CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL SISTEMA ENDOCRINO

REGULACIÓN POR RETROALIMENTACIÓN (FEEDBACK) NEGATIVA

El sistema endocrino intenta mantener estable el funcionamiento corporal (homeostasis). Si una

hormona se segrega porque una situación ha perturbado el sistema, la secreción cesa al
desaparecer la señal perturbadora. Sin embargo, cuando la acción hormonal debe ser
mantenida, la célula secretora necesita conocer la eficacia de su acción. En estas ocasiones, la
hormona secretada actúa sobre la célula que la ha liberado para regular su propia secreción. Si
sus concentraciones son insuficientes, la célula aumenta la secreción hormonal, y sucede lo
contrario si son excesivas. Este mecanismo recibe el nombre de feedback negativa o
retroalimentación negativa. Cuando la glándula en consideración segrega una hormona que
libera a su vez otra hormona distinta en un tejido periférico, esta hormona final es la encargada
de la regulación mediante el mecanismo de retroalimentación.

EJES HORMONALES HIPOTÁLAMO-ADENOHIPOFISARIOS

La adenohipófisis, a través de tipos celulares específicos, libera a la circulación una serie de

hormonas determinadas que ejercen sus acciones periféricas de manera difusa sobre varios
tejidos o focalmente sobre otra glándula. El resultado de la acción hormonal hipofisaria puede
ser la génesis de una acción biológica, la liberación de una nueva hormona, que a su vez originará
una acción biológica, o ambas cosas. La acción biológica iniciada o la hormona liberada cierran
el circuito mediante un mecanismo de retroalimentación (feedback) negativa, inhibiendo la
liberación hipofisaria de la hormona que inició el proceso. Las neurohormonas hipotalámicas, o
releasing hormones, tienen como misión alterar la estabilidad del sistema descrito, es decir,
provocar una descarga hormonal o una inhibición de la misma ante una tarea específica del
sistema nervioso central, como generar un ritmo o modificar la tasa de secreción al cambiar la
etapa vital del individuo. Las hormonas hipotalámicas que llegan a la adenohipófisis a través de
los vasos porta hipofisarios, tienen acción trófica sobre las células hipofisarias, sitúan el nivel de
operación o de equilibrio (set point) del sistema y son, a su vez, reguladas por la hormona o por
la acción biológica periférica, que envía información comparativa al hipotálamo y a los centros
superiores. Las hormonas hipotalámicas que regulan la función hipofisaria con relevancia clínica
son las siguientes:

• GH-RH (44 aminoácidos) o growth hormone releasing hormone. Hormona liberadora de

hormona del crecimiento (GH). • CRH (41 aminoácidos) o corticotropin releasing
hormone. Hormona hipotalámica estimulante de la secreción de adrenocorticotropina (ACTH).
• TRH (3 aminoácidos) o thyrotropin releasing hormone. Hormona hipotalámica
estimulante de la secreción de hormona tirotropa. Estimula la secreción hipofisaria de la
hormona tiroestimulante o tirotropa (TSH) y de prolactina (PRL). • Gn-RH (10
aminoácidos) o gonadotropin releasing hormone. Hormona liberadora de gonadotropinas.
Estimula la liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la foliculoestimulante (FSH). •
Somatostatina (GHRIH, SS, 14 aminoácidos) o growth hormone release inhibiting
hormone. Su función fisiológica básica es inhibir la liberación de GH, pero también inhibe la
secreción de una variedad de hormonas tan extensa que le ha valido el nombre alternativo de
paninhibina. • Dopamina. Es una amina biógena y su acción fisiológica es inhibir la secreción
de PRL. Las hormonas adenohipofisarias con relevancia clínica son las siguientes: • GH (191
aminoácidos). Hormona del crecimiento u hormona somatotropa. Actúa sobre receptores
periféricos; promueve el crecimiento somático y modula el metabolismo.
• PRL (199 aminoácidos). Prolactina. Promueve la producción de proteínas de la leche por
la glándula mamaria. • ACTH (39 aminoácidos). Hormona corticotropa o adrenocorticotropina,
cuya función es estimular la corteza suprarrenal. • TSH (201 aminoácidos). Hormona
tiroestimulante, estimulante del tiroides o tirotropa. Estimula la liberación de hormonas
tiroideas y el trofismo de los folículos tiroideos. • LH (204 aminoácidos). Hormona
luteinizante o luteoestimulante. Estimula las células de Leydig y la función del cuerpo lúteo. •
FSH (204 aminoácidos). Hormona foliculoestimulante o estimulante del folículo.
Estimula el folículo de De Graaf y las células de Sertoli. Las hormonas neurohipofisarias son las
siguientes: • Oxitocina (9 aminoácidos). Su función básica es la contracción uterina en el
parto y del alvéolo mamario para provocar la expulsión de leche. Tiene una posible función en
el orgasmo y el instinto maternal. • Vasopresina (9 aminoácidos). Se conoce como
vasopresina (AVP), por su potente acción presora, y como hormona antidiurética (ADH), por su
influencia en la regulación hídrica. Su contribución junto con la CRH a la liberación hipofisaria de
ACTH y en la consolidación de la memoria es objeto de discusión. A continuación se estudiarán
los ejes hipotálamo-adenohipofisarios en una forma integrada, que es la más útil desde el punto
de vista clínico.

■EJE SOMATOTROPO La GH representa casi el 10% del total hormonal hipofisario. Es una
proteína monocatenaria que presenta numerosas similitudes con la PRL y los lactógenos
placentarios o somatomamotropinas, todos ellos pertenecientes a la gran familia de las
interleucinas. Regula el crecimiento somático y el metabolismo en general. La secreción de GH
tiene lugar en varias descargas a lo largo del día que duran 1-2 h.

Una de las descargas más característica es la que ocurre durante el sueño profundo o sueño
III-IV. Las concentraciones de GH y su subproducto, la hormona IGF-I (factor de crecimiento
insulinoide), son más altas en la adolescencia y en las mujeres y decrecen paulatinamente con
la edad. Regulación somatotropa El eje somatotropo se puede considerar en tres localizaciones:
hipotálamo, hipófisis y tejidos diana periféricos. En el hipotálamo, la regulación es dual mediante
la secreción a los vasos porta hipofisarios de dos neurohormonas, la GH-RH estimulante y la
somatostatina inhibidora de la secreción de GH. La acción biológica de la GH-RH se localiza en
los primeros 28 aminoácidos, lo que se ha aprovechado para la generación de análogos más
cortos para uso clínico. La GH-RH abunda en los tejidos intestinales, por lo que no es útil
determinar sus concentraciones plasmáticas, salvo cuando se sospeche la existencia de un
tumor ectópico. La somatostatina inhibe tanto la secreción basal de GH como la provocada por
cualquiera de sus estímulos conocidos, a través de una acción directamente hipofisaria, y posee
muchas acciones inhibitorias centrales y periféricas. El significado de esta extensa distribución y
acción inhibitoria es poco claro, pero su utilidad clínica es importante y sus análogos de alta
potencia se usan en el diagnóstico y tratamiento de tumores secretores de GH, TSH y
gastrointestinales. Se considera que los pulsos espontáneos secretores de GH y la secreción de
GH inducida por estímulos son el resultado de la interrelación de la GH-RH y la somatostatina.
La hipoglucemia inducida por insulina provoca una descarga de GH (al igual que de PRL y de
ACTH) y la sobrecarga de glucosa, tanto oral como intravenosa, inhibe la secreción de GH. Se
produce liberación de GH ante los siguientes estímulos: hipoglucemia, arginina, disminución de
ácidos grasos libres (AGL), administración de glucagón, l-DOPA, clonidina, agonistas colinérgicos,
ejercicio físico, sueño profundo, estrés y administración exógena de GH-RH o fármacos
activadores del receptor de grelina como la propia grelina o sus análogos como el GHRP-6 o la
hexarelina. Por el contrario, se produce inhibición de GH con la administración de glucosa, AGL
o fármacos que presumiblemente aumentan la liberación de somatostatina como la atropina o
pirenzepina (fig. 227-1). El eje somatotropo puede activarse en el hipotálamo con estímulos
como la hipoglucemia, GH-RH más arginina o GH-RH más el hexapéptido GHRP-6 (GH releasing
hexapeptide), o en la hipófisis mediante la administración de GH-RH. La actividad de la GH sobre
tejidos periféricos, en especial el hígado, se valora mediante la generación de IGF-I tras varios
días de administración de GH. Una vez segregada a la circulación, la GH tiene una semivida de
15-20 min; circula en parte unida a una proteína transportadora (GHBP, GH-binding protein),
que es la porción extracelular del receptor de GH. Acciones La GH actúa en el hígado induciendo
la secreción de otra hormona denominada IGF-I. La acción principal de la GH consiste en
promover el crecimiento somático. Sobre los huesos provoca el crecimiento longitudinal y actúa
sobre el cartílago de crecimiento mediante una acción dual; por una parte, la GH inicia la
replicación de los condrocitos que, en su proceso madurativo, segregan IGF-I y, al mismo tiempo,
desarrollan los receptores para IGF-I. El crecimiento óseo es un proceso desencadenado por la
GH y conducido luego por el binomio GHIGF-I. En el tejido muscular, la GH promueve la
incorporación de aminoácidos y la síntesis proteica; por tanto, es anabólica y trófica y, en el
adiposo, favorece la lipólisis para liberar glicerol y AGL. En grandes concentraciones, la GH tiene
acciones antagonistas de la insulina. La GH posee otras propiedades de relevancia clínica:
promueve la regeneración tisular en quemados o traumatizados, incrementa la reparación ósea
y la eficacia del sistema inmunitario, reduce las concentraciones de LDL-colesterol y tiene
acciones tróficas gonadales. Se considera que la reducción en las concentraciones circulantes de
GH que se produce en la vejez es responsable en parte del deterioro corporal y del descenso de
la calidad de vida de estas etapas de la vida. En la práctica clínica se mide GH e IGF-I en plasma;
GH-RH y somatostatina son usados como instrumentos diagnósticos o terapéuticos.

■EJE LACTOTROPO La PRL es la hormona que inicia y mantiene la lactación. Producida por las
células lactotropas de la adenohipófisis, su estructura molecular es muy similar a las de la GH y
el lactógeno placentario. Se considera que las tres tienen un origen filogenético común.
Regulación lactotropa La PRL es la única hormona hipofisaria que se halla sometida a un control
negativo por el hipotálamo. Si se lesiona el hipotálamo o el tallo hipofisario, se produce una
atrofia parcial de las células hipofisarias con reducción de la secreción de todas las hormonas,
excepto la PRL. También es la única hormona hipofisaria cuyo regulador hipotalámico no es un
péptido sino una amina, la dopamina. La secreción de PRL se regula exclusivamente por
variaciones en la secreción hipotalámica de dopamina que inhibe la liberación de PRL a través
de receptores específicos de la célula lactotropa (fig. 227-2). La administración de TRH, la
hipoglucemia insulínica y los fármacos antagonistas de la dopamina liberan PRL y los agonistas
dopaminérgicos la inhiben. La secreción de PRL se produce en pulsos a lo largo del día y, en
especial, al comienzo de la noche sin relación con las fases del sueño. El estrés estimula la
secreción de PRL. Los estrógenos estimulan la liberación de PRL y la hiperplasia de las células
lactotropas, con lo que aumenta el volumen de la hipófisis en situaciones como el embarazo. La
lactación y el coito en la mujer, y el hipotiroidismo en ambos géneros, elevan las concentraciones
circulantes de PRL, que es el parámetro medido en plasma en la práctica clínica. Acciones Las
acciones fisiológicas de la PRL sólo se consideran importantes en la mujer gestante o lactante.
Durante el embarazo, la PRL prepara la lactación y, tras el parto, en una mama preparada
mediante concentraciones adecuadas de estrógenos y progesterona, estimula la síntesis de
proteínas específicas de la leche. Después del parto y durante el amamantamiento, el estímulo
de succión sobre el pezón produce una señal nerviosa que se transmite por vía espinal hasta el
hipotálamo, donde provoca una inhibición de la secreción de dopamina y la subsiguiente
descarga de PRL. Este estímulo provoca también una descarga de oxitocina que contrae los
folículos mamarios para su eyección. Cuando cesa el amamantamiento, el sistema vuelve a la
situación anterior al parto. No se conocen con exactitud todas las acciones fisiológicas de la PRL,
pero sí se sabe cuáles son sus efectos patológicos. Su ausencia impide la lactación y su
hipersecreción produce hipogonadismo en ambos géneros, al suprimir la secreción hipotalámica
de Gn-RH.

■■EJE CORTICOTROPO La ACTH es un péptido monocatenario producido por las células

corticotropas de la hipófisis, a partir de un péptido de mayor tamaño, la proopiomelanocortina
(POMC). La función de la ACTH es estimular la corteza suprarrenal para la producción de
hormonas esteroides, principalmente cortisol. Regulación corticotropa La ACTH se halla bajo el
control positivo del hipotálamo a través de la neurohormona CRH que, al estimular receptores
específicos de la célula corticotropa, provoca su liberación (fig. 227-3). Al modular

la descarga de CRH, el sistema nervioso central establece una dinámica de secreción de ACTH
y, por tanto, de cortisol, peculiar a lo largo del día; es el denominado ritmo circadiano de cortisol,
pulsátil y con concentraciones un 50% más elevadas de ambas hormonas en las primeras horas
de la mañana (6:00-8:00 h) que en la tarde-noche (20:00-22:00 h). En cualquier momento, una
situación estresante puede provocar una descarga de ACTH-cortisol, que es más intensa si el
estrés es imprevisto. Fuera de situaciones de estrés o circadianas, el sistema se mantiene estable
mediante la retroalimentación ejercida por el cortisol. Aunque el sistema puede regularse
exclusivamente a través del binomio ACTH-cortisol, el CRH establece el nivel de equilibrio (set
point) de su funcionamiento y provoca su activación ante el estrés. A pesar de que la ACTH libera
otras hormonas adrenales como andrógenos y mineralocorticoides, la variable reguladora es el
cortisol, cuya acción inhibidora es ejercida sobre la hipófisis.

El sistema está exquisitamente regulado, lo cual permite una exploración selectiva en la clínica.
Para estudiar la integridad hipotalámica de este eje se utiliza un estrés estandarizado con acción
exclusivamente hipotalámica, la hipoglucemia inducida por insulina, que provoca la liberación
de ACTH y, mediante esta, de cortisol, al igual que GH y PRL. La integridad funcional y estructural
de la hipófisis puede estudiarse mediante la administración intravenosa de CRH o de AVP y la
medición de la elevación de ACTH y cortisol en plasma. Si la ACTH se eleva tras la CRH, pero no
durante la hipoglucemia insulínica, sugiere la existencia de una lesión hipotalámica. El eje
también puede estudiarse mediante la privación farmacológica de cortisol en la hipófisis, por
ejemplo, con administración de metopirona que bloquea la síntesis de cortisol por la glándula
suprarrenal. En situaciones normales, esta sustancia induce una elevación de ACTH y, a través
de ese aumento, incrementa otras hormonas suprarrenales o sus metabolitos, con excepción
obviamente del cortisol. Finalmente, otra medida de la secreción de ACTH por la hipófisis
consiste en estudiar la secreción de cortisol tras la administración de un análogo activo de ACTH
como el fragmento 1-24 de su molécula. Este procedimiento refleja el estado de los receptores
suprarrenales para ACTH y la forma en que se han estimulado en tiempo reciente. La
retroalimentación negativa que ejerce el cortisol sobre la producción de ACTH por la hipófisis
presenta una peculiaridad: las células corticotropas tumorales son más resistentes que las
normales a la acción inhibidora del cortisol o de los glucocorticoides sintéticos como la
dexametasona. Esta resistencia relativa es la base de las pruebas de inhibición con
dexametasona que se utilizan para el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing. La ACTH
no tiene per se acciones biológicas, excepto la estimulación de la corteza suprarrenal; por tanto,
sus acciones por exceso o defecto serán las de los glucocorticoides suprarrenales y se estudian
en el capítulo correspondiente (v. cap. 232, Enfermedades de las glándulas suprarrenales). En la
práctica clínica se miden las concentraciones de ACTH y cortisol y el CRH o la AVP se emplea sólo
como estímulo, en el diagnóstico. ■■EJE TIROTROPO En este eje intervienen tres escalones
hormonales sucesivos como etapa previa a la acción biológica en los tejidos periféricos (fig.
227-4). Así, mediante la secreción de TRH el hipotálamo regula la producción de TSH por las
células tirotropas hipofisarias y el nivel de equilibrio del sistema. La TSH, a través de la circulación
general, estimula los folículos tiroideos para liberar las hormonas tiroideas T3 y T4, las cuales
ejercen sus acciones biológicas en los tejidos periféricos e inhiben la liberación de TSH en la
hipófisis, con lo que se cierra el circuito. Regulación tirotropa La TSH exhibe un ritmo de
secreción circadiano, con concentraciones más elevadas en la noche. Además de por las
hormonas tiroideas, la TSH se regula negativamente por glucocorticoides y somatostatina y
positivamente por los estrógenos. La relevancia de estas regulaciones secundarias se desconoce.
La administración de TRH provoca una respuesta secretora de TSH indicativa de que las células
secretoras de TSH de la hipófisis funcionan normalmente. Los métodos actuales para medir TSH
son altamente sensibles, por lo que se utilizan para el diagnóstico de hiper- o hipotiroidismo sin
necesidad de pruebas de estimulación. Las células tirotropas hipofisarias actúan no sólo como
el lugar de regulación, sino también como un comparador, ya que el organismo considera que
las concentraciones de hormonas tiroideas en la hipófisis son representativas de las que existen
en otros tejidos. Los cambios en la TSH en relación con la función tiroidea se abordarán en el
capítulo correspondiente. En la práctica clínica se miden la TSH y las hormonas tiroideas en el
plasma.

■■EJE GONADOTROPO Está constituido en el hipotálamo por la neurohormona Gn-RH que actúa
mediante liberación en la hipófisis de dos hormonas bicatenarias, glucoproteicas y producidas
en la misma célula (célula gonadotropa), la LH y la FSH. Estas hormonas actúan sobre las gónadas
con la activación de un gran número de procesos y la secreción de una vasta cantidad de
hormonas peptídicas y esteroideas. La regulación de este eje es diferente en la mujer y el varón.
Regulación gonadotropa Unos pocos miles de neuronas hipotalámicas productoras de Gn-RH
que integran señales de neurotransmisores, del ambiente y nutricionales, entre otras, regulan
la secreción hipofisaria de LH y FSH. El patrón pulsátil de Gn-RH es variable y su actividad está
sometida a la acción de feedback tanto estimuladora como inhibidora de los glucocorticoides y
las hormonas proteicas gonadales. La pulsatilidad de Gn-RH se traduce en una pulsatilidad
secretora de LH y FSH por la hipófisis y, finalmente, en un patrón pulsátil en las gónadas. Las
concentraciones de gonadotropinas son muy bajas en niños y en la pubertad se hacen pulsátiles
durante la noche y, posteriormente, durante todo el día. En la mujer, la pulsatilidad de Gn-RH
controla tanto la activación del sistema reproductivo como su desactivación. Una exposición
elevada a Gn-RH tiene el efecto paradójico de desensibilizar los receptores hipofisarios y
bloquear la liberación de LH y FSH. Esta acción se usa en clínica para provocar una castración
química reversible mediante la administración de altas dosis de análogos de Gn-RH. Los pulsos
de LH y FSH tienen gran relevancia en la mujer. Durante la fase folicular, la mayoría de los pulsos
de LH se sigue de un pulso de estrógenos, y durante las fases media y avanzada de la fase lútea
los pulsos de LH estimulan la secreción de progesterona y de estradiol por el folículo (fig. 227-5).
El estradiol, que junto con la progesterona ejerce normalmente una retroalimentación negativa
sobre la secreción de LH, se transforma en estimulante, en esta fase del ciclo, e induce una
descarga elevada de LH que provoca la ovulación. En el varón no hay retroalimentación positiva
ni tampoco esta gran descarga de LH; el sistema, por tanto, es más simple y sólo es operativa la
retroalimentación negativa. La testosterona y su metabolito activo, la dihidrotestosterona,
inhiben la liberación de LH y de FSH, a través de acciones hipofisarias y también hipotalámicas
(fig. 227-6). La retroalimentación negativa de la gónada sobre la secreción de FSH se ejerce a
través de una hormona peptídica, la inhibina, que se sintetiza en

las células de la capa granulosa ovárica y en las células de Sertoli. La producción gonadal de otra
hormona proteica, la activina, estimula
 la liberación de FSH por la hipófisis. El peso real de estas dos hormonas en la fisiología gonadal
es objeto de debate. El control hipotalámico de LH y FSH es muy sensible a condiciones
ambientales como estrés o cambios nutricionales o de la homeostasis energética. El estrés
mental o psicológico o una reducción en la ingesta calórica habitual inhiben la secreción de
Gn-RH, lo cual se traduce en una reducción de LH y FSH y su pulsatilidad y se manifiesta como
amenorrea. En el varón, el estrés físico o mental lleva a una reducción muy importante de
testosterona.