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REVISIÓN
y es muy poco soluble a pH fisiológico. Por este en el estado de oxidación, y que los mismos son cata-
motivo, los organismos vivos se valen de proteínas lizados por diversas enzimas fundamentales para su
para transportarlo y almacenarlo de manera que no transporte al interior del organismo1 (Fig. 1).
sea tóxico3.
Transporte a través de la membrana
ABSORCION INTESTINAL apical de los enterocitos
La absorción de hierro se define como el pasaje El hierro de la luz intestinal debe encontrarse en
desde la luz intestinal hacia la circulación a través estado ferroso (Fe2+) para poder atravesar la mem-
de los enterocitos. Se realiza principalmente en el brana apical del epitelio de la mucosa intestinal. Para
duodeno y el yeyuno proximal, cuyas mucosas po- ello, el ion férrico (Fe3+) de los alimentos es reducido
seen microvellosidades que maximizan la superficie por una enzima que se encuentra en dicha membrana,
absortiva5. Allí también existen integrinas que faci- llamada citocromo B duodenal (DCYTB = duodenal
litan la unión y la posterior transferencia del metal cytochrome B). Esta enzima utiliza los electrones del
al interior de las células2. NADP+ citosólico para dicha reacción1.
El hierro de los alimentos se encuentra en forma El hierro reducido es transportado al interior del
hemínica (10%) y no hemínica o iónica (90%). El me- enterocito por la proteína conocida como transpor-
canismo de absorción del hierro hemínico permanece tador de metales divalentes (DMT1 = divalent metal
aun poco conocido.5 Se propuso que la proteína de transporter-1). Además de Fe2+, esta proteína puede
membrana HCP1 (heme carrier protein-1)6 mediaba transportar zinc, manganeso, cobalto, cadmio, cobre,
su absorción, pero luego se demostró que la función niquel y plomo 5. DMT1, conocida también como
principal de esta proteína es transportar folato7. Se Nramp1 (natural resistance associated macrophage pro-
sabe que el complejo hierro-protoporfirina ingresa al tein-1), es una glicoproteína altamente conservada con
enterocito en forma directa, y en su interior el hemo 12 dominios transmembrana. La síntesis de DMT1 y
es clivado enzimáticamente por la hemoxigenasa de DCYTB es fuertemente inducida por la deficiencia
(HO1). Luego, el hierro así liberado ingresa a una vía de hierro, a través de los elementos respondedores
común con el hierro no hemínico. El descubrimiento al hierro (IRE = iron responsive element) de sus respec-
de proteínas exportadoras del grupo hemo, como tivos ARNm3, 9, 10. El factor inducible por la hipoxia
FLVCR (feline leukemia virus subgroup C receptor), (HIF = hypoxia inducible factor), por la vía de HIF-2a,
plantea la posibilidad del pasaje de hemo intacto del activa la expresión de DCYTB y DMT1 en el duodeno
enterocito hacia el plasma8. para aumentar la absorción de hierro10.
Por otro lado, el mecanismo de absorción del hierro DMT1 es el único importador de hierro conocido.
iónico ha sido bien estudiado. Se sabe que su pasaje Se expresa en la membrana exterior de los enterocitos
a través de las membranas celulares requiere cambios y en la membrana de los endosomas de todas las cé-
lulas1. Actúa por un mecanismo acoplado a protones, en el gen de la hefaestina, ubicado en el cromosoma
que son provistos por el ácido gástrico que llega a la X, presentan anemia moderada a severa, microcítica
primera porción del duodeno donde DMT1 se expresa e hipocrómica, ligada al sexo11.
en forma más activa. El tratamiento con antiácidos o
con bloqueantes de la secreción ácida gástrica inter-
fiere con la absorción de hierro, ya que disminuye la
disponibilidad de protones5. REGULACIÓN POR PARTE DE LA HEPCIDINA
Hasta el 2009 se describieron tres casos con mu- No existe un mecanismo por el cual los orga-
taciones del DMT1 en humanos. Todos presentaban nismos puedan eliminar el hierro en exceso, por lo
anemia microcítica hipocrómica debida a una dismi- tanto la sobrecarga del mismo sólo puede ser evitada
nución en la utilización del hierro por los precursores mediante una delicada regulación de la absorción
eritroides, saturación de transferrina elevada, ferriti- intestinal y del reciclaje que realizan los macrófagos3.
na sérica levemente aumentada, hepcidina urinaria La hepcidina es una molécula reguladora central de
normal o baja, y sobrecarga de hierro en hígado. Este la homeostasis sistémica del hierro. Fue aislada y
cuadro se había observado en modelos animales con caracterizada en el 2001, por dos grupos de investi-
mutación del gen DMTl pero, a diferencia de los gadores simultáneamente12 ,13 ,14. Está codificada por el
humanos, sin aumento del hierro hepático11. gen HAMP, ubicado en el cromosoma 19q13. Pertenece
Una vez en el interior del enterocito, el hierro se a la familia de las defensinas y su nombre se debe a
une a la proteína citosólica duodenal mobilferrina2. hep por hepatocito y cidina por su actividad antimi-
A partir de allí puede ser exportado al plasma donde crobiana. La importancia de esta proteína se puso en
es captado por la transferrina (Tf), que es su proteína evidencia en modelos de ratones transgénicos y en
de transporte, o ser incorporado a la ferritina intra- patología humana con fenotipos severos de sobrecarga
celular para su almacenamiento4. de hierro, por deleciones del gen HAMP que producen
tanto deficiencia como exceso de función1.
La hepcidina es una hormona sintetizada principal
Transporte del hierro no hemínico a través de pero no exclusivamente en el hígado. Un pre-propép-
la membrana basolateral de los enterocitos tido de 84 aminoácidos sufre un clivaje postraduccio-
La salida del hierro al compartimiento extracelular nal dando una molécula activa de 25 aminoácidos con
se realiza por medio de la ferroportina (FPN), única 8 residuos cisteína, importantes para la formación de
proteína exportadora conocida. Se encuentra en todas los puentes disulfuro. Circula en el plasma unida a
las células que deben exportar hierro, incluyendo la alfa-2-macroglobulina y se elimina con la orina14.
mucosa duodenal, los macrófagos esplénicos y hepá- Se sabe que la hepcidina produce una disminución
ticos, y las células placentarias1, 4. del hierro plasmático porque inhibe su liberación por
Se han publicado casos de pacientes con anemia las células, especialmente enterocitos y macrófagos.
moderada por mutaciones en el gen de la FPN con Cuando la hepcidina se une a la ferroportina hace
pérdida de su función11. que ésta sea fosforilada, internalizada, ubiquitinizada
La FPN fue descripta en el año 2000, tiene una y posteriormente degradada en los lisosomas. Así
masa de 67 kD, 12 dominios tansmembrana y parece se produce la remoción del exportador del hierro, y
funcionar como un dímero. Existe una importante éste debe permanecer en la célula almacenado como
relación entre la FPN y una familia de oxidasas que ferritina1.
convierten el Fe2+ en Fe3+, para que éste pueda unirse La expresión del gen de la hepcidina aumenta
a la transferrina. Estas ferroxidasas contienen cobre en la inflamación y en la sobrecarga de hierro, y
en su estructura y usan oxígeno como aceptor de disminuye en la anemia, en deficiencia de hierro y
electrones para oxidar el hierro1. En los enterocitos cuando aumenta la eritropoyesis. Así, la hepcidina se
duodenales la hefaestina, homóloga de la cerulo- comporta como un “ferrostato” en el organismo3. La
plasmina, cumple esta función unida a la membrana regulación de su expresión parece realizarse a nivel
basolateral con un anclaje glicosilfosfatidilinositol de la transcripción del gen HAMP.
(GPI). La ceruloplasmina plasmática tiene importan-
cia como ferroxidasa en relación con la exportación
de hierro de macrófagos y hepatocitos5, 11. Regulación positiva de la expresión de hepcidina
El gradiente químico generado por la oxidación
del hierro constituye la fuerza que impulsa el egreso Contenido de hierro corporal
del hierro mediado por la ferroportina. En ausencia La sobrecarga de hierro induce un aumento en
de hefaestina, el hierro no puede ser exportado y la síntesis de hepcidina. El mecanismo que regula
permanece en la mucosa intestinal1. Ratones mutantes la expresión génica de la hepcidina no está comple-
fisiología y patología del hierro 51
tamente elucidado, pero se sabe que tres proteínas de co-receptor de BMPR. Éste puede seguir actuando
individualmente o asociadas entre sí participan en la en menor medida en la expresión del gen HAMP17.
regulación. Son la hemojuvelina (HJV), el receptor En condiciones normales, matriptasa-2 regula nega-
de transferrina-2 (RTf2) y la proteína de la hemo- tivamente la síntesis de hepcidina. En pacientes con
cromatosis hereditaria (HFE). mutaciones en TMPRSS6 se observó anemia ferropé-
Estas proteínas parecen depender de la vía de nica refractaria al hierro (IRIDA= iron-refractory iron
señalización que involucra al receptor de las proteí- deficiency anemia), con microcitosis e hipocromía pero
nas morfogénicas óseas (BMPs = bone morphogenic con niveles elevados de hepcidina en orina18, 19, 20, 37.
proteins) y SMAD4, una proteína que modula la Esta anemia no responde al tratamiento con hierro
actividad de ligandos del TGF-b (transforming growth oral y tampoco en forma completa a la administración
factor beta). En este mecanismo la proteína BMP6, de hierro parenteral. Los niveles elevados de hepci-
cuya expresión génica está directamente regulada por dina explican el defecto en la absorción de hierro en
la cantidad de hierro existente, activa a su receptor estos pacientes11 (Fig. 2).
BMPR y así por la vía de señalización de SMAD4 se Recientemente se identificaron la neogenina y la
activa la trascripción de hepcidina3, 5, 15. furina, que también participan en el clivaje de HJV10.
Se sabe que la HJV se une a la membrana celular Aún no se sabe si la interacción entre HJV, matripta-
con un anclaje GPI y funciona como co-receptor de sa-2 y neogenina, depende de la cantidad de hierro
BMPR, aumentando la eficiencia de interacción de existente o de otras señales16.
BMP con su receptor para estimular la expresión de Las proteínas HFE y RTf2, además de HJV/BMP,
hepcidina. La forma soluble de la HJV, por el contra- son necesarias para la regulación de la síntesis de
rio, actúa como un antagonista del BMPR16. Se han hepcidina.
comunicado casos de Hemocromatosis Hereditaria HFE interacciona normalmente con el receptor
tipo 2 (juvenil) por mutaciones en el gen de HJV, de transferrina-1 (RTf1), cuando la Tf circulante no
que conducen a la falta de expresión de hepcidina tal está saturada con hierro. Cuando la Tf se encuentra
como sucede con la mutación del gen HAMP. saturada (holoTf), ésta aumenta su afinidad por RTf1
Por acción de la serinoproteasa matriptasa-2 (cuyo y se une al mismo desplazando a HFE. Entonces,
gen es TMPRSS6), la HJV se libera de la membrana HFE interacciona con RTf2 y el complejo así formado
celular y pasa a ser soluble perdiendo su actividad activa la señalización vía HJV/BMP.
Si los genes HFE o RTf2 están mutados, se desre- expresión de DCYTB y DMT1 en el duodeno para
gula la expresión de hepcidina y se produce sobrecar- aumentar la absorción de hierro. En condiciones nor-
ga de hierro21. Mutaciones en el gen que codifica HFE males, la presencia de suficiente cantidad de oxígeno
llevan a la Hemocromatosis Hereditaria tipo 1, siendo hace que propilhidroxilasas dependientes de hierro
la más común una mutación puntual que impide el modifiquen el HIF y éste interactúe con el factor
correcto plegamiento de la proteína10. de von Hippel-Lindau. Esta interacción provoca la
ubiquitinación de HIF y precipita su degradación en
el proteasoma.
Inflamación En condiciones de hipoxia HIF no es degradado
Otra forma de activación de la transcripción de porque las propilhidroxilasas están inhibidas, enton-
hepcidina ocurre en la inflamación, con la consi- ces se trasloca al núcleo del hepatocito y se une al
guiente disminución de la absorción intestinal de promotor de la hepcidina (HAMP) para suprimir su
hierro y retención del mismo en los macrófagos. expresión. De este modo también aumenta la absor-
La Interleukina 6 (IL6), por la vía de STAT3, es la ción y la movilización de hierro, independientemente
responsable de activar al promotor del gen HAMP8. del estado de las reservas en el organismo10.
Las características de la anemia de la inflamación, Es posible que el efecto principal de la hipoxia en
con disminución de la absorción intestinal de hierro, la homeostasis del hierro sea aumentar la producción
ferremia baja y aumento de hierro en los macrófágos, de eritropoyetina, con el consiguiente estímulo para
son consecuencia del aumento en la producción de el desarrollo de la progenie eritroide e inhibición
hepcidina3. La hipoferremia sería un componente de de la síntesis de hepcidina por los factores GDF15 y
la inmunidad innata para limitar la disponibilidad TWSG1 sintetizados por los eritroblastos16.
de hierro a los microorganismos8, 16. Por otro lado, HIF, por la vía de HIF-2a, activa la expresión del
se sabe que los pacientes con enfermedad renal en ARNm de eritropoyetina tanto en hepatocitos como
diálisis cursan un proceso inflamatorio crónico, con en fibroblastos intersticiales de la corteza renal35, 36.
altos niveles de citoquinas que estimulan la expresión
de hepcidina22.
ERIPTOSIS Y RECICLAJE
El reciclaje del hierro hemínico, de los glóbulos
Regulación negativa de la síntesis de hepcidina rojos senescentes, constituye la fuente principal de
hierro para la eritropoyesis. Los macrófagos hepáticos
Actividad eritropoyética y esplénicos son los encargados de esta tarea10.
El aumento de la actividad eritropoyética es un Durante su vida los glóbulos rojos acumulan cam-
potente inhibidor de la síntesis de hepcidina, sin bios bioquímicos en su superficie, tales como peroxi-
embargo no es la eritropoyetina la que ejerce direc- dación de lipoproteínas de membrana, pérdida de re-
tamente dicho efecto. siduos de ácido siálico y formación de neoantígenos de
En las anemias con eritropoyesis ineficaz, son las senescencia, como la Banda 3 modificada. La eriptosis
proteínas GDF15 (growth differentiation factor 15) y se caracteriza por contracción de la membrana del
TWSG1 (twisted gastrulation) las propuestas como eritrocito y externalización de fosfatidilserina, que es
responsables de la supresión de síntesis de hepcidi- reconocida por su receptor específico en la membrana
na14. GDF15, miembro de la familia de TGF-b, es se- de los macrófagos (CD36). Los eritrocitos fagocitados
cretada por los eritroblastos en sus estadíos finales de se fusionan con vesículas endosómicas y con el retículo
maduración10. Se encuentra sobreexpresada cuando endoplásmico, donde se encuentra un complejo enzi-
hay expansión de la masa de precursores eritroides. mático formado por NADPH-citocromo C reductasa,
Al unirse a su receptor activa una cascada de señales HO1 y biliverdin reductasa3, 11.
que bloquean la transcripción del gen HAMP11. El hierro liberado por el catabolismo del hemo es
Contrariamente a GDF15, TWSG1 es una proteína exportado del macrófago por la FPN. El grupo hemo
sintetizada por eritroblastos inmaduros en los esta- puede ser transferido directamente a la circulación
díos tempranos de la eritropoyesis10. Se une a BMPR e por FLVCR, un exportador específico del mismo
interfiere con la activación de esta vía para la síntesis que también desempeña un papel importante en la
de hepcidina14. homeostasis del hierro en los eritrocitos inmaduros y
en los hepatocitos. El grupo hemo que abandona las
células es fijado por la hemopexina y transportado
Hipoxia al hígado para su catabolismo10.
HIF tiene un papel preponderante en la absorción La FPN exporta el hierro de los macrófagos y
intestinal de hierro. En la ferropenia, HIF activa la hepatocitos estabilizada en sus membranas por la
fisiología y patología del hierro 53
La apoTf permanece unida al RTf1 en el interior Otro destino del hierro en la mitocondria es el
del endosoma a pH ácido, y el complejo es reciclado ensamblaje de los ISC. Estos complejos poseen una
a la superficie celular. En el exterior, el pH neutro estructura compuesta por cationes (Fe 2+ o Fe 3+) y
permite la disociación y posterior liberación de la aniones (S2-), y tienen como función ser cofactores de
apoTf al plasma. El ciclo entero de Tf-RTf se completa enzimas, de proteínas transportadoras de electrones
en pocos minutos y se repite 100 a 200 veces durante en la mitocondria, citosol y núcleo, y de componentes
la vida media de la Tf en circulación1. de la cadena respiratoria y fotosintética. También
son sensores de la cantidad de hierro corporal3. Su
estructura es relativamente simple pero su ensamblaje
DESTINO DEL HIERRO MITOCONDRIAL: es complejo y altamente regulado28. Se realiza en la
BIOSÍNTESIS DE HEMO Y DE COMPEJOS Fe-S mitocondria y en el citosol por maquinarias diferen-
En las células eritroides, la mayor parte del hierro tes, cuyas deficiencias pueden ser causa de anemia.
exportado de los endosomas se destina a la mitocon- La glutaredoxina es una enzima dadora de electrones,
dria. La mitoferrina es la responsable de transportar que participa en la biogénesis de ISC cuando aumenta
el hierro a través de la membrana mitocondrial in- la cantidad de hierro en las células3, 27.
terna, para que sea utilizado en la síntesis del grupo Mutaciones en los genes ALAS2, ABCB7, o GRLX5
hemo y de los complejos hierro-sulfuro (ISC = iron (presentes en el cromosoma X) son causa de anemia
sulfur clusters), así como formar parte de la ferritina sideroblastica hereditaria por depósito intramitocon-
mitocondrial. drial de hierro27.
La síntesis del hemo se realiza con la participación En la mitocondria se encuentra un tipo de ferriti-
de ocho enzimas, algunas localizadas en la mitocon- na cuyo papel no está del todo aclarado. Se cree que
dria y otras en el citosol. El primer paso es catalizado es una forma de protección contra un eventual daño
por la 5-aminolevulínico-sintetasa (ALAS), que pro- oxidativo mediado por el hierro3.
duce la condensación de glicina y succinilCoA para
formar ácido 5-aminolevulínico (ALA). Esta enzima
está codificada por dos genes diferentes: ALAS1 en HIERRO DE RESERVA
el cromosoma 3, y ALAS2 en el cromosoma X con Los macrófagos son células capaces de almacenar
expresión exclusivamente eritroide. La regulación el hierro proveniente de eritrocitos senescentes, de cé-
de estos genes es esencial para el control de la sín- lulas apoptóticas, del plasma y también de bacterias.
tesis del hemo, que a su vez ejerce una regulación El hierro se almacena en el citosol de los macrófagos
negativa sobre ALAS1 en el hígado inhibiendo su en forma de ferritina, y la degradación de ésta en los
transcripción, traducción y localización mitocondrial. lisosomas da origen a la hemosiderina8.
En cambio, ALAS2 está regulado en las células eri- La ferritina es un heteropolímero proteico, con un
troides por la cantidad de hierro presente.3 Una vez peso molecular de 450 kDa, sintetizado por eritro-
sintetizado, ALA es transportado al citosol donde blastos, epitelio de la mucosa intestinal, macrófagos
luego de cuatro reacciones enzimáticas más se forma y hepatocitos. Se encuentra dentro de las células y
protoporfirinógeno. Éste es transformado en la mi- también en el plasma. La apoferritina se compone
tocondria en Protoporfirina IX (PPIX). La deficiencia de 24 subunidades, siendo éstas de tipo H y L, en
de cualquiera de las enzimas que participan en este cantidades relativas que dependen de cada tejido.
proceso, excepto ALAS, es causa de porfiria por toxi- En corazón y riñones es rica en subunidades H, en
cidad directa de las porfirinas27. cambio predominan las subunidades L en hígado y
La ferroquelatasa es la enzima involucrada en en bazo. Estas relaciones pueden modificarse en la
la última reacción de la biosíntesis del grupo hemo. inflamación u otras patologías. Sólo la cadena H tiene
Se localiza en la membrana mitocondrial interna y actividad de ferroxidasa1. Las subunidades se ensam-
cataliza la inserción de Fe 2+ en el anillo de PPIX. blan para formar una esfera, con una cavidad central
En la deficiencia de hierro esta enzima incorpora donde puede almacenar hasta 4500 átomos de hierro
zinc a PPIX causando la acumulación de ZnPPIX cristalino en forma oxidada (Fe3+). La ferritina per-
en los eritroblastos. Mutaciones en los genes de mite que el hierro esté disponible para los procesos
ferroquelatasa o de mitoferrina causan la acumula- celulares, y al mismo tiempo mantiene protegidos a
ción de PPIX libre y el desarrollo de Protoporfiria los lípidos, ácidos nucleicos y proteínas de los efectos
eritropoyética3, 5. tóxicos de este metal1, 29. La concentración plasmática
Una vez sintetizado, el hemo se exporta por me- de ferritina es un parámetro de referencia útil para
dio de proteínas de la familia ABC (ATP-Binding estimar la cantidad del hierro de reserva. Por tratar-
Cassette), para unirse en el citosol a las globinas y se de un reactante de fase aguda, su concentración
citocromos. aumenta en los procesos inflamatorios y tumorales.
fisiología y patología del hierro 55
También se observa su aumento en hepatocitopatías, de hierro es la IRP1 [3Fe-4S] la que se unirá con alta
insuficiencia renal e hipertiroidismo. En cambio, las afinidad a las secuencias IRE.
únicas condiciones que pueden acompañarse de un Del mismo modo, IRP2 se une con alta afinidad
descenso en la concentración de ferritina en plasma, a los IRE en condiciones de baja disponibilidad de
además de la deficiencia de hierro, son el hipotiroi- hierro. IRP2 no posee ISC en su estructura, pero tiene
dismo y la deficiencia de ascorbato (vitamina C)30. una secuencia rica en cisteína en su región N-termi-
nal. Esta última es responsable de la degradación de
IRP2, vía ubiquitina/proteasoma, cuando la cantidad
REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS de hierro dentro de la célula es alta27.
INTRACELULAR DEL HIERRO En la deficiencia de hierro, IRP1 e IRP2 se unen
La homeostasis intracelular del hierro se mantie- al IRE en 3´UTR del ARNm de DMT1 y de RTf1, y
ne, al menos en parte, por mecanismos regulatorios al IRE en 5´UTR del ARNm de ferritina, ferroportina
postranscripcionales, a través de los elementos res- y ALAS2. La unión en 3´ previene la degradación
pondedores al hierro (IREs = iron responsive elements) del ARNm, mientras que la unión en 5´ bloquea la
y las proteínas reguladoras del hierro (IRPs = iron traducción del mismo27.
regulatory proteins). En consecuencia, como respuesta a la deficiencia
Los IREs son secuencias de nucleótidos constitui- de hierro se activa la expresión de DMT1 y RTf1 para
das por 28 bases que forman una horquilla o “loop”, favorecer la absorción y transporte, y una menor
que les permite interactuar con las IRPs. Están si- expresión de ferritina, ferroportina y ALAS2 para
tuados en regiones no codificantes del ARNm (UTR favorecer la disponibilidad intracelular por sobre el
5´o 3´) y según su ubicación será el efecto ejercido almacenamiento27.
sobre el mismo. Los IREs 5´ controlan el inicio de la Cuando hay abundante hierro en la célula, IRP1
traducción, mientras que los IRE 3´modulan la esta- tiene su ISC saturado y no puede unirse al IRE, e IRP2
bilidad del ARNm. Las IRPs son moléculas que se es señalizada para su degradación en el proteasoma.
unen al ARNm y actúan como sensores del contenido De este modo se inactiva la unión de ambas IRPs a los
celular de hierro27. Se conocen dos tipos de IRPs, con IREs y se logra un aumento en la síntesis de ferritina
secuencias homólogas pero diferentes propiedades para el almacenamiento y la rápida degradación de
(Fig. 3). RTf127.
La IRP1 es bifuncional y puede actuar como aco- El grupo hemo también participa en la regula-
nitasa o unirse a secuencias IRE, según el número ción de la homeostasis del hierro intracelular. Pue-
de átomos de hierro que posea en el ISC de su sitio de influenciar por sí mismo la expresión de genes
activo. Así, la IRP1 [4Fe-4S] tiene actividad aconitasa; a nivel de transcripción, procesamiento del ARN,
mientras que en condiciones de baja disponibilidad traducción o modificaciones postraduccionales. Es
- Protoporfiria eritropoyética. Mutaciones en el gen 12. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary
de la ferroquelatasa (en 18q22). antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem
276: 7806-10, 2001.
- Anemia microcítica hipocrómica hereditaria. Muta- 13. Krause A, Neitz S, Mägert HJ, et al. LEAP-1, a novel highly
ciones en los genes codificantes para DMT1, FPN, Tf, disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial acti-
ceruloplasmina y matriptasa 2 (IRIDA). vity. FEBBS Lett 480: 147-50, 2000.
Si bien aún no se han comunicado casos en hu- 14. Nemeth E, Ganz T. The role of Hepcidin in Iron Metabolism.
manos, se conocen modelos animales con anemia Acta Hematol 122: 78-86, 2009.
15. Piperno A, Mariani R, Trombini P, Girelli D. Hepcidin mo-
por mutaciones en genes de DCYTB, hefaestina, dulation in human diseases: From research to clinic. World J
mitoferrina (protoporfiria eritropoyética), RTf1 y Gastroenterol 15: 538-551, 2009.
STEAP35, 11. 16. Nemeth E. Targeting the hepcidin-ferroportin axis in the
diagnosis and treatment of anemias. Adv Hematol 2010;
2010:750643. Epub 2009 Dec 24.
ABSTRACT 17. Ramsay AJ, Hooper JD, Folgueras AR, et al. Matriptase-2
Our knowledge about iron physiology has evolved con- (TMPRSS6): a proteolytic regulator of iron homeostasis. Hae-
siderably in the last ten years. From a relatively simple model, matologica 94: 840-9, 2009.
in which absorption was related to transferrin receptor and 18. Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, et al. Mutations in
storage based on ferritin, new evidence has shown that much TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRI-
more complex and highly regulated mechanisms are involved. DA). Nat Genet 40: 569-71, 2008.
According to recent research, specialized cell types and multiple 19. Melis MA, Cau M, Congiu R, et al. A mutation in the TMPRSS6
genetically programmed proteins are required for normal iron gene, encoding a transmembrane serine protease that suppres-
metabolism. Although every single cell in human body needs ses hepcidin production, in familial iron deficiency anemia
iron in one way or another, four cell types have a significant refractory to oral iron. Haematologica 93: 1473-9, 2008.
role in iron metabolism. These cells are the mucosal enterocytes, 20. Lee P. Role of matriptase-2 (TMPRSS6) in iron metabolism.
the macrophages, the hepatocytes and the erythroblasts. The Acta Haematol 122: 87-96, 2009.
identification of proteins such as HFE, TfR2, hemojuvelin, 21. Nemeth E. Iron regulation and erythropoiesis. Curr Opin
hepcidin, ferroportin, hefaestin, matriptase-2, etc, are direct Hematol 15: 169-75, 2008.
findings of research done in the last few years. Some of them 22. Cui Y, Wu Q, Zhou Y. Iron-refractory iron deficiency anemia:
have a role acting as transporters, some others as oxidases or new molecular mechanisms. Kidney Int 76: 1137-41, 2009.
reductases, and all of them participating in the fine regulation 23. Jeong SY, David S. Glycosylphosphatidylinositol-anchored
of iron metabolism. A better understanding of iron physiology ceruloplasmin is required for iron efflux from cells in the
allows for a deeper insight in iron deficiency and overload nervous system. J Biol Chem 278: 27144-8, 2003.
pathology, and also its diagnosis and treatment. 24. Kohgo Y, Ikuta K, Ohtake T, Torimoto Y, Kato J. Body iron
metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J
Key words: Iron, Physiology, Anemia, Hemochromatosis Hematol 88: 7-15, 2008.
25. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood.
Saunders/Elsevier, 7nth Edition, 2009.
BIBLIOGRAFÍA 26. Lewis SM, Bain BJ, Bates I. Dacie and Lewis’ Practical Hae-
1. De Domenico I, McVey Ward D, Kaplan J. Regulation of iron matology. Elsevier Ltd., Tenth Edition. 2006.
acquisition and storage: consequences for iron-linked disor- 27. Sheftel AD, Richardson DR, Prchal J, Ponka P. Mitochon-
ders. Nat Rev Mol Cell Biol 9: 72-81, 2008. drial iron metabolism and sideroblastic anemia. Acta Hae-
2. Testa U. Proteins of Iron Metabolism. Boca Raton, FL: CRC matol 122: 120-133, 2009.
Press, 2002. 28. Lill R. Function and biogenesis of iron-sulphur proteins. Na-
3. Disorders of erythropoiesis, erythrocytes and iron metabolism. ture 460: 831-8, 2009 .
European School of Haematology, Forum Service Editor. 2009. 29. Knovich MA, Storey JA, Coffman LG, et al. Ferritin for the
4. Frazer DM, Anderson GJ. Iron imports. I. Intestinal iron ab- clinician. Blood Rev 23: 95-104, 2009.
sortion and its regulation. Am J Physiol Gastrointest Liver 30. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Prin-
Physiol 289: G631-G635, 2005. ciples and Practice. Elsevier Inc., Fourth Edition. 2005.
5. Andrews, NC. Forging a field: the golden age of iron biology. 31. Brock JH, Halliday JW, Pippard MJ and Powell LW. Iron
Blood 112: 219-30, 2008. Metabolism in Health & Disease. W.B. Saunders, 1994.
6. Shayeghi M, Latunde-Dada GO, Oakhill JS, et al. Identification 32. Camaschella C, Poggiali E. Rare types of genetic hemochro-
of an intestinal heme transporter. Cell 122: 789-801, 2005. matosis. Acta Haematol 122: 140-5, 2009.
7. Qiu A, Jansen M, Sakaris A, et al. Identification of an intestinal 33. McLaren GD, Gordeuk VR. Hereditary hemochromatosis: in-
folate transporter and the molecular basis for hereditary folate sights from the Hemochromatosis and Iron Overload Screening
malabsorption. Cell 127: 917-28, 2006. (HEIRS) Study. Am Soc Hematol Educ Program Book. New
8. Gisbert J, Gomollón F. An update on iron physiology. World Orleans, Louisiana, USA. December 5-8, 2009. Pages 195-206.
J Gastroenterol 15: 4617-26, 2009. 34. Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, et al. Current appro-
9. Graham RM, Chua AC, Herbison CE, et al. Liver iron transport. ach to hemochromatosis. Blood Rev 22: 195-210, 2008.
World J Gastroenterol 13: 4725-36, 2007. 35. Rankin EB, Mangatt PB, Qingdu Liu, et al. Hypoxia-inducible
10. An-Sheng Zhang, Enns C.A. - Molecular mechanisms of normal factor-2 (HIF-2) regulates hepatic erythropoietin in vivo. J Clin
iron homeostasis. Am Soc Hematol Educ Program Book. New Invest 117: 1068-77, 2007.
Orleans, Louisiana, USA. December 5-8, 2009. Pages 207-214. 36. Paliege A, Rosenberger C, Bondke A, et al. Hypoxia-inducible
11. Iolascon A, De Falco L, Beaumont C. Molecular basis of inhe- factor-2a-expressing interstitial fibroblasts are the only renal
rited microcytic anemia due to defects in iron acquisition or cells that express erythropoietin under hypoxia-inducible fac-
heme synthesis. Haematologica 94: 395-408, 2009. tor stabilization. Kidney International 77: 312-18, 2010.