ne saurait se voir opposer le secret des affaires comme il sera
développé dans le paragraphe attitré.

L’appréciation de ces demandes devra être faite au regard de la finalité


première de cette procédure, à savoir la communication d’informations
permettant la manifestation de la vérité et la préparation d’un
recours devant le tribunal administratif permettant la production
forcée de l’EUTIROX.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

La demande de communication de pièces apparaît tout aussi pertinente au


regard des déclarations des défendeurs qui se contredisent tout
simplement et ne parviennent pas à faire établir l’existence ou non d’un
contrat entre PATHEON FRANCE et MERCK, pourtant essentielle à la
finalité des demandes.

Ainsi, si PATHEON met à la charge de MERCK de communiquer le contrat


régissant leurs rapports :

MERCK semble nier l’existence d’un tel document :

Ce simple exemple, s’il en était, justifie la communication des documents


demandés.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Sous astreinte de 1.000 € (mille euros) par jour de retard passé 5 jours après
le prononcé de l’ordonnance à intervenir, les demandeurs sollicitent la
communication des pièces et documents suivants :

4.1 contrat de sous-traitance pharmaceutique (ou tous les documents


équivalents, complémentaires ou accessoires régissant les relations
MERCK et PATHEON, en ce compris les avenants successifs) ;

4.2 cahiers des charges relatifs à la production (ou tous les documents
équivalents, complémentaires ou accessoires régissant les relations
MERCK et PATHEON, en ce compris les avenants successifs) ;

4.3 toute information relative à l’assurance-qualité du site de Bourgoin-


Jallieu et notamment
4.3.1 contrôles par l’ANSM
4.3.2 contrôles par l’EMA,
4.3.3 déclarations administratives et réglementaires,
4.3.4 normes ISO
4.3.5 programme de formation

4.4 toute information relative au contrôle-qualité du site de Bourgoin-


Jallieu et notamment
4.4.1 contrôle des lots par MERCK
4.4.2 procédure de libération des lots
4.4.3 déclarations d’importation et/ou d’exportation des produits en France et en
Italie

4.5 Sources du princeps et des excipients. Pour chaque ingrédient dans un


comprimé, précisez
4.5.1 Bons de commande
4.5.2 Factures
4.5.3 Bons de livraison
4.5.4 Certificat d’exportation
4.5.5 Contrôle et assurance qualité du pays d’origine
4.5.6 Vérification du producteur et du site de production par l’ANSM ou l’EMA

Dans le cadre de la présente demande de communication de pièces sous


astreinte, le donneur d’ordre (MERCK) et le façonnier (PATHEON) pourront
noircir les informations confidentielles telles que le prix de la prestation
entre PATHEON et MERCK.

En revanche, les demandeurs se réservent de solliciter le juge des référés si


les informations communiquées sont inexploitables en raison d’un
caviardage intempestif (notamment si les informations relatives à la
capacité de production demeurent inacessibles).

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

5. Demandes présentées au Laboratoire MERCK

Les demandes dirigées contre la société MERCK sont essentielles et par-


delà, légitimes à la manifestation de la vérité et la production de spécialité
à base de LÉVOTHYROXINE en direction du marché français.

L’importance de la bioéquivalence existante entre l’EUTIROX et le


LEVOTHYROX amène à s’assurer de façon très précise de la provenance du
princeps et des excipients utilisés au sein de l’usine de Bourgoin-Jallieu.

Elles renseignent sur la production de LÉVOTHYROX à destination de la


France et au niveau mondial et sur la durée de vie des boîtes de médicament
déjà fabriquées et disponibles, toujours dans l’optique d’une réquisition de
cette production ou de l’EUTIROX.

En ce sens, le nombre de boîtes de lévothyroxine vendues sous toutes


marques et dans tous les pays européens permet également de quantifier
sans discussion possible de l’état réel du marché, d’apprécier le volume des
stocks disponibles en comparaison des besoins par spécialité, par dosage et
par pays entre janvier 2007 et mars 2018, tout particulièrement entre le 1er
janvier 2007 et le 30 mars 2017, sur toute l’année 2013 (pénurie du
Lévothyrox), entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le 30
mars 2017 jusqu’au 31 mars 2018.

Ainsi, cette procédure ne saurait se confondre avec la procédure introduite


devant le tribunal d’instance de Lyon ou toute procédure pénale étrangère
aux demandeurs à l’instance.

Il ne s’agit pas en ce sens d’une « mesure d’investigation cachée ».

Par ailleurs, le conflit d’intérêt existant entre MERCK et l’ANSM a été


révélé au grand jour par l’édifiant article paru dans « LES JOURS » le 28
février 2018. (Pièce n° B39).

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

L’article révèle que M. Philippe LECHAT, alors directeur de l’évaluation des


médicaments au sein de l’ANSM, s’avère avoir coordonné en 2005 et pour le
compte de MERCK une étude européenne « CIBIS-III ». C’est lui-même qui
a signé la demande faite à MERCK ayant pour objet de modifier le
Lévothyrox « dans un délai maximal de 18 mois à compter de la réception de
cette lettre »

Or, M. LECHAT n’a jamais déclaré ce conflit d’intérêt en France


alors même que cette mesure s’avérait obligatoire au niveau
européen.

Cet élément ne saurait s’analyser comme un simple oubli au regard des


conséquences tirées des décisions de M. LECHAT et des relations
préexistantes entre les deux acteurs.

Pareille constatation ne peut que justifier les demandes faites de toutes


déclarations d’intérêts de tous les décideurs mais aussi des experts qui
pourraient être désignés dans le cadre de l’expertise demandée.

Sous astreinte de 2.500 € (deux mille cinq cents euros) par jour de retard
passé cinq (cinq) jours après le prononcé de l’ordonnance à intervenir, les
demandeurs sollicitent la communication des pièces et documents suivants :

5.1 Déclarations d’intérêts de MERCK à l’égard de tous les experts


impliqués directement ou indirectement dans le dossier
LEVOTHYROX AF/NF et intervenant, notamment, pour
l’EMA, l’ANSM, la HAS, la Commission de transparence et le
Ministère de la Santé sur la période 2007-2017, arrêtées au 30
novembre 2017.

5.2 Déclarations d’intérêts de MERCK à l’égard de tous les


décideurs impliqués directement ou indirectement dans le
dossier LEVOTHYROX AF/NF et intervenant, notamment,
pour l’EMA, l’ANSM, la HAS, la Commission de transparence
et le Ministère de la Santé sur la période 2007-2017, arrêtées
au 30 novembre 2017.

5.3 Identification des lieux de production du LEVOTHYROX sur


la période 2007 / 2017 en France et dans le monde (Allemagne,
Mexique, Chine, etc.) précisions sur les productions annuelles
et la répartition de cette production dans 6 (six) pays de l’UE
(France, Allemagne, Italie, UK, Espagne, Belgique) + la
Suisse.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

5.4 Turn-over (taux de rotation) des lots à destination de la


France sur la période 2007 / 2017 afin de déterminer la durée
moyenne de consommation d’une boîte entre la libération de
l’usine à la délivrance en officine.

5.5 Fourniture des chiffres réels de ventes (jusqu'en mars 2018)


de levothyroxine MERCK vendues sous toutes marques
confondues (Lévothyrox Euthyrox, Eutirox,…), en France
mais aussi dans les autres pays européens par spécialités,
dosages entre janvier 2007 et mars 2018, tout
particulièrement entre le 1er janvier 2007 et le 30 mars 2017,
sur toute l’année 2013 (pénurie du Lévothyrox), entre le 1er
janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le 30 mars 2017
jusqu’au 31 mars 2018.

5.6 Sources du princeps et des excipients. Pour chaque ingrédient


dans un comprimé, précisez
5.6.1 Bons de commande
5.6.2 Factures
5.6.3 Bons de livraison
5.6.4 Certificat d’exportation
5.6.5 Contrôle et assurance qualité du pays d’origine
5.6.6 Vérification du producteur et du site de production par l’ANSM ou
l’EMA

5.7 Pharmacovigilance, communiquer les déclarations reçues par


MERCK soit des professionnels de la santé soit des malades
et/ou des associations de malades

5.7.1 Sur la période du 1er janvier 2007 au 26 mars 2017


5.7.2 Sur la période du 27 mars 2017 au 30 novembre 2017

Tout en conservant l’anonymat des personnes, cette


information devra être aussi précise que possible (âge, sexe,
département d’origine, origine de la maladie, dosage,
existence d’autres médicaments, suivi, traitement réservé à la
déclaration), une telle information résulte notamment des
bases de données complètes anonymisées qui ont permis
à MERCK et à l’ANSM d’établir le rapport préliminaire du
10/10/2017

5.8 Tout document permettant d’établir ou de confirmer que le


changement de formule a été « imposé » par l’ANSM et pour
quels motifs ;

5.9 Tout document permettant d’établir ou de confirmer que le


changement de formule a été « imposé » par l’EMA ou d’autres
agences sanitaires d’un État-membre de l’UE ;

5.10 Dossier d’AMM complet de la nouvelle formule de la spécialité


LEVOTHYROX

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5.11 Tests et/ou études cliniques de la nouvelle formule de la


spécialité LEVOTHYROX

5.12 Informations relatives à la production de la spécialité de


LEVOTHYROX (et des produits intervenant dans sa
production) par l’usine MERCK de Nantong (CHINE)
notamment :
5.12.1 Capacité mensuelle et annuelle de production de LEVOTHYROX ;
5.12.2 Capacité mensuelle et annuelle de production de mannitol ;
5.12.3 Principales répartitions géographiques (mensuelles et annuelles) de la
production de LEVOTHYROX et de mannitol (fournir les licences
d’exportation en direction de l’UE ou du Mexique).

5.13 Informations relatives à la production de Lévothyrox ancienne


formule (AF)
5.13.1 Est-il possible de produire successivement de l’ancienne et de la nouvelle
formule ?
5.13.2 La production de l’ancienne formule est-elle arrêtée à Darmstadt ? depuis
quand ?
5.13.3 À quelles conditions et à quel coût, la production de l’ancienne formule peut
elle reprendre
5.13.4 Pendant combien de temps la production de l’Eutirox à l’usine de Bourgoin-
Jallieu sera-t-elle maintenue ?
5.13.5 MERCK a-t-elle demandé le retrait/abrogation de l’AMM de l’ancienne
formule à l’ANSM ? à quelle date ? communiquer la demande et la décision
administrative.
5.13.6 Communiquer les demandes d’AMM concernant la nouvelle formule auprès
de l’EMA et des autorités sanitaires allemandes, belges, britanniques,
espagnoles, italiennes et suisses.

5.14 Communication de l’évolution mensuelle des ventes 2008/2018


5.14.1 d’Euthyrox/Eutirox dans les pays frontaliers (Belgique, Allemagne,
Suisse, Italie, Espagne)
5.14.2 De toutes les autres spécialités à base de lévothyroxine en Europe
par pays et par spécialité (Christiansen, Tirosint Ibsa, TCAPS,
THYROFIX, quelle que soit la dénomination commerciale exacte).

6 Nécessité d’une expertise biochimique du contenu exact de l’AF et


de la NF et vérification de la bioéquivalence réelle par un test
« switch » afin d’apprécier l’équivalence thérapeutique clinique en
termes d’efficacité et de sécurité.

Il résulte des éléments dans le débat qu’un collège d’experts en

- ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES
MÉTABOLIQUES (F01-08)

- PHARMACOLOGIE BIOLOGIQUE (F-05-10)

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

- SCIENCES DU MÉDICAMENT (F-05-12)

devra être commis par le président du Tribunal de grande instance de Lyon,


étant précisé qu’il conviendra de s’assurer de l’absence de liens d’intérêt de
ces experts.

Il convient de préciser que le collège d’experts pourra faire appel, si


nécessaire à des techniciens d'une spécialité différente de la sienne,
notamment en BIOSTATISTIQUES, INFORMATIQUE MÉDICALE ET
TECHNOLOGIES DE COMMUNICATION (F 05-05), après en avoir
avisé les conseils des parties,

Il est proposé la mission suivante :

• Déterminer le contenu exact d’un comprimé de LEVOTHYROX ancienne


et nouvelle formule, ainsi que de l’EUTIROX fabriqué à Bourgoin-Jallieu
par les Laboratoires PATHEON ;

• Procéder à une analyse toxicologique de la spécialité LEVOTHYROX NF


afin d’identifier les causes probables ou certaines des effets indésirables
constatées ;

• Déterminer les effets du mannitol sur l’organisme s’il est consommé « à


jeun »

• Vérifier si une « réaction de Maillard » en présence de Mannitol et d’eau


peut expliquer les altérations des acides aminés composant la
lévothyroxine

• Vérifier la présence (même de simples traces) de perturbateurs


endocriniens tels que le BHT ;

• Étudier et comparer le résultat d’une dissolution in vitro entre


LEVOTHYROX ancienne et nouvelle formule ;

• Vérifier la bioéquivalence entre LEVOTHYROX ancienne et nouvelle


formule, ainsi que de l’EUTIROX en tenant compte de la demi-vie du

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

produit, le protocole de bioéquivalence devra être précisé par l’expert


pour tenir compte de la marge thérapeutique étroite en s’inspirant des
bonnes pratiques tierces (Belgique) ou européennes ;

• Vérifier la provenance des matières premières servant d’éléments


constitutifs aux différentes formules visées (princeps et excipients) ;

• Vérifier les critères de pureté chimique et physico-chimique de la


lévothyroxine et de ses excipients

• Vérifier s’il était possible d’assurer une meilleure stabilité de l’ancienne


formule du LEVOTHYROX en modifiant ses conditions de stockage
(réduction de la péremption de 36 à 24 mois, stockage à une certaine
température, etc.) ;

• Vérifier si le LEVOTHYROX NF peut être considéré comme un


générique du LEVOTHYROX AF, eu égard aux textes européens ou
nationaux et aux bonnes pratiques professionnelles. Préciser les
conséquences, notamment juridiques et économiques, une telle
qualification peut entrainer.

• Conduire une étude « switch » sur un nombre d’adéquats de malades


sur une durée d’au moins 8 (huit) semaines en déterminant une
méthodologie conforme aux bonnes pratiques recommandées par l’EMA
(European Medecines Agency).

Compte tenu de la criante disproportion de fortune entre les demandeurs et


les laboratoires MERCK, le coût de cette expertise devra être intégralement
supporté par ce professionnel de la pharmacie.

L’argumentation de MERCK selon laquelle il existerait un « principe » de


prise en charge par le demandeur est contraire à l’article 269 du CPC et à la
jurisprudence de la cour de cassation qui rappelle que les juridictions de fond
apprécient souverainement le montant et le débiteur de la provision25.

25
Cour de Cassation, Chambre civile 1, du 5 juillet 1989, 87-15.288, Publié au bulletin

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

II. DISCUSSION

L’Article 145 du Code de procédure civile dispose que

« S'il existe un motif légitime de conserver ou d'établir avant tout


procès la preuve de faits dont pourrait dépendre la solution d'un litige,
les mesures d'instruction légalement admissibles peuvent être
ordonnées à la demande de tout intéressé, sur requête ou en référé. »

A. « TOUT INTÉRESSÉ »

Les demandeurs en leur qualité de malade auxquels le corps médical


prescrit du LEVOTHYROX – souvent depuis des années – sont intéressés
au sens de l’article 145 du code de procédure civile. L’article 2 des statuts de
l’Association VIVRE SANS THYROIDE (Pièce n° A1) démontre que cette
association a bien intérêt à agir. En effet, l’association a pour objet

D’informer les malades et leurs proches,


(…)
D’entreprendre les actions utiles à la défense de leurs intérêts

Indiscutablement, la présente procédure exploratoire avant tout procès


entre dans cet objectif d’informer les malades et de défendre leurs intérêts.

Par ailleurs, l’article 8 des Statuts prévoit que « le conseil d’administration


autorise la présidente à agir en justice ». Or, il est communiqué le procès-
verbal du conseil d’administration en date du 13 décembre 2017 ((Pièce n°
A1-3) établissant la capacité de la présidente à agir en justice.

Enfin, les réponses aux questions posées et le résultat de l’expertise seront


déterminantes dans leurs décisions futures d’initier ou non une procédure.

En conséquence, tant l’association que les personnes physiques sont


recevables en leur action.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

B. EXISTENCE DE MOTIFS LÉGITIMES

La demande de mesure d’instruction formée en application de l’article 145


du nouveau Code de procédure civile est subordonnée à la seule existence
d’un intérêt légitime26.

L’article 145 constitue une dérogation à l’exigence d’un intérêt né et actuel


comme condition de l’action en justice. Ainsi, le demandeur doit simplement
justifier qu’il a intérêt à conserver ou à faire établir la preuve de faits
de nature à influencer la solution d’un litige éventuel.

Or tel est bien le cas en l’espèce.

En premier lieu, à l’exception notable des laboratoires SERB qui ont


spontanément joué le jeu en communiquant les informations demandées,
MERCK et PATHEON développent une argumentation commune qui ne
résiste pas à l’examen et vient remettre en question l’intérêt légitime des
demandes faites par la présente.

Les informations, pouvant être obtenues, notamment par le biais de la


transmission forcée de documents objectifs, serviront à une procédure
devant le TRIBUNAL ADMINISTRATIF DE PARIS qui devait être lancée
le 15 février 2018.

Mais, compte tenu du retard pris dans le cadre du présent référé, nous
avons été obligés de décaler la saisine des juridictions après le 10 mai 2018.

Cette procédure résulte des lettres de mise en demeure (Pièces B 45 et B 46)


adressées le 14 novembre 2017 à la ministre de la santé et au ministre de
l’économie afin (i) de délivrer une licence d’office et (ii) de réquisitionner tout
ou partie de la production d’EUTIROX (lévothyroxine sodique avec lactose)
qui continue à être fabriquée à Bourgoin-Jallieu pour le marché italien.

26
Civ. 1, 12 mai 1993, Bull. n° 166

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Ce simple rappel démontre l’existence d’un intérêt légitime au sens de


l’article 145 du CPC.

De plus, même si les défendeurs ne sont pas parties au procès envisagé


devant le tribunal administratif, il est possible de demander des mesures
d’instruction contre eux.

Dans son arrêt de principe du 27 février 2014, la Cour de cassation énonce


que l'article 145 du Code de procédure civile n'exige pas que la
personne qui supporte la mesure soit le défendeur potentiel au
futur procès27.

Dans un autre arrêt, la Cour de cassation28 a eu l’occasion de rappeler ce


principe avec une clarté exemplaire

Mais attendu qu’il résulte de la combinaison des articles 10 du code


civil, 11 et 145 du code de procédure civile qu’il peut être ordonné À
DES TIERS, sur requête ou en référé, de produire tous documents
qu’ils détiennent, s’il existe un motif légitime de conserver ou d’établir
avant tout procès la preuve de faits dont pourrait dépendre la solution
d’un litige et si aucun empêchement légitime ne s’oppose à cette
production par le tiers détenteur

L’expertise sollicitée ne concerne que la société MERCK à l’exception des


autres défendeurs qui ne sont pas concernés par cette mesure d’instruction.

Les demandes qui ont été adressées aux autres laboratoires et entités
trouvent leurs intérêts dans la connexité existant avec les demandes faites
à MERCK.

Les demandes faites seront nécessairement distinctes et orientées selon


d’une part, les spécialités respectives de chacun des défendeurs mais surtout
d’autre part, en fonction du rôle qu’ont joué ou semblent avoir joué ces
acteurs.

27
Cass. 2e civ., 27 févr. 2014, no 13-10.013, Bull. civ. II, no 56, Proc. 2014, comm. 136, obs. Perrot R.
28
Cour de cassation, civile, Chambre civile 2, 26 mai 2011, 10-20.048, Bulletin 2011, II, n° 118.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Il est aussi abusif qu’artificiel de prétendre qu’il s’agit d’une mesure


générale d’enquête ou une procédure inquisitoriale.

En effet, pour chaque défendeur, nous avons pris la peine de détailler et de


préciser les demandes en les justifiant avec la finalité recherchée. Ainsi, il
ne s’agit pas d’une « enquête privée » mais de la simple possibilité reconnue
par la loi d’obtenir de manière forcée les preuves que les défendeurs,
agissant souvent en concertation, refusent de communiquer.

L’objectif poursuivi par chacun des défendeurs et l’intérêt de cette


communication de documents ainsi que de l’expertise est bien à terme
d’obtenir le retour à l’ancienne formule du LEVOTHYROX avec lactose.

C. AVANT TOUT PROCÈS ?

La procédure du référé probatoire est autorisée lorsqu’il s’agit de solliciter


une mesure d’instruction dans l’éventualité de litiges distincts du procès
déjà engagé entre les parties29.

A ce jour, il n’existe aucune procédure opposant les requérants aux


défendeurs.

De plus, les personnes visées dans le cadre du présent référé sont différentes
de celles visées par la procédure de Lyon.

Les questions posées dépassent également la question de savoir s’il existe


ou non un défaut d’informations et tentent d’apporter des éléments de
réponses scientifiques et médicales à des questions importantes pour les
malades. De plus, les preuves sollicitées et la mesure d’expertise concernent
principalement le procès futur qui pourra être diligenté devant le Tribunal
administratif de Paris.

29
Com., 16 avril 1991, Bull. n° 144 ;
Civ. 2, 6 mai 1999, pourvoi n° A 96-21.797

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

A ce titre, il n’aura pas échappé que le compte à rebours a été enclenché et


qu’il est indispensable que le juge administratif statue avant le 31 décembre
2018.

En effet, MERCK a annoncé qu’elle cesserait de produire du LEVOTHYROX


avec lactose dans toute l’Union européenne après le 31 décembre 2018.

Dès lors, les manœuvres dilatoires de MERCK et de ses alliés sont


évidentes : il faut gagner du temps pour rendre impossible une prise de
décision par les juridictions administratives faute de preuves suffisantes.

C’est pour éviter de tomber dans ce piège qu’il a été décidé de reporter de
deux mois la date de la saisine de la juridiction administrative.

Par ailleurs, aucun des demandeurs n’est partie civile dans le cadre de
l’enquête préliminaire diligentée par le Pôle Santé du Parquet de Marseille.

Il ne saurait donc être déduit de l’existence de différentes et multiples


procédures pénales, civiles ou administratives un quelconque défaut
d’intérêt légitime.

Selon la cour d'appel de Paris, l'existence d'une information pénale ne fait


pas obstacle, à elle seule, à la compétence du juge des référés sur le
fondement de l'article 145 du Code de procédure civile30.

Les différentes procédures pénales ne viennent aucunement répondre aux


objectifs visés par la procédure en cours, et encore moins vers une recherche
de responsabilité d’un des acteurs présents.

De la même manière, l’expertise qui sera demandée dans le cadre de ce


référé n’est pas nécessaire à la reconnaissance d’un défaut d’information vis-
à-vis des milliers de patients ayant subi le changement de formule du
Lévothyrox.

30
CA Paris, 14e ch. A, 29 nov. 2000, D. 2001, p. 525

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

L’action intentée devant le tribunal d’instance de LYON et visant le défaut


d’information ne saurait être confondue et banalisée avec la présente
procédure. Il serait malvenu de laisser sous-entendre que les demandes des
victimes se multiplient sans se distinguer, se compléter et se justifier.

D. FAITS DONT POURRAIT DÉPENDRE LA SOLUTION D’UN LITIGE

Au-delà de la procédure devant les juridictions administratives, les


informations, documents et expertises sollicités permettront d’une part de
mettre un terme à des rumeurs et des opérations de désinformation
savamment organisées tout en apportant des éléments de preuve sur les
responsabilités éventuelles des uns ou des autres dans la crise sanitaire
actuelle.

Ainsi, les éléments sollicités permettront, entre autres, de déterminer la


répartition des responsabilités entre l’ANSM et les laboratoires MERCK ou
la possibilité d’obtenir en justice le maintien de la production du
LEVOTHYROX AF avec lactose

E. MESURES D’INSTRUCTIONS LÉGALEMENT ADMISSIBLES

1. Les mesures sollicitées sont légalement admissibles

Ces mesures sont d’une facture classique et conformes à la pratique


judiciaire constatée.

Elles ne sont pas attentatoires aux droits des défendeurs et organisent un


débat contradictoire qui permettra l’émergence de la vérité.

Elles sont proportionnées et visent à répondre de manière objective et


documentée à des questions dont les réponses sont déterminantes pour la
solution d’un ou plusieurs litiges.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

2. La jurisprudence est claire : le secret des affaires n’est pas de nature


à priver le juge des référés des pouvoirs que lui confère l’article 145
CPC.

Il sera particulièrement vain pour les défendeurs de tenter d’opposer le


« secret des affaires » pour s’opposer aux mesures sollicitées. En effet, la 2ème
chambre civile de la cour de cassation31 et les juridictions du fond32 affirment
régulièrement que

Le caractère légalement admissible des mesures autorisées suppose


qu'elles soient circonscrites aux faits litigieux décrits dans la requête
annexée à cette ordonnance, sans comporter aucune atteinte à une
liberté fondamentale, étant rappelé que le secret des affaires ne
constitue pas un obstacle à l'application des dispositions de
l'article 145 du code de procédure civile, dès lors que le juge
constate que les mesures qu'il ordonne procèdent d'un motif légitime
et sont nécessaires à la protection des droits de la partie qui les a
sollicitées.

À l'occasion de la discussion en commission spéciale du projet de loi pour


la croissance et l'activité, dite loi « Macron », les députés avaient adopté,
le 20 janvier 2015, un amendement tendant à définir et protéger le
« secret des affaires ».

Pour l'heure, aucun des textes qui en fait déjà mention n'en précise les
contours, pas plus qu'ils n'en prévoient les sanctions en cas de violation.

À cet égard, un nouvel article du Code de commerce devait dès lors


permettre à ceux qui se disaient victimes de l'utilisation, de la
divulgation, ou même de la seule obtention par un tiers d'une
information dépourvue de caractère public (V. projet de loi, art. L. 151-1
mod.), de rechercher la responsabilité civile de ce dernier.

31
Cass. 2e civ., 8 févr. 2006, n° 05-14.198.
32
CA Paris Pole 1 Chambre 3 – 3 novembre 2015 RG n° 15/14091 - CA Toulouse 17 décembre 2014, Chambre 2 Section 1, RG 13/04351

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Mais devant la levée de boucliers que l'annonce a aussitôt suscitée,


spécialement parmi les journalistes et les lanceurs d'alerte, le texte, dont
le principe même était jugé par trop attentatoire à la liberté de la presse,
a finalement été retiré dès le 30 janvier 2015.

Cette palinodie législative fait écrire au Procureur Général MARIN33 :

Faut-il, comme Claude Mathon, en tirer la conclusion que « le secret


des affaires n'existe pas ! », « c'est une notion purement littéraire
» (cité par A. Moreaux, Intelligence économique : une loi pour la
protection du secret des affaires : Aff. parisiennes, 28 juill. 2014) ?

Faut-il s'en remettre au réalisme de Racine dans Britannicus « il n'est


point de secret que le temps ne révèle » (J.Racine, Britannicus,
1669, acte IV, scène 4)

Tant et si bien que l’invocation du secret des affaires ne pourra pas


prospérer pour tenir en échec la présente demande.

Quant à la protection née de la propriété intellectuelle, notamment des


brevets déposés par les laboratoires MERCK, elle est également
inopérante. En effet, il ne s’agit pas d’obtenir les secrets de fabrication
du LEVOTHYROX, aucun des demandeurs n’a la prétention de produire
cette spécialité, mais de comprendre les mécanismes généraux et les
détails de l’approvisionnement afin d’identifier les causes possibles ou
probables des effets indésirables inédits constatés avec le
LEVOTHYROX NF.

3. Caractère proportionné de la demande.

La mesure sollicitée constitue bel et bien une mesure légalement admissible.


En effet, elle est proportionnée et organise le respect du principe du
contradictoire tout en permettant aux demandeurs d’obtenir des éléments

33
Jean-Claude MARIN, Le secret des affaires . - Avant-propos, JCP (E) n° 35, 1er Septembre 2016, 1454

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

de preuves utiles à la manifestation de la vérité dans le cadre d’un projet


qu’il envisage d’intenter.

Par ailleurs, il convient de préciser que si les demandes sont connexes à la


future procédure devant les juridictions administratives, il convient de
préciser que

• Les demandes relatives à la production de pièces et documents


sont indépendantes de la demande d’expertise ;

• Seules les sociétés MERCK sont concernées par les demandes


d’expertise.

EN CONSÉQUENCE, le Président du Tribunal déclarera les requérants


recevables et fera droit à leurs demandes.

La présente procédure étant le résultat d’un défaut d’information, d’une


communication trompeuse et d’une tentative de manipuler l’opinion
publique en offrant des informations contradictoires et incohérentes, il est
expressément demandé que les sociétés MERCK FRANCE et MERCK
SERONO soient condamnées IN SOLIDUM à payer

- L’intégralité des frais de l’expertise sollicitée ainsi que les dépens,


- Les frais de communication des pièces demandées,
- La somme de 2.400 € TTC par demandeur personne physique au titre
de l’article 700 du Code de procédure civile et 9.000 € au titre de
l’article 700 pour l’Association VIVRE SANS THYROÏDE.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

PAR CES MOTIFS


Vu les articles 145, 700 et 812 du Code de procédure civile ;

Vu les pièces

Il est demandé à Madame ou Monsieur le président du Tribunal de grande instance


de LYON, statuant en la forme des référés de :

• VOIR, DIRE ET JUGER que

▪ les requérants sont recevables en leur action;

▪ les requérants disposent de motifs légitimes à établir la preuve


de fait dont pourrait dépendre la solution d’un litige ;

▪ les mesures d'instruction sollicitées sont légalement


admissibles, étant précisé que le secret des affaires, à le
supposer établi, n’est pas un obstacle légitime à l’exécution des
mesures sollicitées.

• METTRE HORS DE CAUSE les Laboratoires SERB ;

ET DÈS LORS,

• ORDONNER la communication des pièces et documents suivants :

1. Demandes présentées à la Fédération nationale des syndicats de


pharmaciens (FNSP) et à la société IQVIA (anciennement HMS
Health)

Sous astreinte de 100 € (cent euros) par jour de retard passé 5 jours après le
prononcé de l’ordonnance à intervenir, sur la période du 1er janvier 2007 au
30 novembre 2017 :

2.1 De déterminer la répartition géographique du


LEVOTHYROX AF/NF depuis le 1er janvier 2007 et
suivre sa commercialisation au niveau des grossistes
(stocks réels) et des officines (délivrances réelles par
rapport aux commandes, incluant les commandes non
honorées faute de stocks disponibles) : tout document
(études, rapports, analyses, courrier) en la possession de
la FNSP permettant de vérifier le taux de rotation
(nombre d’unités vendues par dosage et par ville ou par

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

région) dans les pharmacies d’officine du LEVOTHYROX


(ancienne et nouvelle formule) entre le 1er janvier 2007
et le 30 mars 2017 et particulièrement sur toute l’année
2013, entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 et
depuis le 30 mars 2017 jusqu’au 30 novembre 2017.

2.2 De quantifier le nombre d’unités de Lévothyrox AF/NF


vendues : Tout document (analyses, études comparatives
ou synthétiques, bilans, déclarations anonymisées des
pharmacies, état des stocks) de IMS HEALTH par sa
base de données PHARMASTAT entre le 1er janvier
2007 et le 30 mars 2017 et particulièrement sur toute
l’année 2013 (pénurie du Lévothyrox), entre le 1er
janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le 30 mars 2017
jusqu’au 30 novembre 2017.

2.3 d’apprécier les relations de la profession avec les


autorités sanitaires et les laboratoires MERCK
(communications, directives, recommandations,
courriers)

2.4 d’apprécier l’implication des pharmaciens d’officine dans


la pharmacovigilance de cette spécialité et notamment
au moment de la crise du générique (2010) ou de celle de
l’approvisionnement (2013), notamment dans la quantité
et la qualité de signalements opérés..

2. Demandes présentées au Laboratoire PATHEON

Sous astreinte de 500 € (cinq cents euros) par jour de retard passé 5 jours
après le prononcé de l’ordonnance à intervenir,

3.1 Capacité de production maximale de la spécialité


EUTIROX (ou sous d’autres appellations de la
LÉVOTHYROXINE SODIQUE);
3.2 Variation des stocks sur la période 2007 – 2017.
3.3 Liste des pays de commercialisation de l’EUTIROX (ou
sous d’autres appellations de la LÉVOTHYROXINE
SODIQUE)
3.4 Liste des pays et des fournisseurs des matières
premières (princeps et excipients)

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

3. Demandes présentées aux Laboratoires PATHEON et MERCK

Sous astreinte de 1.000 € (mille euros) par jour de retard passé 5 jours après
le prononcé de l’ordonnance à intervenir :

4.1 contrat de sous-traitance pharmaceutique (ou tous les


documents équivalents, complémentaires ou accessoires
régissant les relations MERCK et PATHEON, en ce
compris les avenants successifs) ;

4.2 cahiers des charges relatifs à la production (ou tous les


documents équivalents, complémentaires ou accessoires
régissant les relations MERCK et PATHEON, en ce
compris les avenants successifs) ;

4.3 toute information relative à l’assurance-qualité du site de


Bourgoin-Jallieu et notamment
- contrôles par l’ANSM
- contrôles par l’EMA,
- déclarations administratives et réglementaires,
- normes ISO
- programme de formation

4.4 toute information relative au contrôle-qualité du site de


Bourgoin-Jallieu et notamment
- contrôle des lots par MERCK
- procédure de libération des lots
- déclarations d’importation et/ou d’exportation des produits en
France et en Italie

4.5 Sources du princeps et des excipients. Pour chaque


ingrédient dans un comprimé, précisez
- Bons de commande
- Factures
- Bons de livraison
- Certificat d’exportation
- Contrôle et assurance qualité du pays d’origine
- Vérification du producteur et du site de production par l’ANSM
ou l’EMA

4. Demandes présentées au Laboratoire MERCK

Sous astreinte de 2.500 € (deux mille cinq cents euros) par jour de retard
passé 5 (cinq) jours après le prononcé de l’ordonnance à intervenir, les
demandeurs sollicitent la communication des pièces et documents suivants :

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

5.1 Déclarations d’intérêts de MERCK à l’égard de tous les


experts impliqués directement ou indirectement dans le
dossier LEVOTHYROX AF/NF et intervenant,
notamment, pour l’EMA, l’ANSM, la HAS, Commission
de transparence et le Ministère de la Santé sur la période
2007-2017, arrêtées au 30 novembre 2017.

5.2 Déclarations d’intérêts de MERCK à l’égard de tous les


décideurs impliqués directement ou indirectement dans
le dossier LEVOTHYROX AF/NF et intervenant,
notamment, pour l’EMA, l’ANSM, la HAS, Commission
de transparence et le Ministère de la Santé sur la période
2007-2017, arrêtées au 30 novembre 2017.

5.3 Identification des lieux de production du LEVOTHYROX


sur la période 2007 / 2017 en France et dans le monde
(Allemagne, Mexique, Chine, etc.) précisions sur les
productions annuelles et la répartition de cette
production dans 6 (six) pays de l’UE (France, Allemagne,
Italie, UK, Espagne, Belgique) + la Suisse.

5.4 Turn-over (taux de rotation) des lots à destination de la


France sur la période 2007 / 2017 afin de déterminer la
durée moyenne de consommation d’une boîte entre la
libération de l’usine à la délivrance en officine.

5.5 Fourniture des chiffres réels de ventes (jusqu'en mars


2018) de levothyroxine Merck vendues sous toutes
marques confondues (Lévothyrox Euthyrox, Eutirox,…),
en France mais aussi dans les autres pays européens par
spécialités, dosages entre janvier 2007 et mars 2018, tout
particulièrement entre le 1er janvier 2007 et le 30 mars
2017, sur toute l’année 2013 (pénurie du Lévothyrox),
entre le 1er janvier 2017 et le 30 mars 2017 et depuis le
30 mars 2017 jusqu’au 31 mars 2018.

5.6 Sources du princeps et des excipients. Pour chaque


ingrédient dans un comprimé, précisez
- Bons de commande
- Factures
- Bons de livraison
- Certificat d’exportation
- Contrôle et assurance qualité du pays d’origine
- Vérification du producteur et du site de production par l’ANSM ou
l’EMA

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

5.7 Pharmacovigilance, communiquer les déclarations


reçues par MERCK soit des professionnels de la santé
soit des malades et/ou des associations de malades
- Sur la période du 1er janvier 207 au 26 mars 2017
- Sur la période du 27 mars 2017 au 30 novembre 2017

Tout en conservant l’anonymat des personnes, cette


information devra être aussi précise que possible (âge,
sexe, département d’origine, origine de la maladie,
dosage, existence d’autres médicaments, suivi,
traitement réservé à la déclaration,

5.8 Tout document permettant d’établir ou de confirmer que


le changement de formule a été « imposé » par l’ANSM ;

5.9 Tout document permettant d’établir ou de confirmer que


le changement de formule a été « imposé » par l’EMA ou
d’autres agences sanitaires d’un État-membre de l’UE

5.10 Dossier d’AMM de la nouvelle formule de la spécialité


LEVOTHYROX ;

5.11 Tests et/ou études cliniques de la nouvelle formule de la


spécialité LEVOTHYROX ;

5.12 Informations relatives à la production de l’usine de


NANTONG (CHINE), notamment

5.12.1 capacité de production d’EUTHYROX ;


5.12.2 capacité de production de mannitol ;
5.12.3 principales répartitions géographiques de l’EUTHYROX-Nandong
et du Mannitol-Nandong (CHINE)

5.13 Informations relatives à la production de Lévothyrox


ancienne formule (AF)
5.13.1 Est-il possible de produire successivement de l’ancienne et de la
nouvelle formule ?
5.13.2 La production de l’ancienne formule est-elle arrêtée à Darmstadt ?
depuis quand ?
5.13.3 À quelles conditions et à quel coût, la production de l’ancienne
formule peut elle reprendre
5.13.4 Pendant combien de temps la production de l’Eutirox à l’usine de
Bourgoin-Jallieu sera-t-elle maintenue ?
5.13.5 MERCK a-t-elle demandé le retrait/abrogation de l’AMM de
l’ancienne formule à l’ANSM ? à quelle date ? communiquer la
demande et la décision administrative.
5.13.6 Communiquer les demandes d’AMM concernant la nouvelle formule
auprès de l’EMA et des autorités sanitaires allemandes, belges,
britanniques, espagnoles, italiennes et suisses.

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

5.14 Communication de l’évolution mensuelle des ventes 2008/2018


5.14.1 d’Euthyrox/Eutirox dans les pays frontaliers (Belgique, Allemagne,
Suisse, Italie, Espagne)
5.14.2 De toutes les autres spécialités à base de lévothyroxine en Europe
par pays et par spécialité (Christiansen, Tirosint Ibsa, TCAPS,
THYROFIX, quelle que soit la dénomination commerciale exacte).

En ce qui concerne les seules sociétés MERCK, COMMETTRE un collège


d’experts comprenant un expert en

- ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES MÉTABOLIQUES (F01-08)

- PHARMACOLOGIE BIOLOGIQUE (F-05-10)

- SCIENCES DU MÉDICAMENT (F-05-12)

inscrits sur la liste pour l’année 2017/2018 des experts judiciaires auprès de la
Cour d’appel de Paris et n’ayant aucun lien d’intérêt direct ou indirect avec l’ANSM
et les laboratoires MERCK en France ou à l’étranger.

DIRE que le collège pourra faire appel si nécessaire à des techniciens d'une
spécialité différente de la sienne, notamment en BIOSTATISTIQUES,
INFORMATIQUE MÉDICALE ET TECHNOLOGIES DE
COMMUNICATION (F 05-05), après en avoir avisé les conseils des parties,

DONNER au collège d’experts la mission suivante :

• Déterminer le contenu exact d’un comprimé de LEVOTHYROX ancienne et


nouvelle formule, ainsi que l’EUTIROX fabriqué à Bourgoin-Jallieu par les
Laboratoires PATHEON ;

• Procéder à une analyse toxicologique du médicament afin d’identifier les causes


probables ou certaines des effets indésirables constatées ;

• Déterminer les effets du mannitol sur l’organisme s’il est consommé « à jeun »

• Vérifier si une « réaction de Maillard » en présence de Mannitol et d’eau peut


expliquer les altérations des acides aminés composant la lévothyroxine

• Vérifier la présence (même de simples traces) de perturbateurs endocriniens


tels que le BHT ;

• Étudier et comparer le résultat d’une dissolution in vitro entre LEVOTHYROX


ancienne et nouvelle formule ;

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

• Vérifier la bioéquivalence entre LEVOTHYROX ancienne et nouvelle formule,


ainsi que de l’EUTIROX en tenant compte de la demi-vie du produit, le protocole
de bioéquivalence devra être précisé par l’expert pour tenir compte de la marge
thérapeutique étroite en s’inspirant des bonnes pratiques tierces (Belgique) ou
européennes ;

• Vérifier la provenance des matières premières servant d’éléments constitutifs


aux différentes formules visées (princeps et excipients) ;

• Vérifier les critères de pureté chimique et physico-chimique de la lévothyroxine


et de ses excipients

• Vérifier s’il était possible d’assurer une meilleure stabilité de l’ancienne formule
du LEVOTHYROX en modifiant ses conditions de stockage (réduction de la
péremption de 36 à 24 mois, stockage à une certaine température, etc.)

• Vérifier si le LEVOTHYROX NF peut être considéré comme un générique du


LEVOTHYROX AF, eu égard aux textes européens ou nationaux et aux bonnes
pratiques professionnelles. Préciser les conséquences, notamment juridiques et
économiques, qu’une telle qualification peut entrainer.

• Conduire une étude « switch » sur un nombre d’adéquats de malades sur une
durée d’au moins 8 (huit) semaines en déterminant une méthodologie conforme
aux bonnes pratiques recommandées par l’EMA (European Medecines Agency).

Sur les opérations d'expertise

DIRE que, pour exécuter la mission, le collège d'experts sera saisi et procédera
conformément aux dispositions des articles 232 à 248, 263 à 284-1 du Code de
procédure civile ;

DIRE que l'exécution de l'expertise est placée sous le contrôle du juge spécialement
désigné à cette fin, en application des articles 155 et 155-1 de ce code ; que toute
correspondance émanant des parties, de leurs conseils, de l'expert devra être
adressée au juge chargé du contrôle de l'exécution de l'expertise;

I. Les pièces

ENJOINDRE aux parties de remettre à l’expert

- la partie demanderesse, immédiatement

- les défendeurs aussitôt que possible et au plus tard 8 jours


avant la première réunion, les documents, renseignements,
réclamations indispensables au bon déroulement des
opérations ;

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

Que toutefois il pourra se faire communiquer directement par les


médecins, personnels paramédicaux, établissements hospitaliers et
de soins, centre de pharmacovigilance, toutes pièces médicales qui ne
lui auraient pas été transmises par les parties et dont la production
lui paraîtra nécessaire ; et tous documents relatifs au dispositif
incriminé, sa nature, ses notes d'utilisation ;

DIRE que le collège d'experts s'assurera, à chaque réunion


d'expertise, de la communication aux parties des pièces qui lui sont
remises, dans un délai permettant leur étude, conformément au
principe de la contradiction ; que les documents d'imagerie médicale
pertinents seront analysés de façon contradictoire lors des réunions
d'expertise;

II. La convocation des parties

DIRE que 1'expert devra convoquer toutes les parties par lettre
recommandée avec accusé de réception et leur avocat par lettre
simple, les avisant de la faculté;

III. L’audition de tiers

DIRE que l'expert pourra recueillir des informations orales, ou


écrites, de toutes personnes susceptibles de l'éclairer ;

IV. Le calendrier des opérations, les consignations complémentaires, la


note de synthèse

DIRE que l'expert devra, en concertation avec les parties, définir un


calendrier prévisionnel de ses opérations à l'issue de la première
réunion d'expertise; l'actualiser ensuite dans le meilleur délai,

- en fixant aux parties un délai pour procéder aux


interventions forcées ;
- en les informant de la date à laquelle il prévoit de leur
adresser son document de synthèse ou son projet de rapport;
- adresser dans le même temps le montant prévisible de sa
rémunération qu'il actualisera s'il y a lieu, procédant
parallèlement aux demandes de provisions complémentaires
qui devront être réglées par MERCK ;
- adresser aux parties un document de synthèse, sauf
exception (par exemple: réunion de synthèse, communication
d'un projet de rapport) dont il s'expliquera dans son rapport,
et arrêter le calendrier de la phase conclusive de ses
opérations :
▪ fixant, sauf circonstances particulières, la date
ultime de dépôt des dernières observations des

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

parties sur le document de synthèse, lesquelles


disposeront d'un délai de 4 à 5 semaines à
compter de la transmission du rapport;
▪ rappelant aux parties, au visa de l'article 276
alinéa 2 du Code de procédure civile, qu'il n'est
pas tenu de prendre en compte les observations
transmises au-delà du terme qu'il fixe;

V. Le rapport

DIRE que le collège d’experts répondra de manière précise et


circonstanciée à ces dernières observations ou réclamations qui
devront être annexées au rapport définitif dans lequel devront figurer
impérativement :

- la liste exhaustive des pièces par lui consultées ;


- le nom des personnes convoquées aux opérations d'expertise
en précisant pour chacune d'elle la date d'envoi de la
convocation la concernant et la forme de cette convocation ;
- le nom des personnes présentes à chacune des réunions
d'expertise;
- la date de chacune des réunions tenues ;
- les déclarations des tiers entendus par lui, en mentionnant
leur identité complète, leur qualité et leurs liens éventuels
avec les parties ;
- le cas échéant, l'identité du technicien dont il s'est adjoint le
concours, ainsi que le document qu'il aura établi de ses
constatations et avis (lequel devra également être joint à la
note de synthèse ou au projet de rapport);

Que l'original du rapport définitif sera déposé au greffe du Tribunal


de grande instance de LYON, avant le 1er juillet 2018, sauf
prorogation expresse, étant précisé que l’expert pourra décomposer sa
mission en autant de questions indépendante avec l’objectif
d’apporter des réponses définitives avant le 1er juillet 2018. ;

VI. La consignation, la caducité, l'aide juridictionnelle


DETERMINER la provision à valoir sur les frais d'expertise qui devra
être consignée à la régie d'avances et de recettes du tribunal de
grande instance par MERCK pour le 15 avril 2018 ;

DIRE que faute de consignation de la provision dans ce délai


impératif, ou demande de prorogation sollicitée en temps utile, la
désignation de l'expert sera caduque et de nul effet ;

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

EN TOUT ÉTAT DE CAUSE,

CONDAMNER IN SOLIDUM les sociétés MERCK FRANCE et MERCK


SERONO
- l’intégralité des frais de l’expertise sollicitée ainsi que les
dépens,

- les frais de communication des pièces demandées,

- au paiement de la somme de 2.400 € TTC par demandeur au


titre de l’article 700 du Code de procédure civile et 9.000 €
TTC au titre de l’article 700 pour l’Association VIVRE SANS
THYROÏDE, ainsi qu’aux entiers frais et dépens, en ce
compris les frais de l’expertise sollicitée.

SOUS TOUTES RÉSERVES

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Conclusions responsives référé « 145 » LEVOTHYROX – TGI Lyon - Audience du 03 avril 2018

SOMMAIRE
I. PRÉSENTATION DES FAITS ET DE LA PROCÉDURE ..................................................................................... 4

A. PRÉSENTATION DES PARTIES ........................................................................................................................ 4


1. Les demandeurs ..................................................................................................................................... 4
2. Le laboratoire SERB................................................................................................................................ 8
3. La Fédération des syndicats pharmaceutiques de France (FSPF) ........................................................... 9
4. IMS HEALTH (devenu IQVIA) et le réseau PHARMASTAT .................................................................... 10
5. PATHEON France ................................................................................................................................. 10
6. Les Laboratoires MERCK ...................................................................................................................... 11
B. PRÉSENTATION D’UNE CRISE SANITAIRE GRAVE ............................................................................................ 13
1. La spécialité LEVOTHYROX n’est pas un médicament de confort. ....................................................... 13
2. Le LEVOTHYROX, comme toutes les spécialités à base de lévothyroxine sodique, est un médicament
particulier « à marge thérapeutique étroite » ..................................................................................... 13
3. Une modification des excipients aux effets connus et attendus .......................................................... 16
4. Un défaut d’informations manifeste. .................................................................................................. 30
5. Des mesures sanitaires inadéquates et insuffisantes. ......................................................................... 31
6. Un double langage sur la fabrication en France de l’EUTIROX à destination de l’Italie – Incertitudes
sur la production de l’ancienne formule .............................................................................................. 34
7. Les patients doivent faire face à des informations incohérentes, contradictoires et mensongères .... 37
8. Découverte de la possibilité de présence de BHT et de l’existence d’impuretés .................................. 46
C. MESURES SOLLICITÉES.............................................................................................................................. 50
1. Demandes présentées au Laboratoire SERB ........................................................................................ 50
2. Demandes présentées à la Fédération nationale des syndicats de pharmaciens (FNSP) et IMS HEALTH
(devenu IQVIA) ..................................................................................................................................... 50
3. Demandes présentées au Laboratoire PATHEON ................................................................................ 53
4. Demandes présentées aux Laboratoires PATHEON et MERCK ............................................................ 55
5. Demandes présentées au Laboratoire MERCK .................................................................................... 58
6 Nécessité d’une expertise biochimique du contenu exact de l’AF et de la NF et vérification de la
bioéquivalence réelle par un test « switch » afin d’apprécier l’équivalence thérapeutique clinique en
termes d’efficacité et de sécurité. ........................................................................................................ 61

II. DISCUSSION ........................................................................................................................................... 64

A. « TOUT INTÉRESSÉ » ............................................................................................................................... 64


B. EXISTENCE DE MOTIFS LÉGITIMES ................................................................................................................ 65
C. AVANT TOUT PROCÈS ? ............................................................................................................................ 67
D. FAITS DONT POURRAIT DÉPENDRE LA SOLUTION D’UN LITIGE ............................................................................. 69
E. MESURES D’INSTRUCTIONS LÉGALEMENT ADMISSIBLES .................................................................................... 69
1. Les mesures sollicitées sont légalement admissibles ........................................................................... 69
2. La jurisprudence est claire : le secret des affaires n’est pas de nature à priver le juge des référés des
pouvoirs que lui confère l’article 145 CPC. ........................................................................................... 70
3. Caractère proportionné de la demande. .............................................................................................. 71

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