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Tutorat Associatif Toulousain

Année Universitaire 2010-2011


PACES

UE 6 : Initiation à la Connaissance du Médicament


Polycopié de cours

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Notes à l'attention des PACES :
Ce polycopié a été confectionné par les étudiants de PCEP2 à partir du
cours d’ICM de l’année 2010-2011. Les cours n’ont pas tous été repris et on
a traité les points qui nous paraissaient les plus importants.
Si vous vous rendez compte d’erreurs présentes, n’hésitez pas à le signaler
aux RM responsables de la matière ou aux responsables de faculté.

En vous souhaitant bon apprentissage,

L’ensemble de l’équipe du Tutorat

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Droit :
Les dispositifs médicaux
2. Les dispositifs médicaux :

1. Condition d’existence :
Marquage CE (marquage communauté européenne) signifie que le dispositif médical(DM) est
conforme aux exigences juridiques essentielles en matière de santé, de sécurité.
C’est l’Union Européenne (UE) qui a élaboré le programme de marquage CE dans le but de
faciliter les échanges commerciaux entre les pays membres tout en diminuant leurs coûts.
Le marquage CE, une fois apposé, permet ainsi la mise sur le marché du dispositif dans tous les
états membres de l’Union Européenne et de l’Espace Economique Européen.

En matière de marquage CE, c’est d’abord au fabricant de s’assurer que ses produits sont
conformes et que les marchandises, les emballages et la documentation jointe portent le sigle
requis.

Selon la classe du DM le fabricant devra faire :


-soit une "auto-certification" (ne faisant pas appel à un organisme notifié)
-soit choisir une procédure d'évaluation du dispositif faisant appel à un organisme notifié.

• Déclaration à l’ AFSSAPS.

2. Processus d’évaluation :
Si le rapport bénéfices/risques est satisfaisant, on réalise une évaluation des données
cliniques :

-Soit par des essais cliniques


-Soit par une évaluation critique de la littérature scientifique pertinente
-Soit par une évaluation critique des résultats de toutes les investigations cliniques réalisées
-Soit par une évaluation critique de la combinaison des données cliniques de la littérature
scientifique pertinente et de toutes les investigations cliniques réalisées
Il peut y avoir en plus des évaluations cliniques après la mise sur le marché du DM.

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CHAPITRE II : LES STRUCTURES DE
REGULARISATION :
INTRODUCTION :
Les liens: produits de santé – patient, patient – professionnel de santé et professionnel de
santé – produits de santé sont très réglementés et encadrés par des structures.

Objectif de cet encadrement :


- assurer la santé publique (préventions,…)
- réglementer les prix (éviter les abus, et permettre ainsi une accessibilité financière)
- optimiser les ressources de solidarité (fraudes, maitrise des dépendes…)

Les 3 « E » :
-Efficacité (tout en garantissant l’innocuité et la qualité)
-Equité
-Efficience (qualité, rendement et optimisation des moyens)

Politique pharmaceutique de l’union européenne :

2 objectifs :
Patient : Permettre aux patients un accès aux médicaments d’un point de vue financier, de
garantir des médicaments sûrs et efficaces ainsi que d’assurer une qualité et une diffusion
d’informations à la population.
Industrie : compétitivité de l’industrie pharmaceutique

1-Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé


(Afssaps) :
1. Historique et nature juridique :

Etablissement public administratif placé sous la tutelle du ministère chargé de la santé.

2. Missions

• Evaluation (évaluation sur plan) : dossier AMM, donné clinique


• Inspection (évaluation sur place) : site de fabrication
• Contrôle (évaluation sur pièce) : analyse d’échantillon

3. Principes cardinaux de la sécurité sanitaire


• Principe d’évaluation :(rigueur scientifique) L’expert doit utiliser une démarche scientifique
basée sur des méthodologies avérées.
• Principe de précaution : incite les experts à une grande prudence pour ne pas exposer les
patients à des risques inconsidérés.
• Principe d’indépendance, d’impartialité : l’expert doit travailler en toute honnêteté
intellectuelle, sans parti pris, ni préjugé, il ne doit avoir ni lien financier, ni intérêt avec le
laboratoire à l’origine du dossier de demande d’AMM.

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• Principe de transparence : toute les étapes de l’expertise doivent être détaillés et les
argumentations de l’expertise doivent être divulguées au laboratoire à l’origine de la
demande d’AMM.

4. Champ de compétence
La plupart des produits à finalité sanitaire destinés à l’ homme , produit cosmétiques,
produits biocides, produits tatouage

5. Structure
Conseil d’administration, conseil scientifique, directeur général
10 commissions, nombreux comités et groupes d’experts
Laboratoires
Directions

6. Personnel
Fonctionnaires ou contractuels
Obligations : secret et discrétion professionnels
Indépendance et impartialité

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Pharmacologie :
Pharmacologie générale
Pharmacodynamie

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Introduction
La pharmacologie est la science du médicament et peut se définir comme l'étude des effets
de substances chimiques naturelles ou synthétique sue les fonctions de systèmes vivants.
Ces interactions se font surtout par liaison de molécules activant ou inhibant des processus
de l'organisme.La pharmacologie comprend entre autre la pharmacocinétique et la
pharmacodynamie. La pharmacodynamie étudie les actions du médicament sur l'organisme.
La recherche dans d'autres domaines à fait avancer les connaissances en pharmacologie.
Cela à débouché sur de nouvelles voies du médicament.
Il y a 1300 médicament (molécules actives) soit 5200 spécialités thérapeutiques vendues
sous 10300 présentations différentes. Il y a donc peu de médicaments mais pleins de moyens de s'en
servir!

II.1.1 – Mécanismes moléculaires d'action des médicaments et effets


pharmacologiques

II.1.1.1 - Principes et notion de cible

On peut considérer les interactions du médicament avec l'organisme depuis différents


niveaux de précision. On peut ainsi étudier les interactions au niveaux des grands systèmes
(digestifs, respiratoires, sanguins), en se plaçant dans un organe ou un tissu particulier (l'effet du
médicament au niveau du cœur), au niveau de la cellule (interaction sur la membrane ou dans le
noyau) et enfin au niveau des molécules mêmes (de la chimie).

Le médicament se lie à une cible moléculaire faite d'une macromolécule (une protéine de la
cellule la plupart du temps). C'est à partir de cette liaison que le médicament va faire effet.

Pour que le médicament et sa cible se lient, ils doivent posséder une affinité l'un pour l'autre
et se reconnaître tous les deux.

1-Liaison médicament-cible → 2- réponse cellulaire → 3- modification d'une fonction de


l'organisme

II.1.1.2 – Cibles: les grandes familles


Les principales cibles des médicaments actuels.
Nos 1300 médicaments se partagent environ 330 cibles. Il y a donc plusieurs médicaments
par cible. Les cibles peuvent donc avoir des affinités pour plusieurs molécules. Une partie de ses
cibles font partie du corps humain et environ 60 se situent sur des organismes pathogènes.

Voici les 4 grandes familles de récepteurs:


les récepteurs membranaires
les récepteurs nucléaires
les enzymes
les canaux ionique et les pompes ioniques
Ces familles représentent 90% des cibles (40% de récepteurs, 25% d'enzymes). De plus, on
ne connait pas les cibles de 5% des médicaments que nous utilisons. On ne sait donc pas pourquoi
ceux-ci fonctionnent.

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Répartition des cibles des médicaments actuels selon Drew.
Les cibles potentielles
En déduisant les protéines devant découler de la transcription et de la traduction de notre A.D.N. On
estime qu'il existe 6500 nouvelles cibles à découvrir (contre les 330 actuelles).
Répartition des cibles potentielles des médicaments d'après Terstappen and Raggiani

II.1.2.1 – Notions et définitions

Les récepteurs sont des macromolécules protéiques situés dans la membrane et la traversant de parts
et d'autres -transmembranaires- (récepteurs ionotropes, métabotropiques) ou intracellulaires (dans le
cytoplasme ou le noyau).

Les principaux groupes de récepteurs des médiateurs.

Critères d'identification d'un récepteur

Plusieurs critères permettent de dire qu'une macromolécule est un récepteur d'un médiateur
(molécule ou médicament):
-critères de liaison (le récepteur et le médicament doivent se lier)
-critères de distribution (répartition sur des tissus précis)
-critères de corrélation entre l'occupation des sites et intensité de la réponse biologique (pour les
agonistes) (importance de l'effet proportionnel à la quantité de récepteurs liés)
-critères structuraux

Un ligand désigne toute substance, endogène ou exogène, pouvant se lier à un récepteur.

Les médiateurs sont les ligands endogènes (produits naturellement par l'organisme) des
récepteurs. On distingue les neuromédiateurs, les hormones, les facteurs de croissance et les
cytokines.
Tous ces médiateurs sont agonistes endogènes: ils stimulent le récepteur, ce qui déclenche la
voie de signalisation. Au final, il y a une réponse cellulaire globale.
Les agonistes exogènes ne sont pas produits par le corps. Ce peut être un produit que l'on
trouve dans la nature ou synthétisé par l'homme. L'action peut être entière (comme endogène) ou
partielle.
Les antagonistes neutres se fixent sur le récepteur mais n'entrainent rien. On distinguera les
compétitifs et les non compétitifs.
Les agonistes inverses inhibent en partie ou totalement la voie de signalisation.

Les différents ligands de récepteurs en fonction de leur activité pharmacologique.

II.1.2.2 – Les récepteurs membranaires

Les récepteurs sont la cible d'environ 40% des médicaments (ligands agonistes ou antagonistes).

Représentation schématique du mode de transduction du signal.

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II.1.2.2.1 - Récepteurs métabotropiques, ou récepteurs couplés aux protéines G
(RCPG)
Les RCPGs forment la plus grande classe de récepteurs des médiateurs. Il y en a 800 qui sont codés
par des gènes différents.
Structure :
Les RCPGs sont des protéines monomériques comportant 7 hélices transmembranaires.

Les RCPGs sont classables en fonction de leur ligand:


1a a son site de liaison à l'intérieur de la membrane.
Le ligand de 1b se fixe à l'extérieur de la membrane (mais toujours au contact de celle-ci) et il est
maintenu par la queue NH2 terminale.
Le ligand 1c reste légèrement au contact de la membrane mais des lacets de la queue l'entourent.
Pour 2, le ligand est toujours légèrement au contact et le lacet de la queue est contenu intégralement
dans celui-ci.
Le ligand de trois se fixe uniquement dans la queue N terminale.

Fonction et mécanisme d'action des RCPGs:

Quand un ligand lie le RCPG, celui recrute une protéine G hétéromérique et se couple avec. La
protéine G ainsi activée réagira avec des effecteurs (enzymes, canaux ioniques, …), ces effecteurs
produiront des messagers intracellulaires (AMPc, IP3...).
Il y a transduction indirecte du signal car elle nécessite plusieurs intermédiaires.

Couplage aux protéines F et initiation des voies de sifnalisation

Désensibilisation et internalisation des RCPGs sous l'effet d'un médicament.

Le phénomène de désensibilisation du RCPG a lieu lorsqu'un agoniste se lie trop fréquemment


(dans le cas de l'usage trop régulier d'un médicament). Le RCPG est alors internalisé dans la cellule
et n'est plus accessible au ligand. Cela fait un récepteur en moins et il faut donc plus de ligand pour
induire une réponse avec le RCPGs restants. On peut parler d'accoutumance à une substance.

RCPGs et médicaments

Environ 25% des médicaments actuels sont des ligands (agonistes ou antagonistes) de RCPG. On
peut citer:
• la morphine, analgésique puissant, agoniste des récepteurs opioïdes mu:
• le salbutamol (ventoline), agoniste des récepteurs beta2-adrénergiques indiqués dans la crise
d'asthme.
• L'atropine, antagoniste des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine (dilatation de la
pupille, accélération du rythme cardiaque.

Récepteurs canaux ioniques (cationique, anionique)

La famille des récepteurs-canaux n'est pas grande mais ils jouent des rôles physiologiques majeurs,
surtout dans les neurotransmissions (au niveau des synapses) et représentent des cibles
pharmacologiques et thérapeutique impotantes.

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Structure des récepteurs-canaux
Les récepteurs-canaux sont des protéines polymériques (pentamères -5 morceaux-) membranaires
(voir schéma ci dessous).

Ligands des récepteurs-canaux


Les récepteurs-canaux sont activés par des neuromédiateurs endogènes. Ils sont la cible d'agonistes
et d'antagonistes ainsi que d'effecteurs allostériques. Ces effecteurs allostériques modulent (stimule
ou inhibe) l'effet induit par le ligand endogène.

Les récepteurs canaux à perméabilité cationique


Ces récepteurs sont perméables aux cations monovalents (Na+, K+) et divalents (ca++, Mg++). Les
médiateurs se liant à ces récepteurs sont considérés comme excitateurs.

Les principaux récepteurs-canaux « excitateurs » Les principaux récepteurs-canaux sont:

Le récepteur nicotinique à l'acétylcholine.


Le Récepteurs sht3 de la sérotonine.

Le récepteur NMDZ du glutamate.

Les récepteurs canaux à perméabilité anionique.


Ils sont perméables aux ions et exercent un effet inhibiteur. Les principaux récepteurs
« inhibiteurs » sont les récepteurs GABA -A, récepteur de l'acide gamma amino butyrique.

II.1.2.2.3 Récepteurs à activité enzymatique (ou associée)

Ce sont des protéines transmembranaires monomériques possédant une activité


enzymatique/ La famille de récepteur la plus important est celle des récepteurs ayant une activité
tyrosine-kynase. (phosphoriler un éléments.)

II.1.3 Les enzymes cibles de médicaments.

enzymes impliquées dans les voies de signalisation


→ phosphodiestérases : elles peuvent être inhibées par certains médicament comme le viagra®
utilisé en tant que vasodilatateur.
Exemple du sildénafyl présent dans le viagra : voies des récepteurs des guanylate-cyclases
exemple du viagra® dans les voies des récepteurs guanylate-cyclase :
la stimulation sexuelle entraine la libération d'acétylcholine qui active la génération de NO- à partir
d'arginine. Le NO- est un médiateur cellulaire qui active la guanylate cyclase et induit la
transformation de GTP en GMPc active.

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Le citrate de sildénafil est un inhibiteur spécifique des phosphodiesterases de type 5 (PDE5) à GMP
cyclique
dans le muscle lisse, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc.
Le citrate de sildénafil augmente les concentrations de GMPc dans les cellules du muscle lisse,
résultant en
une relaxation et une vasodilatation. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, cela
amène la
vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans un moindre degré, à une vasodilatation dans la
circulation
systémique. Chez les patients souffrant de dysfonction érectile, le citrate de sildénafil augmente
l'effet du
(NO) en inhibant les PDE5 dans le corps caverneux. Lorsque la stimulation sexuelle cause une
libération
locale de NO, l'inhibition de la PDE5 par le citrate de sildénafil cause une augmentation des
niveaux du
GMPc, résultant en une relaxation du muscle lisse et une augmentation de l'influx de sang dans le
corpus
cavernosum.
→ tyrosine-kinases : indication en tant qu'anti-cancéreux

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II.1.3.2 – Enzymes des organismes pathogènes

Enzymes Inhibiteur (médicament) ; Indication Virales

Neuraminidases Oseltamivir (Tamiflu®) Grippe

Réverse transcriptase Zidovudine, AZT


(Rétrovir®) Anti-VIH

Protéases Amprénavir (Agénérase®) Anti-VIH

Bactériennes

β-lactamases Sulbactam Antibiotiques

Fongiques ou parasitaires

Squalène-oxydase Terbinafine (Lamisil®) Antifongique à large spectre

Dihydrofolate-réductase Proguanil (paludril®) Prophylaxie du paludisme

➔ enzymes virales

• La neuraminidase :
est une classe d'enzymes de type glycoprotéine antigénique trouvé à la surface des virus
influenza (grippe). Elle fait partie de la famille des glycosilases, et de la sous-famille des
glycosidases (enzymes hydrolysant les composés O- et S-glycosyl). Il existe 9 sous-types connus
mais seuls les sous-types N1 et N2 (proches des enzymes glycoprotéiques humaines comme les
amylases salivaires ou intestinales) sont pathogènes chez l'homme et sont liés aux épidémies
grippales

◦ Les inhibiteurs (tel que l’oseltamivir, distribué sous la marque Tamiflu) sont utilisés pour
combattre les virus grippaux. En bloquant spécifiquement l’action digestive de la
neuraminidase virale, ils contribuent à ne pas exposer les membranes polyglucosées des muqueuses
supérieures animales et humaines, et la contamination de ces cellules. Le virus ainsi isolé et
neutralisé ne trouve plus de milieu reproducteur cellulaire adapté et est rapidement exposé aux
anticorps qui vont finir par l’éliminer rapidement en captant les autres antigènes bénins présents sur
les inhibiteurs, ou des antigènes plus résistants à la surface du virus.

Les glycosidases (ou glycoside hydrolases) catalysent l'hydrolyse de liaisons glycosidiques et


libèrent au moins un composé osidique. Ce sont des enzymes extrêmement communes, dont les
rôles sont aussi divers que la dégradation de biomasse (cellulose et hémicellulose), les défenses
anti-bactériennes (ex. le lysozyme), la pathogénicité (ex. les neuraminidases virales) ou le
métabolisme cellulaire. Les glycosyltransférases et les glycosides hydrolases sont les deux classes
majeures d'enzymes impliquées dans la synthèse et la rupturedes liaisons osidiques.

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• La reverse transcriptase (=RT, rétrotranscriptase ou transcriptase inverse) est une enzyme
utilisée par les rétrovirus et les rétrotransposons qui transcrivent l'information génétique (IG) des
virus ou rétrotransposons de l'ARN en ADN, qui peut s'intégrer dans le génome de l'hôte.
C'est la détection de la transcriptase inverse dans des cultures de cellules infectées qui a permis le
découverte du VIH (virus de l'immunodéficience humaine) en 1983 par J-C Chermann et F. Barré-
Sinoussi.

◦ La zidovudine (azidothymidine, AZD ou ZDV) est un médicament antirétroviral,


inhibiteurnucléosidique de la transcriptase inverse (NRTI=Nucléosidase Réverse Transcriptse
Inhibitor).
C'est le premier médicament utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH, cette
molécule et commercialisée sous le nom de Rétrovir mais aussi en association avec d'autres
molécules sous le nom de Combivir ou Trizivir.

• Les protéases (ou peptidases ou enzymes protéolytiques) sont des enzymes qui brisent les liaisons
peptidiques des protéines (coupure protéolytique ou protéolyse). Ce processus implique l'utilisation
d'une molécule d'eau ce qui les classes parmi les hydrolases.
Plusieurs mécanismes ont été décrits en fonction de la nature du ou des acides aminés du site actif
impliqué dans la catalyse. La protéase du VIH-1 fait parti des protéases acides agissant à pH acide
et possédant un acide aspartique sur le site actif.

◦ Amprénavir est une protéase inhibitrice utilisée en traitement contre le VIH et commercialisée
sous le nom de Agénérase. La production d'amprénavir a été arrêtée en 2004, une prodrogue
(substance pharmacologique administrée sous une forme inactive ou beaucoup moins active que son
métabolite), fosamprénavir est disponible.

➔ enzymes bactériennes

Les bêta-lactamases sont une famille d'enzyme responsable de la résistance des bactéries vis-à-vis
de certains antibiotiques bêta-lactamine. La pénicilline et des antibiotiques apparentés ont un
élément commun dans leur structure moléculaire, un cycle à 4 atomes, le bêta-lactame. La bêta-
lactamase hydrolyse ce cycle, désactivant ainsi les propriétés antibiotiques de la molécule.
Le sulbactam inhibe les bêta lactamases, enzymes sécrétées par les bactéries pour détruire
des bêtalactamines en ouvrant les cycles bêta-lactames.

➔ enzymes fongiques ou parasitaires

• La squalène-oxydase est une enzyme de la biosynthèse des ergostérols fongiques.


La terbinafine est donc un composé antifongique à large spectre, inhibiteur de la squalène-
oxydase; commercialisé sous le nom de Lamisil.

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• La dihydrofolate-réductase (DHFR)

Le proguanil est une molécule antipaludéenne, c'est une prodrogue qui sera métabolisée par un
cytochrome p450 pour donner une molécule active, la dihydrotriazine. Cette molécule agit comme
inhibiteur de la DHFR du parasite.
Prophylaxie = processus actif ou passif ayant pour but de prévenir l'apparition ou la propagation
d'une maladie.

II.1.4 – Autres cibles


Les autres cibles des médicaments restent dans le domaines protéique : il s'agit de canaux ioniques,
de pompes ioniques et de transporteurs. Les canaux ioniques vont permettre de passage de flux
ionique alors que les pompes auront besoin d'énergie pour cela.

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II.1.4.1 – Les systèmes de transport et de recapture

Inhibiteur (médicaments) Indications

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H+/K+ ATPase Oméprazole Ulcère gastrique

Na+/K+ ATPase Digitalique cardiotonique,

Digoxine Insuffisance cardiaque

Canaux ioniques

Canaux sodiques

Lidocaïne, bupivacaïne Anesthésiques locaux

Antiarythmique

Carbamazépine (Tégrétol®)

Lamotrigine (Lamictal®)

Antiépileptique

Canaux KATP Sulfamide antidiabétique

Diazoxide (Hyperstat®) Antihypertenseur

Protéine CFTR Mucoviscidose

Transporteur ionique

Co-transporteur NKCC Furosémide (Lasilix®) Diurétique hypokaliémiant

Bibrutamine Anoréxigène d'action centrale

Transporteurs des neuromédiateurs

Clomipromine (Anaframil®) Antidépresseur

Fluoxétine (Prozac®)

Les pompes ioniques : besoin d'énergie sous forme d'ATP, cotransporteurs bidirectionnels

• Pompes H+/K+ ATPase (antiport)

Situées au niveau des cellules pariétales, elles provoquent la sortie de protons qui vont acidifier
l'estomac et donc participer à la digestion. Sous contrôle de l'histamine, on a une activation des
cellules entraînant elle-même une activation de la pompe.

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L'oméprazole, commercialisé sous le nom de Mopral, est utilisé contre les ulcères gastriques en
tant qu'inhibiteur de la pompe à protons.

• Pompes Na+/K+ ATPase (antiport)

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La pompe sodium/potassium ATPase est une enzyme transmembranaire dont l'activité
enzymatique utilise l'énergie issue de la dégradation de l'ATP en ADP + phosphore inorganique pour
transporter les ions sodium et potassium contre leur gradient de concentration.

Elle joue un rôle dans le maintient du potentiel au repos des cellules nerveuses, musculaires
et cardiaques. La pompe permet d'échanger les ions sodium issus du milieu intracellulaire avec les
ions potassium issus du milieu extracellulaire dans un rapport précis 3Na+/2K+.

Cette pompe est responsable du rétablissement de l'équilibre initial après un potentiel


d'action.

La digoxine bloque cette pompe.

Structure : une SUα qui est le site de liaison de l'ATP et une SU β possédant un site de
glycosylation.

Etapes du cycle:
– La pompe a une forte affinité avec l'ATP et Na+.
– La pompe peut être phosphorylée par le phosphate γ de l'ATP; 3 ions Na+ sont enfermés.
– Elle perd sa forte affinité pour le sodium et acquiert une forte affinité pour le potassium; les 3 ions
Na+ sont relargués dans le milieu extracellulaire.
– Les 2 ions K+ s'associent à la pompe.
– La liaison du potassium provoque une déphosphorylation spontanée de la pompe qui enferme 2
ions K+.

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– L'ATP intracellulaire facilite le relargage des ions K+. Alors que l'affinité de l'ATP avec la pompe
à l'état était très faible , elle redevient importante à l'état ; le cycle peut recommencer.

La digitalique est une classe thérapeutique de médicament utilisée en cardiologie (substance


apparentée à la digitaline, issue de la digitale=plante) qui inhibe la pompe sodium/potassium
ATPase. Faisant partie de la classe des digitaliques, la digoxine est un glycoside cardiotonique
extrait de la feuille de digitale et utilisée dans le traitement de diverses affections du coeur dont
l'insuffisance cardiaque (attention, elle renforce la contraction cardiaque mais ralentit et régularise
les mouvements du coeur).

Les canaux ioniques

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Les canaux constituent la famille de molécules de transporteurs transmembranaires la plus
représentée dans la cellule. Le principe est simple, quand le canal est fermé, il est totalement
étanche, quand il est ouvert, sa molécule spécifique le traverse selon son gradient électrochimique.
Si ce gradient s'annule, le mouvement transmembranaire s'arrête, s'il s'inverse le mouvement
s'inverse également. Les canaux ne peuvent en aucun cas effectuer des transports contre le gradient
électrochimique et sont donc responsables de la diffusion facilitée. Ils ne font qu'accélérer un
mouvement qui se produirait en leur absence mais à une vitesse beaucoup trop lente.

▪ Canaux sodiques:

Ils possèdent 4 domaines transmembranaires constitués de domaines sous membranaires (de S1 à


S6).

Chaque boucle se met à l'extérieur pour former un entonnoir ayant un rôle dans le passage sélectif
des ions (filtre).

La lidocaïne et la bupivacaïne sont des anesthésiques locaux de la famille des amino-amides.

La lidocaïne bupivacaïne

Elles agissent en inhibant la conduction nerveuse au niveau du canal sodique, ce qui


explique à la fois ses effets bénéfiques (anesthésie) et leurs effets indésirables potentiels en cas de
passage intravasculaire accidentel (toxicité neurologique et cardiaque).

Antiarythmiques : les canaux sodiques régulent le rythme cardiaque et l'utilisation d'inhibiteurs.


Les antiarythmiques de classe I (a,b et c) interfèrent avec le canal Na+ en diminuant la
vitesse d'entrée du sodium au cours de la première phase du potentiel d'action, et ralentissant la
propagation de l'influx. On les regroupe selon leur effet sur le type d'effet sur le canal du Na+, et
quel effet ils ont sur le potentiel d'action cardiaque.

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Antiépileptiques : appartiennent à un groupe varié de médicaments utilisés dans la prévention ou
l'occurrence de l'épilepsie. Leur action est symptomatique et non pas curative (ils sont capables de
diminuer la fréquence des crises, voire de les supprimer, mais l'arrêt du traitement signe leur
reprise). Ils peuvent agir à différents niveaux, ici, blocage des canaux ioniques

ex = carbamazépine (tégrétol) et lamotrigine (lamictal).

▪ Canaux potassiques canal KATP

Les canaux potassiques constitués de 4 sous-unités protéiques à 2 hélices transmembranaires


entourées de 4 sous-unités (SUR) comportant chacune 17 hélices et 2 sites de liaison de l'ATP.
Ils font partie des canaux potassiques de rectification anormale, ou rectification entrante. La
liaison de l'ATP est favorable à la fermeture des canaux, correspondant à une dépolarisation de la
membrane cellulaire. Ils sont présents notamment sur les cellules bêta des îlots de Langerhans du
pancréas et sur les cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins.
Les sulfamides antidiabétiques se lient aux sous-unités SUR des canaux KATP et entraînent
leur fermeture.
La dépolarisation produite permet l'ouverture de canaux calciques, et l'augmentation du
calcium cytosolique est favorable à la sécrétion d'insuline.
Les sulfonylurées sont une classe de composés comportant un groupe sulfonyl lié à une
groupe urée (carbamide). Ils sont aussi appelés sulfamides hypoglycémiants, et sont une classe
d'antidiabétiques utilisés dans le suivi du diabète sucré de type 2. Ils agissent par accroissement de
la libération d'insuline par les cellules béta du pancréas.
Les ligands ouvreurs des canaux KATP ont l'effet inverse, ils hyperpolarisent les cellules et
diminuent la probabilité d'ouverture des canaux calciques dépendants du potentiel avec baisse du
calcium cytosolique. Ils peuvent provoquer une hyperglycémie, comme le diazoxide indiqué pour
ses propriétés hyperglycémiantes (Proglicem®) et vasodilatatrices (Hyperstat®).

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▪ Canaux calciques

Ils possèdent 12 domaines transmembranaires et 2 sites de liaison à l'ATP. La protéine CFTR


(cystic Fibrosis Trans-Membrane Regulator), impliquée dans la mucoviscidose, permet la sécrétion
de mucus. Le mauvais fonctionnement de ce canal pouvant entraîner une insuffisance respiratoire,
est dû à la délétion ou mutation de la phénylalanine.

Pb : comment trouver un médicament actif sur une protéine défectueuse à cause d'une délétion?

La mucoviscidose ou cystic fibrosis est une maladie génétique affectant les épithéliums
glandulaires de nombreux organes.
Elle est liée à des mutations du gène CFTR sur le chromosome 7, entraînant une altération
de la protéine CFTR. Cette protéine est un canal ionique perméable au chlore, au thiocyanate dont
la fonction est de réguler le transport du chlore à travers les membranes cellulaires.
Son dysfonctionnement provoque une augmentation de la viscosité du mucus et son
accumulation dans les voies respiratoires et digestives. La maladie touche de nombreux organes
mais les atteintes respiratoires sont prédominantes et représentent l'essentiel de la morbidité.

Les transporteurs ioniques

Ils sont souvent associés à des pompes :

– les échangeurs sodium/calcium : souvent associés à des pompes, ils permettent l'entrée de 3Na+ et
la sortie de 1Ca++ (le calcium sera repris par la pompe sodium)
– les échangeurs sodium/proton
– les co-transporteurs sodium/potassium/chlore (NKCC) : ils possèdent 12 domaines
transmembranaires. Une fois ces ions entrés, ils sont pris en charge par des pompes ou canaux. Il
régule la quantité d'H2O du pôle luminal de l'intestin vers le pôle sanguin.

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Médicament : les diurétiques hypolkaliémants comme le lasilix (furosémide) inhibent le NKCC2,
bloquent ce co-transporteur et favorisent l'élimination de l'eau et du K+ du pôle sanguin. Utilisé
pour traiter l'hypertension et les oedèmes souvent dus à une insuffisance cardiaque congestive ou à
une insuffisance rénale.

Les transporteurs des neuromédiateurs, médicaments et drogues

Structure commune des transporteurs des neuromédiateurs (GABA, noradrénaline, dopamine et


sérotonine). Le groupement des 12 hélices transmembranaires forme un pore qui permet l'entrée du
neuromédiateur ainsi que le Na+ et Cl-.
Ils se situent dans le SNc, au niveau des synapses, sur les neurones pré-synaptiques. Ils ont
pour fonction de permettre au neurone pré-synaptique de reprendre une parie de neuromédiateur
libéré.

Exemple de neuromédiateurs : sérotonine, dopamine, noradrénaline.

Les transporteurs des neuromédiateurs sont la cible des médicaments et des drogues.

• Amphétamines : stimulent la vigilance en augmentant le taux d'adrénaline du SNC. Elles utilisent


le transporteur pour pénétrer dans le neurone pré-synaptique et ainsi vider les vésicules des
neurotransmetteurs. Elles possèdent des propriétés psychotropes dangereuses.
• Cocaïne : bloque les transporteurs mais ne rentre pas dans le neuromédiateur. Elle possède des
propriétés anesthésiantes.
• Sibrutamine (sibrutal): c'est une dérivé de l'amphétamine. Elle possède un effet anorexigène
d'action centrale en agissant sur l'équilibre appétit/satiété (déplacé vers la satiété au niveau central).
Ses effets secondaires sont comparables à ceux des amphétamines.

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Elle a été retirée du marché en 2010.

• Antidépresseurs : ce sont des inhibiteurs de la recapture


– inhibiteur de recapture non sélectif, ex: clomipramine (Anafranil)
– ISRS (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine), ex: fluoxétine (Prozac)

II.1.4.2 – l'ADN, cible de médicaments

L'ADN peut aussi être la cible de médicament. Il s'agit essentiellement de médicaments


anticancéreux qui vont se fixer sur l'ADN (notamment en s'intercalant dans la double hélice) et
empêcher ainsi sa réplication.
L'effet thérapeutique de ces médicaments résulte en l'occurrence de leur activité
cytotoxique.
Plus récemment, de nouvelles voies de recherche se sont développées en prenant pour cible
l'ARN. Les oligonucléotides antisens ou les ARN interférents peuvent se lier spécifiquement à
certaines séquences d'ARN et bloquer la traduction de ce dernier.

II.1.5 – Effets pharmacologiques et thérapeutiques, pharmacométrie


Importance de quantifier les effets pharmacologiques pour quantifier les effets thérapeutiques

II.1.5.1 – L'intéraction ligand-récepteur et la loi d'action de masse

L : ligand ou médicament
R : récepteur
LR : complexe ligand-récepteur
ka : constante cinétique d'association
kd : constante cinétique de dissociation
notion de KD : constante de dissociation à l'équilibre exprimé en mole/litre (M)
[L] : concentration en ligand libre

[R] : concentration en récepteur libre


[LR] : concentration en ligand lié au récepteur
notion de Bmax : quantité totale de récepteurs, exprimé en mole/litre (M)

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II.1.5.2 – Paramètres d'affinité

notion de liaison spécifique

La liaison spécifique d'un ligand à son récepteur se définie par la différece entre la liaison
totale et la liaison non spécifique

liaison spécifique = liaison totale – liaison non spécifique

Equation de langmuir

KD représente la concentration de ligand qui occupe 50% de la population


totale (maximale) des récepteurs

Représentation graphique d'une courbe de saturation : hyperbole de langmuir

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détermination de KD et Bmax à partir d'une courbe de saturation

Représentation de Scatchard (linéarisation)

–>Plus la pente est forte, plus la valeur de KD est faible, plus l'affinité du ligand pour le
récepteur est forte

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Inhibition compétitive

Notion de CI50 et KI:

CI50 est la concentration du ligand-récepteur capable d'inhiber 50% de la liaison du ligand L au


récepteur R

Approche expérimentale

Schéma de la méthode expérimentale utilisée en fonction de l'information recherchée sur le ligand


ou le récepteur

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II.1.5.3 – Paramètres fonctionnels

Réponse quantale

Principe du tout ou rien : une molécule produit un effet ou pas. On définit la DE50 comme la dose
nécessaire pour produire un effet chez 50% des animaux.

Réponse graduelle

L'intensité de la réponse fonctionnelle augmente graduellement en fonction de la quantité


(concentration ou dose) de médicament utilisée.

Détermination de l'activité d'un agoniste

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Courbe concentration-effet permettant la détermination de la CE50 (Landry, 2010)

La CE50 est la concentration de l'agoniste nécessaire pour observer 50% de l'effet


maximal.

La DE50 est la dose de l'agoniste nécessaire pour observer 50% de l'effet maximal.

→ Plus la valeur de la CE50 (ou de la DE50) est faible, plus l'activité de l'agoniste est forte.

Théorie de l'occupation des récepteurs (théorie d'Ariens)

L'effet est proportionnel au nombre de récepteurs occupés par l'agoniste

Effet = α[LR]

α=1 agoniste plein (ou entier) ex: molécules A,B,C


0<α<1 agoniste partiel ex: molécule D, E
α=0 agoniste neutre ex: molécule F
α<1 agoniste inverse (ou antagoniste négatif) non représenté sur la figure ci-dessous

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Détermination de l'activité d'un antagoniste

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→ Plus la valeur pA2 est forte, plus l'antagoniste est puissant

Notion d'index thérapeutique


L'index (aussi appelé marge ou intervalle) thérapeutique est la différence entre
la dose nécessairepour obtenir un effet thérapeutique et la dose qui engendre un effet indésirable
(qui peut
être toxique).

II.2.2 – Les voies d'administration des médicaments


I-Généralités:

Voie générale : Le principe actif est déposé à distance de son site d'action, il doit passer par la
circulation générale c'est à dire par le sang pour atteindre ses sites récepteurs.

Voie locale : Le principe actif ne passe pas dans la circulation générale pour atteindre ses sites
récepteurs, il y est directement déposé.

Il existe ensuite deux grandes voies d'administration des médicaments,


la voie parentérale où l'administration du principe actif se fait au moyen d'une injection (détails
plus loin dans le résumé) en opposition à la voie entérale qui désigne l'administration faite par
l'intermédiaire du tube digestif ( par la bouche, voie orale dite « per os »).

Modalités d'administration des médicaments en rapport avec les micro-organismes:


Ces modalités sont reliées à la présence de micro-organismes au niveau du corps humain.
-Lorsque que les médicaments sont administrés avec effraction des barrières naturelles de
l'organisme, ils doivent présenter obligatoirement le critère de stérilité, c'est à dire l'absence de
micro-organismes vivants.

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-Lorsque les barrières naturelles de l'organisme sont respectées lors de l'administration du
médicament, celui-ci doit présenter uniquement le critère de propreté c'est à dire l'absence de micro-
organismes pathogènes.
Il existe deux exceptions : les préparations ophtalmiques et celles destinées à la vessie en passant
par l'urètre. Elles sont sans effractions des barrières naturelles mais doivent présenter le critère de
stérilité.

II-Les voies digestives:

Introduction:
Le tube digestif commence à la bouche, se prolonge par le pharynx puis par l'œsophage, et on arrive
à l'estomac avec un sphincter; le pylore. Ensuite, il y a l'intestin grêle (comprenant le duodénum au
niveau duquel se déverse la bile et le suc pancréatique, le jéjunum et l'iléon) qui aboutit au côlon lui
même constitué du caecum, de l'appendice (iléo-cæcal) puis par ses différentes parties ; le colon
ascendant, transverse, descendant et sigmoïde. (Intestin = intestin grêle + côlon aussi appelé gros
intestin). Le tube digestif se termine ensuite par le rectum puis l'anus.

En plus de ces organes du tube digestif, il existe des glandes annexes participant aussi à la digestion
; les 3 paires de glandes salivaires principales, le foie, la vésicule biliaire (avec le canal hépatique
puis le canal cholédoque), puis le pancréas et son canal associé.

Le ph de l'estomac est très acide (entre 1 et 3) alors que celui de l'intestin varie entre 5,8 au niveau
du duodénum pour atteindre 7,2 au niveau du côlon. C'est la raison pour laquelle les essais des
formes gastroresistantes sont effectuées à ph 1,2. (Les médicaments gastroresistants sont des
produits à libération modifiée destinés à résister au suc gastrique et à libérer le ou les principes
actifs dans le suc intestinal)

Il existe plusieurs voies digestives : 2 au niveau de la bouche, 1 au niveau du rectum et 1 concerne


l'estomac et l'intestin grêle.

La voie buccale :

La forme galénique est déposée dans la bouche sans être avalée.

Voie locale
Le principe actif après libération de la forme galénique est destiné à traiter les muqueuses de la
bouche et du pharynx. Il existe différentes formes galéniques solides (tablettes), liquides (solutés,
gargarisme, collutoire, bain de bouche) et conditionnement pressurisé. Le PA (principe actif) est
juste libéré mais peut provoquer des effets indésirables.

Voie générale ou voie per buccale


(per = au travers de la muqueuse, absorbé)
Après libération de la forme galénique, le principe actif tapisse la muqueuse buccale puis est
absorbé, distribué, se fixe sur ses sites récepteurs pour activer la réponse thérapeutique et est
excrété. C'est le cas par exemple de certaines formes contenant de la trinitrine qui est un principe
actif destiné à combattre les crises d'angine de poitrine (crise d'angor). C'est le cas aussi de formes
galéniques contenant des corticoïdes anti-inflammatoires puissants associés à des traitements
antibiotiques en cas d'infection sévère par exemple.

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La voie sublinguale : ( sous la langue + restrictif que la voie buccale)

Voie locale
La forme galénique est déposée sous la langue, donc le principe actif va agir à ce niveau.

Voie générale ou voie per linguale


Après libération de la forme galénique le principe actif est absorbé, distribué jusqu'à atteindre ses
sites récepteurs puis excrété (comme toutes les formes utilisées par voie générale, en effet pour le
voie locale le médicament ne subit pas toutes ses étapes car il est juste libéré localement et n'est pas
absorbé, distribué, excrété).
Il existe différentes formes galéniques : formes solides ( comprimés perlinguaux ou glossette, glossa
= langue), conditionnement pressurisé en particulier pour la trinitrine.
La plupart des médicaments homéopathiques sont administrés en les déposant sous la langue.

La voie orale ou « per os » (ici per pour à travers la bouche , ne signifie pas à travers la muqueuse
comme pour les autres voies donc ne désigne pas forcément la voie générale, on emploi « per os »
pour la voie locale et/ou générale)

Il s'agit de la voie la plus utilisée. Le médicament est administré par la bouche et avalé par le patient
avec un peu de liquide pour les formes solides. Ensuite le médicament arrive dans l'estomac. Par
cette voie des formes liquides sont utilisées ( suspension, solution, sirop, potion) et des formes
solides (gélules, comprimés, granulés). Après libération du PA dans le tube digestif on distingue
deux voies:

Voie locale
Dans ce cas le PA agit au niveau du tube digestif lors de son transit ; pansements gastro-intestinaux,
anti-infectieux (anti-parasitaire), laxatif (constipation légère), purgatif (constipation opiniâtre).

Voie générale
Il s'agit de la voie la plus utilisée, le PA après libération est donc absorbé, distribué, excrété.. On
peut citer l'aspirine, le paracétamol.

Avantages et inconvénients de la voie per os :

Avantages : Facilité d'administration, possibilité de moduler la libération du PA avec des formes à


libération modifiée pouvant produire une augmentation, un retard, une action prolongée de
l'activité, grâce à la libération.

Inconvénients : Il y a une plus ou moins bonne tolérance vis à vis de la muqueuse digestive (il est
conseillé de prendre le médicament pendant le repas ou de prendre une forme gastrorésistante). Le
PA peu être détruit au niveau de l'estomac par l'acidité ou par la pepsine > réalisation de formes
gastrorésistantes.
Les formes solides doivent être administrées avec un peu d'eau pour éviter d'éventuelles ulcérations
œsophagiennes par contact prolongé entre le PA et la paroi de l'œsophage.

Effet de premier passage hépatique


Lors du premier passage hépatique du PA qui arrive donc au foie par la veine porte, ce dernier peu

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en capter une partie plus ou moins importante et le transformer en métabolite actif ou inactif qui
seront eux mêmes distribués. La fraction retenue lors de ce premier passage hépatique en %
correspond à l'effet du 1er passage hépatique. Ce mécanisme est important à considérer pour
l'efficacité du PA, de son/ses métabolites, et éventuellement de son précurseur.

Par administration per os le PA arrive directement au foie par la veine porte dans ce cas l'effet de
premier passage hépatique va jouer un rôle prépondérant puisque 100% du PA absorbé va passer
dans le foie.
Par administration perbuccale et perlinguale le PA empreinte les capillaires de la bouche et la la
langue, passe dans les veines jugulaires puis dans la veine cave supérieure, puis ventricule du coeur,
poumon.. Quand le PA arrive au niveau du foie il est très dilué et dans ce cas le foie ne peut en
capter qu'une partie.
Par administration rectale, cela dépend du lieu d'absorption du PA puisqu'il existe 3 veines
hémorroïdales, le sang circulant par celles inférieure et moyenne évite le foie, en revanche le sang
circulant par la veine supérieure passe directement par le foie. Il y a donc des variations
interindividuelles et individuelles en fonction du lieu d'absorption.

La voie rectale :
Ce sont des formes administrées par l'anus et qui arrivent dans l'ampoule rectale. Ces formes sont
répandues dans les pays latins et peu utilisées dans les pays anglo-saxons.
Suppositoires, pommades rectales, lavement.

Voie locale
La PA libéré dans le liquide rectal agit donc à ce niveau. Traitement des hémorroïdes, constipation. (
suppositoires à la glycérine ou effervescents).

Voie générale
Le PA est absorbé, distribué en empruntant les veines hémorroïdales ; anti-infectieux, anti-
antalgique.

III-Les voies parentérales:

Les voies parentérales sont celles qui nécessitent une effraction des barrières naturelles pour
l'administration des médicaments. Il faut qu'elle soit effectuée de manière aseptique pour ne pas
contaminer les tissus et les liquides de l'organisme normalement exempt de microorganismes. Pour
cela les médicaments et les dispositifs médicaux mis en œuvre pour l'administration doivent être
stériles, et il faut respecter les règles élémentaires d'hygiène : lavage des mains, antisepsie de la
peau au niveau du site d'administration. Cette antisepsie a pour objectif de tuer momentanément les
germes au niveau de la peau et ainsi éviter leur entrainement dans les parties stériles.

La voie intraveineuse : (toujours générale !!)

1-Les lieux d'administration

Les veines superficielles (veines dont on a le plus souvent recours), qui sont celles du dos de la
main, mais le plus souvent celles au niveau du plis du coude.
On place un garrot au niveau du bras ( pour les veines du plis du coude) ce qui entraine
une diminution du retour veineux, puis un gonflement des veines superficielles en amont de ce

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garrot. Les veines deviennent apparentes et donc facilement accessibles.
Pour le dos de la main on utilise pas de garrot mais c'est plus douloureux.

Les veines profondes type sous clavière,fémorale, ou veine jugulaire du cou, elles présentes un
débit sanguin beaucoup plus important que les veines superficielles, elles sont abordées directement
par ponction. Elles permettent de rétablir pour un patient qui a perdu beaucoup de sang le volume
circulant par une administration rapide. (voies d'urgence).

2-Les dispositifs médicaux DM (qui sont stériles)

Abord veineux :
Les DM permettant l'abord veineux comprennent deux extrémités, l'extrémité distale qui ira dans la
veine, qui est donc proche du patient, et l'extrémité proximale qui elle est proche du personnel
utilisant le dispositif, à laquelle est raccordé un DM permettant l'administration parentérale. Les
connexions se font facilement car ces DM comprennent des cônes Luer normalisés mâle ou femelle.
Ces cônes ont un angle standardisé (6%) autorisant ainsi la connexion entre tous les dispositifs
quelque soir le fournisseur.
• L'aiguille:
Une aiguille est constituée d'un tube en métal terminé par un biseau, d'une embase avec un cône
Luer femelle et d'un protecteur de stérilité. Les aiguilles sont mises en œuvre pour une
administration extemporanée (= en dehors du temps) car elles ne restent pas en place après
l'administration.

La couleur de l'embase définie les caractéristiques de l'aiguille.


Pour les injections intraveineuses chez l'adulte, elles mesurent 25 mm de long et présentent un
diamètre extérieur de 5 à 6/10ème de mm.
• Microperfuseur:
C'est une aiguille en métal qui possède deux ailettes pour stabiliser le système et un tube souple en
plastique, terminé par une embase comprenant une cône Luer femelle. Ce DM peut rester enfoncé
quelques heures

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.

• Les cathéters
Ils sont composés d'une matière plus biocompatible que le métal de l'aiguille. Ils pourront rester en
place plus longtemps que les microperfuseurs (quelques jours). Ils peuvent être cours 3 à 5 cm ou
plus long jusqu'à 20, 30 cm environ, dans ce cas le médicament délivré à l'extrémité distale va
arriver dans un gros tronc veineux ( veine cave par exemple), solution choisie lorsqu'un médicament
est agressif pour l'endothélium veineux, car le médicament sera très vite dilué dans le sang.

La procédure d'insertion d'un cathéter se nomme le cathétérisme.

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Principaux dispositifs reliés à l'extrémité proximale de l'abord veineux :

• Les seringues
Elles sont constituées d'un piston, d'un corps et d'un cône Luer mâle.
On raccorde l'extrémité proximale de l'aiguille du cathéter au cône Luer mâle de la seringue et on
pourra ainsi réaliser une administration intraveineuse du médicament.

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• Les perfuseurs
Ils sont reliés à l'abord veineux par leur cône Luer mâle. L'autre partie arrive soit dans un flacon,
soit dans une poche. Le réglage du débit est obtenu en pinçant le tuyau en plastique.

Modalités d'administration

• manuellement avec le pouce de l'opérateur qui produit par pression des administrations
rapides sous forme de bolus.
• Administration plus longue sous forme de perfusion :
<> Par gravité : système de classique de perfusion ; la poche est placée en hauteur et fixée
sur un pied qui contient le produit qui est amené au patient par le biais d'une tubulure.
<> Avec un pousse seringue électrique ou à l'aide d'une pompe:
Administration automatisée qui permet un réglage précis du débit et de la durée de l'administration.

Possibilités d'administration intraveineuse

On peut administrer par voir intraveineuse des formes solutions contenant des solvants non aqueux
miscibles à l'eau tel que l'alcool éthylique, propylène glycol ou glycérol, des formes solutions
aqueuses , des émulsions à phase continue aqueuse et des solutions micellaires.
Il est INTERDIT d'administrer des formes suspensions, des solutions huileuses et des émulsions à
phase continue huileuse, en effet des particules peuvent bloquer des petits vaisseaux sanguins par ex
des vaisseaux pulmonaires engendrant la formation d'embolie pulmonaire potentiellement mortelle.

La voie sous-cutanée: (toujours générale !!)

1-Les lieux d'administration:


La face externe des bras, des cuisses et de l'abdomen.

2-Les DM d'administration: utilisation d'aiguilles et de seringues.

3-Les modalités d'administration des formes liquides:


Elles sont administrées avec des aiguilles au niveau d'un pli cutané obtenu par pincement de la peau
entre le pouce et l'index.

Il existe deux possibilités.


• On pique en faisant un angle de 45°, dans ce cas l'aiguille fait environ 20 mm.

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• L'aiguille est introduite au sommet du plis perpendiculairement au plan musculaire. Dans ce
cas la longueur de l'aiguille varie en fonction de l'anatomie du sujet, de 5 à 12 mm.

4-Les modalités d'administration des formes solides:


Ces formes galéniques sont des implants qui sont des petites comprimés stériles. Ils peuvent être
mis en place par incision de la peau mais actuellement le plus souvent par un système d'aiguille et
de seringue adapté. Il est administré par voie sous-cutanée des formes solution aqueuse, suspension
et implants, dans ces deux derniers cas les formes produisent une libération prolongée du PA.

IV- Distribution du médicament.

Principes :

La distribution est facilitée par :


-Une concentration importante du médicament plasmatique.
-Une vascularisation importante de l'organe ou du tissus.

Le passage du médicament du plasma aux compartiments extra-cellulaires des organes ou des tissus
s'effectue au niveau des espaces intercellulaires de l'endothélium et des capillaires sanguins.
La diffusion intracellulaire se passe soit:
• De manière passive (requiert une grande lipophilie) = diffusion simple
• Par le transport actif (utilise un transporteur)

Notion de barrière hémato-encephalique


Barrière entre la circulation sanguine et le système nerveux central, elle est constituée des cellules
endothéliales des capillaires sanguins du cerveau, reliées entre elles par des jonctions serrées.
Conditions de passage identiques a la diffusion intracellulaire.
Beaucoup de protéines d'efflux exprimées au niveau de la membrane luminale de ces cellules.

Notion de barrière Placentaire


Barrière entre les circulations sanguine de la mère et du fœtus, très perméable aux médicaments.

Rôle de la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques.


Soit:
Fu, la fraction de médicament libre dans le sang.
Fb, la fraction de médicament liée aux protéines plasmatiques dans le sang.
Cu, la concentration en médicament libre dans le sang.
C, la concentration totale en médicament dans le sang.

Fu = Cu/C = 1-Fb = 1 – (Cb/C)

Cette liaison est une laison faible, non covalente et le plus souvent insaturable. Elle est plus faible
que la liaison médicament/cibles.
Si le médicament est :

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-Un acide faible : il lie l'albumine plasmatique
-Une base faible : il lie l'alpha-glycoprotéine acide.

La fraction de médicament libre varie selon les médicaments (aminosides : 100%, anticoagulants :
1%), les patients (par rapport à leur concentration en protéines plasmatiques).
Les médicaments sont distribués sous leur forme libre exclusivement. Donc plus Fu tends vers
100%, plus la distribution sera facile.

Définition du volume de distribution plasmatique d'un médicament


On appelle Vd le coefficient qui fait correspondre à une quantité de médicament dans l'organisme,
une concentration plasmatique du médicament, et vice-versa.

V- Élimination du médicament.
Elle se fait grâce a deux processus, effectués par deux organes :
-Métabolisation hépatique.
-Élimination rénale.
La plupart des médicaments on une cinétique d'élimination d'ordre 1 :
V(t) = (dQ/dt) = -k.Q(t)
Où Q(t) est la quantité de médicament présente dans l'organisme à l'instant t, k est la constante
d'éliminantion.
Le facteur de proportionnalité entre la vitesse d'élimination d'un médicament et sa concentration
plasmatique est appelé « clairance d'élimination plasmatique », exprimé en volume par unité de
temps.
Métabolisme hépatique
C'est la transformation (le plus souvent) grâce à une enzyme, du médicament en métabolite,
généralement plus hydrophile et donc moins phamacodynamiquement actif que le médicament, voir
inactif. Il existe aussi des médicaments dont les métabolites sont aussi actifs que la molécule mère
( = médicament).
Lorsque seul le métabolite présente une activité on parle de pro-médicament ou pro-drogue.
Il existe deux grands groupes de réactions de biotransformation:

1. Les réactions de phase 1 (fonctionnalisation)

Utilisent surtout les enzymes hémoprotéiques des cytochromes p450 du réticulum endoplasmique
lisse des cellules hépatiques et des enterocytes.
C'est l'hème (non portéique) des cytochromes qui assure l'activité catalytique.

2. Les réactions de phase 2 (conjugaison)

Transferts de groupements polaires sur le médicament (ou son métabolite)


C'est donc la formation d'une liaison covalente entre le médicament (ou son métabolite)
et un composé endogène.
Elles utilisent des transférases qui sont des enzymes majoritairement cytosolique.
Ex : UDP glucuronosyl transférases (non cytosolique!)

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