Open Journal of Physical Chemistry, 2013, 3, 138-149 ^♦♦1*Científica

Publicado en noviembre de 2013 en línea (http://www.scirp.org/joumal/ojpc) + * t *

http://dx.doi.org/10.4236/oipc.2013.34Q17 Investigación

Sustituyentes, temperatura y solvente Efectos sobre el equilibrio

Keto-Enol en ^ -Ketoamides: Un estudio de Resonancia
Magnética Nuclear
Sergio L. Laurella, Manuel González Sierra, Jorge JP Furlong, Patricia E. Allegretti *
Laboratorio LADECOR, División de Química Orgánica, Departamento de Química, Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de
La Plata (UNLP), La Plata, Argentina e-mail: pallegre@quimica.unlp.edu.ar

Recibido el 2 de de agosto de de 2013. 1 revisado de septiembre de de 2013. 9 de septiembre de aceptada, 2013

Copyright © 2013 Sergio L. Laurella et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution
License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente citados.

ABSTRACTO
Sustituyente, la temperatura y los efectos del solvente sobre los equilibrios tautoméricas en varios F-cetoamidas han sido investigados por
medio de espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). equilibrio ceto-enol predomina sobre la una amida-Imidol. La estabilidad
relativa de los tautómeros individuales y los correspondientes cambios de equilibrio se explican considerando los efectos electrónicos y
estéricos y estabilización tautómero a través de enlaces de hidrógeno internos. En solución, estos compuestos existen principalmente como
cetoamida y tautómeros Z-enolamide, tanto la presentación de enlaces de hidrógeno intramoleculares.

Palabras clave: f-cetoamidas; Keto-Enol equilibrio; Resonancia magnética nuclear espectroscópica

1. Introducción
tautomería ceto-enol en f-cetoésteres, F-dicetonas y F-cetonitrilos es
un tema que ha sido ampliamente estudiado desde varios puntos de
vista y por medio de una variedad de métodos experimentales [13].
Sin embargo, la aparición de este fenómeno en f-cetoamidas no se
ha estudiado profundamente, con la excepción de algunos trabajos
previos [4,5]. Es habitual para describirlos sólo como formas ceto
[6], aunque algunos de ellos se ha demostrado que existir como una
mezcla tautomérica donde la forma enol es el principal mer tauto-.
La importancia de estudiar f-cetoamidas surge de su versatilidad
como intermedios en la síntesis de varios heterociclos: ácidos 3-
acyltetramic [7] (utilizado en la síntesis total de tirandamycin y otros
antibióticos naturales relacionados [8]), piranos [9], alcaloides [10],
lactamas y spirolactams [11], azetidin-2-onas [12], así como varios
bioisósteros 3-hydroxyisothiazol de ácido glutámico y análogos del
agonista del receptor AMPA [13]. Además, algunos f-cetoamidas se
han convertido en y-cetoamidas, una clase de compuestos
relacionados con una amplia variedad de sistemas biológicamente
relevantes [14].
La reactividad de los F-cetoamidas está relacionada con su
estructura y su equilibrios tautomérica; es por ello que debe ser útil
para determinar su comportamiento espectral en diferentes
condiciones a fin de estudiar su distribución tautómera. Por lo tanto,
es de importancia práctica y teórica para investigar equilibrios
tautoméricas en tales sistemas.
tautomería ceto-enólica ha atraído mucho interés durante las
últimas décadas. El hecho de que el equilibrio en cuestión es
suficientemente lenta para permitir formas ceto y enol tautoméricas
a ser detectado por resonancia magnética nuclear (RMN) ha
permitido a muchas investigaciones sobre estos procesos [15].
Los equilibrios tautoméricas de algunos f-ketobutanamides en
solución se investigaron por medio de RMN 1H y RMN 13C. Sus
desplazamientos químicos se compararon con los de F-
hydroxybutanamides relacionados. Se midieron las poblaciones de
equilibrio de las formas ceto y enol. Se discutieron los efectos
sustituyentes en los desplazamientos químicos y las poblaciones de
equilibrio [16].
Intramolecular de enlaces de hidrógeno es el principal factor que
gobierna la cinética e influye en la estructura de la tautomería ceto-
enol en solución. En cuanto a toamides F-Ke-, enlace de hidrógeno
interno es posible que se establecerá en varias formas tautómeras.
Este punto ha sido estudiado para una serie de 3-oxo-2-
phenylbutanamides [17].

*Autor correspondiente.

Acceso abierto OJPC

 SL Laurella ET AL.
En el presente trabajo, se han estudiado los efectos de los
sustituyentes, disolventes y la temperatura sobre los equilibrios entre
las diferentes formas tautoméricas en once y # -ketoamides. efectos
de solvatación diferenciales, donante y aceptor de electrones
sustituyentes y variaciones de temperatura deben desplazar la
tautomería protomeric.
2. Experimental
2.1. Síntesis de ^ -Ketoamides
jff-cetoamidas se sintetizaron y se purificaron de acuerdo con
procedimientos de la bibliografía o sus versiones modificadas [18].
Los compuestos en estudio se identificaron por RMN 1H y RMN
13C en DMSO-d6, en el que los picos correspondientes a las formas
de enol se agotan (Tabla 1).
2.2. Las mediciones de RMN
1
Los espectros de RMN en CDCl3 y DMSO-d6 se registraron con
un espectrómetro Bruker 300, 300.13 MHz, Z grad y control de
temperatura. Las condiciones espectrales típicas fueron las
siguientes: Anchura espectral 4.000 tiempo Hz, adquisición 2 s y 8 -
16 lecturas por espectro. resolución Digital fue de 0,39 Hz por punto,
TMS se utilizó como estándar interno. Las concentraciones de
muestra fueron 0,05 M. Los espectros se toma a 25 ° C, 35 ° C y 45
° C. El contenido de las formas tautoméricas de larga vida se calculó
a partir de las intensidades de pico integradas de señales hydoxyl y
protones metino.
13
C con desacoplamiento de protones y espectros desacoplados
cerradas se registraron con un espectrómetro Varian Mercury 200
Plus que opera a 4,5 T a partir de soluciones en DMSO-d6 a 25 ° C.
Las condiciones espectrales eran las siguientes: Anchura espectral
10.559 Hz, tiempos de adquisición de 1.303 s y 512 - 1.000
exploraciones por espectro.
3. Resultados y discusión
Esquemas 1 y 2 muestran las posibles estructuras tautoméricas para
jff-cetoamidas I-III y IV-XI, respectivamente.
Cada espectro RMN es el resultado de la superposición de los
espectros de los tautómeros individuales, ya que son en conjunto en
equilibrio. Los únicos dos formas tautómeras que podrían ser
identificados en cada espectro eran cetoamida y Z-enolamide
(Esquema 3). El resto de las formas tautómeras no pudo ser
detectado, y este hecho indica que son ausente o en muy baja
concentración. La asignación de los picos a sus correspondientes
protones se hizo teniendo en cuenta los desplazamientos teóricos.
Como ejemplo, la Figura 1 muestra el espectro de RMN 1H de I
(3-oxo-2-fenilbutanamida) en CDCl3 a 25 ° C. Los valores en la
parte superior corresponden a los desplazamientos químicos y las
que están en la parte inferior, a la integración de cada pico.
Con el fin de asignar las 'señales RMN a los tautómeros
correspondientes, los picos se pueden separar en grupos cuyos
valores de integración mostrar relaciones simples.
Acceso abierto
139
Picos A, B, C y D parecen estar en 3: 1: 1: 1, mientras que los picos
X, Y y Z espectáculo proporción de 3: 1: 2.
La Tabla 2 muestra el número esperado de señales no aromáticos
y sus respectivos integración para cada tautómero, teniendo en
cuenta que en algunos de ellos de enlace de hidrógeno interno es
posible que se establezcan.
Por lo tanto, los picos de X, Y ans Z pueden ser asignados a los
hidrógenos enolamide Z- (CH3, NH2 y OH, respectivamente),
mientras que los picos A, B, C y D puede asignado a los hidrógenos
toamide Ke- (CH3, CH, NH y NH respectivamente). La posibilidad
de que este último pertenece a ketoimidol o
2- tautómeros enolimidol se descarta respecto a los
estudios anteriores que incluyen cálculos teóricos sobre estos
compuestos [19].
Intramolecular de enlaces de hidrógeno es el principal factor que
gobierna la cinética e influye en la estructura de la tautomería ceto-
enol en solución. En el caso de amidas ceto, los dos tautómeros de
mayor concentración son capaces de establecer enlaces de hidrógeno
internos (véase el Esquema 3). Este factor de estabilización se
explican las siguientes observaciones:
1) La alta concentración relativa de los tautómeros
involucrados,
2) El alto valor de d observado para el protón hidroxilo en
forma enolamide (Z pico, la Figura 1),
3) Los dos valores d diferentes de los átomos de hidrógeno
unidos a nitrógeno en forma de cetoamida (picos C y D, Figura 1).
La Tabla 3 muestra los desplazamientos químicos 1H de los
compuestos estudiados en CDCl3 y DMSO-d6. En muchos casos, se
observaron hidrógenos unidos a N como picos muy anchos y bajos
en DMSO-d6 (debido al hecho de que establecen enlaces de
hidrógeno con el disolvente que causan un ensanchamiento no puede
signify- de las señales correspondientes), por lo que su
desplazamiento químico podría no se stablished correctamente.
numeración de átomos se muestra en el Esquema 3.
La Tabla 4 muestra el contenido de enol presente en cada
compuesto para ambos disolventes. Los espectros integrado hecho
posible calcular la relación de enol teniendo en cuenta los picos de
H vinculados a C-2 (cetoamida tautómero) y el OH (Z-enolamide
tautómero). Por lo tanto, el contenido enólicos se calcularon como
sigue:
% Enol = (integración OH) / (C-2 integración) Los compuestos I-
VIII
% Enol = (integración OH) / ((C-2 de integración) / 2) Los
compuestos IX-XI
A continuación, la constante de equilibrio (Keq = [enol] / [ceto])
y las correspondientes diferencias de energía libre a 25 ° C (AG0 =
-RT lnKeq) para el equilibrio ceto-enol se determinaron (Tabla 3).
La estabilidad relativa de los tautómeros individuales y los
correspondientes cambios de equilibrio se explican considerando
varios factores, tales como los efectos electrónicos en el grupo
carbonilo, la estabilización por conjugación del enol
OJPC
140 SL Laurella ET AL.

Tabla 1. RMN 1H y RMN 13C datos para los P-cetoamidas seleccionados (200 MHz, DMSO-d6).

13 13
1
H RMN 5 (ppm) C RMN 5 (ppm) 1
H RMN 5 (ppm) C RMN 5 (ppm)
COMPUESTO COMPUESTO

OO
27.1
OO 27.3
(4) 56,5 (9)
(4) NH2
NH2 2,10 (s, 3H, 4) 3,85 62.1
65.3
2,13 (s, 3H, 4) 4,58 (s, 1H, (s, 3H 9) 4,51 (s, (2)
(2) 127,1
2) 7.2 hasta 7.4 (m, 5H, 6-7- 1H, 2) 6,87 (d, 2H, 114.4
(8)
8) 7) 7,12 (d, 2H, 6) (7)
127.8 9
130.1
(6) OCH3
(6)
3-oxo-2-fenilbutanamida (I) 128.8 2- ide (4-metoxifenil) -3-oxobutanam (II)
131.1
(7)
(5)
138.8
159.1
OO (5) 172,7
OO (8)
27,8 206,0
(1) (4)
171.0
NH2 66,3
(3) (2) 6
NH2 (1)
128.9
2.16 (S, 3H, 4) 5,75 (s, 1H, 2)
4.65 (S, 1H, 2) 7 205.5
(7) 130.5
7.2- 7,9 (m, (3)
(re (6) 132,7
7.17 , 2H, 6) 10H, 5-5'-6-6'-7-7'
7.37 (re 2H, 7) (8)
,
Cl 136.9 3-oxo-2,3-diphenylpropanamide
) 60,3 (2)
2- (4-clorofenil) -3-oxobutanami de (III) (IV) 127.5
(5)
(7 ') 129,4
173.1
(6')
(1)
128.0
206.2
60,9 (2)
(3) (8) (5' )
55,6
OO 114.3
OO 141.0
(4' )
(6)
NH2
NUEVA HAMPSHIRE 128.2
3.83 (S, 3H, 8) 127.2
8: 5,74 (s, 1H, 2) (6) 128.9 (5)
h3co' 5,69 (s, 1H, 2) (7' ) Cl 7.2- 8,0 (m, 132.7 (7)
7.1- 7,9 (m, 128.4
10H, 5-5'-6-6'-7-7' 172.1
10H, 5-5'-6-6'-7-7' (5' )
) (1)
3- (4-metoxifenil) nylpropanamide -3-oxo-2- ) 129.0
3- (4-clorofenil) ropanamide -3-oxo-2-phenylp 195.6
phe (V) (4)
(VI) (3)
129.3
(6' ) 129,8
61.5
(5)
(2)
140.4
60,5 (2) 127.5
(4' ) 165,2 61.7
OO 55.3
(7)
OO (7' )128.2 (6)
(2)
(8) 128.1
6 172.5 128.7
NH2 114.8 NH2
(5'
(5) )
(1)
7 3,73 (s, 3H, 8) 5,68 (s, 1H, 2) (6' ) 128.7
194.1 5,79 (s, 1H, 2) 129.3
7.1 a 7.9 (m, 10H, 5-5'-6-6'- 128.4 (6)
(3) 7.3- 7,9 (m, (6' )
7-7' ) (6) 129.2
10H, 5-5'-6-6'-7-7' 131.0
128.8 7' (6' ))
OCH3 ) (5'
(5) Cl 130.4
133.0
2- (4-metoxifenil) nylpropanamide -3-oxo-3-
130.6 2- (4-clorofenil) ropanamide -3-oxo-3-phenylp (5)
phe (VII) (7' )135.0 (4)
(5' ) (VIII) 138.3
133.5
132.7 (7) 136,9 (4)
(7)
(4' ) 140.5
138.5
133.1 (4'
OO (4' ))
OO (7)
3,41 (s, 2H, 2) 173.2
173.0
136.7 NH2 (1)
6
1 NH2 3,44 (s, 2H, 2)
(4)
3.83 (S, (1)
7,16 (s, 2H, N) 7.5 a 7.9 (m, 8 3H, 8) 7,02 (s, 2H, 195.3
195.3
7 159.5 H3CO'
(3)
(3)
6
5H, 5-6-7) N) 7,21 (d, 2H, 6)
(7' )
3- oxo-3-fenilbutanamida (IX) 3- (4-metoxifenil) -3-mide oxopropana (X) 7.83 (D,
171.1
2H, 5) 44.8
(1)
(2)
193.2
55.8
OO (3)
46.2 (8)
(2) 114.2
NH2 3,55 (s, 2H, 2) 7,20 45.3
128.7 (6)
(s, 2H, N) 7,60 (d, (2)
(6) 129.0
Cl 2H, 6) 7,88 (d, 2H, 128.9
130.2
5) (4)
3- (4-clorofenil) -3-ide oxopr opanam (XI) (5)
(5) 129.8
128.5
134.8 (5)
(6)
(4) 165.0
133.1
138.7 (7)
(7)
(7) 171.2
136.7
171.8 (1)
Acceso abierto (4)
(1) 195.1 (3) 193.5 OJPC
171.3
(3)
(1)
194.2
(3)
 SL Laurella ET AL. 141

Rhode Island Rhode Island R yo

ketoimidol 2-enolimidol(MI y Z) 3-enolimidol

Esquema 1. Posibles estructuras tautómeras de los compuestos I-III.

enolamide (E y Z) ketoimidol

Esquema 2. Posibles estructuras tautómeras de los compuestos IV-XI.

Los compuestos I - III Compuestos IV - XI

Esquema de bonos 3. hidrógeno interno que ocurren en Z-enolamide y cetoamida tautómeros.

Tabla 2. esperado integración de la señal de hidrógenos no aromáticos en tautómeros Compund I.

tautómero cetoamida 2 -e n ol a mid e 3 -e n ol a mid e ketoimidol 2 -e n oli mid ol 3-enolimidol

integración de la señal esperada 3: 1: 1: 1 3: 2: 1 2: 1: 1: 1: 1 3: 1: 1: 1 3: 1: 1: 1 1: 1: 1: 1: 1: 1

doble enlace, los efectos estéricos introducidas por grupos
voluminosos y estabilización tautómero a través de enlaces de
hidrógeno internos.
efectos estéricos: La estructura de tautómeros Z-enolamide de
compuestos que presentan dos grupos fenilo (compuestos IV-VIII)
presentan una mayor repulsión estérica de compuestos que tienen un
fenilo y un grupos metilo (compuestos I-III), reduciendo el
contenido de enol en los anteriores . En el caso
de tautómero cetoamida, esta repulsión estérica se reduce debido a
la rotación en el C-2 - C 3-bond, dejando que los dos grupos fenilo
para obtener más de uno al otro.
Por otra parte, grupos fenilo voluminosos en posición C-2
aumentan el contenido enólico (comparar compuestos IX-XI con I-
III y IV-VIII). Este hecho está en concordancia con estudios previos
[20,21].

Acceso abierto OJPC

142 SL Laurella ET AL.

co TT-
o co 18000
CO 1 CM OO

5.879
-----------
5 oo co mr-o> N- mO en co -c <i-I-* -1 1
17000
l yo tS \
1
16000 -

19000
X

---------- 15000

14000

13000

12000

11000

10000 -

9000 -

8000 -

7000 -

UN
6000 -

z 5000 -

4000 -

3000 -

2000 -

re
1000 -
re Rhode Island
_JLAJL
1 X
1000 -0

y do ' 1
V d> 1 X X X
La
r 5S w 00 00
5
r CCO O CO
\ CM lO r~ o
14.5 13.5 12.5 11.5 10.5
O oi o re 00
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0
fl (ppm)

Figura 1. Espectro JHNMR del compuesto I en CDCl3 a 25 ° C.

efectos sustituyentes: Los sustituyentes pueden empujar o tirar de contenido enólico.

electrones inductivamente o por resonancia. Los efectos de un
electrón de liberación grupo metoxi y un átomo de cloro aceptores
de electrones unido en la posición para de los anillos de fenilo son
opuestas entre sí: átomos de cloro (compuestos III, VI, VIII y XI)
aumentan el contenido de enol, mientras que grupos metoxi (
compuestos II, V, VII y X) desplazar el equilibrio hacia el tautómero
ceto. Estos efectos son más pronunciados si el sustituyente es en C-
3 (comparar V-VII / VI-VIII).
Estas observaciones podrían explicarse teniendo en cuenta la
influencia de los sustituyentes en los enlaces de hidrógeno internos
establecidos en cada tautómero:
Un donador de electrones en posición C-2 (compuestos II,
2- (4-metoxifenil) -
3-oxobutanamida, y VII, 2- (4- metoxifenil) -3-oxo 3 -
phenylpropanamide) debilita el enlace de hidrógeno enol
desestabilizar, y, al mismo tiempo, estabiliza la forma ceto. Estos
hechos disminuyen el contenido enólico.
Un aceptor de electrones en posición C-2 (compuestos III,
2- (4-clorofenil) -3-
oxobutanamida, y VIII, 2- (4-clorofenil) -3-oxo-3
fenilpropanamida) refuerza el enlace de hidrógeno enol
estabilización de ella, y, al mismo tiempo, desestabiliza la forma
ceto. Estos hechos aumentan la
Un donador de electrones en C-3 de posición (compuestos V,
3- (4-
metoxifenil) -3-oxo-2-fenilpropanamida, y X, 3- (4-metoxifenil) -3-
oxopropanamida) fortalece el enlace de hidrógeno enol
estabilizador, pero que se estabiliza la forma ceto aún más. Estos
hechos disminuyen el contenido enólico.
Un aceptor de electrones en la posición C-3 (compuestos VI,
3- (4-
clorofenil) -3-oxo-2-fenilpropanamida, y XI,
3- (4-clorofenil) -3-
oxopropanamida) refuerza el enlace de hidrógeno enol estabilización
de ella, y, al mismo tiempo, desestabiliza la forma ceto. Estos hechos
aumentan el contenido enólico.
En posición C-2, los efectos estabilizadores de ceto y enol forma
serían, en última instancia, inductivo. Por eso, en esta posición, los
efectos son más débiles que en C-3, eran efectos inductivos y
mesoméricos están afectando a la forma ceto y enol. Estos supuestos
son compatibles con trabajos anteriores en la fase de gas [19] (donde
se observó el mismo comportamiento y apoyada por cálculos
teóricos) y el análisis de la dependencia de la 3 con la temperatura
en la siguiente sección.
Efectos de la temperatura: contenido Enol y constantes de
equilibrio Keq se determinaron para los compuestos I-XI en

Acceso abierto OJPC

 SL Laurella ET AL. 143

Tabla 3. 1H desplazamientos químicos (S, ppm) para los compuestos I-XI (átomo de numeración representa en el Esquema 3).

Compuesto Solvente sh

CDCl3
1,80 (C-4 enol); 2,26 (C-4 ceto); 4,68 (C-2 ceto); 5,10 / 5,16 (NH2 enol); 5,60 / 6,88 (NH2 ceto); 7.2 a 7.5
yo (aromáticos); 14,68 (OH enol).
DMSO-d6 1,66 (C-4 enol); 2,13 (C-4 ceto); 4,58 (C-2 ceto); 7,2 - 7,4 (aromáticos); 15,7 (OH enol).

CDCl3 1,79 (C-4 enol); 2,24 (C-4 ceto); 3,82 (OCH3 ceto); 3.84 (enol OCH3); 4,61 (C -2 ceto); 5,10 / 5,31 (NH2 enol); 5,73 / 6,81 (NH2 ceto); 6,9 - 7,4
(aromáticos); 14,63 (OH enol).
II
1,71 (C-4 enol); 2,10 (C-4 ceto); 3,85 (OCH3 ceto); 3.89 (enol OCH3); 4,51 (C -2 ceto); 6,8 - 7,2 (aromáticos) 15,67 (OH enol).
DMSO-d6

CDCl3
III 1,80 (C-4 enol); 2,26 (C-4 ceto); 4,63 (C-2 ceto); 5,02 / 5,21 (NH2 enol); 5,63 / 6,89 (NH2 ceto); 7,2 - 7,5 (aromáticos); 14,72 (OH enol).

DMSO-d6 1,66 (C-4 enol); 2,16 (C-4 ceto); 4,65 (C-2 ceto); 7,2 - 7,5 (aromáticos); 15,79 (OH enol).

CDCl3 5.30 (enol NH2); 5,61 (C-2 ceto); 5,53 / 6,98 (NH2 ceto); 7,1 - 8,0 (aromáticos); 15,25 (OH enol).
IV
DMSO-d6 5,75 (C-2 ceto); 7,2 - 7,9 (aromáticos)

CDCl3
V 3,90 (OCH3 ceto); 3.93 (enol OCH3); 5.31 (enol NH2); 5,49 (C -2 ceto); 5,63 / 7,18 (NH2 ceto); 6,9 - 8,0 (aromáticos); 14,31 (OH enol).

DMSO-d6 3,83 (OCH3 ceto); 5,69 (C-2 ceto); 7,1 - 7,9 (aromáticos)

CDCl3 5,37 / 5,46 (NH2 enol); 5,54 (C-2 ceto); 5,72 / 6,93 (NH2 ceto); 7,0 - 8,0 (aromáticos); 15,30 (OH enol).
VI
DMSO-d6 5,74 (C-2 ceto); 7,2 - 8,0 (aromáticos)

CDCl3
3,76 (OCH3 ceto); 3.76 (enol OCH3); 5.38 (enol NH2); 5,54 (C-2 ceto); 5,66 / 6,91 (NH2 ceto); 6,8 -8,0
VII (aromáticos); 15,22 (OH enol).
DMSO-d6 3,73 (OCH3 ceto); 5,68 (C-2 ceto); 7,1 - 7,9 (aromáticos)

CDCl3
VIII
5.33 (enol NH2); 5,58 (C-2 ceto); 5,62 / 7,21 (NH2 ceto); 7,0 - 8,0 (aromáticos); 15,32 (OH enol). 5,79 (C-2 ceto); 7,3 - 7,9 (aromáticos)
DMSO-d6

CDCl3
IX 3,99 (C-2 ceto); 5.26 (enol NH2); 5,57 (C-2 enol); 5,55 / 7,02 (NH2 ceto); 7,2 - 8,1 (aromáticos); 14,22 (OH enol).
DMSO-d6 3,90 (C-2 ceto); 7.15 (enol NH2); 5,78 (C-2 enol); 7,36 (NH2 ceto); 7,4 - 8,1 (aromáticos); 15,31 (OH enol).

CDCl3
3.86 (enol OCH3); 3,90 (OCH3 ceto); 3,93 (C-2 ceto); 5,49 (C-2 enol); 5,64 / 7,21 (NH2 ceto); 6,9 - 8,0 (aromáticos); 14,31 (OH enol).
X
3,78 (C-2 ceto); 3.80 (enol OCH3); 3,84 (OCH3 ceto); 5,63 (C-2 enol); 7,0 - 8,0 (aromáticos); 15,27 (OH enol).
DMSO-d6

3,96 (C-2 ceto); 5.34 (enol NH2); 5,54 (C-2 enol); 5,68 / 7,00 (NH2 ceto); 7,2 - 8,0 (aromáticos); 14,28 (OH enol).
CDCl3
XI

DMSO-d6 3,86 (C-2 ceto); 5,74 (C-2 enol); 7,1 - 8,0 (aromáticos); 15,31 (OH enol).

:
En los compuestos VII, VIII y X, el pico correspondiente a la cetoamida NH2 se superpone las señales aromáticas y su valor no se pudo determinar con precisión.

CDCl3 y DMSO-d6 a cinco temperaturas diferentes entre 25 ° C y
45 ° C. La ecuación 1 proporciona un método simple para
determinar AH y AS en ceto-enol tautomeri- zación para los
compuestos estudiados.
[Enol] UN AG AH 1 AS 'T ~
En [Ceto] = ln k = - RT
R los efectos del solvente: efectos solvatation diferencial debe
Las figuras 2 y 3 muestran la trama ln ^ vs 1 / T para toamides
fi-Ke- I-XI en ambos disolventes. Las pendientes calculadas y
intersecciones con el eje de estos gráficos se pueden utilizar para
determinar la entalpía y la entropía cambios. Los resultados se
muestran en la Tabla 5.
Como se espera, compuestos que llevan un electrón se regrupo
leasing (compuestos II, V, VII y X), que tienen contenidos enólicos
más bajos (Tabla 3), muestran valores más altos de AH. Los
compuestos unidos a grupos aceptores de electrones (compuestos
III, VI, VIII y XI) tienen mayores contenidos enólicos y menores
valores de AH.
(1)
desplazar la tautomería protomeric. Los datos de la Tabla 4
demuestran claramente que un aumento de la polaridad del
disolvente aumenta las proporciones de formas ceto para los
compuestos I-VIII. En el caso de los compuestos IX-XI, el efecto
es el opuesto. Este efecto puede explicarse teniendo en cuenta los
valores de AH y AS de cada compuesto.

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144 SL Laurella ET AL.

Tabla 4. contenido Keto-enol, constante de equilibrio (Keq) y AG en CDCl3 y DMSO-d6 a 25 ° C para los compuestos I-XI

Compuesto Solvente enol% % ceto Keq AG0 (kcalmol-1)

do do
yo
CDCI B 79.2 2 0. 8 3.82 -0,79 ± 0,06
X=H
H^ DMSO-d6 17.3 82.7 0 ,2 10 0,97 ± 0,06

CDCl3 75.5 24.5 3.09

II -0,67 ± 0,06 0,96 ± 0,06

DMSO-d6 16.5 83.5 0,198
(0 X = OCH3

T III
X = Cl
CDCI B 79.5 20.5 3.88 -0,80 ± 0,06

X DMSO-d6 0,90 ± 0,06

18.0 82.0 0 ,2 20

CDCI B 28.0 72.0 0,389 0,56 ± 0,06

IV
X=Y=H
DMSO-d6 -
0 .0 1 0 0,0 0 .0

cc V CDCl3 9.0 91.0 0,099 1,79 ± 0,06

X = H / Y = OCH3
DMSO-d6 0 .0 1 0 0,0 0 .0 -
NH2
CDCI B 59.4 0 ,2 2 ± 0,0 6

YX ^ VI
X = H / Y = Cl DMSO-d6
4 0. 6
1 0 0,0
0 ,6 84

0 .0 0 .0

VII CDCI B 25.0 75.0 0,333 0,65 ± 0,06

X X = OCH3 / Y = H
DMSO-d6 -
0 .0 1 0 0,0 0 .0

CDCl3 28.8 71.2 0,404 0,54 ± 0,06

VIII
X = Cl / Y = H
DMSO-d6 -
0 .0 1 0 0,0 0 .0

CDCI B 1 2. 2 87.8 0,139 1,17 ± 0,06

IX

Y=H DMSO-d6 29.1 70.9 0,411 0,53 ± 0,06

cc
II II
3.8
^ NH2 CDCI B
14.7
96.2 0.0393 1,94 ± 0,06 1,58 ± 0,06 0,95 ± 0,06

,£
Y
11
CXO
un

DMSO-d6 16.7 85.3 0,173

CDCl3 83.3 0 ,2 00
Y = Cl
DMSO-d6 39.4 60.6 0,650 0,26 ± 0,06

Figura 2. lnA- vs parcela 1 / r para los compuestos I-XI en CDCl3.

Acceso abierto OJPC

 SL Laurella ET AL. 145

Figura 3. lnA- vs parcela 1 / r para los compuestos I-III y IX-XI en DMSO-

d6.
Tabla 5. Parámetros termodinámico en CDCl3 y en DMSO-d6 para los compuestos I-XI

CDCl3 DMSO-d6

Compuesto

AH COMO AH COMO
(Kcal-mol-1) (Cal-mol-K-1) (Kcal-mol-1) (Cal-mol-K-1)

OO -3,0 ± 0,2 -7,4 ± 0,7 -3,6 ± 0,8 -15 ± 3

yo
X=H
H3C 'NH2
T II -1,6 ± 0,2 -3,0 ± 0,7 -2,0 ± 0,2 -10,0 ± 0,5
r X = OCH3

III -3,1 ± 0,1 -7,6 ± 0,3 -5 ± 1 -18 ± 4

1
X
X = Cl

IV
X=Y=H
-0,40 ± 0,02 -3,20 ± 0,05 - -

O O
V
X = H / Y = OCH3
Si ^ NH2
-0,23 ± 0,08 -6,7 ± 0,3 - -

VI -1,0 ± 0,3 -4 ± 1 - -
X = H / Y = Cl
r

VII -0.32 ± 0.07 -3,3 ± 0,3 - -

X = OCH3 / Y = H

X
VIII -0,58 ± 0,08 -3,7 ± 0,5 - -
X = Cl / Y = H

1
0
O
IX -0,92 ± 0,01 -7,02 ± 0,04 -3,6 ± 0,9 -14 ± 3
II Y=H

d
Y
11
CXO
K

0,5 ± 0,3 -4,9 ± 0,9 -2,7 ± 0,2 -14,4 ± 0,5

^^ NH2
YSí
o
XI
Y = Cl -1,1 ± 0,3 -7 ± 1 -4 ± 1 -14 ± 4

Como se puede observar a partir de las Tablas 4 y 5, los valores
de AH son más negativos en DMSO-d6, lo que indica que la forma
enol sería favorecido en este disolvente. Este efecto puede explicarse
considerando que la forma enolamide es capaz de establecer dos
enlaces de hidrógeno intermoleculares por molécula, mientras que
en el tautómero cetoamida
sólo un enlace de hidrógeno intermolecular es posible (Esquema 4).
Por otro lado, como los valores son más negativos en este
disolvente, lo que desplazar el equilibrio hacia el tautómero ceto.
Esto puede explicarse a partir de las diferentes disposiciones
moleculares que se establecen cuando los tautómeros

Acceso abierto OJPC

146 SL Laurella ET AL.
establecer enlaces de hidrógeno con DMSO-d6, con diferentes
grados de orden coordinación molecular (Esquema 4).
El resultado de estos dos efectos contrarios se explica por
determinaciones experimentales, y el desplazamiento del equilibrio
general (que depende en última instancia de AG, Tabla 4) indica que
en los compuestos I-VIII el efecto entrópico predomina sobre el
efecto entálpico. Por otro lado, en los compuestos IX-XI el efecto
entrópico es el que gobierna la situación.
La diferencia entre estos dos comportamientos opuestos puede
explicarse considerando que en los compuestos I-VIII (en la que R1
= Ar) la solvatación de un hidrógeno NH está estéricamente
impedido por el grupo fenilo en C-2 posición. En el caso de los
compuestos IX-XI (en la que R1 = H) tanto NH hidrógenos están
solvatados fácilmente. Estos supuestos son soportados por el
diferente disminución de AH en DMSO-d6 respetando a CDCl3
(aproximadamente una disminución de 1 Kcal / mol en los
compuestos I-VIII y 3 kcal / mol en los compuestos IX-XI).
Los datos obtenidos de estos experimentos sugieren un cuarto
cetoamida (2 disposición molécula)
Esquema de interacciones 4. Tautomer de disolvente a través de enlace de hidrógeno en
DMSO-d6.
Acceso abierto
thalpy-entropía de compensación (desde AH y AS parecen estar
correlacionados linealmente AH = a-AS + b), pero, a primera vista,
esta correlación no sería estrictamente válida desde AS y los valores
de AH se obtuvieron del mismo experimento [22] . Sin embargo, se
observa linealidad entre LNK a dos temperaturas diferentes (25 ° C
y 45 ° C), como se muestra en la Figura 4. De la ecuación LNK (45
° C) = mlnK (25 ° C) + n, una deducción simple puede ser hecho
para obtener AH = a AS-+ b (es decir, una compensación de
entalpía-entropía), como sigue:
ln K2 = m • ln Kx + n -AG2 / (RT2) = -m • AG, / (RT1) + n -AH /
(RT2) + AS / R = -m • AH / (RTI) + m • AS / R + n AH = (m -1)
TT / (MT2 - T1) • AS + nRT {T1 / (MT2 - T) AH = a • AS + b
donde T = 25 ° C (298 K), T2 = 45 ° C (318 K), K y K2 son las
constantes de equilibrio en T1 y T2 respectivamente, y AH y AS se
supone que es constante dentro de la
Z-enolamide (3 molécula disposición)
OJPC
 SL Laurella ET AL. 147

intervalo de temperatura. Esta compensación de entalpía-entropía
sugiere un mecanismo común que subyace todos los equilibrios
estudiados [22].
Con el fin de correlacionar el contenido de enol y funciones
termodinámicas (AH y AS) con la estabilidad de los enlaces de
hidrógeno intramoleculares, la dependencia de S de hidrógenos OH
y NH con temperatura se estudiaron para los compuestos I-III y IX-
XI en CDCl3. Trabajos previos
han establecido que A8 / AT valores se puede correlacionar con la
estabilidad de los enlaces de hidrógeno (el más bajo el valor de A8 /
AT, mayor es la estabilidad del enlace) [23,24]. Los datos se
presentan en las Tablas 6 y 7.
Este análisis no se realizó para los compuestos IV-Vin, puesto que
las señales correspondientes a NH hidrógeno se solapan con los
aromáticos, no permitiendo una determinación precisa de su 8.

Tabla 6. Dependencia de la temperatura de S para los compuestos I-III en CDCl3.

8 (
forma tautomérica Compuesto Temperatura. ppm) AS / AT (ppbK ')

yo 25 ° C 14.665
X=H -1,6 ± 0,1
> H ola 35 ° C 14.650
O '0
1 C 45 ° C 14.632
H 3 C / C % / C v "N H 2

r
25 ° C 14.612
35 ° C 14.597 -1,8 ± 0,2
45 ° C
14.577

V
II
X = OCH3

25 ° C 14.700
III 35 ° C 14.689 -1,2 ± 0,1
1X
X = Cl 45 ° C
14.675

Z enolamide

yo 25 ° C 6,867
X=H -6,80 ± 0,06
> H < 35 ° C 6,798
O '-' NH
II 1 45 ° C 6,731

H3C C ^ O

r
1 25 ° C 6,805
II 35 ° C 6.750 -6,5 ± 0,6
X = OCH3 45 ° C 6,675

III
T1 X = Cl 25 ° C
35 ° C
45 ° C
6.860
6,773 -7,3 ± 0,8
6,715
X
ketamide

Tabla 7. Dependencia de la temperatura de S para los compuestos IX-XI en CDCl3.

forma tautomérica Compuesto Temperatura. 8 (ppm ) A S / A T (ppb K -1

IX 25 ° C 14.223
X=H 35 ° C 14.208 -1,7 ± 0,2
> H'a 45 ° C 14.192
O '-' O

do do X 25 ° C 14.228
X = OCH3 35 ° C 14.205 -1,5 ± 0,5
do NH2
45 ° C 14.198

MARIDO
X XI 25 ° C 14.260
Z enolamide X = Cl 35 ° C 14.248 -1,15 ± 0,03
45 ° C 24.237

IX 25 ° C 7.152
X=H 35 ° C 7,095 -5,80 ± 0,06
> Hx 45 ° C 7.043
O '' NH

do c h X 25 ° C 7.116
2 ^ o 35 ° C 7,051 -5,2 ± 0,8
X = OCH3
45 ° C 7.012

X XI 25 ° C 6,976
cetoamida X = Cl 35 ° C 6,925 -6,0 ± 0,6
45 ° C 6,856

Acceso abierto OJPC

148 SL Laurella ET AL.
El A3 calculado / AT valores concuerdan con los obtenidos en
trabajos anteriores para compuestos similares (A3 / AT <4 ppbK-1
para O-H "^ O y A3 / AT <9 ppbK-1 para N-H ^" O) [23,24],
corroborando que los enlaces de hidrógeno son, en efecto,
intramolecular.
Teniendo en cuenta los datos de las Tablas 6 y 7, se puede
concluir que son consistentes con la hipótesis anterior sobre el efecto
de los enlaces de hidrógeno internos sobre la estabilidad de los
tautómeros. En otras palabras, compuestos que muestran valores
más bajos de A3 enol / Atoh y valores más altos de A3 ceto / ATNH
también son los que tienen mayor contenido de enólico y viceversa.
4. conclusiones
Se ha demostrado que la tautomería ceto-enol en jff-cetoamidas
(estudiado por espectroscopía de RMN, una técnica muy útil para la
determinación de las especies tautoméricas en solución) es
fuertemente dependiente de la disolventes, temperatura y
sustituyentes. enlace de hidrógeno intramolecular parece ser el
factor principal en la estabilización de las diferentes formas
tautoméricas.
En solución, estos compuestos existen principalmente como
toamide y Z-enolamide tautómeros Ke-, ambos enlaces de hidrógeno
internos que presentan. El resto de los posibles tautómeros
(ketoimidol, E-enolamide, 3-enolamide, limidol eno-) muestran una
concentración muy baja (por lo menos inferior al límite de
detección) o probablemente no existen en solución neutra.
En todos los casos, el equilibrio se desplaza a la forma mide-Z
enola- por varios factores:
1) Captador de electrones sustituyentes unidos a los anillos
aromáticos (por ejemplo cloro).
2) Una disminución de la temperatura, ya que los equilibrios
son exotérmicas (excepto para el compuesto X).
3) grupos voluminosos en posición C-2. Este efecto es menos
importante cuando dos grupos fenilo en C-2 y C-3 posiciones están
presentes, debido a la impedimento estérico.
4) La presencia de disolventes aceptor de enlace de
hidrógeno (por ejemplo DMSO), pero sólo cuando no hay grupos
voluminosos en C-2. De lo contrario, los disolventes aceptor de
enlace de hidrógeno disminuir el contenido de enol.
Todos estos factores aumentan el contenido enolamide
aparentemente mediante la estabilización de los tautómeros Z-
enolamide (fortalecimiento de la interna O-H "^ O = C enlace de
hidrógeno) y / o la desestabilización de la tautómero cetoamida
(debilitamiento de la C interna = O ^" hidrógeno H-N enlace).
5. Expresiones de gratitud
Estamos en deuda con la Facultad de Ciencias Exactas, Universidad
Nacional de La Plata para el apoyo financiero, a la Agencia Nacional
de Promoción Científica y Tecno- logica, Republica Argentina y el
Consejo Nacional de
Acceso abierto
Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET).
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