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Rev Fed Arg Cardiol.

2015; 44(2): 68-72

Artículo de Opinión Los articulos de opinión representan la opinión de los autores,


no necesariamente las del Comité Editorial de la Revista FAC.

Los nuevos anticoagulantes orales de acción directa.


Una oportunidad y un desafío
The new oral anticoagulants with direct action. An opportunity and a challenge

Raúl Altman1, Claudio Daniel González2


1
Centro de Trombosis de Buenos Aires, Cátedra de Magister en Trombosis, Facultad de Medicina de Tucumán.
2
Departamento de Farmacología. Escuela de Medicina, Universidad de Buenos Aires.

I N F O R M A C I Ó N D E L A RT í C U L O Palabras clave:
Nuevos anticoagulantes orales (NOACs)
Recibido el 17 de febrero de 2015 NACOs de acción directa
Aceptado el 5 de marzo de 2015 Monitoreo de los NACOS
Online el 30 de junio de 2015 Control de laboratorio
www.revistafac.org.ar
Keywords:
Los autores declaran no tener New oral anticoagulants (NOACs)
conflicto de intereses NOACs with direct action
Monitoring for NOACs
Laboratory assessment

OPORTUNIDAD DESAFÍO
La aparición de los nuevos anticoagulantes orales de acción Las dudas se refieren si realmente eran mejores que el uso
directa (antitrombina: Dabigatran [Pradaxa®], anti Factor de heparina de bajo peso molecular en la prevención y tra-
X activado: Rivaroxaban [Xarelto®], Apixaban [Eliquis®] tamiento del TEV en pacientes sometidos a cirugía ortopé-
Edoxaban [Lixina®]) han traído, a no dudarlo, cierto optimis- dica y superior en la prevención de tromboembolismo en
mo en la clase médica y también ciertas dudas. El optimismo los pacientes con fibrilación auricular. De hecho el dabiga-
fue el derivado de la aseveración de la industria farmacéuti- tran y el edoxaban aprobado para el TEV deben iniciarse
ca que no era necesario controles de su efecto anticoagulante, luego de un periodo con heparina de bajo peso molecular,
salvo en algunas ocasiones (Tabla 1) (que no son pocas) y de una situación poco clara si tenemos en cuenta que el efecto
su potencial menor riesgo de hemorragias cerebrales. pico de estos nuevos anticoagulantes se obtiene entre 2 y 3
horas de su administración oral. Y referido a la fibrilación
TABLA 1. auricular, los NACOs cumplen con el criterio de no inferio-
Situaciones donde el control de los NACO resultaría nece- ridad pero no son claramente superiores a los dicumarini-
sario. cos. Pero, además, el beneficio de una medicación antitrom-
bótica no solo debe medirse por su efecto de prevención
• Hemorragias agudas. del tromboembolismo arterial o venoso sino que, por otra
parte, no incremente las complicaciones hemorrágicas. El
• Previo a cirugias o a maniobras invasivas.
meta análisis de 16 estudios que incluyeron 38,747 pacien-
• Posibilidad de sobredosis o de niveles sub-terapéuticos. tes comparando los NACOs con enoxaparina, el riesgo rela-
• Insuficiencia renal moderada o severa. tivo de hemorragias clínicamente relevantes fue mayor con
rivaroxaban (1,25, 1,05-1,49), similar con dabigatran (1,12;
• Severa insuficiencia hepatica según la metabolización
0,94-1,35), y menor con el apixaban (0,82; 0,69-0,98) y los
del NACO.
autores concluyen que la mayor eficacia de los NACOs esta
• Interaccion de drogas. generalmente asociada con una mayor tendencia hemorrá-
• Valorar la adhesion al tratamiento. gica y que entre ellos no difieren significativamente en efi-
cacia y seguridad1,2.
• Pacientes de edad avanzada.
• Obesos o muy delgados.

Autor para correspondencia: Dr. Raúl Altman. Centro de Trombosis de Buenos Aires. Viamonte 2008. (1056) Buenos Aires, Argentina.
e-mail: draltman@arnet.com.ar
R. Altman / Rev Fed Arg Cardiol. 2015; 44(2): 68-72 69

En espera de respuesta • aFXa Rivaroxaban 0,3908


Otro punto controversial es la falta de un antídoto especi-
P=0-033
fico que permita revertir su efecto anticoagulante ante la
aparición de una hemorragia aguda severa y ello dificul-
Las muestras se obtuvieron en el pico de actividad (2 ho-
taría el uso de los NACOs Si bien no están aun disponibles
ras luego de la ingestión de la droga) y a las 24 horas, in-
en el mercado farmacéutico, hay antídotos ya estudiados
mediatamente previa a la nueva dosis (actividad valle). La
en fase 2 y aun en fase 3, que permitirán inhibir el efecto
relación (ratio) entre el valor del plasma en estudio y una
de los NACOs en caso de hemorragias agudas o previo a
mezcla de plasma normales (ratio=plasma paciente / plas-
cirugías o a maniobras invasivas3. Aprobados los antídotos,
ma normal, R-C) utilizando una prueba coagulométrica6
la pregunta que surgirá en Argentina y en muchos países es
(RVVconfirm®) y el dosaje del anti-Factor X activado medi-
si se contaría con la disponibilidad de esta medicación en
do con un método cromogénico con una curva de referen-
cada centro asistencial y el costo de los mismos un factor
cia obtenida con diferentes concentraciones de rivaroxaban,
no despreciable para el uso de los NACOs. No obstante,
mostró una correlación pobre en el tiempo pico a las 2 horas
la corta vida media de los NACOs probablemente hagan
(0,3908, p=0,033) y una correlación moderada en el tiempo
innecesaria en la mayoría de los casos de cirugía progra-
valle a las 24 horas (0,6881, p=0,001).
mada, la utilización de inhibidores específicos, y solo se-
Estos resultados resultan coincidentes con lo referido en la
rian imprescindibles ante las eventualidad de una urgencia
literatura en relación con las concentraciones plasmáticas
hemorrágica. Contrariamente a lo que sucede con los di-
de Rivaroxaban (y otros NACOs) cuando se medican con
cumarínicos que inhiben la formación de los factores K de-
diferentes dosis de las drogas (Tabla 3). Teniendo en cuenta
pendientes, con el rivaroxaban, el apixaban y el edoxaban,
las marcadas variaciones tanto en el nivel pico como en el
se neutraliza el efecto anticoagulante del Factor Xa por lo
nivel valle (Tabla 3) debemos asumir que, sin control de su
cual, cuando un antídoto se combina con la droga presente
actividad anticoagulante, una proporción importante de los
en el plasma, el Factor X se encontrara inmediatamente dis-
pacientes pueden estar expuesto a dosis anti-Factor X acti-
ponible para participar normalmente en el mecanismo de
vado insuficientes o excesivas y ello puede determinar falta
coagulación y normalizar la hemostasia. Pero, sostenemos,
de protección embólica o posibilidad de hemorragias7,8.
que cualesquier droga que modifique la coagulación de la
sangre debe ser controlada para evitar excesos (posibilidad
TABLA 3.
de hemorragias) o defectos terapéuticos (posibilidad de
Niveles de los diferentes NACOs en el pico de actividad
tromboembolismo). Ello solo sería posible con una prueba
(alrededor de 2 hs de la ingestión del fármaco) o en el valle
coagulométrica que permita asegurar falta de actividad an-
(alrededor de 24 hs o de 12 hs según la ingesta se haga c/
ticoagulante cuando suspendemos la medicación o cuando,
24 o c/ 12 hs.8.
en el futuro, administremos un antídoto adecuado. Se ha
planteado el control, en los casos necesarios, con el dosaje
del cromogénico de anti-Factor X activado4. Aparte de tra- Pico Valle
Drogas y Dosis
tarse de una prueba no sencilla de realizar en un laboratorio (ng/ml) (ng/ml)
no especializado y de llevar cierto tiempo para el dosaje no Dabigatran 150 mg 2 x día 64-443 31-225
útil en caso de emergencia, este método mide la concen- 220 mg 1 x día 62-447 10-96
tración de las drogas en el plasma y no la intensidad de su
Rivaroxaban 10 mg 1 x día 91-195 1-38
actividad anticoagulante por lo que una concentración alta
20 mg 1 x día 160-360 4-96
o baja de los NACOs en plasma no necesariamente indican
un riesgo aumentado de hemorragia o de tromboembolis- Apixaban 2,5 mg 2 x día 36-100 20-94
mo5 como podría determinarlo un método coagulométrico 10 mg 2 x día 122-412 30-412
Esta correlación fue estudiada por nosotros en plasma de
Edoxaban 10 mg 1 x día 222-284 9-58
pacientes en tratamiento con Rivaroxaban (Tabla 2).
30 mg 1 x día 376-412 130-174
60 mg 1 x día 388-444 268-336
TABLA 2.
Correlación entre una prueba coagulométrica y el dosaje
de antiFactor Xa cromagenica con curva de referencia con
Para evaluar el método coagulométrico usando Russel’s
rivaroxaban.
viper venom-confirm® realizamos 158 determinaciones
en 56 pacientes considerando como líneas de corte para
• Efecto Valle (24 horas) R-C tendencia hemorrágica R-C de 4.5 y para riesgo trombóti-
• aFXa Rivaroxaban 0,6881 co R-C de 1,65. Diez determinaciones (6,3%) estuvieron
P=0,0001 por encima del nivel potencial de hemorragia y 66 deter-
• Efecto en el Pico (2 horas) minaciones (42%) estuvieron por debajo de nivel teórico de
prevención (R-C 1,31±0,18, 1,35), niveles cifras que se acer-
70 R. Altman / Rev Fed Arg Cardiol. 2015; 44(2): 68-72

TABLA 4.
Correlaciones entre Tiempo de Protrombina (TP), Tiempo de tromboplastina parcial activado (R-CC). Tiempo de trombina
(R-TT). Tiempo de veneno de serpiente Russel, (R-RVV), tiempo de veneno Russel+cefalina (R-confirm).

Correlación lineal (Pearson) a las 2 horas (Pico de actividad).

R-TP 2 R-CC 2 r-TT 2 R-RVV 2 R-Confirm 2

Correlación 1 0,249** 0,153 0,556** 0,715**


R-TP 2 Sig. (2-tailed) 0,002 0,066 0,000 0,000
N 148 147 145 147 148
Correlación 0,249** 1 0,045 0,302** 0,356**
R-CC 2 Sig. (2-tailed) 0,002 0,592 0,000 0,000
N 147 148 145 146 148
Correlación 0,153 0,045 1 0,190* 0,210*
r-TT 2 Sig. (2-tailed) 0,066 0,592 0,023 0,011
N 145 145 146 144 146
Correlación 0,556** 0,302** 0,190* 1 0,711**
R-RVV 2 Sig. (2-tailed) 0,000 0,000 0,023 0,000
N 147 146 144 148 148
Correlación 0,715** 0,356** 0,210* 0,711** 1
R-Confirm 2 Sig. (2-tailed) 0,000 0,000 0,011 0,000
N 148 148 146 148 150

** La correlación es significante al nivel de 0,01 (2-tailed).


*. Correlación es significante a nivel 0,05 (2-tailed).

Correlación de Spearman (no paramétrica) a las 2 horas (pico de actividad).

R-TP 2 R-CC 2 r-TT 2 R-RVV 2 R-Confirm 2

Coeficiente de Correlación 1,000 0,264** 0,145 0,552** 0,676**


R-TP 2 Sig. (2-tailed) . 0,001 0,082 0,000 0,000
N 148 147 145 147 148
Coeficiente de Correlación 0,264** 1,000 0,035 0,294** 0,342**
R-CC 2 Sig. (2-tailed) 0,001 . 0,676 0,000 0,000
N 147 148 145 146 148
Spearman’s rho

Coeficiente de Correlación 0,145 0,035 1,000 0,227** 0,277**


r-TT 2 Sig. (2-tailed) 0,082 0,676 . 0,006 0,001
N 145 145 146 144 146
Coeficiente de Correlación 0,552** 0,294** 0,227** 1,000 0,704**
R-RVV 2 Sig. (2-tailed) 0,000 0,000 0,006 . 0,000
N 147 146 144 148 148
Coeficiente de Correlación 0,676** 0,342** 0,277** 0,704** 1,000
R-Confirm 2 Sig. (2-tailed) 0,000 0,000 0,001 0,000 .
N 148 148 146 148 150
R. Altman / Rev Fed Arg Cardiol. 2015; 44(2): 68-72 71

Correlación lineal (Pearson) a las 24 horas (Valle de actividad).

RTP 24 R-CC 24 r-TT 24 R-RVV 24 R-Confirm 24

Correlación 1 0,146 0,105 0,527** 0,648**


RTP 24 Sig. (2-tailed) 0,076 0,204 0,000 0,000
N 149 149 147 146 149
Correlación 0,146 1 0,112 0,036 0,109
R-CC 24 Sig. (2-tailed) 0,076 0,178 0,668 0,186
N 149 149 147 146 149
Correlación 0,105 0,112 1 0,084 0,144
R-TT 24 Sig. (2-tailed) 0,204 0,178 0,315 0,081
N 147 147 147 144 147
Correlación 0,527** 0,036 0,084 1 0,781**
R-RVV 24 Sig. (2-tailed) 0,000 0,668 0,315 0,000
N 146 146 144 147 147
Correlación 0,648** 0,109 0,144 0,781** 1
R-Confirm 24 Sig. (2-tailed) 0,000 0,186 0,081 0,000
N 149 149 147 147 150
**. Correlación es significativa a nivel 0,01 (2-tailed).

Correlación de Spearman (no paramétrica) a las 24 horas (valle de actividad).

RTP 24 R-CC 24 r-TT 24 R-RVV 24 R-Confirm 24

Coeficiente de correlación 1,000 0,063 0,118 0,385** 0,491**


RTP 24 Sig. (2-tailed) . 0,447 0,155 0,000 0,000
N 149 149 147 146 149
Coeficiente de correlación 0,063 1,000 0,118 -0,061 0,020
R-CC 24 Sig. (2-tailed) 0,447 . 0,154 0,467 0,807
N 149 149 147 146 149
Spearman’s rho

Coeficiente de correlación 0,118 0,118 1,000 ,071 0,173*


r-TT 24 Sig. (2-tailed) 0,155 0,154 . 0,398 0,036
N 147 147 147 144 147
Coeficiente de correlación 0,385** -0,061 0,071 1,000 0,695**
R-RVV 24 Sig. (2-tailed) 0,000 0,467 0,398 . 0,000
N 146 146 144 147 147
Correlación Coeficiente 0,491** 0,020 0,173* 0,695** 1,000
R- Confirm 24 Sig. (2-tailed) 0,000 0,807 0,036 0,000 .
N 149 149 147 147 150

** La correlación es significativa a nivel de 0,01 (2-tailed). *. Correlación es significativa a nivel 0,05 (2-tailed). R-TP Tiempo de Pro-
trombina; R-CC Tiempo de tromboplastina parcial activado; R-TT Tiempo de trombina; R-RVV Tiempo de veneno de víbora Russel;
R-Confirm RVVconfirm®. 2 Significa tiempo pico (máxima actividad) 24 significa tiempo valle (mínima actividad).
72 R. Altman / Rev Fed Arg Cardiol. 2015; 44(2): 68-72

TABLA 5.
Sensibilidad de los NACOs en las pruebas de coagulación más habituales.

Tiempo de Dosaje
Tiempo de
Tiempo de tromboplastina Tiempo de cromogénico
Veneno Russel
protrombina parcial activado trombina de anti- FX
+Cefalina*
(aPTT, KPTT) activado
Heparina Poco sensible Sensible Muy sensible No sensible Muy sensible
Dicumarínicos Muy sensible Poco sensible No sensible Sensible Poco sensible
Moderadamente
Dabigatran Poco sensible Muy sensible Sensible No sensible
sensible
Rivaroxaban (y tal vez
Sensible Poco sensible No sensible Muy sensible Muy sensible
los otros anti-FXa)

can a las pruebas que están dentro de límites terapéuticos Tabla 5 donde se compara dabigatran y rivaroxaban (y tal
cuando se utilizan los dicumarínicos (INR, RIN 2,0-3,0): vez apixaban y edoxaban), los dicumarínicos y la heparina
Entre el 34%-43% de los pacientes que toman warfarin no regular no fraccionada.
están dentro del rango terapéutico9. Las pruebas del labo-
ratorio de hemostasia, salvo el tiempo de protrombina que BIBLIOGRAFÍA
es dependiente de la tromboplastina que se utilice, no co- 1. Gómez-Outes A, Terleira-Fernández AI, Suárez-Gea ML, Vargas-Castrillón
E. Dabigatran, rivaroxaban, or apixaban versus enoxaparin for thrombopro-
rrelacionan adecuadamente con la prueba coagulométrica
phylaxis after total hip or knee replacement: systematic review, meta-analy-
utilizando el RVV-confirm®. En las Tablas 4 mostramos las sis, and indirect treatment comparisons. BMJ 2012; 344: e3675
correlaciones de las pruebas de laboratorio de coagulación 2. Altman R. New oral anticoagulants: Are coagulation units still required?
y el RVV-confirm. Thromb J 2014, 12: 3.
3. Vanden Daelen S, Peetermans M, Vanassche T, Verhamme P, Vandermeulen
E. Monitoring and reversal strategies for new oral anticoagulants. Expert Rev
Una prueba coagulométrica adecuada podría darnos una
Cardiovasc Ther. 2015; 13: 95-103.
idea de falta de actividad anticoagulante y en ese aspecto 4. Samama MM, Contant G, Spiro TE, Perzborn E, Guinet C, Gourmelin Y, Le
sostenemos que la prueba de veneno de serpiente Rus- Flem L, Rohde G, Martinoli JL. Evaluation of the anti-factor Xa chromogenic
sel con cefalina (llamada habitualmente RVV-confirm®) assay for the measurement of rivaroxaban plasma concentrations using cali-
mostró, en nuestras manos, que podría ser un dato útil brators and controls. Thromb Haemost. 2012; 107: 379-87.
5. Samama MM, Contant G, Spiro TE, Perzborn E, Le Flem L, Guinet C, Gour-
para indicar falta de actividad del rivaroxaban y, tal vez,
melin Y, Rohde G, Martinoli JL. Laboratory assessment of rivaroxaban: a re-
también la de los otros anticoagulantes que inhiben el view. Thromb J 2013, 11: 11.
FXa. Un R-C normal indicaría, frente a la suspensión de la 6. Altman R, Gonzalez CD. Simple and rapid assay for effect of the new oral
droga, falta de actividad anti-Factor X. El tiempo de trom- anticoagulant (NOAC) rivaroxaban: preliminary results support further tests
bina es una prueba muy sensible frente al Dabigatran y with all NOACs. Thromb J 2014; 12: 7.
7. ten Cate H. New oral anticoagulants: discussion on monitoring and adhe-
su normalización indicaría con seguridad la falta de acti-
rence should start now ! Thromb J 2013; 11: 8.
vidad antitrombínica del dabigatran10. 8. Lippi G, Favaloro EJ. Recent guidelines and recommendations for laboratory
Por el momento la conclusión es que no hay aun una prueba assessment of the direct oral anticoagulants (DOACs): is there consensus?
aceptada unánimemente para el control de los pacientes con Clin Chem Lab Med 2014; Sep 22. doi: 10.1515/cclm-2014-0767.
NACO como tampoco están definidos los puntos de corte 9. Rodriguez RA, Carrier M. Wells PS, Non-adherence to new oral anticoagu-
lants: a reason for concern during long-term anticoagulation? J Thrombos
potenciales de eficacia-seguridad (trombosis/hemorragias)
Haemost 2013; 11: 390-4.
Una prueba de fácil acceso y rápida permitiría también 10. Hapgood G, Butler J, Malan E, Chunilal S, Tran H.The effect of dabigatran
valorar un adecuado efecto sobre la coagulación, ya que si on the activated partial thromboplastin time and thrombin time as determi-
bien la dosis única diaria permite una mayor adherencia al ned by the Hemoclot thrombin inhibitor assay in patient plasma samples.,
tratamiento, no hay seguridad que mantenga en todos los Thromb Haemost. 2013; 110: 308-15.
11. Mueck W, Schwers S, Stampfuss J. Rivaroxaban and other novel oral anticoa-
pacientes un efecto adecuado de anticoagulación y la falta
gulants: pharmacokinetics in healthy subjects, specific patient populations
de inhibición podría condicionar un lapso protrombótico and relevance of coagulation monitoring. Thromb J 2013; 11: 10.
en las horas previas a la nueva dosis como indicamos más
arriba con el rivaroxaban11.
De la literatura y de nuestros propios resultados hemos de-
ducido el valor de las pruebas que se realizan habitualmen-
te en un laboratorio de coagulación y que mostramos en la