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Hiperbilirrubinemia Neonatal

Fernanda Acuña Arellano


Becada Pediatría
Generalidades
 La ictericia es una patología frecuente en
el período neonatal
 50% RNT
 80% RNPT

 Hiperbilrrubinemia es evidente cuando los


niveles de bilirrubina (Bb) son mayores de
5-7 mg/dl
Generalidades

 En el período neonatal la principal causa


es la ictericia fisiológica

 Muchas veces la consulta es tardía por


falta de educación a los padres
Metabolismo de la Bilirrubina

 Bilirrubina proviene del metabolismo del


grupo Heme
 Grupo Heme proviene de
 Hemoglobina
 Mioglobina
 Eritropoyesis inefectiva
Generalidades

 Enfrentamiento dependerá si
 Hiperbilirrubienmia de predominio Indirecto

 Hiperbilirrubinemia de predominio directo


 Bilirrubina directa >2 mg/dl
Ictericia Patológica

 Ictericia clínica evidente primeras 24h vida

 Ictericia clínica persistente


>1 semana en RNT
>2 semanas en RNPT

 Aumento concentración Bb total: > 0.5mg/dL/hora


> 5-8 mg/dL/día

 Bb total sérica > p95 para edad

 Bb conjugada o directa > 2 mg/dLo > 20% Bb total


Hiperbilirrubinemia Indirecta
 AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE Bb
 Enfermedad hemolítica
 Mediado por Inmunidad
 Aloinmunización Rh
 Incompatibilidad grupo clásico
 Heredable
 Defectos de la membrana del GR
 Esferocitosis hereditaria
 Eliptocitosis
 Estomatocis
Hiperbilirrubinemia indirecta

 AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE Bb
 Heredable
 Defectos de la enzimáticos del GR
 Déficit de 6-GPD
 Déficit de piruvato kinasa
 Hemoglobinopatías
 α-Talasemia
 β-talasemia
 Hemoglobinas inestables
 Anemia hemolítica congénita
Hiperbilirrubinemia indirecta
 AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE Bb
 Aumento de la circulación entero-hepática
 Ictericia LM
 Estenosis del píloro
 Obstrucción intestinal
 Otras causas de aumento
 Sepsis
 CID
 Extravasación de sangre, hematomas
 Policitemia
 Macrosomía en hijo de madre diabética
Hiperbilirrubinemia indirecta

 Disminución del aclaramiento


 Prematuridad
 Enfermedades metabólicas
 Galactosemia
 Tirosinemia
 Hipopituitarismo
 Hipermetioninemia
 Síndrome de Criggler Najjar tipo I y II
 Síndrome de Gilbert
Hiperbilirrubinemia directa

 Aumento de Bb directa mayor a 2 mg/dl o


aumento mayor de 20% de Bb total
 Siempre es patológica
 Buscar en ictericia persistente a los 15 días
de vida
 Múltiples causas (AVB, Hepatitis Neonatal,
Quiste de colédoco)
 Derivar a gastroenterólogo infantil
Evaluación Clínica
ANAMNESIS

-Grupo y RH: padre y madre

-Antecedentes ictericia hermanos

-Antecedentes anemia hemolítica familiar

-Embarazo y parto: parto traumático

-Alimentación

-Precisar momento aparición ictericia y velocidad


ascenso Bb
Evaluación Clínica

EXAMEN FISICO

Regla de Kramer: progresión


ictericia desde cefalo a caudal a medida
que los niveles de Bb aumentan.
Evaluar con luz natural

Zona 1 (cara): < 5mg/dL


Zona 2 (tórax):5 -8mg/dL
Zona 3 (muslos):9 -12mg/dL
Zona 4 (piernas):12 -17mg/dL
Zona 5 (pies y manos):> 17mg/dL
Evaluación Clínica
EXAMEN FISICO

Signos Específicos

- Actividad hemolítica: ictericia precoz, palidez,


hepatoesplenomegalia, fracaso fototerapia con valores
bajos Bb.
- Otras enfermedades (sepsis, galactosemia): hematomas,
equimosis, vómitos, letargia, alimentación deficiente,
hepatoesplenomegalia, inestabilidad térmica, taquipnea

- Ictericia colestásica:coluria, ictericia persistente, hipo o


acolia.
Estudio
 Laboratorio e imágenes
- Bb total y directa
- Hemograma (Hto)
- Grupo y rh (materno y RN)
- Test Coombs
- Albúmina y proteinemia
- Transaminasas
- Orina completa y urocultivo
- ECO abdominal
- Biopsia Hepática
Manejo Hiperbilirrubinemia Indirecta

 Fototerepia
 Exanguineotransfusión
 Ig
 Fenobarbital
 Otros fármacos
Manejo
Fototerapia
MECANISMO

Longitud de onda 425 y 475 nm ilumina la piel, una


infusión de fotones de energía es absorbida por la Bb
presente en capilares superficiales y espacio intersticial
sufriendo reacciones fotoquímicas de isomerización
estructural diferentes del isómero natal (más polares)
convirtiéndola así en fotoisomeros hidrosolubles (luminirrubina
y fotobilirrubina) que pueden ser excretados del hígado en la
bilis sin sufrir la conjugación o requerir transporte especial
para su excreción. La eliminación urinaria y gastrointestinal
son ambas importantes en reducir la carga de Bb.
Fototerapia
 Fotobilirrubina: excretada vía hepática sin conjugación pero su
clearance es muy lento y su conversión es reversible en el
intestino.

Lumirrubina: clearence rápido (principal responsable


disminución en suero de Bb) y su conversión NO es reversible
Fototerapia
 Fototerapia efectiva:
 Tipo de luz: azul-verde (425-490 nm). Mejor
penetración cutanea, mayor absorción por Bb y
menos calor
 Intensidad: estándar 6-10 tubos fluorecentes de 20
watts c/u, 30 cm del RN: 8-10 microW/cm2 por nm
 Superficie de exposición: RN desvestido,
protección ocular. Decúbito supino, cambio de
posición cada 3 o 4 horas
 Control de Bb horario, diario (caso a caso)
Fototerapia
 Intensiva:
 Cifras elevadas: > 2mg/dL de la curva o > 20mg/dL
o cercana a ET
 Intensidad 30 microW/cm2 por nanómetro (luz azul)
. Acercar fototerapia
. Equipos laterales
. Elementos reflectantes en cuna
. Mantilla fibróptica (mayor superficie)
. Luz halógena
Fototerapia
Suspender:
 Doble descenso
 Descenso fuera del rango de fototerapia
 Evaluar según factores de riesgo
 Control ambulatorio por probabilidad de rebote
(48 horas)
National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal Jaundice.
Mayo 2010. NHS/NICE. UK
Fototerapia
 Complicaciones:
- Aumento de pérdidas insensibles (aumentar aporte
en 10-20 cc/kg/dia)
- Aumento de deposiciones verdosas
- Alergias cutaneas
- Enmascaramiento de ictericia clínica
- Sobrecalentamiento o enfriamiento
- Daño ocular (protección con antifaz)
National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal Jaundice.
Mayo 2010. NHS/NICE. UK
Exanguineotransfusión
 Objetivos:
 Estabilización del RN
 Remover células sensibilizadas (ABO Y Rh)
 Corregir anemia hemolítica secundaria
 Evitar niveles tóxicos de Bb
Exanguineotransfusión
 Indicaciones
Bbtotal > 5mg/dL en cordón
Bbtotal > 20mg/dL RNPT
Ascenso Bb no conjugada > 1mg/dL/h (mantenida por 3 –4h
a pesar fototerapia)
Hb< 12g/dL en cordón
Signos kernicterus
ET según relación Bilirrubina/albúmina

Categoria de riesgo Relación Bb total/albúmina


(mg/dL)
RN > 38 sem, sin factor de riesgo 8,0

RN 35-37 sem sin factor de riesgo 7,2


RN > 38 sem + factor de riesgo
RN 35-37 sem + factor de riesgo 6,8

Factor de riesgo: enfermedad hemolítica confirmada, sepsis y


asfixia
Exanguineotransfusión
Tipo se sangre
Compatible con el niño y la madre.
 RN con incompatibilidad Rh: usar Rh(-) con grupo
clásico del niño
 RN con incompatilidad grupo clásico: usar O-IV con
plasma del grupo del niño
 Usar sangre total
 < 24 horas en RN hidrópicos y muy enfermos
 < 48-72 horas en resto de RN
 Hto: 40%
Exanguineotransfusión
 Volumen:
 2 volemias: 160 cc/kg
 Tiempo: 1 a 2 horas, monitorizado
 Volumen a extraer y transfundir:
 <1500: 5-10 ml
 1500-3000: 10-15 ml
 >3000: 15-20 ml
 Vias:
 Central unica: alicuotas
 Dos centrales: arterial umbilical (extracción)
venosa umbilical (inyección)
Exanguineotransfusión
 Complicaciones:
 Vaculares: embolias, trombosis infartos
 Cardiacas: arritmias, paro cardiaco
 Electrolitos: Hiperkalemia, hipoglicemia, acidosis
metabólica, hipocalcemia (citrato)
 Hemorragias: trombocitopenia y deficit factores de
coagulación
 Infecciones: bacteremias, hepatitis
 Otras: perforación de vasos, hipotermia
Exanguineotransfusión
 Interrupción:
 Desaturación importante
 Arritmias
 Irritabilidad
 Apnea o cianosis
 Hipoperfusión de extremidades
 Shock

National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal


Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK
National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal
Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK
Inmunoglobulina
 Mecanismo
En enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh,
bloquearía los receptores Fc del sistema reticuloendotelial,
impidiendo la destrucción rápida del complejo GR-
anticuerpos anti Rh
 Indicación
 Poco efecto en cuadros de icterica precoz
 Podría utilizarse en ictericia moderada de aparición
luego de 24 horas
 Uso en conjunto con doble fototerapia en Bb en
ascenso disminuye necesidad ET
 Dosis:
 0,5 g/kg lento (dos horas) primer dia. Repetir en 12
horas si Bb persiste elevada
Fenobarbital
 Indicación en ictericias prolongadas, Crigler-
Najjar o Gilbert
 Administración pre y postnatal disminuiría Bb
 Estimulación de glucoroniltranferasa,
aumentando excreción hepática.
 Dosis: 5 a 10 mg/kg
 Efecto tardío al tercer día de tto. Efecto máximo
al quinto día.
 Aumento de permeabilidad de Bb libre a través
de BHE??
Otros
 Inhibidores de hemooxigenasa
 Protoporfirinas inhiben competitivamente a
hemooxigenasa, disminuyendo la producción de Bb
 Falta estudio

 Inhibidores de circulación enterohepática


 Inhibidores de betaglucorinidasa
 Quelantes de bilirrubina (colesteramina)
 Falta estudio
National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal
Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK
Toxicidad de la bilirrubina
 Depende del paso de la Bb a través de la BHE
 BNC libre:
 Niveles muy altos que sobrepasan capacidad unión a
albúmina
 Hipoalbuminemia (RNPT, enfermos)
 Factores que alteren unión Bb-Alb

 Aumento permeabilidad BHE:


 Daño/inflamación (infección, asfixia)
 Inmadurez BHE: prematurez
 Medicamentos (ceftriaxona, rifampicina, propanolol)
Toxicidad de la Bilirrubina

 Determinado por:
 Niveles elevados de Bb causan necrosis celular,
alteración mitocondrial y apoptosis neuronal
 Mayor tiempo de exposición, mayor daño
 Suceptibilidad neuronal (período de diferenciación)
 Impregnación de núcleos auditivos: hipoacusia y
sordera
Kernicterus
Cuadro anatomopatológico caracterizado por
impregnación de Bb en:
 Globus pallidus
 Núcleo subtalámico
 Hipocampo
 Sustancia nigra
 Núcleos de pares craneanos (MOC, patético y
vestibular)
Encefalopatía Bilirrubínica
 Cuadro clínico derivado de los efectos tóxicos
de la Bb en el SNC.
 Forma clásica:
 RNT con enfermedad hemolítica por
incompatibilidad Rh
 Bb > 20 mg/dL más hemólisis
 Riesgo:
 RNT con factor de riesgo: >20 mg/dL
 RNT sin hemólisis ni factor de riesgo: >25 mg/dL
Encefalopatía Bilirrubínica
Etapa aguda
 Fase 1:
En primeros días: letargia, hipotonía, succión pobre,
llanto agudo y estupor
 Fase 2:
Aparece hipertonía, opistótonos, fiebre y
convulsiones
 Fase 3:
Después de la primera semana, espasticidad
disminuye, incluso llega a la normalidad
Encefalopatía Bilirrubínica
Etapa crónica
Durante primer año de vida o posterior
 RDSM
 Hipotonía con reflejos aumentados
 Espasticidad
 Signos extrapiramidales, mov. Atetósicos
 Sordera total o hipoacusia
 Alteraciones oculomotoras (estrabismo y nistagmo)
 Hipoplasia dental
 Retardo mental
Encefalopatía Bilirrubínica
 Kernicterus clásico de presentación actual rara
 Signos agudos leves, no se perciben
 Diagnóstico retrospectivo con las secuelas,
antecedente e imágenes.
 Últimos años con aumento de incidencia
 Menos de la mitad asociado a hemólisis
 Factores relacionados:
 Disminución de valoración de ictericia
 Alta precoz
 Falla seguimiento postnatal
Introducción
 Avances en el manejo de la Hiperbili traen como
consecuencia disminución de la Encefalopatía
Bilirrubínica principalmente en RNT
 Kernicterus aparecería con elevados niveles de Bb
 1960's Kernicterus en RNPT con valores normales o
levemente elevados de Bb: manejo intensivo con
fototerapia precoz y ET
 1990's baja incidencia
 Continua y progresiva aparición de Kernicterus en
RNPT con Bb levemente elevados
 ¿Subdiagnóstico por cuadro poco florido y con pobre
laboratorio?
Objetivo

 Aclarar las características clínicas, de


laboratorio, neuroimágenes y neurofisiología de
RNPT con Kernicterus, a pesar del valor de
bilirrubina total
Metodología
 Sujetos:
 8 pacientes con Parálisis cerebral atetósica, EG<34
sem
 Asistiendo a policlínico de seguimiento en:
 Juntendo University Hospital
 Nagoya University Hospital
 Anjo Kosei Hospital
 Juntendo Urayasu Hospital
 Dg de PC: neurólogo infantil de centro originario
 Se excluyeron pacientes con espasticidad
Metodología

 Revisión retrospectiva de ficha clínica:


antecedentes perinatales, evolución clínica,
laboratorio, RNM cerebral y BAEP
Metodología
 Definiciones
 Acidosis: <7,25 o BE>10
 Hiperkalemia: >7
 RNM cerebro: se realizó en cada centro, informdas
por los autores (2)
 BAEP en cada centro:
 No responde
 Separación anormal de interonda
 Normal
Resultados
1) Características y antecentes neonatales y neurodesarrollo
Resultados
2) Evaluación Neurológica
 Período Neonatal sin sintomatología
 Todos desarrollaron Sd extrapiramidal
 Ninguno espasticidad
 Tono muscular anormale y distonías, en todos
desde los 6 meses de edad corregida
 Atetosis de aparición gradual
 Ninguno presentó convulsión
Resultados
3) Niveles de Bb, fototerapia, RMN cerebro y BAEP
Resultados
Discusión
 Todos los pacientes presentaron niveles
moderadamente elevados de Bb, siempre en rangos
lejanos a ET.
 Ningún paciente presentó sintomatología neurológica
que hiciera sospechar encefalopatía.
 Laboratorio: RNM con hiperdensidad en el globus
pallidus y BAEP alterado
 Laboratorio similar al encontrado en pacientes con PC
atetósica post Kernicterus con importante HiperBb
 Debido a la concordancia de los cuadros se asume
como pacientes que cursaron con Kernicterus y Bb
baja
Discusión
 Dg debería realizarse con RNM y BEAP, aún sin
síntomas no hiperbili importante
 Realizar estos examenes en el período de lactante si
se comienza con Sd extrapiramidal o posturas
distónicas
 Daño auditivo: neuropatía auditiva (alteración en el
procesamiento del sonido) no hipoacusia
 RNM: alteraciones pueden no verse. Realizar RNM
antes del año de edad corregida en pacientes PC
atetósica
Kernicterus Neonatología HBLT
 Madre
 Primigesta, 20 años, sana, embarazo controlado.
 AII Rh (+)
 Parto
 25/5/10
 Vaginal, espontaneo
 RPM 16 horas, LA claro
 RN
 Masculino
 Apgar 9-9
 36 sem GEG
 AII Rh (+)
Kernicterus Neonatología HBLT
 En puericultura: cefalohematoma parietal
 Exs: Dx 55, Hto 63, Screening infeccioso
normal
 Ictericia a las 48 horas: Bb 13,2
 Fuera rango de fototerapia
 Alta
Kernicterus Neonatología HBLT
 6 dias de vida (31/5/10)
 Consulta en HEGC: irritable, dificultad para
alimentarse y fiebre
 Screening infeccioso normal, LCR normal
 Bb: 36,85 mg/dL
 Traslado a Neo HBLT
 Ictericia generalizada, irritable, hipertónico
 Bb: 31,3 mg/dL, Test Coombs (-), sin
incompatilidad
Kernicterus
 Manejo:
 ET (2 volemias) + Fototerapia continua por 72 horas. Se suspende
con Bb: 11,4
 Horas después de ET: pedaleo y mov. Tónico-clónico, por lo que
se carga con fenobarbital
 Evaluación Neurológica: Sd distonía y Sd piramidal
 EEG (3/6/10): hipovoltaje simétrico, sin actividad epileptiforme
 RNM (7/6/10): hiperdensidad en Globus pallidum, S. nigra e
hipocampos
 BERA (12/6/10 y 18/6/10): oido derecho: refiere
oído izquierdo: refiere
 Alta 20/6/10: Alimentación al pecho
Curva ponderal en ascenso
Control Neuro y OTR