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PHARMACIE 4eme ANNEE

BIOCHIMIE CLINIQUE
Dr RAAF - Décembre 2014

BIOMARQUEURS CARDIAQUES

 Introduction :
Emergence Grâce au développement technologique de nouveaux marqueurs dans la prise en charge des
affections cardiaques, particulièrement dans l’infarctus du myocarde et de l’insuffisance cardiaque ces
nouvelles molécules permettent d’optimiser l’approche diagnostique et pronostique. Elles sont orientées
vers la mise en évidence des phénomènes physiopathologiques impliques dans la genèse et les
conséquences des cardiopathies ischémiques.

Rapidité diagnostique = rapidité thérapeutique = bénéfice pronostique

CAHIER DES CHARGES D’UN BIOMARQUEUR IDEAL :

 Sensibilité  Cardiospécificité
• Apparition rapide – Diagnostic précoce
• Absent des autres tissus
• Normalisation lente
• Non détectable chez le sujet sain
– Diagnostic tardif
 Clinique
 Dosage
• Diagnostic
•Rapide, Fiable
• Pronostic
• Standardisé
• Suivi thérapeutique
• POCT
• Stratification du risque
• pas cher
 Aperçu historique :
En 1954 détermination par l’equipe de karmen de l’activité de l’aspartate aminotransférase(ASAT) dans le
diagnostic de l’infarctus du myocarde (IDM), suivie rapidement par celle de la lactate
déshydrogénase(LDH).

Dans les années 60 CPK qui a permis d’augmenter la spécificité d’organe. Cette spécificité s’améliora
encore avec la détermination de l’isoenzyme « cardiaque » de la créatine phosphokinase, la CK-MB.

Puis vint l’utilisation de la myoglobine, précoce mais peu cardiospécifique, à la fin des années 80.

Enfin, des marqueurs de sensibilité analytique très élevée, les troponines, furent développés au début des
années 90.

 CPK totale (1955)  CK-MB masse (1984)

 LDH (1972)  ANP (1983)

 CK-MB activité (1976)  BNP (1988)

 Myoglobine (1978)

 Le syndrome coronaire aigue :


SCA : EPIDEMIOLOGIE

représente environ 1/3 des décès dans le monde(maladies cardiovasculaires)

Selon des données OMS, les cardiopathies ischémiques représentent la 1ère cause de mortalité
cardiovasculaire.

La mortalité est essentiellement due à:

* soit a une insuffisance cardiaque,

* ou secondairement à la taille de l'infarctus.

A cette mortalité, il faut ajouter une morbidité importante et le retentissement socio-économique.

Maladie coronaire : un continuum physiopathologique


 TROPONINES T Hs :
 INTRODUCTION

Depuis l’intégration des troponines à la définition « universelle » de l’infarctus du myocarde en 2007, elles
sont validées comme les marqueurs biologiques de choix et de référence de la nécrose myocardique .

Elles sont indispensables au diagnostic et au pronostic des syndromes coronaires aigus (SCA),dont elles
améliorent la prise en charge thérapeutique.

Les progrès analytiques permettent aujourd'hui d'élaborer de nouveaux dosages des troponines,
regroupées sous le terme de

« troponines I ultrasensibles (TnI Us) ou troponines T hypersensibles (TnT Hs) », qui correspondent à une
détection à la fois plus sensible et plus précise des faibles concentrations de troponines.

Le remplacement progressif des dosages « standards » de troponines par les dosages « ultra- ou
hypersensibles » est en passe de devenir une constante pour tous les fournisseurs de réactifs.

 CATEGORISATION DES SCA :

Le SCA englobe toutes les pathologies coronaires résultant d’une ischémie myocardique aigue allant de
l’angor instable jusqu’à un infarctus avec/sans élévation du segment ST.

 CLINIQUE

Pièges : CLINIQUE TROMPEUSE

Patients de plus en plus jeunes (30-40 ans) ,entrée dans la maladie plus brutale
ECG contributif :sus ou sous décalage de ST (Onde Q de nécrose ),

ECG non contributif

ECG normal ne permet pas d’exclure un IDM.

Le manque de performance de ces éléments laisse place au dosage de biomarqueurs.

 TROPONINES (1990) : Structure et fonction

3 sous unités I, C et T appartiennent au complexe


myofibrillaire troponine-tropomyosine.

Ce complexe régule la contraction musculaire en fonction


du calcium intracellulaire.

 ISOFORMES :

Troponine I, 3 isoformes : 2 squelettiques, 1 cardiaque


avec 40% de différences entre les deux isoformes.

Troponine Ic, 210 aa, comporte 31 aa supplémentaires


en position N terminale par rapport à la Troponine Is.

Troponine T , 3 isoformes : Foetale, squelettique, et


cardiaque

Troponine Tc , 288 aa, 90 % d’homologie de structure


entre les isoformes musculaires squelettiques et
cardiaques ,diffère de 11 aa par rapport à l’isoforme troponine (Ts).

- METHODES DE DOSAGE :
Le dosage des troponines est réalisés sur des automates d’immunoanalyse classique,

*Automates mixtes Biochimie-Immunoanalyse par des techniques immunologiques exemple immuno


électro chimie luminescence (IECL)

*biologie délocalisée : POCT


cobas Hs 232 (Roche)

Alere (Triage)

 INDICATIONS : Troponines (I ou T) :

Diagnostic : SCA

- précoce de l’IDM : (en particulier si ECG non


contributif et clinique atypique) ,
- de micro-infarctus ,
- rétrospectif des IDM ,
- des récidives.

Pronostique :

* SCA (taille de la nécrose) : Durée de taux élevés proportionnelle à la taille de la nécrose

stratifier le risque à court et à long terme ,

* Insuffisance cardiaque : Marqueur du remodelage : Troponine  au stade avancé de la maladie


indépendamment de tout mécanisme ischémique

* Embolie pulmonaire

Suivi de la reperfusion :
évaluer le succès d’une thrombolyse/angioplastie
(relargage précoce)

 Dosage des troponines Hs/Us

Les avancées technologiques récentes ont permis de


diminuer les seuils de détection des troponines.

La détection est fiable, sensible et reproductible

- Diagnostic d’IDM plus fréquent (Reclassement de 20-30% d’angor instable en IDM)

- Rapidité diagnostic avec thérapeutique mieux adaptée

 CINETIQUE des Troponines Hs/Us :


 Apport des « nouvelles » troponines de haute sensibilité

Quelques points importants méritent d’être


précisés d’emblée :

• il ne s’agit pas d’un nouveau marqueur : le


biologiste mesure toujours une concentration
de Troponine ;

• cette nouvelle méthode de dosage est plus


sensible que les méthodes dites

« classiques », mais la troponine mesurée est


toujours cardiospécifique ; mais cette
cardiosélectivité, n’est pas synonyme de
thrombose coronaire +++

• les indications de dosage de Troponine Hs


sont actuellement inchangées

l’élévation de troponine, si elle signe avec


certitude la nécrose myocardique, ne peut
pas en indiquer l’origine coronaire
(thrombose aiguë).

Bien que celle-ci en soit la cause la plus


fréquente, il existe de nombreuses
circonstances avec destruction des cellules
myocardiques sans athérosclérose coronaire
(élévation non thrombotique de troponine ).

 « cycle troponine »

L’élévation de la troponine n’est pas synonyme


de coronaropathie, mais témoigne d’une
souffrance myocardique sans préjuger de son
étiologie. Le « cycle troponine » est
actuellement l’outil biologique de référence
pour le diagnostic positif ou d’exclusion d’IDM.

Excellente VPN : 99% pour l’IDM par 1 seul dosage

Le doublement de la TnT Hs entre H0 et H3 confirme le diagnostic d’IDM (VPP = 100%)

Giannitisis et al. ont montré que la valeur diagnostique globale du test peut être augmentée en réalisant
un « cycle troponine » dans un délai plus court qu’avec une troponine classique: dans le cas de la TnT Hs,
un délai de 3 heures entre 2 prélèvements réalisés à l’admission des patients SCA, au lieu des 6 à 9 heures
avec un dosage classique.

 Nouvelles recommandations 2011 :

 Myoglobine :
• hétéroprotéine cytosolique

• 153 AA

• groupement prosthétique héminique

• PM =17 800

• sujets sains: 6-80 ug/l

• 1ère protéine à être libérée dans le sang

• 1ère à être éliminée : en 24H après IDM

Marqueur le plus précoce (2 à 3h), sensibilité +++

Inconvénients : absence de spécificité augmentés également dans certaines maladies musculaires


dégénératives, inflammatoires, et insuffisance rénale
(élimination exclusivement urinaire).

DOSAGE : Techniques immunoturbidimétriques, IECL,


immunonéphélométriques, immunoenzymologiques.
VPN intéressante : diagnostic d’exclusion de l’IDM (98%)

Levels that double within 1-2 hours are highly suggestive of AMI

Diagnostic d’une récidive précoce

Suivi de reperfusion

 CK MB :

- Structure : 2 S/U , PM = 87 000 , 3 isoenzymes  CK MM, MB, BB

- Distribution :

Muscle 99 % CK MM 1% CK MB

Myocarde 60-85 % CK MM 15-40 % CK MB

Plasma CK MM > 95 % CK MB < 5 %

Méthodes dosage : immunoinhibition,


immunométrique

Diagnostic IDM (si troponine indisponible)

Lower initial sensitivity repeat


testing at 3 h after –sensitivity 88%

CK-MB has excellent specificity (97–


99%)

Diagnostic d’une récidive

Suivi de reperfusion
 BIOMARKERS IN ACS CURRENT RECOMMENDATIONS:

AMI – Routine diagnosis Troponins ,(CK-MBmass)

AMI – Rule out Myog , Troponins Hs/Us

Retrospective diagnosis Troponins

Reinfarction Myog, CK-MBmass

Reperfusion Myog, Troponins, CK-Mbmass

Infarct size Troponins

 Les marqueurs tombés en désuétude


• L’évolution rapide des marqueurs cardiaques notamment en terme de spécificité diagnostique a
relégué les marqueurs enzymatiques classiques à des rôles subalternes dans le diagnostic
cardiologique.

• Ils figurent encore dans la nomenclature des actes biologiques mais doivent être considérés
comme non prioritaires dans le diagnostic cardiologique.

– ASAT ,LDH ,CK,CK-MB activitaire

 COPEPTINE 1972 :
la vasopressine (ACTH et cortisol) participe à la réponse de l'organisme au stress

 CINETIQUE

La Copeptine augmente instantanément après la survenue de l’IDM puis décroît progressivement.

Value of Copeptin for rapid rule out of AMI


la combinaison copeptine /cTnI a une aire sous la courbe ROC parfaite (0,97) pour exclure un IDM bien
meilleur que l’utilisation isolée des deux marqueurs (0,86)

Conclusion : La Copeptine est un nouveau marqueur de stress endogène aigue non spécifique qui, conjointement
avec un seul test de Troponine, permet d’exclure rapidement un IDM aux Urgences chez les patients présentant
des douleurs thoraciques et un ECG non modifié.

Une valeur négative de Copeptine associée à une valeur négative de Troponine assure l’exclusion d’un
IDM avec une VPN de 99,7%.

 Conclusion Générale :
Les biomarqueurs sont essentiels dans la démarche diagnostique et pronostique des SCA.

Le marqueur diagnostique idéal n’existe pas.

La troponine reste le marqueur de choix pour le diagnostic d’IDM et son utilisation obéit à des
recommandations.

Les autres biomarqueurs peuvent avoir une utilité complémentaire.

Les marqueurs pronostiques n’ont pas encore de place bien codifiée dans la prise en charge des SCA.

De nombreux biomarqueurs sont apparus ces dernières années et il convient d’être attentif à leur
utilisation.

 Peptides Natriurétiques :
NH 2N- Ser ANP H2N- Ser
 INTRODUCTION : Leu
Arg
Arg
Gly Arg
Met
Pro
Lys
Gly Met
Ser Phe Asp Val BNP
Ser Cys Arg Gin
Arg Lys
Les peptides natriurétiques, sont devenus en l’espace S
S IIe
Gly
Ser Phe
Gly Met
Asp
Gly Cys
Cys Gly Arg
d’une dizaine d’années seulement des marqueurs Ser
Asn Gly
Leu
Ala S
S
IIe
Phe Gin
Gly Ser Cys Ser
biologiques utiles pour la pratique cardiologique, car COOH- Tyr
Arg
Val
Lys Gly
Ser
Leu Ser
Leu Gly Ser
depuis l’introduction du dosage en routine leurs Arg
Arg

HOOC- His
applications cliniques se sont multipliées (biomarqueur Pro
Arg Ser
Leu Urodilatin
Ala
Arg
cardiaque le plus documenté). Thr Arg
Ser Phe
Gly
Gly Arg
Met
Asp
H2N- Gly
Leu
CNP
Leu Lys
NH 2 Ser Ser Gly Leu

Partenaires indispensables de l’urgentiste pour le Cys


S
S
Arg
IIe
Lys
Gly
Cys
Phe Asp
Arg
Cys Gly S IIe
S
Asn
Gly Ala
Ser HOOC- Cys Gly
Phe Leu Gin
Gly Ser Gly Ser
Arg
Leu Met
HOOC- Tyr Gly Ser
diagnostic étiologique d’une dyspnée aiguë, ils aident également à évaluer le pronostic des patients
insuffisants cardiaques, coronariens et guideront demain les adaptations thérapeutiques.

 La famille des peptides natriurétiques

Anneau de 17 AA fermé par un pont disulfure (activité biologique)

1983: ANP 1988 : BNP 1990: CNP 2002: urodilatin

 Synthèse du BNP et du NT-proBNP

 BNP versus NT-ProBNP:

o BNP est la molécule active NT-ProBNP inactive,

o ½ vie NT-proBNP 60 à 120 min contre 20 min pour le


BNP,

o NT-ProBNP est plus stable in vitro,

o BNP usage thérapeutique ,

o NT-pro BNP sérum + plasma,

o La clearance du NT-ProBNP est plus dépendante de la fonction rénale que le BNP ,

o Diagnostic de l'IC faible à modérée :


NT-proBNP > BNP.

 BNP/NT-proBNP et INSUFFISANCE
CARDIAQUE

problème majeur de santé publique

Causes :
- Coronaropathie
- Infarctus du myocarde
- HTA
- Diabète
- Cardiopathie valvulaire
- Myocardiopathie, myocardite

 Outils diagnostics :

Symptômes cliniques

Outils non invasifs :

 radiographie thoracique

 Électrocardiogramme (ECG)

 électrocardiographie Doppler

 Marqueurs biochimiques : NT-proBNP/(BNP)

Outils invasifs :

 cathétérisme cardiaque

Dosage est intégré dans les recommandations récentes pour la stratégie diagnostique d’insuffisance
cardiaque.

• Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. European Society of Cardiology
(2005):

- BNP and NT-proBNP are used to exclude and/or identify congestive HF in patients admitted for
dyspnoea to the emergency departement. And have a good negative predicting value to exclude HF.

- Decision cut points of 300 pg/ml for


NT-proBNP and 100 pg/ml for BNP
have been proposed.

- Une valeur élevée des PN n’élimine


pas une pathologie associée
 BNP et NT proBNP Marqueurs diagnostiques de l ’insuffisance cardiaque

FEVG

Corrélation entre l’augmentation des PN et la sévérité de l’IC,NYHA classification et FEVG.

 Optimiser la prise en charge thérapeutique


OBJECTIF THERAPEUTIQUE VISER LE SEUIL DE 1000 pg/ml

permet de diminuer la fréquence des événements aigus,les ré-hospitalisations et la mortalité.

 A retenir : BNP/NT-proBNP

 Dyspnée aiguë : Diagnostic différentiel (cardiaque ou pulmonaire)

- Insuffisance cardiaque :

- Aide au Diagnostic précoce de l’insuffisance cardiaque

- Appréciation objective du stade

- Diagnostic d’exclusion d ’une IC (forte VPN)

- Pronostic de morbidité et de mortalité

- Suivi de l’efficacité thérapeutique de l’IC (monitoring)

 Syndromes coronariens aigus : stratification du risque

- Pronostic de morbidité et de mortalité

 Embolie pulmonaire :

- Pronostic de morbidité et de mortalité.