Aldosterona, adipocitos e hipertensión

La evidencia emergente implica a la aldosterona en el desarrollo de

resistencia a la insulina, síndrome metabólico e hipertensión resistente a
tratamiento. Sintetizada en las células adrenocorticales, la aldosterona es una
hormona reguladora de la presión arterial que forma parte del sistema renina-
angiotensina-aldosterona (RAAS). La aldosterona ejerce sus efectos
fisiológicos a través del receptor mineralocorticoide (MR), el cual es
expresado en tejidos epiteliales como el túbulo colector renal, el colon y las
glándulas sudoríparas. La activación del MR provoca la inserción de
transportadores que incrementan la reabsorción de sodio y agua. El MR
también se encuentra en tejidos no epiteliales como corazón, vasos
sanguíneos y tejido adiposo. La expresión de MR aumenta en el tejido
adiposo en la obesidad. Los ratones con una dieta rica en grasas no solo
desarrollan obesidad, sino que también incrementan la expresión renal de
MR. El MR une aldosterona y glucocorticoides con alta afinidad. Sin
embargo, los glucocorticoides (cortisol en humanos y corticosterona en
roedores) circulan en concentraciones 100 a 1000 veces más altas que la de
aldosterona (0,1-1 nM). En los tejidos epiteliales, la enzima 11β-
hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II (11β-HSD2) convierte el cortisol en
el metabolito inactivo cortisona, lo cual permite que la aldosterona active
selectivamente al MR. Por otra parte, los adipocitos pueden sintetizar y
secretar aldosterona, la cual puede ejercer efectos autocrinos y paracrinos
que influyen en el tejido adiposo y estructuras locales como los vasos
sanguíneos. El bloqueo del MR reduce efectivamente la presión arterial en
sujetos con hipertensión relacionada con la obesidad al tiempo que beneficia
significativamente al corazón con insuficiencia.
En la corteza adrenal, la biosíntesis de esteroides tiene como precursor al
colesterol. Inicialmente, el colesterol es convertido en pregnenolona por la
enzima mitocondrial P450scc codificada por el gen CYP11A1. La etapa
final es catalizada por dos enzimas citocromo P450 que se diferencian en su
actividad enzimática, regulación y distribución zonal. La 11β-hidroxilasa
(CYP11B1) sintetiza cortisol a partir del 11-deoxihidrocortisol (DOC) en la
zona fasciculada, mientras la aldosterona sintetasa (CYP11B2) cataliza la
conversión de DOC en aldosterona en la zona glomerulosa. La angiotensina
II (Ang II) y la hiperpotasemia son los principales reguladores de la
producción de aldosterona, mientras la hormona adrenocorticotrópica
(ACTH) y otros péptidos de la proopiomelanocortina, así como la
vasopresina, la dopamina, el sodio, el péptido natriurético atrial, los agentes
beta-adrenérgicos y la somatostatina actúan como moduladores menores. La
Ang II se une a receptores acoplados a proteína G (ATR) que activan a la
fosfolipasa C, la cual hidroliza PIP2 a IP3 incrementando la concentración
intracelular de iones Ca2+ que a su vez activan a la proteína
quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina (CaMK) y la proteína quinasa C
dependiente de diacilglicerol. La ACTH se une a receptores melanocortina
-2 en la superficie celular, lo cual activa a la adenil ciclasa, produce AMPc
y activa a la PKA. La principal acción de la ACTH es en la zona fasciculada
de la corteza adrenal donde estimula la fosforilación -mediada por PKA- de
proteínas esteroidogénicas incluyendo a la reguladora aguda de la
esteroidogenesis (STAR), la cual promueve el transporte de colesterol en la
mitocondria. Las reacciones enzimáticas que ocurren en la mitocondria
provocan la síntesis de glucocorticoides.
El tejido adiposo contiene “factores liberadores de mineralocorticoides” que
estimulan la síntesis de aldosterona en las células adrenocorticales
incluyendo la producción de aldosterona en ratas espontáneamente
hipertensas. Los factores derivados del adipocito median sus efectos a través
de las rutas de señalización Wnt y ERK1/2-proteina quinasa activada por
mitogenos (MAPK), lo cual resulta en un incremento de la expresión de la
proteína STAR y de la sensibilización a la Ang II. Dado que hay adipocitos
localizados en las glándulas adrenales, los factores liberados por ellos
pueden influir en la función de las adrenales de una manera paracrina. En
este sentido, hay tres factores derivados del adipocitos bien caracterizados
que influyen en la secreción de aldosterona: leptina, adiponectina y CTRP-
1 (complement-C1q TNF-related protein-1).
La leptina es una proteína de 16 kDa codificada por el gen Ob y secretada
principalmente por el tejido adiposo blanco, pero también puede ser
secretada en pequeñas cantidades por otros tejidos como la glándula
mamaria, el estómago, el músculo esquelético, la médula ósea, la placenta y
tejidos fetales. Los niveles plasmáticos de leptina son significativamente
elevados en la mayoría de individuos obesos y se correlacionan con el índice
de masa corporal. Numerosas investigaciones clínicas y en modelos
animales implican a la leptina en la patogénesis de las enfermedades
cardiovasculares relacionadas con la obesidad. Los individuos obesos
pueden desarrollar “resistencia a la leptina” donde se vuelven insensibles a
los efectos metabólicos de la leptina, pero no a los efectos sobre el sistema
cardiovascular. Por otra parte, en un estudio reciente sugiere que la leptina
regula directamente la secreción de aldosterona por las adrenales. Esta
investigación demostró que: a) el receptor de leptina y la CYP11B2 son co-
expresados en células de la zona glomerulosa adrenal en humanos y
roedores; b) la reducción o el incremento genético de la señal leptina,
respectivamente, previene o aumenta la expresión adrenal de CYP11B2 y la
liberación de aldosterona; c) la leptina endógena o exógena activa
directamente a la CYP11B2, lo cual resulta en un incremento de la
producción de aldosterona por mecanismos dependientes de Ca2+. Esto es
independiente del RAAS y del sistema nervioso simpático.
La adiponectina es una proteína secretada específicamente por el adipocito
con acciones metabólicas y anti-inflamatorias. La adiponectina mejora la
sensibilidad a la insulina y está inversamente asociada con la obesidad y la
resistencia a la insulina. Los receptores de adiponectina están presentes en
las glándulas adrenales en humanos y ratones. En las
células adrenocorticales de ratón, la adiponectina disminuye la producción
de aldosterona y corticosterona. Sin embargo, en células adrenales de rata, la
adiponectina incrementa la esteroidogénesis. Por otra parte, en cultivos de
células adrenocorticales humanas, la adiponectina incrementa la expresión
de STAR y la producción de cortisol, un importante sistema de regulación
pues los glucocorticoides disminuyen la secreción de adiponectina por los
adipocitos.
La CTRP-1 es un paralogo de la adiponectina con 30-50% de secuencia
homóloga y algunas propiedades bioquímicas de la adiponectina. La CTRP-
1 es primariamente -y altamente- expresada por células de la
fracción vascular del estroma del tejido adiposo y también específicamente
expresada en la zona glomerulosa de la corteza adrenal en humanos y
roedores. La evidencia reciente indica que la CTRP-1 regula la producción
adrenal de aldosterona a través de un incremento en los niveles
intracelulares de Ca2+ y la inducción de la expresión de CYP11B2. Más aún,
la CTRP-1 no incrementa la transcripción de CYP11B1, la enzima
responsable de la síntesis de glucocorticoides. La secreción de aldosterona
inducida por la CTRP-1 es independiente del mecanismo de regulación
mediado por la Ang II. La mayoría de estudios indican que los niveles
circulantes de la CTRP-1 aumentan en la obesidad. Adicionalmente, los
pacientes con síndrome metabólico y diabetes tipo 2 tienen niveles
circulantes elevados de la CTRP-1 en comparación con individuos sanos.
Los niveles circulantes de la CTRP-1 también aumentan en pacientes
hipertensos no obesos.
La producción extra-adrenal de aldosterona puede representar importantes
mecanismos reguladores locales. En el sistema cardiovascular, la
maquinaria para la producción de aldosterona se encuentra en las células
endoteliales y en las células de músculo liso. Los transcriptos de Cyb11b2 se
encuentran aumentados en aorta de ratas espontáneamente hipertensas y la
arteria mesentérica aislada de rata produce aldosterona. El corazón de la rata
también expresa las enzimas esteroidogénicas claves, incluyendo las
enzimas terminales para la síntesis de corticosterona y aldosterona. Los
niveles de aldosterona en el corazón de la rata son aproximadamente 17
veces mayores que en el plasma. En el sistema nervioso central, la P450scc
es expresada en sustancia blanca, neuronas y glias. Cyb11b1 y Cyb11b2
también son expresadas en el cerebro. La proteína Star es altamente
expresada en el cerebro con niveles máximos en el cerebelo. Por otra parte,
los componentes necesarios para la producción endógena de
aldosterona están presentes en los adipocitos de roedores y humanos.
Presumiblemente, las acciones de la aldosterona derivada de
adipocito contribuyen a los efectos de la aldosterona circulante. La secreción
de aldosterona por los adipocitos aumenta en animales obesos y también ha
sido implicada en la enfermedad renal y en la patogénesis de la resistencia a
la insulina en pacientes con enfermedad renal crónica. La aldosterona
derivada del adipocito puede a su vez impactar sobre la biología del adipocito
regulando la adipogénesis de una manera dependiente de MR.
Los mecanismos de regulación de la producción de aldosterona por los
adipocitos incluyen la ruta de señalización calcineurina/factor nuclear de
células T activadas (NFAT) y rutas dependientes de sustancias reactivas de
oxígeno (ROS). En los adipocitos, la señal Ang II/AT1R regula la expresión
de Cyb11b2 y la secreción de aldosterona de una manera dependiente de
calcineurina/NFAT. Adicionalmente, la Ang II estimula la translocación
nuclear de NFAT. Por otra parte, inhibidores de la proteína que transfiere
esteres de colesterol (CETP) incrementan los niveles de las lipoproteínas de
alta densidad. Las investigaciones clínicas de estos inhibidores revelan
hiperaldosteronismo e hipertensión como efectos adversos relevantes. En
los adipocitos humanos, los inhibidores de CETP incrementan la expresión
de CYP11B1, CYP11B2 y STAR. Este incremento está asociado con un
aumento en la generación de ROS y la activación del receptor activado por
proliferación de peroxisomas-gamma (PPAR-γ) y el activador de
transcripción y transductor de señal 3 (STAT3).
Las ROS son reguladores clave de la producción de aldosterona en las
glándulas adrenales. En las células adrenocorticales de humanos y roedores,
la Ang II incrementa los niveles de ROS a través de la regulación positiva de
la NADPH oxidasa, lo cual resulta en un incremento en los niveles de
CYP11B2 y la producción de aldosterona. Este proceso es bloqueado o
atenuado por antagonistas de AT1R y antioxidantes. El H2O2 exógeno
incrementa la actividad CYP11B2, provocando un aumento en la producción
de aldosterona por las células adrenocorticales. Varios reportes demuestran
niveles aumentados de ROS en el tejido adiposo de animales obesos y/o
hipertensos, lo cual apoya la posibilidad de las ROS derivadas de tejido
adiposo como la conexión molecular entre los niveles elevados de
aldosterona y la hipertensión relacionada con la obesidad. Por otra parte,
varios estudios demuestran que los activadores farmacológicos de la AMPK
incrementan la secreción de aldosterona por los adipocitos humanos. Aunque
este efecto inicialmente fue inesperado, los investigadores sugieren que
puede ser un efecto directo sobre el número de mitocondrias y por lo tanto
de la producción de esteroides.
La activación del MR regula importantes funciones fisiológicas en el tejido
adiposo incluyendo la diferenciación de preadipocitos en adipocitos maduros
y la promoción de la inflamación del tejido adiposo blanco a través de la
inducción de citoquinas como la IL-6, el TNF-α y la proteína quimiotáctica
de monocitos (MCP-1), mientras disminuye la actividad termogénica en el
tejido adiposo marrón a través de la disminución de la transcripción de la
proteína desacopladora 1 (UCP-1). Esto sugiere que la sobre activación de
MR en el tejido adiposo dispara efectos deletéreos en el tejido adiposo; en
particular, contribuye a la resistencia a la insulina, al estrés oxidativo y al
desarrollo de complicaciones cardiovasculares asociadas con la obesidad.
En conclusión, dado que los adipocitos pueden regular la secreción local y
adrenal de aldosterona, se puede concluir que los adipocitos son responsables
de la elevación de la presión arterial en la obesidad. La inflamación asociada
con la obesidad contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina. La
aldosterona tiene efectos directos en el tejido adiposo incluyendo la
inducción de resistencia a la insulina e inflamación, lo que sugiere que la
aldosterona puede ser un enlace entre obesidad, resistencia a la insulina e
hipertensión.

Fuente: Dinh AN et al (2016). Adipocytes, aldosterone and obesity-related

hypertension. Journal of Molecular Endocrinology 57: F7-F21.