INTRODUCCIÓN

La enfermedad de orina en jarabe de arce (MSUD por sus siglas en inglés Maple Syrup Urine

Disease), es un error innato del metabolismo caracterizado por acumulación de AA de cadena

ramificada y de alfa cetoacidos ramificados. Fue reportada por primera vez en 1954 por

Menkes quien detectó tres casos en una familia y se describe como “enfermedad

neurodegenerativa” de inicio neonatal y con desenlace letal hacia el tercer mes de vida; los

afectados presentan un olor particular en la orina, semejante al jarabe de arce usado como

alimento.

Como su nombre lo indica, el olor de la orina en la enfermedad de la orina de jarabe de arce

(cetonuria de cadena ramificada) sugiere jarabe de arce o azúcar quemada.

Los aminoácidos ramificados son compuestos con

cadenas laterales (ramificados) que forman parte de las

proteínas (largas cadenas de aminoácidos, entre ellos:

leucina, isoleucina y valina). Los aminoácidos libres

pueden utilizarse para formar otras proteínas nuevas de

nuestro organismo o bien para generar energía. Cada

aminoácido se degrada mediante una serie de reacciones en cadena, formando vías

metabólicas, de manera que cada aminoácido tiene su propia ruta para formarse y para

degradarse. Todas estas reacciones se realizan, gracias a la acción de unas proteínas, las

enzimas, que las facilitan.

Cuando existe un error en el metabolismo, alguna de estas reacciones no se produce con la

debida eficacia y los compuestos anteriores a la reacción se acumulan, mientras que los
posteriores no se sintetizan correctamente. La enfermedad de orina con olor a jarabe de arce

es un defecto del metabolismo de los aminoácidos ramificados, que causa la acumulación de

éstos (leucina, isoleucina y valina) y también la de los cetoácidos ramificados, que huelen a

jarabe de arce (dando nombre a la enfermedad). Estos tres aminoácidos se degradan por rutas

diferentes, pero comparten una misma reacción catalizada por un complejo enzimático, la

deshidrogenasa de los cetoácidos ramificados, que es la que se halla deficiente, causando esta

enfermedad. La leucina y su cetoácido son los compuestos que se acumulan más en esta

enfermedad y también los más tóxicos. Por ello esta enfermedad se denomina también

leucinosis.

Clasificación:

Según la forma de presentación y del patrón de respuesta clínica a la tiamina, administrada

como parte del manejo, la MSUD se puede clasificar en cinco fenotipos, clínicamente

distinguibles los unos de los otros.

CUADRO CLÍNICO

Los síntomas de este trastorno incluyen:

 Coma

 Dificultades alimentarias

 Letargo

 Convulsiones

 Orina con olor similar al jarabe de arce

 Vómitos

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

TRATAMIENTO

ENFOQUE BIOQUÍMICO
El defecto bioquímico incluye el complejo de α-cetoácido descarboxilasa (reacción 2, fig.

29-20). Las concentraciones plasmáticas y urinarias de leucina, isoleucina, valina, α-

cetoácidos, y α-hidroxiácidos (α-cetoácidos reducidos) están altas.

La MSUD es reconocida como una enfermedad hereditaria autosómica recesiva de

distribución multiétnica, con una frecuencia estimada de 1:185.000; el reconocimiento de

variantes fenotípicas más benignas de la enfermedad indicaría que existe un subregistro de

los pacientes afectados.

La leucina, la isoleucina y la valina son AA esenciales de cadena ramificada y constituyen la

mitad de los requerimientos en la dieta de animales superiores; sus funciones biológicas

comprenden la síntesis proteica, la de ácidos grasos y colesterol, la restauración del balance

nitrogenado y un freno del catabolismo que se observa en condiciones como sepsis y

politraumatismo. Su metabolismo incluye incorporación a proteínas y procesos de

degradación oxidativa en las mitocondrias, siendo importantes en el músculo como fuente

alterna de energía, así como en el cerebro, en los riñones, en el corazón y en los tejidos

grasos. Los ácidos a-cetoisocaproico, acetometilisovalérico y a-cetoisovalérico derivados de

la

leucina,

de la isoleucina y de la valina, son alfa cetoácidos ramificados que se metabolizan en el

hígado para producir cuerpos cetónicos y derivados coenzima A (CoA); en la figura 1 se

representan las vías para su degradación fisiológica.

Tras ingresar a la célula a través de un transportador L independiente de sodio, los

aminoácidos de cadena ramificada realizan tres pasos: inicialmente se presenta

descarbamilación citosólica o mitocondrial, que da como producto a los aminoácidos de

cadena ramificada; enseguida transcurre proceso de descarboxilación oxidativa mitocondrial

catalizado por un complejo enzimático de BCKA-deshidrogenasas, que da como resultado

subproductos derivados de CoA de cadena ramificada y en un tercer paso, son metabolizados

mediante deshidrogenación, lo que da como productos finales succinil CoA, acetoacetato y

Acetil CoA, que luego ingresan a otros procesos metabólicos como el ciclo de Krebs y la

gluconeogénesis.
El defecto principal de MSUD reside en la deficiente actividad del complejo enzimático de

deshidrogenasas para los cetoácidos de cadena ramificada, lo que implica que los pasos

metabólicos a partir de este se verían suprimidos, con acumulación de los subproductos

generados al paso que se considera “bloqueado”.

El efecto principal de los metabolitos acumulados se produce en el cerebro, ocasionando un

efecto tóxico directo que se traduce en disfunción y en eventualmente muerte de las

neuronas. Por una combinación de edema citotóxico y de edema intersticial producido por la

liberación de mediadores inflamatorios, se genera edema cerebral, responsable a su vez de

abombamiento de fontanelas y de diastasis de suturas, que precipitan a un desenlace fatal de

la enfermedad.

CASO CLÍNICO

Caso clinico

Recién nacida CPR, de 9 días, nacida de parto eutócico, peso 2 700 gramos, apgar 9/9, que

se alimenta exclusivamente con lactancia materna. Fue valorada en el Hospital General

Intermunicipal Dr. Mario Muñoz Monroy, de Colón, porque la mamá notó que tenía

disminución de la succión del pecho, que dormía mucho y mamaba poco y con poca fuerza,

así como que presentaba movimientos “raros” de la boca y los ojos, lo que fue interpretado
como convulsión, remitiéndose la paciente al Hospital Provincial Pediátrico Docente Eliseo

Noel Caamaño, de Matanzas. Allí se le realiza punción lumbar, que resulta negativa. Estando

ingresada se constata que los movimientos se intensifican, afectando miembros superiores, y

se inicia tratamiento con fenobarbital, tomándose muestras de orina y sangre para estudio de

posible enfermedad metabólica. Se inicia tratamiento con dieta de restricción como se

establece para la mayoría de las metabolopatías y 20 días después se recibe resultado

confirmando leucinosis o enfermedad de orina con olor a jarabe de arce, primer y único caso

reportado en Cuba. Se establecen coordinaciones con el Programa de Atención Materno

Infantil nacional y se inicia su estudio y seguimiento mediante un grupo multidisciplinario

(genética, nutrición y pediatría) en Matanzas y a nivel nacional. Permanece ingresada por 5

meses, egresando a su casa con seguimiento estricto por el grupo multidisciplinario y sus

médicos de la atención primaria.

Se realizan gestiones a nivel nacional para garantizar la alimentación de la paciente, que

consiste en un suplemento denominado Anamix Infant (figura 1), que no es más que un

producto exento de los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina), que

no puede metabolizar la paciente por su enfermedad, y que se produce en países desarrollados

a un costo elevado en euros, y que producto del bloqueo impuesto por los Estados Unidos a

Cuba hubo necesidad de hacerlo llegar por vía de un tercer país, lo que encarece mucho más

el producto.
El nombre de esta enfermedad se debe a que la orina de los pacientes tiene un olor

característico a jarabe de arce, azúcar quemado o curry. En este trastorno se produce una

deficiencia del complejo multienzimático deshidrogenasa de los alfacetoácidos ramificados

(BCKD), que bioquímicamente se caracteriza por un incremento en plasma y orina de los

aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina, valina y aloisoleucina) y de los

correspondientes alfacetoácidos.

Bloqueo por deficiencia del complejo multienzimático deshidrogenasa de los cetoácidos de

cadena ramificada (BCKD). (Fig. 2)

Diagnóstico de laboratorio
(Victor W. Rodwell, 2016)Las concentraciones plasmáticas normales de los aminoácidos

ramificados, 2-3 horas pos ingesta, son: leucina 80-200 μmol/L (1,0-2,6 mg/dl), isoleucina

40-90 μmol/L (0,5-1,2 mg/dl) y valina 200-425 μmol/L (2,3-5,0 mg/dl). En la EOOJA estos

BCAA, así como la aloisoleucina, se hallan elevados en todos los fluidos corporales (sangre,

LCR, orina). La presencia de aloisoleucina es característica de la enfermedad. Los pacientes

MSUD también excretan en orina, en concentraciones elevadas, los BCKA correspondientes

a estos aminoácidos. La determinación de la concentración de los BCAA por cromatografía

de intercambio iónico o electroforesis de alto voltaje, es clave para establecer el diagnóstico.

Los estudios enzimáticos y moleculares confirman el diagnóstico. La demostración del

defecto enzimático se lleva a cabo de forma indirecta midiendo la descarboxilación de [1-

14C]- leucina en fibroblastos cultivados o en linfoblastos. El estudio molecular permite,

además, la identificación de portadores en estas familias.

Métodos diagnósticos

-Cualitativo: 2,4 dinitrofenilhidralacina

-Semicuantitativo: TLC

-Cuantitativo: cuantificación de aminoácidos

Actualmente, en Cuba se halla en fase investigativa la determinación de la leucina, valina e

isoleucina mediante HPLC, pero aún en esta fase no podemos contar con la posibilidad de

cuantificar estos aminoácidos. Para el diagnóstico de confirmación se determinaron los picos

obtenidos en la lectura, teniendo en cuenta muestras de controles sanos de edad similar al

caso. Sin embargo, para el seguimiento que se propone, esto se realizaría comparando como

referencia los resultados obtenidos en muestras anteriores de la propia paciente. Para ello, se
envían semanalmente muestras de sangre y orina de la paciente al Centro Nacional de

Genética.

Bibliografía
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Haldeman-Englert, C. (20 de Abril de 2015). Obtenido de MedlinePlus: información de
salud para usted: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000373.htm
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En B. B. Rodwell, HARPER: Bioquímica ilustrada (págs. 297-312). McGraw Hill.

Busto Aguiar R, Castellanos Farreras ME, Font Pavón L, Rodríguez E, Rodríguez B.

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. Caso único en Cuba. Rev Méd Electrón
[Internet]. 2014 Sep-Oct [citado: fecha de acceso];36(5). Disponible en:
http://www.revmatanzas.sld.cu/revista%20medica/ano%202014/vol5%202014/tema13.htm