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Palais B. 494
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Membre de CLE réseau d’avocats (Paris, Toulouse, Marseille, …)


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EUROPEAN MEDICINES AGENCY


Christophe Lèguevaques (E.M.A)
Avocat au Barreau de Paris
Docteur en droit 30 Churchill Place
LONDON E14 5EU
UNITED KINGDOM
EN PARTENARIAT AVEC

PARIS Toulouse, le 22 janvier 2018


Aurélien Ascher
Michaël Neuman
Avocats au Barreau de Paris
LRAR par précaution
MARSEILLE
Géraldine Adrai-Lachkar
Sébastien Goulet
Avocats au Barreau de Marseille Affaire : LEVOTHYROX

LYON
Serge Morell N/Réf. : 17-243 – CLE/RS
Nicolas Lanfray V/Réf. :
Avocats au Barreau de Lyon

MARTINIQUE
Gladys Ranlin-Lémil
Avocat au Barreau de Martinique Mesdames, Messieurs,
MONTPELLIER
Alexandre Salvignol Depuis plusieurs mois et avec la nouvelle formule de
Avocat au Barreau de Montpellier
LEVOTHYROX imposée aux malades sans les prévenir, la France connait
TOULOUSE une crise sanitaire grave.
Zindia Sépulveda
Abogada en México

Romain Sintès
En effet, comme vous le savez, LEVOTHYROX (également
Quentin Guy-Favier connu sous l’appellation EUTHYROX ou EUTIROX dans d’autres pays
Avocats au Barreau de Toulouse
membres de l’Union européenne) est une spécialité à base de
VERSAILLES
lévothyroxine sodique (principe actif) fabriquée directement ou
Véronique Brosseau indirectement par le groupe MERCK et destinée à apporter une quantité
Avocat au Barreau de Versailles
suffisante d’hormone thyroïdienne de synthèse.

Depuis plus de trente ans, l’excipient principal utilisé dans la


formule de LEVOTHYROX était le lactose.

Il s’avère qu’une intolérance au lactose pourrait concerner 15 à


25 % de la population européenne. Or à notre connaissance, l’intolérance
à cet excipient n’a jamais fait l’objet d’une alerte ou d’une
recommandation de la part de l’EMA ou de l’OMS.
…/…

Bureau secondaire
76, Allées Jean-Jaurès - 31000 Toulouse
Tél. 33 (0)5 62 309 152 − Fax. 33 (0) 5 61 22 43 80 – Case Palais 423
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(Indo-French clients) Selarl au capital de 155.000 € − RCS Paris 443 426 200, inscrite auprès du Barreau de Paris
SPAB & Co – Chennai - INDIA
(Member, Law Asia Alliance)
cLé réseau d’avocats (Paris – Toulouse – Marseille)

D’après les informations que nous avons rassemblées, il


apparait que LEVOTHYROX est fabriqué dans trois sites de production :

- À Darmstadt (Allemagne), pour le marché de l’Europe de


l’Ouest (sauf l’Italie) ;

- À Bourgoin-Jallieu (France) pour le marché italien ;

- Au Mexique, pour le marché hispanique.

MERCK prétend que tant le principe actif que tous


les excipients sont produits sur le territoire de l’Union
européenne.

Au printemps 2017, MERCK a commercialisé, en France, une


nouvelle formule de LEVOTHYROX dans laquelle le lactose a été
remplacé par du mannitol et de l’acide citrique anhydre.

Très vite, il est apparu un nombre anormal d’effets indésirables


(EI) inédits (cf. rapport de pharmacovigilance de l’ANSM du 10 octobre
2017) ayant conduit à une quinzaine de décès.

Dès le mois de juin 2017, une pétition en ligne réunissait plus


de 50.000 patients signataires pour demander le retour à l’ancienne
formule.

En septembre 2017, les malades découvrent que non


seulement MERCK a opéré un changement dans la formule de
LEVOTHYROX mais que le laboratoire n’entend pas revenir à l’ancienne
formule malgré les réclamations de plusieurs dizaines de milliers de
malades.

Pire, du haut de sa position dominante, MERCK annonce son


intention d’imposer la commercialisation de la nouvelle formule dans tous
les États membres de l’Union européenne et d’arrêter, le 30 décembre
2018, la commercialisation de l’ancienne formule avec Lactose.

Dans une interview récente[1], le PDG de MERCK France


déclare “90 % des malades n'ont aucun problème avec le nouveau
Levothyrox”.

[1]
https://www.ladepeche.fr/article/2018/01/11/2719666-90-malades-ont-aucun-probleme-
nouveau-levothyrox-dit-fabricant.html

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En France, cela signifie que la nouvelle formule présente des


problèmes pour 10 % des malades, soit entre 260 et 300 000 personnes. Je
vous laisse traduire ce pourcentage en fonction du nombre de malades
européens mais il est probable que l’on dépasse le million de
malades pouvant ne pas supporter la nouvelle formule.

Compte tenu de l’impact fortement préjudiciable de ce


changement de formule pour la santé publique des patients, de plus et non
justifié par des raisons thérapeutiques, nous souhaitions vous alerter et
sollicitons de votre bienveillance la communication d’informations précises
et concordantes propres à rassurer les milliers de malades inquiets pour
leur devenir.

En effet, l’action collective que nous avons initiée via la


plateforme www.mysmartcab.fr regroupe d’ores et déjà plus de 10.000
participants.

Toutes les informations que vous nous communiquerez leur


seront adressées après une mise en perspective et analyse par les experts
qui nous entourent.

Afin d’être plus spécifique et d’éviter des réponses dilatoires


ou parcellaires, j’ai l’honneur de vous demander de nous fournir tous les
éléments utiles à la bonne compréhension du dossier, à savoir :

1- Depuis le 27 mars 2017 en France, cette « nouvelle


formule » est venue se substituer complètement à l’«ancienne formule » de
LEVOTHYROX et les laboratoires MERCK ont annoncé que cette
substitution devrait s’étendre à tout le territoire de l’Union européenne au
cours de l’année 2018. Ce changement de formule a-t-il été imposé à
MERCK par l’EMA ou l’une des autorités sanitaires d’un Etat membre ?
Dans l’affirmative, il conviendra de communiquer tout document ou
preuve permettant d’apprécier l’existence et le contenu de cette
injonction.

2- Selon les exigences réglementaires européennes en


vigueur, en présence d’un médicament à marge thérapeutique étroite, une
étude de bioéquivalence est-elle suffisante pour apprécier la sécurité et les
effets indésirables sur une large population ?

3- Selon les exigences réglementaires européennes en


vigueur et en cas de modification de la formule d’une spécialité à marge
thérapeutique étroite, la nouvelle formule ne doit-elle pas faire l’objet
d’une véritable étude clinique pour prouver l’équivalence thérapeutique en

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termes d’efficacité et de tolérance de la nouvelle formule par rapport à


l’ancienne formule ?

4- Avez-vous constaté que l’étude de bioéquivalence


(généralement demandée pour des médicaments génériques) réalisée par
MERCK à priori à la demande de l’ANSM comporte des biais
méthodologiques qui peuvent en affecter les conclusions ?

5- Pouvez-vous nous préciser le type de procédure


d’AMM choisie par MERCK pour la nouvelle formule ? Pouvez-vous nous
communiquer les informations non confidentielles communiquées pour
obtenir cette AMM ?

6- Dans le cadre de la réglementation pharmaceutique


européenne, la substitution d’un excipient dans la formule d’un
médicament à marge thérapeutique étroite, ne revient-elle pas à considérer
la nouvelle formule comme équivalente à celle d’un médicament
« générique » ? L’AMM délivrée à un générique fait-elle l’objet d’une
procédure simplifiée ?

7- MERCK prétend que c’est l’ANSM qui a imposé ce


changement de nouvelle formule en France. Avez-vous connaissance de la
motivation de ces exigences ? Avez-vous eu à formuler de pareilles
demandes aux laboratoires MERCK pour tous les autres états de l’UE ?
Avez-vous eu connaissance d’autres exigences émanant d’autres agences
sanitaires nationales ? l’affirmation selon laquelle une agence sanitaire
impose des modifications de formules à des industriels pharmaceutiques
vous parait-elle justifiée et généralement pour quels motifs ? Si oui, sur
quels fondements juridiques les agences sanitaires peuvent elles s’appuyer ?
Quels sont les autres spécialités ayant pu faire l’objet d’une telle exigence ?

8- Au vu des rapports de vos commissions de


pharmacovigilance et en l’état des connaissances scientifiques, pouvez-vous
confirmer que l’ancienne formule de LEVOTHYROX était instable dans le
temps ? Une étude de stabilité a-t-elle permis de quantifier cette perte en
principe actif et de proposer une solution ? Une modification de la formule
était-elle nécessaire ? Existait-il d’autres moyens efficaces de préserver la
concentration en principe actif sans modifier la formule pour
autant (influence de la température, délai de péremption écourtée) ?

9- Connaissant les concentrations de lactose dans un


comprimé de LEVOTHYROX, la condition préexistante d’intolérance au
lactose chez un patient fonde-t-elle une contre-indication médicale à la
prescription de ce médicament ? Un sujet intolérant au lactose peut-il ainsi
consommer du LEVOTHYROX en toute sécurité ?

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10- Le BHT (butyl-hydroxy-toluène), perturbateur


endocrinien présent dans le brevet de la nouvelle formule de
LEVOTHYROX, est-il considéré comme nocif pour les patients ? Est-il
couramment utilisé dans la conservation des médicaments ? Quels sont les
seuils autorisés par comprimé ? N’existe-t-il pas de risque d’accumulation
de ce produit dans le corps ? N’existe-t-il pas d’autres alternatives au
BHT ?

11- Une étude toxicologique de la nouvelle formule a - t -


elle été prévue ? sur le principe actif ? sur les excipients ?

12- Avez-vous eu connaissance de la situation sanitaire en


France après la commercialisation de la nouvelle formule de
LEVOTHYROX ? Si oui, comment ?

13- Depuis la loi Bertrand en 2011 suite au scandale


MEDIATOR, il en va de la responsabilité de toute agence nationale du
médicament de communiquer l’ensemble des informations pertinentes
qu’elle pourrait détenir sur le comportement d’un industriel ou sur les
risques potentiels d’une spécialité à l’ensemble des autres Etats membres
commercialisant ce médicament ou l’un de ses génériques. L’ANSM vous
a-t-elle contacté ou communiqué certaines informations quant aux effets
indésirables développés par les patients français en corrélation avec la
nouvelle formule de LEVOTHYROX ? Si oui, lesquelles et à quel moment?

14- Suite aux problèmes d’effets indésirables graves


survenus avec la nouvelle formule de LEVOTHYROX en France, avez-
vous pris l’initiative de contacter l’ANSM ou les laboratoires MERCK pour
obtenir des informations de leur part ? Ont-ils pris contact avec vous pour
expliquer la situation en France ? Vous ont-ils avancé une quelconque
explication scientifique à ce problème sanitaire ? Dans l’affirmative, il
conviendra de communiquer les différents documents correspondants.

15- La situation en France a-t-elle eu ou aura-t-elle une


répercussion sur votre communication à l’égard des professionnels de santé
prescrivant ce médicament ? A l’égard des patients consommant ce
médicament ?

16- Envisagez-vous de suspendre la délivrance de l’AMM


de la nouvelle formule dans l’attente de résultats statistiquement
significatifs d’essai clinique prouvant l’équivalence d’efficacité et de
tolérance entre la nouvelle et ancienne formule de LEVOTHYROX ?

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17- Compte tenu de la marge thérapeutique étroite du


principe actif tel que la levothyroxine, avez-vous conscience du caractère
inadapté de l’étude de bioéquivalence fournie par MERCK et de la
nécessité de mener, pour le moins, une véritable étude clinique
d’équivalence thérapeutique prouvant la même efficacité et la même
tolérance.

18- Pouvez-vous communiquer les déclarations publiques


d’intérêts de tous les décideurs et experts impliqués dans ce dossier, en
prenant soin de les mettre à jour au 30 décembre 2017 ou une date la plus
récente possible.

Comptant sur votre coopération, nous vous remercions de


répondre dans les meilleurs délais tant ces questions de santé publique
revêtent une importance majeure pour les malades.

Veuillez agréer, Mesdames, Messieurs, l’expression de ma


parfaite considération.

Christophe Lèguevaques
Avocat au barreau de Paris
Docteur en droit

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