ESTRATEGIAS BASADAS EN LA ESTEROQUÍMICA

¿SE DEBERÍA CONSIDERAR LA ESTEREOQUÍMICA?

Por razones prácticas y estéticas, ahora es práctica común planificar la síntesis de tal manera
con el fin de producir una OM (TGT) enantioméricamente puro (o enriquecido). Esto se ha
convertido en una necesidad virtual en los laboratorios de investigación farmaceútica, en donde
la estereoquímica es el denominador común entre la química y la biología.

Hanessian, S. Pure & Appl. Chem. 1993, 1189.

Alrededor del 80% de los compuestos activos que las empresas farmacéuticas tienen en
proyecto son quirales, y se estima que esta fracción se incrementará ya que el desarrollo de
compuestos activos sigue mejorando. Las autoridades competentes para el registro de nuevos
compuestos activos demandan cada vez síntesis selectivas de un estereoisómero. También se
están utilizando, cada vez más, compuestos enantioméricamente puros en los productos en la
industria agroquímica. La síntesis específica del enantiómero activo puede mejorar la economía
del proceso y conducir a la reducción de las cantidades solicitadas y por lo tanto a una reducción
del impacto ambiental.

Hauer, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 788

Hay básicamente tres estrategias principales para adoptar cuando se considera
la síntesis de un enantiómero puro molécula :

1) Resolución de un compuesto final racémica o un intermedio

2) Uso de un material de partida enantioméricamente puro, que se puede

obtener por resolución, un proceso asimétrico o confiando en la "piscina
quiral"

3) A través de una síntesis asimétrica

La quiralidad es una propiedad dimensional en el sentido de que
se refiere a la orden de dimensión. Un objeto puede ser quiral en
uno, dos y tres dimensiones del sistema. Un sistema quiral en
una dimensión es aquiral o proquiral en una dimensión de orden
superior . espejo
espejo

Objeto quiral en el sistema objeto quiral en el sistema

unidimensional . aquiral en bidimensional . aquiral o proquiral
sistemas bi o tridimensionales en los sistemas tridimensionales

espejo

Objeto quiral en el sistema tridimensional .

aquiral o proquiral en sistemas de
dimensiones superiores
La Naturaleza produce una enorme variedad de compuestos quirales. A
menudo cada enantiómero tiene muy diferentes efectos, propiedades y usos
Se debe controlar la estereoquímica

D-alanina
Nicotina L-alanina
Aminoácido pared celular
Toxina / estimulante Aminoácido esencial
de bacterias
en mamíferos
 (-)-Propanolol
b-bloquedor para enfermedades del (+)-Propanolol
corazón contraceptivo

Etambutol Enantiómero (R,R)

Tuberculostático (anti-TB) causa ceguera

Aproximadamente un tercio de los productos farmacéuticos son

quirales;
90 % de los medicamentos que más se venden (top 10), el
ingrediente activo es quiral
Nombre Ventas globales Ingrediente activo Forma de los Efecto terapeútico
2003 ingredientes
(Billones de $ activos
usa)
Lipitor 10.3 Astrovastatina Enantiómero Agente que disminuye lípidos
Zocor 6.1 Simvastatina Enantiómero Agente que disminuye lípidos
Ziprexa 4.8 Olanzapina Aquiral Agente sicotrópico
Norvaso 4.5 Amlodipina Racemato Bloqueador de los canales de
calcio
Procrit 4.0 Epoetina Proteína Estimulante de la producción de
células rojas
Prevacid 4.0 Lansoprazol Racemato Inhibidor de la secreción gástrica
Nexium 3.8 Esomeprazol Enantiómero Inhibidor de la secreción gástrica
Plavix 3.7 Clopidogrel Enantiómero Inhibidor de la agregación de
plaquetas
Advair 3.7 Salmeterol Racemato Broncodilatador b-adrenérgico
Enantiómero Agente antiinflamatorio
Fluticasona
Zoloft 3.4 Sertalina Enantiómero Inhibidor de la retoma
de serotonina
Total 46.3
Atorvastatina Simvastatina Olanzapina

Lansoprazol Clopidogrel
Amlodipine

Sertralina Fluticasona
 Top Ten Drugs by 2016

proprietary name Generic Name Company

Small Molecular Weight (conventional chemical)
1 Crestor rosuvastatin AstraZeneca
Salmeterol
2 Advair/Seretide GlaxoSmithKline
/fluticasone
High Molecular Weight (biopharmaceuticals)
1 Humira adalimumab Abbott
2 Enbrel etanecerpt Amgen
3 Prolia denosumab Amgen
4 Rituxan rituximab Roche/Biogen Idec
5 Avastatin bevacizumab Roche
6 Herceptin trastuzumab Roche
7 Remicade infliximab J&J/Merck & Co.
8 Lantus insulin glargine Sanofi-Aventi
 Crestor Fluticasonas/almeterol
usado para disminuir el colesterol y Manejo de astma y la enfermedad
prevenir enfermedades cardiovasculares crónica obstructiva de los pulmones
El objetivo directo de las estrategias de estereoquímicas es la reducción de la
complejidad estereoquímica por la eliminación retrosintética de elementos
estereogénicos en una OM (TGT). La complejidad de la estereoquímica depende en
el número de elementos estereogénicos presentes en una molécula y su ubicación
espacial y topológica relativas entre sí. Elemento estereogénico es el origen de
estereoisomerismo (centro estereogénico , eje o plano) en una molécula de tal
manera que el intercambio de dos ligandos (es decir 1 y 2 ) unido a un átomo en una
molécula tal conduce a un esteroisomero diferente
Estereoisómeros - isómeros que difieren sólo por la disposición de los sustituyentes en el
espacio

Elemento estereogénico- el origen de estereoisomerismo, ya sea un centro

estereogénico, eje o plano, dentro de la molécula. El cambio de dos sustituyentes sobre
este elemento conduce a diferentes estereoisómeros

Compuesto quiral - simplemente una molécula (o un objeto) que no se pueden

superponer sobre su imagen especula. La quiralidad es una propiedad de todo el objeto y
no de una parte de ella. El ejemplo más obvio es nuestras manos

Imagen especular Manos derecha e izquierda No superponibles

Molécula con un único estereocentro o estereounidad, se tolera la antigua
definición de centro quiral. En una estructura tetraédrica (Xabcd) o piramidal
trigonal (Xabc), el átomo X a la que los cuatro (o tres, respectivamente) abc(d)
sustituyentes se unen. Los pares de electrones libres son considerados como un
sustituyente con la más baja prioridad
d OH

estereocentro
 Unidades estereogénicas diferentes a carbono: átomos de N, S y P
FÓSFORO
Definición de configuración absoluta:
1) Definir las prioridades de acuerdo a CIP
2) Coloque la prioridad más baja (4) lo más alejado del observador
3) Dibuje una línea de 1 a 3
4) Si el sentido de 1 a 3 es de acuerdo al movimiento de las manecillas de un reloj,
el descriptor es (R). En caso contrario es (S)

Óxido de (S)-(4-metoxifenil)-
metilfenilfosfina
 NITRÓGENO
Nitrógeno / aminas tienen el potencial de ser quirales. Sin embargo en los N
tetraédricos se presenta una inversión piramidal rápida, lo que normalmente evita
el aislamiento de cualquiera de los dos enantiómeros. Si hay dentro de la
estructura sustituyentes que limitan la inversión, e.g. un anillo, que implica tener
una estructura rígida, se evita la inversión como en el caso de la base de Troger
.

Base de troger
El fósforo (III) presenta una configuración trigonal
piramidal, la cual es estable por debajo de 200 °C

(S)-ciclohexil-(4-
metoxifenil)(metil)fosfina

El Fósforo (V) tetraédrico tiene una configuración estable

ter-butil(fenil)fosfinato de (S)-
naftalen-1-ilociclohexil-(4-
metoxifenil)(metil)fosfina
Los sulfóxidos de ésteres tiosulfinicos y sulfinamidas tienen un átomo de
azufre tetraédrico que posee un par de electrones libre como sustituyente.
Tienen una configuración estable a temperatura ambiente pero ciertos
aniones (e.g. cloruro), pueden causar la racemización (interconversión
entre los enantiómeros )

(R)-1-metil-4- (R)-S-ter-butil-2- (S)-N-bencilidén-2-

(metilsulfinil)benceno metilpropano-2- metilpropano-2-
sulfinotioato sulfinamida
Las moléculas quirales con elementos de simetría de primer orden
(eje de rotación simple)
Moléculas con simetría C2, es decir, sólo con un eje de simetría C2

Compuestos espiro

espejo

Eje C2
oleano oleano
(R)-1,7-dioxaespirop[5.6]undecano (S)-1,7-dioxaespirop[5.6]undecano
 Eje quiral en las definiciones de CIP
Moléculas con simetría C2, es decir, sólo con un eje de simetría C2

atropoisomerismo
Eje C2

(S)-2-(difenilfosfino)-1-(2-(difenilfosfino)naftalén-1-il)naftaleno
Otros sistemas quirales

Sistema Helicoidal: moléculas trenzadas (como un sacacorchos)

La hélice diestra se denota P (hacia la derecha a medida que se
van alejando del espectador) y M para la hélice zurda
Quiralidad hélicoidal en las definiciones de CIP

espejo

P-[8]heliceno M-[8]heliceno
Compuestos organometálicos quirales: la quiralidad se da
como resultado de la disposición de los grupos fuera de plano
con respecto a un plano

Quiralidad planar en las definiciones de CIP

espejo

(S)-2-fenil-1-
(S)-2-fenil-1- (difenilfosfanil)ferroceno
(difenilfosfanil)ferroceno
Ceir = cheir, mano
El científico francés Dominique François Jean Arago observó que
la luz que se refleja de un cristal bajo un cierto ángulo tiene
propiedades especiales. Experimentos posteriores lo
convencieron de que estas propiedades provenían porque la luz
es una onda transversa. El nombró a estas propiedades
polarización.
 Campo eléctrico

Campo magnético
En 1816 Jean-Baptiste Biot comprobó que
ciertas sustancias de origen natural como "el
aceite esencial del laurel" hacía "girar la luz
de derecha a izquierda, al igual que la
trementina (aguarras)" mientras que, por el
contrario, "el aceite esencial del limón y la
disolución de alcanfor en alcohol" lo hacían
"de izquierda a derecha"
Las hojas de laurel contienen un aceite
esencial cuyos principales componentes
son el cineol y el eugenol

cineol

eugenol
 Propiedades de la luz
• Luz Polarizada
– La luz ordinaria se encuentra vibrando
en muchos planos

Campo
eléctrico
Onda
eléctríca

Campo Onda
magnético magnética

Dirección del
movimiento
del rayo de luz
TARTRATO DOBLE DE
AMONIO Y SODIO
 Actividad Óptica
La luz que esta restringida para pasar a través de un
plano, está polarizada en un plano
La luz polarizada en un plano que pasa a través de
soluciones de compuestos aquirales, permanece en
ese plano
Las soluciones de compuestos quirales rotan el plano
de la luz polarizada y se dice que las moléculas son
ópticamente activas
Este fenómeno fue descubierto por Biot a principios
del siglo XIX
 Actividad Óptica
La luz pasa a través de un plano del polarizador
El plano de la luz polarizada se rota en soluciones de
compuestos con actividad óptica
Esto se mide con un polarímetro
La rotación específica, en grados, es []
Una rotación en el sentido de las manecillas de un
reloj análogico se denomina dextrorrotatoria
Una rotación en el sentido contrario a las manecillas
de un reloj, es levorrotatoria
 Medición de la rotación óptica
• Un polarímetro mide la rotación del plano de la luz polarizada que ha
pasado a través de una solución
• La fuente pasa a través de un polarizador y luego es detectada en un
segundo polizador, el analizador
• El ángulo entre los planos de entrada y de salida es la rotación óptica

Luz no
Luz polarizada
polarizada

Fuente
luminosa Tubo con la muestra
conteniendo moléculas Observador
Polarizador Analizador
orgánicas
 Un Polarímetro Simple
• Mide el grado de Analizador
rotación del Polarizador Prisma de Nicol
plano de la luz Prisma de Nicol Tubo (movible)
polarizada (se encuentra fijo) conteniendo la
solución
• El operador Luz
alinea el lámpara
analizador de la de sodio

polarización y
mide el ángulo
entre la luz que Vernier con
lectura
entra y la luz microscópica
que sale
Escala
graduada
Prisma de Nicol:
En 1828, el fabricante de instrumentos escocés William Nicol (1768-1851) ideó
los prismas que acabaron siendo conocidos con su nombre. Se trataba de dos
porciones de espato de Islandia, una variedad incolora de la calcita CaCO3.H2O,
unidas por una de sus caras con bálsamo de Canadá
 Rotación Específica

• Para tener una base de comparación, se define la rotación

específica, []D para un compuesto ópticamente activo
• []D = rotación observada /(longitud del paso x concentración)
= /(l x C) = grados/(dm x g/mL)
• La rotación específica es la que se observa para una
concentración de 1 g/mL en solución en una celda con 10 cm de
paso usando la luz de una fuente de vapor de sodio metálico (589
nanómetros)
 Rotación específica
E
• Notación (+) y (-)
El Er
• Dextrorrotatoria (+)
• Levorrotatoria (-)
• (): mezcla racémica de los
enantiómeros
 El Descubrimiento de Pasteur de los Enantiómeros
(1849)
• Louis Pasteur descubrió que las sales de amonio del ácido
tartárico cristalizan en formas dextrógiras y levógiras
 Exceso enantiomérico

90 % (+) enantiómero 10 % levógiro 90 % dextrógiro 10 % del enantiómero 80 % de rotación máxima

10 % (-) enantiómero principal se “cancela” es observada 80% e.e.

50 % (+) enantiómero 50 % levógiro 50 % dextrógiro 50 % del enantiómero 0 % de rotación máxima

50 % (-) enantiómero principal se “cancela” es observada 0% e.e.

Racemato ( mezcla racémica ) - mezcla 1 a 1 de enantiómeros ( 50 % de cada uno)

racemización - la conversión de 1 enantiómero de una mezcla 1: 1 de enantiómeros
Polarímetro mide diferencia en la cantidad de cada enantiómero.
Nuevos métodos más fiables y pureza medidos en términos de exceso enantiomérico (e.e.)

Exceso enantiomérico (% ee) =

 Compuestos con dos centros estereogénicos
Una molécula con 1 centro estereogénico existe como 2 estereoisómeros o enantiómeros Los
enantiómeros tienen propiedades físicas idénticas en un entorno aquiral) Una molécula con 2
o más centros estereogénicos puede existir como 4 o 2n estereoisómeros Los enantiómeros
(imágenes especulares) todavía tienen propiedades físicas idénticas. Los diastereoisómeros
(imágenes no-especulares) tienen propiedades diferentes

diastereoisómeros
Epóxido Epóxido
enantiómeros trans enantiómeros cis
p.f. diferente p.f. = 98 oC
p.f. = 98 oC
¿?
 Compuestos con dos centros estereogénicos
Los enantiómeros difieren sólo por su estereoquímica absoluta (R o S etc ) y los
diastereoisómeros difieren en su estereoquímica relativa.
Estereoquímica relativa - define la configuración con respecto a cualquier otro
elemento estereogénico dentro de la molécula, pero no diferencia enantiómeros.

Quiral
Solubilidad 0.1 g/100 mL EtOH

meso
Solubilidad 3.3 g/100 mL EtOH

Una molécula sólo puede tener un enantiómero pero cualquier número de

diastereoisómeros. Las propiedades físicas diferentes de los diastereoisómeros
nos permiten purificarlos
 Compuestos meso

La regla 2n da el número máximo de estereoisómeros pero en el caso especial

de los compuestos meso, el número de posibles estereoisómeros es menor

Ácido tartárico Plano de

simetría

Un compuesto meso es una estructura aquiral de una serie de

diastereoisómeros que también incluye al menos un miembro quiral. En forma
simplificada se puede decir que es una molécula que contiene al menos un
centro estereogénico pero que tiene un elemento de simetría de segundo orden
(plano de simetría) por lo que es aquiral
Los compuestos meso tienen un plano de simetría que divide la molécula en dos subunidades
(cada una con estereocentros) que cada una es la imagen especular de la otra, una con
configuración (R) en un lado y la otra con configuración (S) en el otro lado

Eje C2
espejo

Quiral Aquiral
No hay plano de simetría hay plano de simetría
Forma imágenes especulares no forma imágenes especulares
superponibles pero debido a la superponibles:
presencia del eje de simetría C2 es compuesto meso
una molécula asimétrica
La diferencia en los diastereómeros permite que los agentes de derivatización quirales puedan resolver
enantiómeros.
Recuerde que un buen agente quiral de derivatización deberá:
• Ser enantioméricamente puro (o no tendrá sentido usarlo, será inútil)
• La reacción de acoplamiento de ambos enantiómeros debe alcanzar el 100% (si está midiendo ee)
• Las condiciones de acoplamiento no deben epimerizar los centros estereogénicos Los enantiómeros
deben contener punto de unión
La lista anterior es probable que este influenciada dependiendo de si usted está midiendo % ee o
separando los enantiómeros a escala preparativa

Agente de derivatización Mezcla de

enantioméricamente puro
diatereoisómeros

Mezcla
racémica
Diatereoisómeros
separables

Enantiómero Ruptura Diastereoisómero

puro diastereoisómero puro
Los agentes de derivatización más usados para alcoholes y aminas son el ácido α-metoxi-α-
trifluorometilfenilacético (APTM) o ácido de Mosher

ácido α-metoxi-α-trifluorometilfenilacético
(MPTA) (ácido de Mosher)

Una diferencia típica en los desplazamientos químicos de RMN-1H 0,15 ppm y RMN-19F da
una señal para cada diastereoisómero
No poseen α-hidrógeno de modo que tienen una configuración estable
Los diastereoisómeros se pueden separar con frecuencia
En muchos casos el uso de ambos enantiómeros de MTPA se puede utilizar para determinar
la configuración absoluta de un estereocentro
 DCC = DICICLOHEXILCARBODIIMIDA

Diferencia en las señales de RMN entre los diastereoisómeros:

RMN-1H Dd = 0.08 (CH3) RMN-19F Dd =0.17 (CF3)

(JACS, 1973 , 512 , JOC 1973 , 2143 y JACS 1991 , 4092)

 Formación de sales iónicas diastereoisoméricas
• No hay necesidad de unir covalentemente un grupo de
derivatización quiral
• Beneficio - normalmente es más fácil de recuperar y reusar el
agente
• El uso de interacciones no covalentes permite otros métodos de
resolución de enantiómeros

El diastereoisómero S es insoluble. Se separa por medio de una filtración

(-)-propanolol
b-bloqueador
 Resolución de enantiómeros: cromatografía sobre columna quiral
Resolución - la separación de enantiómeros de una mezcla cualquiera racémica o mezcla
enantioméricamente enriquecida
Cromatografía quiral - Normalmente HPLC o GC Una solución racémica se hace pasar
sobre una fase estacionaria quiral
Compuesto tiene una interacción diastereotópica, rápida y reversible, con la fase
estacionaria
Se espera que cada complejo tiene una estabilidad diferente que permite la separación

Coincidencia
Coincidencia
Enantiómero – más
Enantiómero – eluye
estable
más lentamente (hay
(3 interacciones)
retención)

No hay coincidencia No hay coincidencia

Enantiómero – menos Enantiómero – eluye
estable con facilidad (no hay
Mezcla racémica Fase quiral (1 interacciones) retención)
en disolución estacionaria
 Resolución de enantiómeros: cromatografía sobre columna quiral
Las mediciones de ee por HPLC o GC son rápidas y precisas ( ± 0,05 %) Fase
estacionaria quiral sólo puede trabajar un tipo limitado de compuestos Las columnas
son caras ( > € 1500) Se necesitan los dos enantiómeros para configurar un método
preciso

Se introduce la
Mezcla racémica
en disolución a la Columna quiral
columna preparada a partir de
una fase estacionaria
quiral apropiada (hay
de varios tipos
diferentes) Amina quiral
sílica
fase estacionaria quiral
 Espectroscopía de RMN: reactivos de desplazamiento quiral
Complejos de lantánidos paramagnéticos quirales pueden unirse reversiblemente a ciertas
moléculas quirales través del centro metálico. El compuesto debe tener una base de Lewis con
un par de electrones libre (OH, NH2, C=O, CO2H. etc). El proceso de coordinación debe ser más
rápido que escala de tiempo de la RMN, es normal observar un desplazamiento a campo bajo (d
ppm alto) Dos complejos diastereoméricos se forman en la coordinación; éstos pueden tener
diferente señal en RMN.
PROBLEMAS - como complejos son paramagnéticos, se observa un ensanchamiento de la línea
(sobre todo en equipos de campo alto). La precisión es de sólo ± 2 %

sustrato sustrato
 Se están desarrollando nuevos reactivos los cuales pueden superar algunos de
estos problemas
Los espectros de RMN 1H (400 MHz) de valina (0,06 M , [D ]/[ L ] = 1/2.85) en D2O
a pH 9.4 y en el presencia de complejos de samario.
La señal no muestra un ensanchamiento paramagnético.
Relación experimental estimada D/L: 1/3.02 vs 1/2.85

Sin reactivo

L-Valina
 Desimetrización: proceso que transforma un objeto
simétrico o proquiral en uno no simétrica o bien en uno quiral

Desde un punto de vista sintético, la introducción de nuevos centros

estereogénicos en una OM (TGT) es normal conseguirla por medio de dos
procesos fundamentalmente distintos:
1) Es más común a través de la adición a una u otra de las caras
estereoheterotópicas de un doble enlace (enantio- o diastereotópicos)
2) También por la modificación selectiva o la sustitución de ligandos
estereoheterotópicos

Objeto simétrico conteniendo un Objeto simétrico conteniendo un

elemento de simetría de orden II elemento de simetría de orden II
(plano conteniendo 1, 2 y (plano conteniendo 1, 2, 3 y
carbono carbono

sustitución adición
carbono
carbono
Quiral en un sistema
bidimensional Quiral en un sistema
Proquiral en un sistema bidimensional
tridimensional Proquiral en un sistema
Quiral en un sistema tridimensional
tridimensional
Sustrato: estereocontrol debido a una característica estereoquímica del
sustrato

El resultado estereoquímico de una amplia gama de reacciones no esta controlado por

cuestiones mecanísticas. Por el contrario, depende de la estructura del sustrato o reactivo.
La generación de un nuevo estereocentro puede ser controlado por el factor estérico de
estereocentros preexistentes. Este tipo de estereocontrol es frecuente en las estructuras
cíclicas, conformacionalmente no flexibles.

En sistemas acíclicos, la situación es mucho más complicada, teniendo en cuenta que los
nuevos estereocentros suelen ser creados por la adición a un carbono sp2, se puede lograr un
estereocontrol alto si la molécula adopta una conformación reactiva definida en la que una de
los dos diastereocaras está protegida de una manera eficiente por efectos estéricos de los
sustituyentes:
1) En forma pasiva por protección estérico de una o las dos caras diastereotópicas en el
centro reactivo.
2) En forma activa mediante la unión del reactivo en forma de interacciones no covalentes y
dirigiéndolo hacia una de las caras diastereotópicas

Los efectos estérico y estereoelectrónicos juegan un papel crucial para

diseñar un potente análisis retrosintético.
Aspectos conformacionales que deben ser considerados

Sistema acíclicos

Sistema cíclicos
 ¿Cuál es la conformación más estable?
¿Cuál conformación es la más reactiva?

Interacciones sin-pentano Tensión Alílica Efectos anoméricos

Se deben evitar Se deben evaluar Son recompensados

También se deben de considerar:

interacciones ácido – base de Lewis, coordinación (quelación), puentes de hidrógeno

Efecto estereoelectrónico: es cualquier efecto que determina las propiedades o

la reactividad de una especie que depende de la orientación de los orbitales
electrónicos (llenos o vacíos) en el espacio.

Deslongchamps, P. Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry

 Repulsión fuerte pares
Repulsión débil
Repulsión media pares de electrones
pares de electrones
de electrones Menos estable
Más estable
Mecanismo: transformadas intrínsecamente estereocontroladas
Hay reacciones que muestran estereoselectividad principalmente a
causa de mecanismo: procesos SN2, hidroboración, epoxidación, OsO4
en la oxidación de alquenos etc …
Son especialmente importantes las desconexiones que involucran
enlaces C -C

La estereoquímica de bis-epóxido controla el resultado final en cuanto a la

estereoquímica
 Estereoselectividad en síntesis orgánica
Reacción estereoespecífica - una reacción donde el mecanismo y la
estereoquímica del material de partida determinar la estereoquímica del producto; no
hay otra opción. Por ejemplo Reacciones SN2 .

Reacción diastereospecifica – permite que solo se forme un diastereoisómero,

control estereoquímica relativa no absoluta. Por ejemplo, la reacción de
yodolactonisación transcurre a través de una especie cíclica yodonio, seguida de
una reacción de apertura de anillo intramolecular. La geometría del alqueno controla
la estereoquímica relativa. Si hay un centro estereogénico pre-existente, entonces
la reacción puede ser estereoselectiva. En tales reacciones se podrían formar dos
diastereoisómeros, pero solo uno se ve favorecido

anti

sin
I2
 Posición no Posición favorecida
favorecida carbocatión 3o
carbocatión 2o

5-exo-tet
favorecido Único producto

6-endo-tet No se forma
desfavorecido
 Cis, producto cinético

trans, producto termodinámico

Reacciones estereoselectivas - una reacción en la que se forma el
estereoisómero de un producto preferentemente sobre otro. El mecanismo no
impide la formación de dos o más estereoisómeros , pero uno predomina.

Reacciones diastereoselectiva - un centro estereogénico se introduce en una

molécula, de tal manera que se producen diastereoisómeros en cantidades
desiguales

Reacciones enantioselectivas - una reacción que produce dos enantiómeros de

un producto, en cantidades desiguales
 Reacciones estereoselectivas

Adición nucleofílica a C = O y Nomenclatura proquirales

Los carbonos trigonales que no son unidades estereogénicas pero pueden

transformarse en ellos, se llaman proquiral, a cada cara del carbonilo se le
asigna la etiqueta Si o Re basado en las normas de la CIP. Si la función
carbonilo está en una molécula quiral se llama unidad de proestereogenica y
las caras se dice que son diastereotópicas.

Observar Observar
desde esta desde esta
cara cara

Sentido del giro Sentido contrario

de las manecillas al giro de las
Cara Re manecillas
Cara Si
En el caso de moléculas aquirales las caras de carbonilo se nombran
enantiotópicas y la adición de nucleófilos a la función carbonilo puede ocurrir
con enantioselección o la reacción es enantioselectiva si una cara proquiral se
une preferentemente sobre la otra.

La reacción de un nucleófilo con un carbonilo en un sustrato donde otros están

presentes otros estereocentros, da dos posibles diastereoisómeros. La reacción es
estereoselectiva si un diastereoisómero predomina sobre el otro
Posibles modelos propuestos a lo largo del tiempo para aproximación de un nucleófilo
a la función carbonilo con un estereocentro en 

Traslapo máximo con el Modelo acíclico de Cram Modelo acíclico de Cornforth

ataque p* - nucleófilo a 90º al (1952) (1959)
grupo C=O Estérico Electrostático

Modelo rígido de Cram Modelo de Karabatsos

(1959) (1967)
Quelato Estado basal, estérico
Modelos propuestos con un enfoque perpendicular de la adición de Nu al grupo carbonilo
Los nucleófilos atacan al grupo carbonilo a lo largo del ángulo Burghi-Dunitz
de ~107 °

El ángulo Burghi - Dunitz (107 °) es

Repulsión del
orbital p lleno - nucleófilo
ataque a través de un ángulo
obtuso
el compromiso entre la interacción
electrostática y la superposición
optimizada de los orbitales
Compromiso, ataque
nucleófilo orbital p* en un
ángulo de 107 o

Posteriormente otros modelos han sido propuestos con la trayectoria Burghi-Dunitz

del Nu al grupo carbonilo

Modelo Felkin-Anh (1977) Modelo Felkin-Anh polar

Estérico, torsional, Bürghi- (1977)
Dunitz Electrónico, torsional,
Bürghi-Dunitz
Posteriormente otros modelos han sido propuestos con la trayectoria Burghi-Dunitz del
Nu al grupo carbonilo

Modelo Cieplak (1981) Modelo Evans (2001)

Electrónico, torsional, Electrostático, torsional,
Bürghi-Dunitz Bürghi-Dunitz
 Importancia del análisis conformacional

Proyección de Newman: dos sustituyentes

(C=O y Ph) están eclipsados - desfavorecido

Otros posibles confórmeros: dos favorecidos por que el sustituyente más grande (Ph) se encuentra
alejado de O y H

Cara Re Cara Si

Uno de los confórmeros Uno de los

más estables por que el confórmeros más
sustituyente más grande estables por que el
(Ph) se encuentra alejado sustituyente más
de O y H grande (Ph) se
encuentra alejado de
OyH

Modelo Felkin-Anh
(1977)
Estérico, torsional,
Bürghi-Dunitz
 Modelo Felkin – Ahn

En la conformación más estable, la aproximación preferida es por donde se

encuentra el sustituyente más pequeño (H)

Bürghi-Dunitz
Ángulo: 107 o

Aproximación Cercano
sin al Ph Cercano Cercano
impedimento al Ph al Me
 Características Generales para la adición a un carbonilo con un 
estereocentro: Modelo Felkin-Ahn
Para explicar o predecir la estereoselectividad de la adición nucleofílica a un grupo carbonilo con
un centro estereogénico adyacente, se puede utilizar el modelo Felkin-Ahn:
• Dibujar la proyección de Newman con el sustituyente mas grande (L) perpendicular al C = O; el
Nucleófilo (Nu) atacará a lo largo de la trayectoria Bürghi-Dunitz pasando por el sustituyente
estéricamente menos demandante (sustituyente S).
• Dibuje la proyección de Newman del producto.
• Redibujar la molécula en la representación normal.
• Mientras que el modelo Felkin-Ahn predice la orientación de ataque, no da ninguna información
sobre el grado de selectividad pero si sobre cual será el estereoisómero predominante.
• El tamaño del nucleófilo afecta en gran medida la diastereoselectividad de la adición: los
nucleófilos más grandes generalmente darán lugar a mayores diastereoselectividades.
• La elección del metal también afectará la selectividad, aunque este también puede ser un
efecto estérico.
• El tamaño de los sustituyentes sobre el sustrato también afectará la diastereoselectividad. Una
vez más, los grupos más grandes darán como resultado una mayor selectividad.
• Cabe señalar que sustituyentes más grandes normalmente dan como resultado una menor
rapidez de reacción.
 El efecto de átomo electronegativo en  a un grupo

El impedimento estérico no es el único factor que justifica la elevada estereoselectividad

observada y una reacción más rápida en la adición de enolatos de éster a aldehídos -amino
sustituidos. Otros factores, como los electrónicos, pueden desempeñar una regla importante
como en el caso de aldehídos -dibencilamino sustituidos. El grupo Bn2N debe estar
perpendicular a C = O ya que de esta manera hay una mejor interacción entre el CN y el doble
enlace del grupo carbonilo. Aplicando el modelo Fenkin-Ahn, la aproximación del enolato se ve
favorecida por el sitio opuesto al Bn2N (repulsión electrónica entre un grupo rico en electrones
como el ion enolato y el par libre del grupo Bn2N ) .

Modelo Fenkin-Ahn
Cuando un grupo electronegativo es perpendicular al grupo C = O es posible conseguir un
traslapo del orbital p* orbital y el orbital σ*, lo cual se traduce en un nuevo orbital molecular
con una energía menor, más susceptible a un ataque nucleofílico, por lo que si el grupo
electronegativo esta perpendicular, el grupo C=O, este será más reactivo

Z = grupo El nucleófilo interacciona con

electronegativo el orbital p*

Nuevo orbital
LUMO p* + s*

Nuevo orbital
LUMO p* + s*
El nuevo orbital de energía más baja se forma a partir de los obitales de antienlace C=O y C-Z
con lo que se favorece el ataque nucleofílico sobre el C=O
 El efecto de un átomo electronegativo y control por formación de quelato

Otro ejemplo de control por efecto electrónico

ataque
Fenkin-Ahn
 El efecto de un átomo electronegativo y control por formación de quelato

Si el heteroátomo (Z) es capaz de coordinarse y si esta presente un metal es capaz de

formar quelato con 2 heteroátomos se observará un control por formación de quelato. En
los quelatos metálicos carbonilo y heteroátomo que se fijan juntos, su conformación
proporcionan una mayor selectividad y la reacción ocurre con una mayor rapidez. El metal
que se quelata actúa como un ácido de Lewis y activa al grupo carbonilo que va a ser
atacado. La formación de un quelato puede revertir la selectividad. Adiciones controladas
por formación de quelato son fáciles de predecir y normalmente no es necesario dibujar
una proyección de Newman

El nucleófilo ataca por la cara menos

impedida
Z = heteroátomo capaz de coordinarse
M = metal capaza de coordinarse con más de un heteroátomo
El efecto de un átomo electronegativo y control por formación de quelato

Control de Cram
Rotación (quelato)
para
permitir la
formación
del quelato
 Control por formación de quelato en la adición de -carbonilos:
otros ejemplos

El siguiente ejemplo muestra una selectividad normal de Felkin–Ahn a través de la

cual se forma un diastereoisómero. El grupo fósforo (electronegativo y voluminoso)
en posición perpendicular, permite el control por fomación de quelato, y se forma el
diastereoisómero opuesto y se forma a través de la formación de un anillo de 6
miembros. Las temperaturas de reacción más bajas son típicas en los sistemas
carbonílicos quelatados activados
 Aplicación del modelo Fenkin-Ahn en síntesis total

Un ejemplo de la reacción de Sakurai (adición de alilsilano a un grupo carbonilo) a

partir de la síntesis de Preswinholida A, la cual es el monómero de Swinholida A (el
regulador de luz, aislado de una esponja del Mar Rojo), un compuesto que muestra
una potente actividad citotóxica
La síntesis total fue reportada por Ian Paterson

Preswinholida
Tetrahedron,1995,51,9437
 La síntesis de Canadensolido, un agente fungicida es otro
ejemplo de la reacción del aldol Mukaiyama (adición de
éster sililenoléter a carbonilos)

Canadensolido

Tetrahedron,2006,62,9713
 Reacción estereoselectiva de enolatos

La estereoselectividad de las reacciones de enolatos depende de la presencia de

centros estereogénicos en R1, R2 y frecuentemente sobre la geometría del enolato
(pero no siempre)

R2

Geometría del enolato: Los términos cis y trans en relación a la disposición del grupo
con la más alta prioridad en el átomo de carbono  con el enlace -O-M

C-, cara re C-, cara si

(Z)-enolato (E)-enolato
(cis) (trans)
C-, cara si C-, cara re
 Formación de enolato y geometría

Enolato – es normal formarlo por desprotonación, esto se ve favorecido

cuando el enlace C- H es perpendicular al enlace C=O ya que esto
permite que el orbital σ se pueda traslapar con el orbital p orbital. Al final
el orbital σ C-H se convierte en un orbital p en el C-α del orbital p del
enlace del enolato

enolato
Orbtal Orbtal p
C-H s
El proceso de desprotonación y la geometría del enolato
Orbtal
C=O p
 Formación de enolato y geometría

Dos posibles conformaciones:

1) En la conformación inicial se presenta poca interacción estérica entre R1
y R2 (proyección de Newman) similar al estado de transición que da
como resultado la formación de enolato cis

Estado de Enolato (Z)

transición (cis)
 Formación de enolato y geometría

2) Segunda conformación: C-H perpendicular a C=O, que difiere en la

posición relativa de R1 y R2 y da el enolato trans

Enolato (E)
(trans)
 Formación de enolato y geometría

La interacción estérica de R1 y R2 da como resultado la formación del

enolato cis, el cual normalmente es el predomina, pero la
estereoselectividad está influenciada por el tamaño de R
 Formación de enolato y geometría

La selectividad observada se puede explicar a través del estado de

transición silla, como el paso de la desprotonación en cetonas en las que
se favorece la formación del enolato-cis si R es grande, pero se favorece
el enolato-trans si R es pequeño

Si R es grande, este
ET‡ es desesta-
bilizado por la R = grande
interacción R-Me y
predomina el
enolato-cis

Si R es pequeño, la
interacción 1,3-diaxial es
importante ya que
desestabiliza este ET‡ y
predomina el enolato-
trans
R = pequeño
 Formación de enolato y geometría

Con los ésteres, las interacciones R vs OMe se aligera y la interacción

1,3-diaxial controla la geometría del enolato, por lo tanto predomina el
enolato-trans

predomina
 Formación de enolato y geometría

Las amidas invariablemente dan el enolato-cis; recordar la rotación

restringida del enlace C-N. El anterior argumento es una buena
generalización, muchos factores tienen efecto sobre la geometría. El
uso de la HMPA como aditivo reduce la coordinación y favorece la
formación del enolato termodinámicamente más estable

predomina
 predomina
En el éster se observa el efecto inverso:
 Adición electrofílica a un enolato: alquilación

Es importante conocer la trayectoria de aproximación del enolato y el electrófilo La

reacción es el traslapo de los orbitales HOMO del enolato y LUMO del electrófilo
Por lo tanto , la nueva unión que se forma se encuentra más o menos perpendicular
al grupo carbonilo. El ejemplo muestra una reacción SN2 sencillo con X = grupo
saliente
Orbital s*
X= (LUMO del
grupo electrófilo)
saliente

Orbital p (HOMO del

enolato)
Alquilación estereoselectiva (diastereoselectiva) de enolatos proquirales
La alquilación de enolatos proquirales de un ácido, está normalmente preformada con
el uso de derivados quirales tales como amidas quirales (la aproximación de Meyer,
aminoalcohol enantiopuro) o imidas (la aproximación de Evans de oxazolidinonas
enantiopuras)

Aproximación de Evans

A partir de
fenilalanina

La formación del quelato es importante

para la geometría del enolato y para la
aproximación del electrófilo, M = Li
(JACS, 1990, 112,8215) d.e. > 95 % a 100 %.
Después de eliminar el auxiliar quiral, el
ácido final se obtiene con un alto e.e.
enolato-cis
Aproximación de Myers

A partir de
seudoefedrina

d.e. > 94 %
Rendimientos > 80 %

enolato-cis
JACS, 1994, 116, 9361
1995, 117, 8488
 ALQUILACIÓN ESTEREOSELECTIVA (DIASTEREOSELECTIVA) DE
ENOLATOS QUIRALES
La alquilación simple de un enolato quiral ocurre generalmente con muy alta
diastereoselectividad.
Dado que el enolato-cis se forma normalmente con confórmero reactivo dando una
alta diastereoselectividad, el teniendo en cuenta la tensión en el alqueno A(1,3)
(A = Alílica)

La geometría del enolato no

es importante Alquilación por la cara
opuesta a R

Conformación: C-H
paralelo al enlace C=C
Más estable
Enolato-cis
Con los sustituyentes más grandes, R, mayor es la selectividad y el
diastereoisómero minoritario probablemente se forma por la aproximación del
electrófilo por la posición en donde esta el grupo R y no reacciona con el enolato-
trans. Es posible cambiar la diastereoselectividad simplemente usando el protón
como electrófilo en el tratamiento final de la reacción para aislar el enolato alquilado
 REACCIÓN ALDOLICA ESTEREOSELECTIVA (DIASTEREOSELECTIVA)
La reacción aldólica es una reacción de formación de C-C muy valiosa. Además, se pueden
formar dos nuevos centros estereogénicos de una manera diastereoselectiva. La mayoría
de las reacciones aldólicas tienen lugar a través de un estado de transición muy ordenado
conocido como Zimmerman–Traxler, el cual es un estado de transición de 6 miembros
(silla). Al contrario de la alquilación, los efectos de la geometría enolato presentan
diastereoselectividad

Enolato-cis Aldol-sin
Enolato-trans Aldol-anti
Solo es posible
un enolato

Enolato-trans
Aldol-anti

Aldol-sin
Aldol-sin
Enolato-cis
 REACCIÓN ALDOLICA ESTEREOSELECTIVA (DIASTEREOSELECTIVA)
ESTADO DE TRANSICIÓN ZIMMERMAN-TRAXLER

Interacción 1,3-
diaxial

Enolato-cis Enolato-cis

R pseudoecuatorial R pseudoecuatorial
desfavorecido
Sustituyentes en el enolato están fijos debido al doble enlace, de este modo la orientación
del aldehído en relación con el enolato es crucial para determinar la estereoselectividad final
(diastereo y enantioselectividad) en la reacción aldólica. Un aldehído con un sustituyente
voluminoso debe estar en una posición pseudoequatorial en el estado de transición
Zimmerman-Traxler a fin de evitar las interacciones 1,3-diaxiales

enolato-cis Aldol-sin
Aldol-sin
TS enantiomérico

Me y OH apuntan
hacia el observador

H
Cara re del enolato ataca
Cara si del enolato ataca
Cara si del aldehído
Cara re del aldehído

El ataque a través del estado de transición enantiomérico (cara re del aldehído) da el producto
aldol enantiomérico. Esto difiere sólo por la estereoquímica absoluta pero la estereoquímica
relativa es el mismo para el Me y OH en el mismo sitio
Para observar la estereoquímica relativa
se debe considerar la secuencia de
carbonos de color azul en un plano y
ver cuales grupos están arriba y cuales
están abajo.
En este caso Me y OH están lo más
alejados del observador
 Reacción aldólica estereoselectiva (diastereoselectiva)

Estado de transición Zimmerman-Traxler enolato-trans. La estereoquímica

opuesta del enolato da la estereoquímica relativa opuesta en el producto

enolato-trans Aldol -anti

Visualizando la
Cara re del enolato ataca estereoquímica relativa
Cara re del aldehído
En este caso los dos H deben ser axiales
 Reacción aldólica estereoselectiva (diastereoselectiva):
geometría enolato

En los enolatos de litio de cetonas, el tamaño del sustituyente no enolizado,

R, es importante La geometría del enol en cetonas está determinada por el
tamaño de R
Con enolatos de boro se puede seleccionar la geometría alterando el reactivo de
boro utilizado

Sustituyentes
enolato-trans Aldol anti (>90 % de)
voluminosos Los grupos
voluminosos
en el B forzan a
que el enolato
adopte la
geometria
trans
9-BBN (9-borabiciclononano) parece voluminoso, pero la mayor parte tiene la
«espalda atada» detrás del boro, permitiendo así la formación del cis-enolato

enolato-cis Aldol sin (>98 % de)

Control del sustrato en la síntesis total de la aglicona Oleandomicina

Cara re favorecida
vs.

Enolato trans
Da el producto aldólico anti

Desfavorecida
¿Interacción par iónico?

Aglicona Oleandomicina
R = H, pero puede ser un azúcar

Control de Cram por formación de quelato

 Control del sustrato en la síntesis total de aglicona Oleandomicina

Ataque por la cara re

Favorecido
vs.

Enolato cis
Da el producto aldólico sin

Enlaces C-C
formados por una
Las oportunidades que
reacción aldólica
ofrece la reacción aldólica:
por reacción se crea un
enlace C-C y 2 centros
estereogénicos. Centros
estereogénicos
formados por
reacción aldólica
J. Am. Chem. Soc. 1994.116,11287
 Reacción Aldolica: control de sustrato en la síntesis total de Swinholida A

ESTERIFICACIÓN
2 FGI

Reacción aldólica
LACTONIZACIÓN

FRAGMENTO A

FRAGMENTO B

FRAGMENTO B

Tetrahedron 1995 ,9393-9467

 REARREGLO DE
REACCIÓN ALDÓLICA VINÍLOGA FERRIER

FORMACIÓN C=C

FRAGMENTO A
ENOLATO
QUIRAL REACCIÓN ALDÓLICA

CICLIZACIÓN
6-endo-trig
 REACCIÓN ALDÓLICA

FORMACIÓN C=C C-GLICOSIDACIÓN

FRAGMENTO B
RESOLUCIÓN CINÉTICA A
TRAVÉS DE EPOXIDACIÓN
ESTEREOSELECTIVA
Transposiciónde Ferrier
 SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA; AUXILIAR QUIRAL

Quiral auxiliar - permite la síntesis enantioselectiva mediante una reacción

diastereoselectiva . Se adiciona una unidad quiral al sustrato para controlar la
reacción estereoselectiva. Puede actuar como un sistema incorporado como un
agente de resolución (si reacción no es diastereoselectiva).
Problemas:
• Se necesita un punto de unión
• Se agregan pasos adicionales (economía atómica)
• Las condiciones de ruptura no deben dañar al producto
 ACOPLAR PARA
FORMAR
SUSTRATO SUSTRATO
(AQUIRAL) + AUXILIAR
(AQUIRAL) AUXILIAR
QUIRAL
UN NUEVO QUIRAL
COMPUESTO QUIRAL
Resolver otros
diastereomeros

REACCIÓN REACCIÓN
GLOBAL DIASTEREOSELECTIVA PRODUCTO
QUIRAL
AUXILIAR
QUIRAL

Ruptura
SUSTRATO
(QUIRAL)
+ AUXILIAR
SUSTRATO
(QUIRAL) AUXILIAR
QUIRAL
Auxiliar quiral QUIRAL
Un auxiliar quiral ideal tiene que cumplir varios criterios:
i) debe ser barato, y ambos enantiómeros deben ser fácilmente disponibles
ii) La unión con del sustrato con el auxiliar debe proceder con alto rendimiento
mediante métodos simples, aplicables a una amplia variedad de sustratos
iii) debe haber muchos tipos diferentes de reacciones que se puedan llevar a cabo
iv) el auxiliar debe ser estable bajo las condiciones de la reacción diastereoselectiva
v) debe haber un alto grado de diastereoselección
vi) los derivados del auxiliar quiral deberían ser preferentemente cristalinos, lo que
permitirá una purificación más fácil, y la separación de otras impurezas
diastereoisoméricas mediante una simple cristalización
vii) la ruptura del auxiliar debe ser posible con un alto rendimiento en condiciones
suaves, y los procedimientos deben ser de aplicación general
viii) el auxiliar no debe ser destruido en las condiciones aplicadas para la ruptura,
permitiendo así el reciclaje
ix) el aislamiento del producto enantioméricamente puro y la recuperación del auxiliar
debería ser posible mediante métodos lo más simple posibles

Seebach, D. Helvetica Chimica Acta 1998, 2093

 Auxiliar quiral y la adición al grupo carbonilo
Hay descritos muchos ejemplos de control del sustrato en adición nucleofílica al grupo
(Felkin - Ahn y control por formación de quelato). Si la molécula no contiene un centro
estereogénico entonces se puede utilizar un auxiliar quiral. El auxiliar quiral se puede
retirar en un paso posterior

Diastereoisómero opuesto se puede obtener a partir de la reducción de la cetona con una

menor diastereoselectividad ... ' H ' es mas pequeño
 Auxiliar quiral en síntesis

El auxiliar quiral, 8-fenilmentol, se ha utilizado para formar la feromona Frontalina. Es una

feromona de agregación del escarabajo del pino del sur - el escarabajo más destructivo para
bosques de pino en el sudeste de Estados Unidos

Frontalina
100 % ee
 Síntesis estereoselectiva: reactivos quirales
Quiral reactivo – la estereoquímica reside inicialmente en el reactivo
• Ventajas
I. No hay etapas de acoplamiento / pasos de ruptura son requeridos
II. Con frecuencia se anula el control del sustrato.
III. Puede ser mucho más suave que los auxiliares quirales
• Desventajas –
I. Se necesita una cantidad estequiométrica (no hay economía atómica)
II. Con frecuencia son caros
III. Los procedimientos de aislamiento son problemáticos

Reactivo quiral
SUSTRATO
(AQUIRAL) AUXILIAR
SUSTRATO
Interacciona con el
(AQUIRAL) + AUXILIAR QUIRAL
QUIRAL sustrato aquiral
Complejo quiral
reacción

PRODUCTO
QUIRAL + REACTIVO
“MUERTO
”
 REACTIVOS QUIRALES

En general se prefieren los reactivos quirales a los auxiliares quirales, ya que

funcionan en forma independiente de la quiralidad del sustrato o sobre sustratos
proquirales. Un gran número han sido desarrollados para la reducción de
carbonilos. La mayoría implican la adición de un elemento quiral sobre un reactivo
estándar

Procede a través de un
(+)--pineno alpinoborano estado de transición
tipo bote
Se puede reusar

La selectividad esta gobernada por

alpinoborano
interacciones 1,3-diaxiales

Grupo pequeño lineal

 Derivado Binol de LiAlH4
La reducción con un reactivo a base de BINOL y el hidruro doble de litio aluminio:
• La selectividad se cree que proviene de un estado de transición de 6
miembros
• El sustituyente más grande (RL) adopta la posición pseudo-ecuatorial y el
sustituyente pequeño (RS) es axial para minimizar las interacciones 1,3-
diaxiales

Estado de transición

1,1'-Bi-2-naftol (BINOL)
 REACTIVO QUIRAL EN SÍNTESIS TOTALES

(+)-Ipc2BCl (Diisopinocamfenilborano) es una versión más reactiva, ácido de Lewis de

Alpino-borano
• Reacción de Mitsunobu (paso 2 )

> 99% ee
1 recristalización

R-(-)-fluoxeteno
Prozac

J. Org. Chem.,1988,53,2916
 Síntesis estereoselectiva: catálisis quiral
Catálisis quiral - idealmente es un reactivo que acelera una reacción (sin ser
destruido) en un ambiente quiral, con lo cual una molécula quiral genera millones de
nuevas moléculas quirales.
Es frecuente que la reacción se lleve a cabo en sustratos aquirales o bien proquirales
(como por ejemplo el grupo funcional carbonilo).

Sustrato
(aquiral) Sustrato
(aquiral) Catalizador
quiral

Catalizador
quiral

Producto
(quiral) Catalizador
quiral

Producto
(quiral)
 Reducción catalítica enantioselectiva

Un catalizador eficiente para la reducción de cetonas es el catalizador de Corey-

Bakshi-Shibata (CBS). El reactivo se prepara a partir de un derivado de prolina:
difenilpronilol.
La enantioselección es determinada por la naturaleza del reactivo quiral y se
produce por la formación de estados de transición diastereoisoméricos con
diferentes energías. La reacción utiliza ~ 10 % del heterociclo y una cantidad
estequiométrica de borano y trabaja en forma más efectiva si hay una gran diferencia
entre los dos sustituyentes en la cetona

Catalizador CBS
Catalizador activo
Derivado de la prolina
Grupo carbonilo proquiral

Catalizador CBS
 El mecanismo es bastante elegante: este catalizador trae una cetona y borano juntos
en un medio quiral
• Interacción de amina y borano: activa al borano
• El borano se posiciona
• Se incrementa la acidez de Lewis en el boro endo

Regeneración del
catalizador El boro como centro ácido
que se coordina con el
C=O

La coordinación del C=O

activa al aldehído y lo
coloca cerca del borano

Estado de transición tipo silla. El sustituyente mas grande es

pseudo-ecuatorial
 Adición nucleófila catalitica enantioselectiva

Hay descritos muchos métodos diferentes para llevar a cabo reacciones enantioselectivas
catalíticas.
Es conocido que amino-alcoholes simples catalizan la adición de reactivos dialquilzinc a aldehídos
a través de un mecanismo que implica una especie bifuncional de zinc, donde un zinc se convierte
en el centro ácido Lewis y activa al aldehído y el segundo equivalente del reactivo de zinc en
realidad ataca al aldehído. Una vez más un anillo de 6 miembros está involucrado e interacciones
1,3-diaxiales controlan la selectividad observada

Interacción 1,3 - diaxial

desfavorecido
REACCIÓNES ESTEREOESPECÍFICAS

98.4 % ee

66 % ee
 HIDROGENACIÓN
Es otra reacción importante que se puede llevar a cabo bajo enantioselectividad,
emplenado un metal como catalizadorl. Un ejemplo bien conocido por su enorme
importancia desde el punto de vista industrial, es la hidrogenación catalítica de
derivados deshidroaminoácidos (preparados por Knovenagel como la reacción de
la glicina). Se utilizan difosfinas como ligandos de rutenio y es esencial que haya
un segundo grupo corrdinante (la amida en el deshidroaminoácido).
H2 (g)
[((S)-DIMAP)RhL2]+
L = disolvente

(S,S)-DIMAP
En la coordinación, se forman dos complejos diastereoisoméricos. La estabilidad /
proporción de cada uno de estos complejos no es importante en la determinación
final de la estereoselección, pero si la proporción de coordinación de hidrógeno

Cara Re Cara Si
 Mecanismo propuesto para la hidrogenación catalítica

H2 H2 Adición oxidativa rápida

lento Adición oxidativa de hidrógeno lento Complejo más reactivo

Transferencia de hidrógeno

Eliminación
Eliminación reductiva
reductiva

Enantiómero menor Enantiómero mayor

Otros sistemas pueden ser hidrogenados con el mismo catalizador quiral: síntesis
industrial de Candoxatril

Se utiliza en la síntesis de Candoxatril, un potente factor natriurético auricular ( ANF) potenciador (fármaco
cardiovascular desarrollado por Pfizer). Proceso utilizado a escala de toneladas Org. Process Res. Dev.,2001,5,438
 Reacciones de los alquenos
Reacción de epoxidación diastereoespecifica
La reacción permite que solo se forme un diastereoisómero. Hay control
relativo de la estereoquímica relativa no de la estereoquímica absoluta.
La reacción de epoxidación electrófila a través de un proceso concertado es un
buen ejemplo

anti

sin Transferencia concertada

de oxígeno
La reacción de epoxidación es irreversible y está bajo control cinético
 La conformación es importante en determinar la estereoselección observada: la
conformación de energía más baja tiene la mayor separación de sustituyentes
voluminosos. El control de la conformación en sistemas alílicos se llama tensión
alílica o tensión A(1,3)

Si el sustituyente no es
cis solo hay pequeña
diferencia en energía
Tensión alílica Energía más baja: H-H Ligeramente alta energía: Me-H
o tensión A(1,3) El H eclipsa el plano del alqueno El Me eclipsa el plano del alqueno

Sustituyente cis
presente solo en una
conformación

Energía más baja: H-Me Alta energía: Me-Me

El H eclipsa el plano del alqueno Esta interacción no favorece la
conformación
 Aproximación
preferida Adición selectiva a alquenos-cis

S = grupo pequeño favorecido Desestabilizado por repulsión entre los sustituyentes

L = grupo grande C1 y C3 ó tensión A(1,3)
 En el alqueno trans las diferencias de energía entre los dos conformeros es
sensiblemente inferior y el d.e. es menor de (61/39)

Conformación de más baja

energía da el producto
principal

Ambas conformaciones son

El MCPA ataca por la cara
menos impedida bajas en energía. Mezcla de
productos  40:60
 Grupo hidroxilo puede dirigir la epoxidación en compuestos acíclicos , así:
• Una vez más, el producto principal es formado a partir de la conformación más
estable
• Así, el grupo metilo cis es muy importante
• El producto menor se forma ya sea por el ataque no dirigido o por medio de la
conformación menos favorecida

Puente de
hidrógeno

Conformación
desfavorecida
Conformación
favorecida
 Epoxidación Dirigida: efecto del sustituyente C- 2

La presencia de un sustituyente en la posición C- 2 (Me) facilita una reacción con

una diastereoselectividad muy alta
• La conformación preferida minimiza la interacción entre los dos grupos Me-Me
• Con sustituyente C- 2 (H) hay una pequeña diferencia de energía entre las
conformaciones: por lo tanto se obtiene una baja selectividad

Interacción
estérica

Conformación favorecida Conformación

Solo están eclipsados CH3 desfavorecida
yH Están eclipsados
CH3 y CH3
H muy pequeño
para diferenciar
las
conformaciones
 Control del sustrato en síntesis totales
Epoxidación dirigida para la síntesis de aglicona Oleandomicina
• glicosilada versión (R = azúcar) es un potente antibiótico de Streptomyces antibioticus
David A. Evans y Annette S. Kim , J.Am.Chem.Soc.,1996 ,118,11323

aglicona Oleandomicina
(R = H, pero puede ser un azúcar)
Interacción
estérica
Un grupo hidroxilo puede revertir la selectividad normal y la epoxidación directa
• La epoxidación con un perácido, tal como m-CPBA, está dirigida por el puente de
hidrógeno y favorece el ataque por la misma cara que el grupo hidroxilo
• La reacción con un reactivo de vanadio da como resultado una estereoselectividad
más alta conforme se une a través de un quelato con el oxígeno

Reactivo

Reactivo: sin anti

Puente de
hidrógeno

Acetilacetonato de vanadilo
 Epoxidación asimétrica de Sharpless (SAE) de alcoholes alílicos
• Epoxidación asimétrica de Sharpless. El catalizador empleado fue el primer catalizador
asimétrico general.
• Hay un gran número de consideraciones prácticas que no vamos a discutir. Basta con
decir que funciona para una amplia gama de compuestos de una manera muy
predecible.
• Los compuestos deben ser alcoholes alílicos , como se muestra por epoxidación de la
diolefina

(D)-(-)-tartrato de dietilo (D-(-)-DET)

(i-Pr-O)4Ti, tBuOOH

CH2Cl2, malla molecular de 4 Å

(L)-(+)-tartrato de dietilo (L-(+)-DET)

JACS,1980, 5974
La SAE es bastante predecible. Mecanismo
 Debe ser un
alcohol alílico
 Mecanismo de la SAE

Se piensa que la especie activa sea 2 x Ti puenteado por 2 x tartratos

Es normal que los reactivos se dejen reaccionar antes de la adición del sustrato
con lo que se favorece una limpia formación del dímero

Debe entregar «O» por la cara inferior

SAE funciona bien para una amplia gama de alcoholes alílicos. Sólo los
alquenos-cis disustituidos muestran una menor enantioselección

Buenos sustratos, altos

rendimientos y ee > 90%

Es normal que sean buenos

sustratos, pocos ejemplos y
ee > 90%

Reacciones problemáticas,
lentas. ee moderados.
En especial con R3 voluminoso
En una SAE se puede superar (tiene la prioridad) la selectividad inherente de
un sustrato. Además, se demuestra el concepto de coinciden y no coinciden.
Cuando el catalizador y sustrato refuerzan entre sí (coinciden) se logran
buenos resultados

condiciones
 El uso de SAE en síntesis: Fluoxetina

La fluoxetina es un antidepresivo comercial (más conocido como Sarafem® o

Prozac). Se puede sintetizar a través de varios métodos
• Uno de ellos implica el uso de la reacción SAE ...

fluoxetina

Y. Gao ; K. B. Sharpless, J. Org. Chem .,1988,53,4081. Yun Gao , Robert M. Hanson , Janice M. Klunder , Soo Y.
Ko, Hiroko Masamune , y K. Barry Sharpless , J. Am .Chem .Soc.,1987,109 ,5165
Resolución cinética
Como mezcla racémica

Lento
Impedimento estérico Rápido

Si se quiere obtener el alcohol alílico: utilizar 0.6 eq. TBHP

Si se quiere obtener el epoxialcohol: utilizar 0.45 eq TBHP

Utilizando el mismo tartrato de dietilo, ambos enantiómeros se deben

epoxidar por la misma cara, pero la rapidez con la que ocurre la epoxidación
es diferente y las diferencias son suficientes para que se epoxide sólo un
enantiómero, si la reacción se detiene en la conversión de 50 %. Si la
reacción se deja llegar 100 % de rendimiento, se obtiene una mezcla 1: 1 de
los dos diastereoisómeros
Rapidez de epoxidación
(S) : (R)  700 : 1
 Resolución cinética

La resolución cinética es normal que funcione de manera eficiente, pero el problema

con la resolución cinética es que se puede dar solamente un rendimiento máximo de
50 % en la formación del epóxido. La desimetrización de un compuesto meso
permite alcanzar un rendimiento del 100 %. Este proceso es el mismo que dos
resoluciones cinéticas, en la primera el compuesto se desimetrisa y en la segunda se
elimina enantiómero no deseado. Se incrementa el e.e del producto deseado con el
tiempo de reacción ( 84 % ee 3 h ➔ > 97% 140 h )

Rápido lento
OM

meso
se elimina con
lento facilidad
Rápido
 Adición conjugada estereoselectiva (1,4 )
El ataque nucleofílico sobre el enlace C=C normalmente requiere de un alqueno deficiente
electrones, como en el caso de derivados de carbonilos ,b- insaturados. La reacción se
conoce como adición-1,4 o una adición conjugada de Michael. Después de la adición del
nucleófilo, se forma un enolato, con lo que se abre la posibilidad de formar dos centros
estereogénicos.
Control de sustrato - la adición inicial del nucleófilo a la cara menos impedida de la enona, la
adición del electrófilo normalmente ocurre por la cara opuesta

Segundo
Primer estereocentro estereocentro
Las prostaglandinas son técnicamente hormonas con efectos fisiológicos muy
fuertes. Por ejemplo, han sido utilizadas para prevenir y tratar las úlceras pépticas,
como un vasodilatador, para tratar hipertensión pulmonar e inducir el parto / o el
aborto

Este estereocentro controla la

adición del doble enlace

i. Pyr-HF (HF)x
ii. hidrólisis

Noyori , J. Am.Chem.Soc.,1988 ,110 ,4718

 Adiciones conjugadas diastereoselectivas
Es posible utilizar un auxiliar quiral para controlar la adición nucleofílica-1,4. La
formación de un quelato por los oxígenos de la sultama con el Mg, restringe la
rotación y favorece la conformación cis, la adición del nucleófilo (Et) ocurre por el
lado estéricamente más accesible. El auxiliar quiral se rompe con facilidad (y
reutilizarse) para dar un compuesto enantioméricamente puro a través de la
reacción diastereoselectiva

Conformación trans
Alconforsulfama de no favorecida
Oppolzer conformación
Quelato cis favorecida
restringe la rotación
 Auxiliar quiral para controlar dos estereocentros
Es posible utilizar la adicón-1,4 para introducir dos centros estereogénicos. La
primera adición (BuMgBr) se produce como antes, para generar un enolato. El
enolato puede entonces ser atrapado por un electrófilo apropiado. Una vez más el
auxiliar quiral sultama controla la cara de la adición (de Me) estrategias

El electrófilo se
aproxima por la cara
inferior
 Adición conjugada enantioselectiva catalítica
Mucho esfuerzo se ha realizado para tratar de desarrollar catalizadores enantioselectivos para
adiciones conjugadas. Mientras muchos de ellos son muy exitosos para ciertos sustratos, pocos
son capaces de actuar sobre un amplia variedad de compuestos. El sistema anterior da
excelentes enantioselectividades para ciclohexenona, pero no presenta selectividad para
ciclopentenona
 Adición conjugada enantioselectiva catalítica

Eje de simetría C2
Una vez que se habían desarrollado adiciones conjugadas estereoselectivas con
radicales en presencia de auxiliares, la variante catalítica enantioselectiva se propuso
rápidamente. El siguiente ácido de Lewis quiral catalizó la reacción. La mayoría del
trabajo en esta área ha sido promovida por Sibi

Eje de simetría
C2
 Transposiciones sigmatrópicas-[3,3]
Un tipo de reacciones pericíclicas cuyo resultado estereoquímico se rige por los requerimientos
geométricos de un estado de transición cíclico. Las reacciones generalmente proceden a través
de estado de transición con una conformación de silla, en el que se minimizan las interacciones
1,3-diaxiales. El tipo de activación (térmica o fotoquímica) y la estereoquímica, con frecuencia
se pueden predecir por las reglas de Woodward-Hoffmann las cuales se basan en el número
total de electrones (aquellos en el sistema-p + los de un enlace sencillo) que participan en el
proceso de transposición: 4n electrones, es fotoquímicamente permitido a partir del estado
excitado; 4n + 2 electrones, la migración es térmicamente permitido. Muchas similitudes con la
reacción aldólica.
La estereoquímica absoluta - controlada por un estereocentro ya existente
Estereoquímica relativa – controlada por la geometría del alqueno/enolato.

calor

Ambas unidades son estereogénicas o proquirales potenciales, lo cual

dependerá de la naturaleza de a, b ,​ c, d
 Transposición de Cope

Un ejemplo muy simple de un sustrato controlado por una transposición sigmatrópica-[3,3] es

la transposición de Cope. Para minimizar las interacciones 1,3-diaxiales el grupo fenilo es
pseudo-ecuatorial.
Nota: el estereocentro original se destruyó medida que se forma el nuevo centro. Este proceso
es denomina "transferencia de quiralidad”

Interacciones 1,3-diaxiales
desfavorecido

Classifications 333
 Transposición de Claisen
Uno de las transposiciones sigmatrópicas más útiles es la transposición de
Claisen y todas sus variantes . En color azul el nuevo enlace C -C formado.
Transposición de Claisen
calor

Transposición de Johnson-Claisen

calor

Transposición de Eschenmoser-Claisen
calor

Transposición de Ireland-Claisen
calor
 Síntesis Enantioconvergente
Ambos enantiómeros del alcohol inicial se pueden convertir en el mismo enantiómero
de producto. Este proceso (Eschenmoser - Claisen) muestra la importancia de la
geometría del alqueno en una transposición sigmatrópica [3 + 3]
La reducción SET da el
alqueno más estable

Misma configuración
H2
catalizador
de Lindlar

La hidrogenación heterogénea da
la adición sin de H2
 Transposición de Ireland-Claisen

La geometría del enolato controla la estereoquímica relativa, por lo tanto, el paso de

enolización controla el estereoquímica del producto final. Como hemos visto es
relativamente fácil de controlar la geometría del enolato y en consecuencia la
estereoquímica final
 Control del sustrato en la transposición de Ireland-Claisen

En una manera similar a la transposición de Cope, en la transposición de

Claisen-Ireland se produce con "Transferencia de quiralidad". El centro
estereogénico inicial controla la conformación de la silla en el estado de transición:
el sustituyente más grande adoptará la posición pseudo-ecuatorial. Una vez más, la
estereoquímica relativa entre los dos nuevos estereocentros es determinada por la
geometría de la enolato

El grupo Me es
pseudo-ecuatorial

98 % sin
91 % ee
 Transposición controlada con auxiliar quiral en síntesis total

Con el uso de auxiliares quirales y enantiopuros es posible llevar a cabo la

transposición en forma enantioselectiva. Una aplicación se llevó a cabo en la
síntesis de (-) – Malingolido, el cual es un antibiótico aislado de las algas marinas
Lyngbya majuscule azul - verde. Esta síntesis utiliza la RAMP hidrazona de Enders
como auxiliar quiral para configurar el centro cuaternario .

Hidrazina de Ender

(-) – Malingolido

Tetrahedron,,1996, 52, 5805

 Transposición controlada con auxiliar quiral en síntesis total
Es posible llevar a cabo la reacción bajo el control de un " reactivo ", como en el
caso de boroenolates quirales. Aunque se podría argumentar que esto es sólo
una forma de control auxiliar temporal en la formación del enolato (geometría del
enolato) determina la estereoquímica relativa

calor

calor

Et3N
Tolueno / Hexano
- 78 oC
 Uso de un reactivo quiral en síntesis total

El Dolabellatrienona es un diterpenoide marino aislado de octocorales gorgonias

como Eunicea calyculata y los otros organismos marinos Su síntesis
enantioselectiva basa en la química de un enolato de boro para establecer la
estereoquímica de la molécula final

Dolabellatrienona
A través de un enolato
de boro

J.Am.Chem.Soc.1996 ,118,1229
 Enantioselectividad en la transposición 2,3-Wittig

Reactivo de control utilizando un reactivo de boro quiral, de manera similar a

la observada en la transposición de Ireland-Claisen.
La enamina se puede utilizar como anión y con el uso de una amina quiral se
observa una enantioselección significativa
 Reacción de transposición [2,3 ]-aza-Wittig en síntesis total

La reacción de transposición [2,3]-aza-Wittig es menos común. El liberación de la

tensión anular del anillo acelera la reacción. La transposición aza- Wittig se ha
utilizado en la síntesis total de la indolizidina 209B de Dendrobates pumilio o la rana
fresa dardo del veneno .

tensión anular del anillo

de aziridina

indolizidina 209B

Tetrahedron,,1995,51,9741
 Reacción de Diels -Alder estereoselectiva

La reacción de Diels -Alder (DA) es un método muy valioso para la síntesis de

anillos de 6 -miembros y presenta una alta regioselectividad.

principal menor

Tolueno, 120 oC, sin catalizador Ácido de Lewis

Benceno, 25 oC, SnCl4 Incrementa la
selectividad
Está controlada por los "tamaños relativos" de los orbitales p en los orbitales LUMO
y HOMO involucrados o en el valor de sus coeficientes orbitales. En presencia de
un ácido de Lewis, el dienófilo se polariza para dar una mayor regioselectividad y
una reacción más rápida
 Selectividad endo vs exo
El estado de transición endo y su aducto, se encuentra más estéricamente
congestionados, por lo que es termodinámicamente menos estable, pero es normal
que sea el producto predominante. La razón es que el estado de transición endo se
estabiliza por el traslapo del orbital p del grupo en C o D con el HOMO del dieno; un
efecto llamado " traslapo orbital secundario". La reacción es suprafacial y la
geometría del dieno y dienófilo se conservan. Por último, recuerde que el dienófilo
reacciona invariablemente desde el cara menos impedida.
traslapo orbital
secundario

favorecido
El método 'cubo' es una buena manera de visualizar la estereoquímica relativa

Dibujar un Adicionar el Adicionar el dienofilo Tomar en cuenta otros

cubo dieno (el sustituyente endo tiene sustituyentes
sustituyentes directamente presentes
abajo del dieno)

Hacer la reacción Deberá ser capaz de ver la

(hacer los nuevos
enlaces)
estereoquímica relativa
 Auxiliares quirales en el dienófilo
Se forma un diastereoisómero - el producto endo, pero como una mezcla de
enantiómeros, Si se adiciona un auxiliar quiral, entonces se forman dos posibles
diastereoisómeros endo, pero uno predomina, es así que se puede preparar un solo
enantiómero

No hay enantioselección

dienófilo aquiral dieno

+ aquiral
mezcla de enantiómeros
1:1
 Auxiliares quirales en el dienófilo

Versión enantioselectiva usando un auxiliar quiral

Dienófilo Dieno Un solo

aquiral Un solo diastereoisómero
quiral enantiómero
Derivado de la R = H 86 % de
(S)-Valina R = Me 90 % de
> 96 % endo
 Catálisis quiral y la reacción de Diels -Alder
El hecho de que la reacción de Diels -Alder es mediada o catalizada por
ácidos de Lewis, posibilita que se puedan hacer modificaciones que
permitan hacerlas enantioselectivas. Los catalizadores de aluminio,
utilizados en la reacción aldólica son muy efectivos
Ligandos de bis(oxazolina) se encuentran entre los ligandos más versátiles
conocidos hasta el momento. Se preparan simplemente a partir de amino-
alcoholes (y por lo tanto, amino- ácidos). Puede ser utilizado tanto en la reacción
Diels-Alder (DA) y en las reacciones Hetero-Diels-Alder

lo mismo que

Reacción Hetero-Diels-Alder (HDA)

 HAD Catalítica enantioselectiva en síntesis total

La (+)-Ambruticina es un agente antifúngico extraído de la mixobacteria Polyangium Cellulsoum ,

ha presentado actividad contra Coccidioides immitis la causa de coccidioimicosis

(+)-Ambruticina

J.Am.Chem.Soc.,2001,123,10772
 Reacción estereoselectiva mediada con metal
La reacción de Heck es un método versátil para los centros de acoplamiento para
carbonos con hibridación sp2

Adición
oxidativa

Eliminación Adición
de Hidruro-b sin
 Isomerización de alqueno
El paso de la eliminación del b-hidruro es reversible, por lo que el doble enlace puede "caminar" o
migrar para dar el alqueno más estable. La única restricción es que cada paso debe ser sin

Adición Eliminación Hidro

sin de Hidruro-b paladación
 Reacción de Heck enantioselectiva
Con el uso de ligandos quirales la reacción de Heck puede ser enantioselectiva Una
modificación intramolecular permite la construcción de sistemas de anillos. La sal de
plata acelera la reacción y evita la isomerización del alqueno

lig
Derivado de aminoácido
 N,N-dimetilanilina

Review of asymmetric Heck: Chem. Rev. 2003,103,2945

 Reacción de Heck enantioselectiva en síntesis total
La (+)-Xestoquinona fue aislada de la esponja Xestospongia sapra Pacífico y es un potente
inhibidor irreversible tanto de la proteína tirosina quinasa oncogénica pp60v -src codificada por el
Rous virus del sarcoma y la quinasa del factor de crecimiento epidérmico humano (EGF). La
primera síntesis total involucra dos reacciones de Heck; la primera es enantioselectiva para dar
un centro cuaternario y la segunda da un segundo anillo de 6 miembros.

(+)-Xestoquinona

J.Am.Chem.Soc.,1996,118,10766
 ENANTIOSELECTIVIDAD
Un problema con la inducción de la selectividad es que el ligando está en el lado
opuesto al nucleófilo. Los ligandos voluminosos pueden ayudar a resolver este
problema y tener un centro estereogénico en el sustrato o en el nucleófilo.

Estereocentro en el sustrato
Estereocentro en el nucleófilo
 Sustitución alılica en síntesis total

La (-)-Swainsonina se puede aislar de locoweeds; en el ganado que causa síntomas

similares al de las vacas locas, al consumir plantas enfermas (EEB) y de ahí el
nombre de la española por loco. En los seres humanos presenta actividad anticáncer,
antiviral e inmuno-reguladoras.

Meso
Proceso de desimetrización

(-)-Swainsonina

J.Org.Chem.,2002,67,4325. Para la desimetrización véase también J.Org.Chem., 1998,63,1339

 Otras reacciones enantioselectivas catalíticas
En la actualidad hay un gran número de reacciones enantioselectivas más las que se
inventen/desarrollen todo el tiempo. Es muy poco probable que la investigación en
este campo vasto y fascinante disminuirá en un futuro previsible. Debería ser posible
el poder desarrollar variaciones enantioselectiva de la mayoría de las reacciones. Un
ejemplo de una variación quiral del catalizador de Schrock en la reacción de
metátesis. La reacción implica una desimetrización por una reacción selectiva en un
alqueno disustituido
 Resumen de métodos para la síntesis estereoselectiva

Método Ventajas Desventajas Ejemplos

Resolución Disponibles ambos Rendimiento máximo 50 % Síntesis de (-)-propranodiol
enantiómeros
Síntesis asimétrica Se garantiza un 100% ee Con frecuencia solo está Síntesis de (R)-sulcatol
(chiral pool) disponible un enantiómero
Auxiliar quiral Con frecuencia excelentes Se necesitan pasos extra Oxazolidinonas
ee para introducir y remover al
Se basa en el agente de auxiliar quiral
resolución
Reactivo quiral Con frecuencia excelentes Solo unos pocos reactivos Alpino-borano, reactivos de
ee son exitosos y con alilación de Brown
La estereoselectividad frecuencia lo mismo pasa
puede ser independiente con solo unos pocos
del control en el sustrato sustratos
Catalizador quiral Económica, solo pequeñas En realidad solo unas pocas Hidrogenación asimétrica;
cantidades de material reacciones son exitosas; con epoxidación de Sharpless
usado son reciclables frecuencia a una falta de
generalidad del sustrato
 Reservorio quiral (chiral pool)
AMINOÁCIDOS HIDROXIÁCIDOS CARBOHIDRATOS TERPENOS ALCALOIDES
L-alanina Ácido L-láctico D-arabinosa l-borneol Cincodina
L-arginina Ácido D-láctico Ácido L-ascórbico Endo-3-Bromo-d- Cinconina
alcanfor
D-asparagina Ácido (S)-málico Ácido D-ascórbico d-canfeno D-(+)-efedrina
L-asparagina Ácido 3(R)-hidroxibutírico a-cloralosa d-alcanfor l-nicotina
Ácido L-aspártico Ácido L-tartárico Diacetona-a-glucosa Ácido d-canfórico Quinidina
L-cisteína Ácido D-tartárico D-fructosa Ácido d-10- Quinina
canforsulfónico
Ácido L-glutámico D-treonina Ácido d-3-careno D-(+)-seudoefedrina
L-isoleucina L-treonina D-galactónico l-carvona L-(-)- seudoefedrina
L-glutamina g-lactona d-citronelal
L-leucina D-galactosa d-fencona
L-lisina Ácido D-glucoheptónico d-isomentol
L-metionina Ácido a-D- d-limoneno
glucoheptónico
L-omitina Ácido D-glucónico l-limoneno
L-fenilalanina Ácido L-glucónico l-mentol
D-fenilglicina D-glucosamina d-mentol
L-prolina D-glucosa l-mentona
Ácido L-piroglutárico D-glucorona Nopol
L-serina Ácido D-glucónico (-)-a-felandreno
L-triptofano L-glutamina (-)-a-pineno
L-tirosina ÁcidoD-quínico (+)-a-pineno
L-valina D-manitol (-)-b-pineno
D-manosa (R)-(+)-pulegona
D-ribolactona
 ORGANOCATALISIS
En química orgánica, el término Organocatálisis (una concatenación de los términos "orgánico" y
“catalizador") se refiere a una forma de catálisis, por lo que la rapidez de una reacción química
se incrementa por un catalizador orgánico, lo que se conoce como un "organocatalizador" que
consiste en carbono, hidrógeno, azufre y otros elementos no metálicos que se encuentran en los
compuestos orgánicos. Debido a su similitud en composición y descripción, que se confunden a
menudo como un nombre poco apropiado para las enzimas debido a su efectos comparables
sobre la rapidez de reacción y las formas de la catálisis involucradas. Los organocatalizadores
que muestran la funcionalidad de amina secundaria pueden ser descritos al realizar su catálisis
como una enamina (al formar cantidades catalíticas de una enamina activa como nucleófilo) o la
catálisis de una sal de iminio (por la formación de cantidades catalíticas de una sal de iminio que
funciona como un electrófilo activado). Este mecanismo es típico para una organocatálisis
covalente. La unión covalente del sustrato normalmente requiere emplear altas cantidades del
catalizador (para la catálisis de la prolina es usual usar 20-30 en % mol). Interacciones no
covalentes tales como puentes de hidrógeno facilita el emplear bajas cantidades del catalizador
(hasta 0.001 % en moles). La organocatálisis ofrece varias ventajas:
1) No hay necesidad para la catálisis empleando metales, por lo que esto representa una
contribución a la química verde. En este contexto, se han utilizado ácidos orgánicos simples
como catalizadores para la modificación de celulosa en agua, es escala de varias toneladas.
2) Cuando el organocatalizador es quiral se abre la posibilidad a la catálisis asimétrica, por
ejemplo el uso de prolina en las reacciones aldólicas
1. Berkessel, A., Groeger, H. (2005). Asymmetric Organocatalysis. Weinheim: Wiley-VCH.
List, B. (2007).
2. "Organocatalysis". Chem. Rev. 107 (12): 5413–5883.
3. P. I. Dalko, L. Moisan, Angew.Chem. Int. Ed . 2001, 40, 3726 -3748 and Angew. Chem.
Int.
4. Ed. 2004, 43, 5138–5175.
5. M.J. Gaunt, C. C.C. Johansson, A. McNally, N.T. Vo, "Enantioselective organocatalysis"
Drug Discovery Today, 2007, 12(1/2), 8-27.
6. D. Enders, C. Grondal, M. R. M. Hüttl, review: "Asymmetric Organocatalytic Domino
7. Reactions", Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1570–1581.
Síntesis de Justus von Liebig de oxamida de diciano y agua representa la primera reacción
organocatalítica, empleando acetaldehído como el primer "organocatalizador" puro descubierto,
el cual actúa de manera similar a los entonces llamados "fermentos" , las cuales ahora se
conocen como enzimas.
Justus von Liebig, Annalen der Chemie und Pharmacie,1860,113,246-247
Organocatalizadores para la síntesis asimétrica se pueden agrupar en varios tipos:

Biomoléculas: en particular, prolina, fenilalanina. Las aminas secundarias en general.Los

alcaloides cincona, y cietos oligopéptidos.

Catalizadores sintéticos derivados de biomoléculas.

Catalizadores de enlace de hidrógeno: incluyendo TADDOLS , derivados de BINOL como

Nobin y organocatalizadores basados en tioureas (S. Bertelsen , K. A. Jørgensen, Chem.Soc.
Rev.,2009,38,2178-2189).

Derivados de imidazolidinona (también llamados organocatalizadores MacMillan): son

catalizadores adecuados para muchas reacciones asimétricas, tales como reacciones
asimétricas DA.
Catalizadores de imidazolidinona

1ª. generación 2ª. generación

El primero de estos compuestos fue un derivado de la biomolécula fenilalanina la
cual se obtuvo en dos pasos químicos (amidación con metilamina seguido de una
reacción de condensación con acetona), lo cual deja intacta la quiralidad

J.Am.Chem.Soc., 2000,122,4243-4244
Este catalizador funciona por formación de una sal de iminio con los grupos carbonilos de
aldehídos (enales) (enonas) α,β-insaturados, en un equilibrio rápido. La activación de este ion
iminio es similar a la activación de grupos carbonilo por un ácidos de Lewis y mabos catalizadores
disminuyen la energía del LUMO del sustrato

Aldrichimica Acta 39 (3),79

Angew. Chem. Int. Ed. 42 (40): 4955–4957

J. Am. Chem. Soc. 129 (50): 15438–15439.

Organocatalizadores aquirales regulares se basan en compuestos conteniendo
nitrógeno:
1) Como la piperidina, la cual es utilizada en la Condensación de Knoevenagel.
2) DMAP empleada en esterificaciones.
3) DABCO utilizada en la reacción de Baylis-Hillman.
4) Sales de tiazolio, se emplean en la reacción de Stetter.

1) Condensación de Knoevenagel
2) DMAP empleada en esterificaciones actúa como un agente de transferencia de acilo

Esterificación de Steglich
3) DABCO utilizada en la reacción de Baylis-Hillman.

DABCO = 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano
Para arilaldehídos bajo condiciones polares, no polares, y próticas, se ha determinado que
el paso determinante de la rapidez es de segundo orden en el aldeh´dio y de primer orden
en DABCO y acrilato. Con base en estos datos de la rapidez, se ha propuesto el siguiente
mecanismo, que involucra la formación de un hemoiacetal como intermediario:

J. Org. Chem. 2005, 70, 3980.

The First One-Pot Synthesis of Morita-Baylis-Hillman Adducts Starting Directly from Alcohols
L. D. S. Yadav, V. P. Srivasta, R. Patel

Synlett, 2010, 1047-1050

Synthesis of 1,3-Dialkyl-1,2,3-triazolium Ionic Liquids and Their Applications to the Baylis-Hillman Reaction
Y. Jeong, J.-S. Ryu

J. Org. Chem., 2010, 75, 4183-4191.

Octanol-Accelerated Baylis-Hillman Reaction
K.-S. Park, J. Kim, H. Choo, Y. Chong,

Synlett, 2007, 395-398

4) Las sales de tiazolio son reactivos umpolong muy versátiles (equivalentes del anion
acilio), por ejemplo se han aplicado en la reacción de Stetter Reaction:
The First Asymmetric Intramolecular Stetter Reaction

D. Enders, K. Breuer, J. Runsink, Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 1899-1902.

 Una reacción pionera desarrollada en la década de 1970 se llama Reacción de
Hajos-Parrish:

Prolina catalizador
natural quiral 99 %, 93 % ee

Reacción Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert

J. Org. Chem.; 1974, 39,1615-1621

Organocatalysis with proline derivatives: improved catalysts for the asymmetric Mannich, nitro-
Michael and aldol reactions

A. J. A. Cobb, D. M. Shaw, D. A. Longbottom, J. B. Gold, S. V. Ley, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 84-96
Mecanismos de reacción propuestos
Mecanismo de reacción propuesto por el grupo de Barbas en 2000

Ataque por la cara Si

no favorecido

enamina

Ataque Re facial
 Hidrogenación organocatalítica
Un desarrollo reciente es hacer uso de pequeñas moléculas orgánicas para lograr
hidrogenación
• Inspirar por la naturaleza
• Basado en la formación de un ion de iminio altamente reactivo (esta es la base de
muchas reacciones organocatalíticas)

Catalizador 10 %
Fuente de hidrógeno 1 eq.
 Epoxidaciones organocatalíticas

Al igual que con la mayoría de las reacciones químicas, la epoxidación se ha movido hacia la química
"verde" y el uso de sistemas catalíticos que no implican metales de transición. Hay diversos sistemas, y
en particular los catalizadores de Shi y Armstrong se basan en la conversión in situ de cetonas a
especies activas: derivados de dioxirano, quienes son las que en realidad llevan a cabo la reacción de
epoxidación
Cat.
Oxono, K2CO3
DME / H2O, -15 oC

Dioxirano
Reactivo de epoxidación
 Epoxidaciones organocatalíticas

La Compañía Japonesa Tanabe Seiyaku Co., utiliza organocatalisis en la

síntesis de Diltiazem-LMR, un agente usado para la reducción de la presión

Cat. (5 % mol)
Oxono (1 eq), NaHCO3
dioxano/ H2O,

Diltiazem-L

J. Org. Chem., 2002, 67, 4599

 Organocatálisis con ácidos de Lewis
El puente de hidrógeno intermolecular actúa como un ácido de Lewis y activa al grupo
carbonilo
El puente de hidrógeno intramolecular actúa como catalizador, derivado de un producto natural
simple: ácido tartárico. Limpio, verde y eficaz

Puente de H
Intramolecular

Grupo voluminoso
El ataque es por una cara
 Organocatálisis en la adición de Michael

Ahora nuevos catalizadores orgánicos formados por moléculas pequeñas están logrando
resultados notables. La enone es activada por la formación de las especies de sales de
iminio cargadas El catalizador también bloquea una cara de la enona permitiendo ataque
selectivo
 Organocatalisis en la adición de Michael

Los anillos aromáticos, ricos en electrones, se pueden emplear en la adición Michael

El impedimento estérico
da como resultado que
predomine una
conformación
Organocatalisis en la adición de Michael
 Organocatalisis en la adición de Michael

Una reacción interesante es la reacción de Stetter - esta consiste en la adición

conjugada de un grupo acilo sobre un alqueno activado, y procede a través de la
química umpolong (la polaridad inversa del grupo carbonilo)
Organocatalisis en la adición de Michael
 Organocatalisis en la adición de Michael

La funcionalidad tiourea actúa como un ácido de Lewis a través de dos puentes de hidrógeno
La amina activa al nucleófilo y lo posiciona para permitir una buena selectividad

Tolueno, 25 oC, 24 h
 Organocatalisis en la adición de Michael
Ejemplo de una adición conjugada enantioselectiva en una síntesis total

Síntesis de un alcaloide marino del foliacea Bryozoa, Flustramina

(-)-Flustramina B
 Catalisis en síntesis totales

La (R)-Muscona es el principal contribuyente al olor del almizcle, una secreción glandular

del almizcle de ciervos.
• Una versión racémica, sintética, se utiliza en perfumes.

Adición a la Adición
cara Si catalítica
asimétrica
Reacción de Simmons Smith sobre el
dirigida por el OH (control del carbonilo
susutrato)

i. (COCl)2, DMSO; luego Et3N

(R)-Muscona
J. Am. Chem. Soc.,1993,115,1593
 Organocatálisis y la reacción de Diels-Alder

Aminas secundarias pueden catalizar ciertas reacciones de Diels-Alder. La reacción

transcurre a través de la formación de una sal de iminio. Esta especie cargada disminuye la
energía del LUMO, con lo que se cataliza la reacción. La adición se lleva sobre la cara del
dienófilo que esta bloqueada, lo cual permite una alta selectividad
 Un ejemplo de una reacción de hetero-Diels-Alder
El aldehído es el dienófilo y la contraparte es un dieno rico en electrones. El
catalizador es una amina, la cual actúa como un ácido de Lewis a través de
dos enlaces de hidrógeno
 Otra reacción hetero-Diels-Alder
Este ejemplo es muy similar a la reacción anterior, pero ...
Se cree que sólo un enlace de hidrógeno se coordina con el aldehído y el otro se
utiliza para formar un ambiente rígido quiral para la reacción