RESISTENCIA BACTERIANA
la concentración se mantiene por encima de la
PRINCIPIOS GENERALES DEL
TRATAMIENTO. FÁRMACOS
ANTIBACTERIANOS
Los agentes antibacterianos son sustancias naturales,
semisintéticas o sintéticas que en concentraciones
bajas inhiben el crecimiento o provocan la muerte de
las bacterias. En este capítulo se utilizará el término
«antibacteriano» para definir tanto los
quimioterápicos (sustancias sintéticas) como los
antibióticos (sustancias producidas de forma natural
por ciertos microorganismos) que tienen actividad
sobre las bacterias.
CLASIFICACIÓN Y MECANISMO DE
ACCIÓN DE LOS AGENTES
ANTIBACTERIANOS.
FARMACODINÁMICA
De acuerdo con el mecanismo de acción y la
estructura química, cabe considerar los grupos de
fármacos que se detallan a continuación (tabla 241-2).
Agentes antibacterianos que inhiben la síntesis
de la pared bacteriana
A diferencia de las células eucariotas, las bacterias
poseen una pared rígida situada por fuera de la
membrana citoplasmática que evita la lisis inducida
por el elevado gradiente de osmolaridad que suele
existir entre el citoplasma bacteriano y el medio. La
pared está constituida por una malla de moléculas de
peptidoglucano cuyos
precursores se sintetizan en el citoplasma celular, son
transportados a través de la membrana citoplasmática
y se ensamblan con la ayuda de enzimas situadas en
la superficie de la misma conocidas como proteínas
fijadoras de penicilina (penicillin-bindingproteins o
PBP). Existen cinco antibióticos o familias de
antibióticos que bloquean diferentes pasos de la
síntesis de la pared bacteriana: 1) la fosfomicina
bloquea la elaboración de los precursores del peptido-
glucano; 2) la cicloserina es un análogo de la D-
alanina que inhibe competitivamente la unión de este
aminoácido a los precursores del peptidoglucano; 3)
la bacitracina interfiere en el transporte a través de la
membrana citoplasmática de las subunidades del
peptidoglucano; 4) losglucopéptidos (vancomicinay
teicoplanina) actúan en un paso previo al de los P-
lactámicos para bloquear los lugares de unión entre sí
de las subunidades del peptidoglucano, de modo que
el tamaño de la molécula de los glucopéptidos (peso
molecular mayor de 1000 daltons) impide su paso a
través de la pared de los bacilos gramnegativos y sólo
resultan activos frente a bacterias grampositivas, y 5)
los fi-lactámicos inhiben la actividad de las PBP con
las que establecen una unión covalente irreversible.
El anillo P-lactámico tiene una estructura espacial
similar a la del residuo acil-D-Ala-D-Ala de las
cadenas del peptidoglucano, que es el sustrato natural
de las PBP.
Los antibióticos que bloquean la síntesis de la
pared bacteriana ejercen un efecto bactericida de
intensidad proporcional al período de tiempo que
permanecen por encima de la concentración inhibito-
ria mínima (actividad tiempo-dependiente). In vivo,
los P-lactámicos alcanzan la máxima eficacia cuando
concentración inhibitoria mínima (CIM) frente al
microorganismo causal, durante el 50%-70% del
intervalo entre dos dosis consecutivas (50% para
carbapenemes, 60% para penicilinas y 70% para
cefalosporinas). Por ello, es necesario adecuar el
intervalo entre dosis a períodos no superiores a 4-6
veces la vida media y dar preferencia a
antibacterianos con vida media larga o administrarlos
en perfusión continua. La actividad bactericida no
aumenta significativamente con incrementos de la
concentración del antibiótico por encima del valor de
la concentración bactericida mínima (CBM). No
obstante, si la densidad de la población bacteriana es
elevada (más de 106UFC/mL), la CIM puede
aumentar ostensiblemente. El fenómeno se conoce
como efecto inoculo y puede justificar el empleo de
dosis altas en las fases iniciales del tratamiento de
infecciones graves. En líneas generales, salvo los
carbapenemes, los antibióticos de este grupo apenas
tienen efecto postantibiótico frente a bacilos gramne-
gativos. Antemicroorganismos grampositivos
(especialmente, Staphylococcus aureus), el efecto
postantibiótico es de 1 -2 h. La asociación de
antibióticos que bloquean pasos sucesivos de la
síntesis del peptidoglucano puede ser sinérgica.
La familia de los P-lactámicos incluye a
penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y
monobactámicos. La actividad de un antibiótico P-
lactámico depende de: a) la facilidad de difusión a
través del componente lipídico de la pared de las
bacterias gramnegativas; b) la afinidad por las P-
lactamasas y su resistencia a la hidrólisis, y c) la
afinidad por las PBP. Las diferencias que existen en
estos parámetros entre los distintos P-lactámicos
explican las amplias variaciones observadas en su
espectro antibacteriano y, en las cefalosporinas,
justifican la clasificación en generaciones (v. tabla
241-2).
Agentes antibacterianos que aumentan
la permeabilidad de la pared
bacteriana
Las polimixinas B y la E (o colistina) actúan a modo
de detergentes sobre los lípidos de la pared y la
membrana citoplasmática de las bacterias
gramnegativas. La gramicidina A origina poros en la
bicapa lipídica de las bacterias grampositivas. La
daptomicina es un lipopép- tido cíclico de acción
bactericida. Presenta un espectro de actividad
limitado a bacterias grampositivas, incluidas las
resistentes a otros grupos de antibióticos como P-
lactámicos, glucopéptidos u oxazoli- dinonas.
Agentes antibacterianos que inhiben la síntesis
de proteínas en el ribosoma
Los aminoglucósidos y las tetraciclinas se unen a la
subunidad 30S. Los primeros inhiben el inicio de la
síntesis de proteínas, en tanto que las tetraciclinas
impiden la unión del tRNA al complejo mRNA-
ribosoma. Los aminoglucósidos son sustancias
catiónicas de peso molecular relativamente alto, que
atraviesan la pared bacteriana y desplazan
competitivamente a los iones de Mg y Ca que
estabilizan las moléculas de lipopolisacárido. Para la
difusión a través de la membrana citoplasmática se
aprovecha la energía generada por el gradiente de
protones. La presencia de iones de Mg y las
situaciones que disminuyen el potencial
transmembrana, como pH ácido (orina), osmolaridad
elevada (orina, abscesos) o ambiente anaeróbico,
reducen el paso del aminoglucósido al interior de la
bacteria y aumentan ostensiblemente la CIM.
Macrólidos, cetólidos, lincosaminas, estrepto-
graminas, anfenicoles y oxazolidinonas se unen a la
porción 50S del ribosoma e impiden la incorporación
de nuevos aminoácidos a la proteína que se somete a
síntesis. La mupirocina compite con la iso- leucina
por la unión con la enzima que interviene en la
síntesis de isoleucina-tRNA.
Los aminoglucósidos ejercen un efecto bactericida
rápido y directamente proporcional a su
concentración (actividad dependiente de la
concentración). Para el resto de los antimicrobianos
de este grupo la actividad depende del tiempo. Todos
tienen efecto postantibiótico de varias horas de
duración. La asociación de antibacterianos que actúan
sobre la misma región del ribosoma es a menudo
antagónica.
Antibióticos que inhiben la síntesis de
ácidos nucleicos
Las quinolonas bloquean la actividad de la DNA
girasa y/o de la topoisomerasa IV bacterianas,
enzimas que se hallan involucradas en los cambios
topológicos del DNA. La nitrofurantoína fragmenta
las cadenas de DNA. Las rifamicinas bloquean la
actividad de la RNA polimerasa y el metronidazol, en
ambiente anaerobio, genera productos que degradan
el DNA bacteriano. Las quinolonas, las rifamicinas y
el metronidazol desarrollan una actividad bactericida
dependiente de la concentración, seguida de efecto
postantibiótico. En general, las quinolonas son menos
activas a pH ácido y en presencia de iones divalentes.
Agentes antibacterianos que inhiben el
metabolismo de la bacteria
Las sulfonamidas y el trimetoprim bloquean pasos
sucesivos en la síntesis del ácido fólico. La
asociación de una sulfamída (sulfametoxazol) con el
trimetoprim se conoce por el nombre de
«cotrimoxazol» y tiene un efecto sinérgico, en
general bactericida y con escaso o nulo efecto
postantibiótico.
ESPECTRO DE LOS AGENTES
ANTIBACTERIANOS Y MECANISMOS DE
RESISTENCIA
El espectro de actividad de las diferentes familias de
agentes antibacterianos se expone en la tabla 241-2.
Para cada familia de ellos se mencionan los
microorganismos más frecuentes en patología
humana que habitualmente son sensibles. La
actividad intrínseca de los diferentes componentes de
una familia puede variar ampliamente y en la mayoría
de los casos debe confirmarse con la práctica de un
antibio- grama.
Desde un punto de vista clínico se considera que
una bacteria es sensible a un agente antibacteriano
cuando la concentración de este en el lugar de la
infección es al menos cuatro veces superior al valor
de la CIM. Una concentración por debajo de la CIM
califica a la bacteria de resistente, y los valores
intermedios, de moderadamente sensible. Los
conceptos «sensibilidad» y «resistencia» son
absolutamente relativos y dependen tanto del valor de
la CIM como de la localización de la infección y de la
dosis y la vía de administración del agente antibac-
teriano.
Los mecanismos involucrados en la resistencia
pueden clasificarse en 4 grupos:
1. Producción de enzimas inactivadoras, como las P-
lactamasas, las enzimas modificantes de
aminoglucósidos y la cloranfénicol ace- til-
transférasa. Las P-lactamasas hidrolizan el anillo P-
lactámico. La eficacia de la reacción depende del
grado de afinidad entre el agente antibacteriano y la
P-lactamasa y de la rapidez con que se produce la
hidrólisis. Las P-lactamasas son enzimas que tienen
un peso molecular superior a 20000 daltons. En las
bacterias grampositivas se excretan al exterior, en
tanto que, en las gram- negativas, no pueden
atravesar la pared bacteriana y quedan atrapadas en
el espacio periplásmico, lo que incrementa su
rendimiento.
2. Disminución de la permeabilidad de la pared
bacteriana. Los agentes antibacterianos que son
hidrosolubles cruzan la pared de los bacilos
gramnegativos a través de canales de naturaleza
proteica (porinas) que contienen agua. La pérdida o
modificación de las porinas puede reducir la
velocidad de difusión del fármaco. En el caso de
los P-lactámicos, este hecho aumenta el
rendimiento de las P-lactamasas situadas en el
espacio periplásmico.
3. Existencia de un sistema de expulsión activo del
agente antibacteriano. Las bacterias poseen
proteínas de membrana que funcionan como
bombas de excreción de diversos productos
residuales o tóxicos, con las que pueden eliminar
además muchos de estos agentes antibacterianos.
La hiperexpresión de alguno de estos mecanismos
de excreción fisiológicos puede disminuir la
concentración de antibióticos tales como los
macrólidos con anillo de 14 y 15 átomos, las
fluoroquinolonas, las tetraciclinas o los P-
lactámicos.
4. Cambios en la proteína diana. Los agentes
antibacterianos ejercen su acción mediante el
bloqueo de la actividad de enzimas esenciales para
la supervivencia de la bacteria. Estas enzimas
pueden cambiar ligeramente su estructura y perder
afinidad por el fármaco sin modificar su función.
En otros casos, la resistencia procede de la
sobreproducción de la enzima o de la producción
de enzimas distintas que tienen la misma función.
Las resistencias de alto nivel obedecen a menudo a
la coexistencia de varios de los mecanismos descritos.
Todos los mecanismos de resistencia mencionados
obedecen en último término a la aparición de cambios
accidentales en la secuencia de bases del cromosoma
(mutación) o a la presencia de material genético
extracromosómico procedente de otras bacterias.
Tanto las mutaciones como la transferencia de genes
son fenómenos que se producen espontáneamente y
no están relacionados con la presencia del antibiótico.
La mutación sólo se pone de manifiesto si la bacteria
se halla en un medio en el que las consecuencias de
esta le confieren alguna ventaja sobre las bacterias
normales. Así, en presencia del antibiótico las
imitantes resistentes sobreviven, y en el curso de 48-
72 h, una vez eliminadas las bacterias sensibles,
acaban por constituir el principal o único componente
de la población bacteriana presente en el foco. El
antibiótico no ha generado la mutación, simplemente
ha ejercido una «presión selectiva» sobre la población
sensible o, dicho de otro modo, ha dotado a la
bacteria mutante de una ventaja «darwiniana» que le
permite predominar sobre las bacterias normales.
La frecuencia de aparición de imitantes y el grado
de resistencia generado en cada mutación varían
según el microorganismo, la densidad de población
bacteriana, el mecanismo de la resistencia y el
antibiótico en cuestión. Para ciertos antibióticos,
como las quinolonas de primera generación, la
fosfomicina o el ácido fusídico, la probabilidad de
encontrar en el seno de una población bacteriana una
mutante con alto grado de resistencia es de alrededor
de 10 5 - 1 0 E n la mayoría de las infecciones, la
densidad de población bacteriana en el foco supera
estas cifras, de modo que el tratamiento con
cualquiera de estos antibióticos comporta un riesgo
elevado de selección de una mutante resistente. Lo
mismo sucede con las infecciones producidas por
micobacterias y la mayoría de los tuberculostáticos
empleados en su tratamiento. En ambos casos, la
única solución para evitar el desarrollo de resistencias
consiste en asociar dos o más antibióticos que tengan
mecanismos de acción diferentes, con el objeto de
reducir la probabilidad de aparición de imitantes
resistentes, simultáneamente a ambos antibióticos, al
producto del índice de resistencias de cada uno por
separado, con lo que se obtiene una cifra de
aproximadamente

MICROORGANISMOS SENSIBLES

AGENTE ANTIMICROBIANO GRAM NEGATIVOS GRAMPOSITIVOS COMENTARIOS

Macrólidos

Anillo de 14 átomos

Eritromlcina, roxitromicina.
clarltromiclna, (15 átomos).
azitromicina (16 átomos).
josamicina, midecamicina,
espiramicina
Legionella, Bordetella pertussis,
Moraxella, Haemophilus
ducreyi, Campylobacter.
Clarltromiclna es activa frente a
H. pylorí
Streptococcus (el 30% de
neumococos y el 20% de S.
pyogenes son resistentes), Listeria,
C diphtheriae, Clostridium (excepto
C. difficile), B. anthracis,
Erysipelothrix
Activos frente a Espiroquetas,
Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia y Bartonella.
Clarltromiclna y azitromicina son
activas frente a Mycobacterium
avium. Clarltromiclna es activa

frente a Mycobacterium leprae

Monobactámicos

Aztreonam Enterobacterlas, R aeruginosa, No es activo Id. como cefalosporlnas

Neisseria de 1 ,a generación

Nitroimidazoles

Metronidazol, ornidazol, tinidazol BGN anaerobios (Bacteroides, Clostridium y cocos gramposltivos Activos frente a protozoos
Prevotella, Fusobacterium, anaerobios. No son activos frente a anaerobios (Trichomonas,

Porphyromonas) Actinomyces ni estreptococos Giardia, E. histolytica)

 microaerófllos

Oxazolidinonas

Linezolid En general no es activo Staphylococcus, Streptococcus y Activo frente a Mycobacterium

Enterococcus (Incluidas cepas tuberculosis y Nocardia

resistentes a las penicilinas y a

glucopéptldos)

Penicilinas

Naturales

Penicilina G, penicilina V N. meningitidis, Fusobacterium, Streptococcus (el 25% de Activas frente a espiroquetas
Pasteurella multocida, B. neumococos tiene alto nivel de (Treponema, Borrelia, Leptospira)

pertussis resistencia), Enterococcus,

Corynebacterium diphtheriae,

Bacillus anthracis, Lactobacillus,

Listeria, Erysipelothrix, Clostridium

(excepto C. difficile), Actinomyces

Resistentes a la penlcillnasa

Metlcillna, oxaclllna, cloxaclllna Id. como penicilinas naturales S. aureus (excepto cepas resistentes No son activas frente a
(menos activas) a meticlllna) Enterococcus

Aminopenlcillnas

Ampiclllna, amoxiclllna y Enterobacterias, H. infiuenzae, Id. como penicilinas naturales. La Las asociaciones con ácido
asociaciones con inhibidores de Neisseria, B. pertussis, asociación con Inhibidores de clavulánlco o sulbactam
(3-lactamasas (ácido clavulánlco P. multocida p-lactamasas amplia el espectro a aumentan el espectro a
o sulbactam) S. aureus sensibles a metlcillna gérmenes productores de

fi-lactamasas plasmídlcas

Carboxl y ureidopenlcillnas

Ticarclllna, plperacillna y Enterobacterias, H. infiuenzae, Id. como penicilinas naturales. La asociación con ácido clavulánlco
asociaciones con un Inhibidor Neisseria, Bacteroides, Tlcarcillna no es activa frente a o tazobactam aumenta el
de (3-lactamasas (ácido P aeruginosa Enterococcus espectro a gérmenes productores
clavulánlco o tazobactam) de p-lactamasas plasmídlcas

Polimixinas

Pollmixlna B, collstina Enterobacterlas (excepto Proteus No son activas

y Serratia), P. aeruginosa,

Acinetobacter

Quinolonas

1 ,a generación

Ácido nalldíxico, oxolínlco. Enterobacterias No son activas Sólo son activas a la concentración
pipemídlco que alcanzan en la orina

2.a generación

Norfloxaclno, ciprofloxaclno Enterobacterias (el 25% de E. coii La actividad frente a estreptococos y Ciprofloxaclno es activo frente a
son resistentes), H. infiuenzae, estafilococos se halla en el límite Chlamydia y Ricketsia

Neisseria, P aeruginosa, de la concentración sérica

Legionella

3.a generación

Levofloxaclno Id. como quinolonas Streptococcus, Incluidas Activo frente a Chlamydia y

de 2.a generación S. pneumoniae y S. aureus Mycoplasma y Mycobacterium

tuberculosis