Asam Nukleat Sebagai Sasaran Kerja Obat

Dua asam nukleat, yaitu ADN dan ARN, pantas ditempatkan sebagai inti biologi
dan biokimia kontemporer selama 25 tahun terakhir ini. Strukturnya yang
istimewa serta pengetahuan yang kian meningkat tentang fungsinya yang ruwet
memicu revolusi ilmu pengetahuan utama yang dinamakan ‘biologi molekul’.
Kimia medicinal dan farmakologi molekul berada pada titik pertemuan kimia,
fisika dan biologi molekul, sehingga asam nukleat telah diteliti dan dikenal
sebagai sasaran beberapa kelompok besar obat-obatan. Beberapa antibiotika,
sejumlah zat antiparasit, banyak obat anticoplastika (antitumor), dan kebanyakan
senyawa antivirus melaksanakan kerjanya yang beragam terhadap berbagai fase
fungsi asam nukleat.

Berdasarkan mekanisme molekul, obat yang bekerja terhadap asam nukleat dapat
dikelompokkan dengan cara berikut ini.

1. Obat yang mengganggu replikasi ADN

a. Zat sitostatik peselip: adriamisin, aktinomisin, akridina sintetik, dan
antimalaria kuinolina;
b. Zat pengalkil: zat sitostatik nitrogen mustard;
c. Antimetabolit yang mengganggu sintesis ADN;
d. Zat antibakteri yang mengganggu topoisomerase ADN.
2. Obat yang mengganggu transkripsi dan translasi
a. Antibiotika tetrasiklin, aminoglikosida, dan kloramfenikol; zat sitostatik
kompleks platina dan bleomisin
3. Obat yang mengganggu mitosis
a. Alkaloid sitostatik dari Vinca dan Podophyllum serta maitansina
4. Obat antivirus
a. Zat penghambat ADN polimerase;
b. Zat penghambat timidilat kinase.
1.1 Obat yang mengganggu replikasi ADN
1.2 Obat yang mengganggu transkripsi dan translasi
1.3 Zat sitostatik pengganggu mitosis
1.4 Zat antivirus
Virus berada pada perbatasan antara benda hidup dan benda mati: karena tidak
mempunyai permesinan sintesis yang lengkap, virus hanya dapat berkembang
biak sebagai parasit sel yang sangat tidak lazim. Virus juga dapat dikristalkan,
dan partikel virus atau virion menunjukkan tingkat simetri yang tinggi. Virus
terdiri dari ADN atau ARN (tetapi tidak keduanya) yang menginfeksi,
terselubungi protein pelindung, berbentuk spiral atau bundar yang simetri dan
dapat mempunyai tonjolan seperti ekor atau serabut ekor fagus T4. Perakitan
struktur kompleks seperti ini tidak lagi merupakan perakitan sendiri,
melainkan diatur oleh berbagai enzim dan protein pembantu yang membentuk
jaringan kerja. Replikasi virus juga sangat berbeda dari replikasi yang terjadi
pada yang lainnya seperti virus ARN berantai tunggal, ARN merupakan zat
pemberitanya sendiri yang mengaktifkan ADN polymerase yang diarahkan
oleh ARN. Virus yang terakhir ini dikemal sebagai ‘retrovirus’ karena urutan
protein-ADN-ARN nya kebalikan dari yang biasa. ADN yang dihasilkan
dengan cara terbalik ini kemudian menjadi sablon untuk ARN dan protein
virus. Untuk membentuk virion, virus menggunakan enzim, nukleotida, dan
asam amino sel inang yang terinfeksi. Karena ada penggantian bahan awal
serta akibat daya sintesisnya, sel yang terinfeksi dapat mati, virionnya keluar
untuk menginfeksi sel lain (jalur lisis); atau ADN virus mungkin bergabung
dengan sel yang terinfeksi dengan jalan rekombinasi, kemudian meneruskan
pembuatan virion (virus lisogen). Pada beberapa kejadian, sel inang diubah
menjadi sel kanker yang ganas oleh virus-suatu proses yang benar-benar
sangat menarik. Penemuan baru gen kanker (onkogen) mungkin memberikan
keterangan yang lebih jelas tentang proses karsinogenesis oleh virus.

Suatu pengantar yang bagus untuk virologi dan biokimia virus dapat
ditemukan antara lain dalam buku karangan Stryer (1981).
 Cukup banyak penyakit manusia dan hewan yang disebabkan oleh virus,
mulai dari pilek sampai poliomelitis, rabies, beberapa jenis leukemia, dan
banyak lagi yang lainnya. Karena itu, kemoterapi selektif terhadap penyakit
virus sangat menarik karena tidak semuanya dapat diterapkan pada
imunoterapi. Namun, perkembangan obat antivirus sangat lamban dan selama
bertahun-tahun para peneliti hampir putus asa. Baru pada beberapa tahun
terakhir ini hasilnya cukup menggembirakan, meskipun tidak sebaik
perkembangan kemoterapi bakteri.

Dalam sel inang, virus mengimbas pembentukan cairan enzim yang tidak
dapat dibuatnya sendiri. Yang terpenting dari golongan enzim seperti ini
adalah ADN polimerase, tetapi timidin kinase juga penting. Gangguan
terhadap enzim ini, baik oleh zat penghambat enzim ataupun oleh
antimetabolit penipu, merupakan dasar aktivitas dari banyak obat antivirus.
Dalam hal ini, banyak persaamaan antara senyawa antivirus dan sitostatika
yang digunakan pada pengobatan tumor ganas, aktivitasnya benar-benar saling
tumpang tindih.

1.4.1 Antibiotika

Diantara berbagai antibiotika, rifampisin efektif terhadap virus ADN

seperti VHS dan virus cacar (diyakini telah musnah). Antiobitika ini juga
mencegah perubahan sel ke bentuk tumor ganas akibat virus. Bleomisin
yang pemakaian utamanya adalah sebagai zat antitumor, juga memberikan
harapan sebagai zat antivirus.

1.4.2 Penghambat Enzim dan Antimetabolit

Zat penghambat ADN polimerase virus merupakan senyawa yang telah

dikenal sebagai zat antitumor. Ara-A atau vidarabina sangat aktif terhadap
beberapa infeksi virus herpes simpleks jenis-1 (VHS-1) yang
mengakibatkan bisul kecil-kecil pada bibir, keratitis pada kornea, dan
ensefalitis. Analog zat tersebut, yaitu Ara-C (sitarabina), terutama dipakai
sebagai obat antineoplastika, tetapi turunan 2’-fluoro-5-iodo nya
mempunyai aktivitas yang baik terhadap VHS-1.
Timidilat sintase terlibat dalam biosintesis pirimidina dan dapat
dimanfaatkan oleh antimetabolit yang keliru terambil pada saat
pengambilan metabolit nukleotida yang asli. Penyatuan antimetabolit
seperti ini (yang diperantarai enzim) dengan ADN dan ARN virus akan
menghancurkan virus, serta menghilangkan sifat menginfeksinya. Ini
berbeda dengan cara kerja zat antitumor 5-fluorourasil, yang merupakan
substrat bunuh diri untuk timidilat kinaese dan menonaktifkan enzim
tersebut, jadi menghentikan pemasokan dTTP ke sel tumor.

Idosukridina dan trifluridina terfosforilasi menjadi bentuk aktifnya dalam

sel yang terinfeksi virus, dan menunjukkan dua jenis kekhasannya:
afinitasnya yang lebih tinggi untuk enzim virus, serta kadar fosforilase
yang lebih tinggi dalam sel yang terinfeksi dibandingkan dengan dalam sel
normal. Kedua senyawa ini digunakan secara local pada cedera akibat
VHS-1 dan VHS-2 (yang terakhir menyebabkan herpes kelamin, pada
masa sekarang sedang mencapai tingkat epidemic) dengan cukup berhasil.
Keduanya agak toksik bila dierikan secara parenteral, dan merupakan
antimetabolit yang cukup selektif. Senyawa yang biasa ditemukan,
asiklovir, menunjukkan kekhasan yangunik dan tidak toksis pada
pengobatan infeksi VHS-1, VHS-2, dan varisela (cacar penyakit ruam
saraf). Zat ini adalah turunan guanina, tetapi tidak mempunyai pentose
seperti halnya senyawa serupa, dan terfosforilasi pada gugus OH alkohol
hanya oleh timidilat kinase dari virus. Akibatnya, zat ini tidak teraktifkan
dalam sel yang tidak terinfeksi. Disamping itu, ia juga merupakan
penghambat ADN polimerase dari virus, tetapi tidak segera merintangi
polimerase sel itu sendiri. Karena itu, zat ini merupakan obat yang sangat
tidak toksik [LD50 (mencit) = 1000 mg/kg, i.p] dan tidak terurai karena
metabolisis. Turunan hidroksimetil senyawa asiklovir yang baru, DHPG
(dihidroksi-propoksimetilguanina) bahkan terfosforilasi lebih efisien, dan
aktif terhadap VHS-1, VHS-2, sitomegalovirus, serta virus Epstein-Barr.
Senyawa antiherpes lain yang masih dala penelitian adalah senyawa yang
sangat sederhana, yaitu fosfonoformat.

Terapi AIDS. Sindrom kekurangan kekebalan bukan turunan (acquired

immune deficiency syndrome, AIDS) telah menjadi masalah kesehatan
masyarakat yang serius diseluruh dunia, dan banyak melibatkan kalangan
dokter serta juga orang awam. Penyebabnya adalah virus limfotropik sel-T
pada manusi (human T-Cell lymphotropic virus, HTLV-III, juga disebut
virus HIV) yang merusak sel-T pembantu/pengimbas sistem kekebalan.
Virus ini menyebabkan angka kematian yang cukup tinggi karena
memungkinkan terjadinya infeksi yang selalu mencari kesempatan serta
tumor ganas. Telaah yang dilakukan karena kebutuhan yang mendesak,
masih terbatas. Tetapi, saat ini digunakan suatu senyawa yang dirancang
berdasarkan garis tradisi, yaitu 3’-azido-3’-deoksitimidina (AZT, retrovir)
dalam usaha yang hampir putus asa untuk menanggulangi (tetapi bukan
menyembuhkan) penyakit ini. Nampaknya diperlukan terapi gabungan
 baru antara antivirus dan pemulihan kekebalan agar diperoleh kemajuan
dalam bidang ini, yang diperlukan dengan segera.

1.4.3 Antivirus yang bekeja melalui mekanisme lain

Pada bidang yang tidak begitu penting, dilaporkan ada kemajuan dalam
mengendalikan rhinovirus manusia, yaitu penyebab pilek. Senyawa WIN
52084 mencegah terlepasnya selaput virion (melepaskan selaput
proteinnya)-tahap yang penting dalam penembusan sel inang. Konsentrasi
penghambatan minimumnya hanya 60 nM. Antaraksi senyawa ini dengan
virion nampak pada tingkat atom, sungguh suatu tindakan farmakologi
molekul yang menakjubkan.
Diantara obat yang cara kerjanya tidak tentu, ribavirin bahkan bukan suatu
nukleotida, karena cincin Purina diganti dengan suatu triazola. Zat ini aktif
terhadap VHS-1 dan VHS-2, hepatitis, dan mungkin influenza.
Nampaknya zat ini mempunyai berbagai efek pada replikasi virus,
merintangi sintesis ARN, dan menutupi mARN.
Amantadina (1-amino-adamanta) dan senyawa turunannya dapat diperoleh
di perdagangan untuk pencegahan influenza A.
Amantadina tidak aktif terhadap banyak galur virus influenza; ini
merupakan suatu kekurangan bila diingat betapa beragamnya virus.
Nampaknya, mencegah masuknya ARN virus ke dalam sel inang adalah
dengan mengubah sifat permukaan sel inang. Secara kebetulan ditemukan
bahwa zat ini merupakan obat antiparkinsonisme yang bekerja sebagai zat
perintang kolinergik-efek yang sama sekali tidak berkaitan.
Senyawa antivirus dan antikanker yang sangat sering diberitakan di media
massa adalah interferon, suatu peptida yang terdiri dri kira-kira 150 asam
amino. Zat ini dihasilkan oleh hampir semua sel yang terinfeksi oleh virus
atau terkena zat pengimbas interferon, dan ia melindungi sel terhadap
infeksi virus dengan cara mengubah membran plasma (dengan cara yang
tidak khas). Ia juga mengaktifkan suatu endonuklease yang tidak merusak
mARN virus, dan suatu protein kinase yang menonaktifkan faktor pemulai
sintesis protein, IF-2. Interferon dapat disekat dari leukosit dan sel lain
dengan cara yang sangat sulit dan dengan biaya yang besar, tetapi gen
yang menyandikan sintesisnya baru-baru ini telah dialihkan ke dalam
bakteri dengan teknik ADN rekombinan. Diharapkan bahwa kemudahan
tersedianya interferon akan meningkatkan terapi antivirus dan antitumor
serta memungkinkan pemahaman lebih mendalam tentang mekanisme
pengaturan sel serta proses kekebalan.