Vous êtes sur la page 1sur 4

Revisió

S í n d r o m e d e Ehlers-Danlos. A propósito de un caso d e


asociación familiar
Javier Gutiérrez de la Peña, Matías Tomás Salva*

Constituyen el tejido conectivo fibras colágenas y en los adultos. La perforación gastrointestinal es una
elásticas, sintetizadas por los fibroblastos y sumergi- c o m p l i c a c i ó n rara. Se ha descrito asociación con os-
das en la sustancia fundamental. Estas células y fibras 1 2
teoporosis, ptosis palpepral, cataratas, e t c . y con otras
son los integrantes de la dermis, de las que el más ge- alteraciones genéticas del tejido conjuntivo (síndrome
nuino representante es el c o l á g e n o , en realidad una d e Marfan o p s e u d o x a n t o m a elástico). P u e d e produ-
auténtica familia de proteínas de las que al m e n o s se cirse un parto p r e m a t u r o d e b i d o a la extensibilidad
conocen diecinueve variedades distintas. Las altera- tisular de la m a d r e enferma; la fragilidad tisular de la
ciones del tejido conectivo provocan diversas enfer- m a d r e suele c o m p l i c a r la e p i s i o t o m í a o la cesárea.
medades cutáneas, entre las que cabe destacar aque- P u e d e haber h e m o r r a g i a ante, peri y postnatal y si el
llas de causa genética o hereditaria y, entre estas, el feto está afectado, puede producirse fragilidad de la
p s e u d o x a n t o m a elástico, el síndrome de Marfan y el m e m b r a n a fetal. D e h e c h o , las c o m p l i c a c i o n e s en el
síndrome de Ehlers-Danlos ( S E D ) . e m b a r a z o ocurren entre un 10 y un 2 0 % d e los casos.

Actualmente se conocen un total de once tipos El S E D se caracteriza, pues, por su heterogenei-


de S E D , clasificados según el m o d o de herencia, la d a d clínica y también genética. Hasta hoy se han esta-
diferente e x p r e s i ó n s e m i o l ó g i c a y las a l t e r a c i o n e s b l e c i d o o n c e formas distintas d e la e n f e r m e d a d , en
moleculares presentes. m u c h a s de las cuales se han discernido los m e c a n i s -
A u n c u a n d o suele h e r e d a r s e c o m o t r a s t o r n o m o s responsables: mutaciones en el gen del c o l á g e n o
3 4

autosómico d o m i n a n t e , el S E D es h e t e r o g é n e o . L a s d e t i p o III en el S E D tipo IV ; déficit d e lisil-


5

formas clásicas I, II y III son de patrón a u t o s ó m i c o hidroxilasa por mutación P L O O D en el tipo V I ; m u -


dominante con penetrancia variable, afectan a la piel y tación estructural del procolágeno tipo I en el S E D tipo
6

a las articulaciones y se caracterizan en general por V I I etc.


causar hiperelasticidad cutánea, hipermovilidad arti- En el estudio histopatológico faltan las altera-
cular y fragilidad cutánea, lo que dificulta la curación ciones específicas; en ocasiones se aprecia una dermis
de las heridas con formación de cicatrices atróficas y adelgazada y disminución de la cantidad d e c o l á g e n o
provoca equimosis y h e m a t o m a s traumáticos que p u e - 1
. L a piel también se altera s e c u n d a r i a m e n t e a los trau-
den evolucionar a excrecencias carnosas (pseudo-tu- m a t i s m o s , y así en las cicatrices atróficas o en los
mores moluscoides) semejantes a uvas pasas, de color pseudotumores moluscoides se detecta proliferación del
blanquecino o azulado. En otras formas del S E D (par- tejido conectivo y capilares n e o f o r m a d o s .
ticularmente, la IV) destacan las alteraciones vascula-
Las paredes arteriales de los pacientes afecta-
res con presencia de venas varicosas o daños arteriales
d o s suelen c o n t a r con m e n o r cantidad de fibras
(desde fragilidad capilar hasta aneurisma disecante de
c o l á g e n a s (laxas e irregularmente organizadas) y m u s -
aorta o rotura espontanea de grandes arterias). Tam-
culares.
bién puede asociarse a derrames sinoviales,
Se presenta el caso clínico de un paciente de 20
distensiones y l u x a c i o n e s , e q u i n o v a r u s , dislocación
años de edad, que consulta por fragilidad cutánea ante
congènita de cadera y cifoscoliosis o deformidad
torácica. Hay pie plano en el 9 0 % de los pacientes adul- mínimos traumatismos, lo que le incapacita para el
tos. Son a s i m i s m o c o m u n e s las hernias y divertículos ejercicio de cualquier actividad deportiva mínima-
gastrointestinales, el epicanto en los niños y la miopía mente activa. Las heridas son de cicatrización tórpida
y curan dejando cicatrices atróficas, que afectan pre-
dominantemente a la región anterior de ambas pier-
Servicio d e dermatología. Hospital General Weyler y Laviña
nas (fig. 1).
'Servicio de prevención y salud laboral. Administración d e las liles
Balears La inspección revela dolicocefalia y una facies
ligeramente prognática. La palpación permite apre-
Correspondencia: J . Gutiérrez de la Peña. Servicio de dermatolo-
gía. Hospital General Weyler y Laviña. C/ O m s , 2. 07003 - Palma ciar la hiperelasticidad de la piel, más marcada en
de Mallorca cara, cuello y codos (fig. 2 y 3), mientras que la explo-
Medicina Balear 2002; 18; 84-87. ración del movimiento articular objetiva hiperdis-

84
Medicina Balear - Vol. 17, núm. 2,2002 Síndrome de Ehlers-Danlos. A propósito de un caso de asociación familiar

tensibilidad de las articulaciones, particularmente evi- cia variable, no siempre se encuentra bien establecida.
dente a nivel de los dedos de las manos (fig. 4). El Los trastornos enzimáticos de los distintos tipos de S E D
paciente ha sufrido en el pasado diversas fracturas de responden a mutaciones estructurales, déficit de lisil-
las huesos de los antebrazos por simples caídas acci- hidroxilasa, disfunción de la fibronectina plasmática y
dentales y refiere crepitaciones al mover las articula- a otras alteraciones aún en fase de investigación, que
ciones. deterioran la biosíntesis de las moléculas que constitu-
yen las fibras de c o l á g e n o y causan disfunciones en la
Interrogado acerca de los antecedentes familia-
agregación de sus haces, q u e resultan más delgados y
res, manifiesta que su madre aqueja el mismo trastor-
desorganizados. También existe neoformación progre-
no, aunque en menor grado. Su padre se encuentra
siva de fibras elásticas, que rápidamente se alteran y
libre de la enfermedad. De sus cinco hermanos, un va-
hacen anómalas.
rón falleció años atrás a consecuencia de un
ependimoma, otros dos son varones sanos y tiene dos Los tipos I, II y III -denominados clásicos- c o n s -
hermanas que padecen un cuadro clínico asimilable tituyen las formas m á s c o m u n e s y son sus manifesta-
al suyo en cuanto a molestias y limitaciones. ciones clínicas más habituales la hiperdistensibilidad
articular, la excesiva elasticidad y la fragilidad cutá-
Las pruebas analíticas practicadas no revela-
neas, con formación de cicatrices papiráceas. Su pa-
ron anomalías significativas. El estudio histopatológico
trón de herencia es a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e , siendo el
de la piel sana demostró una discreta atrofia, dismi-
tipo I el más grave, el II de gravedad intermedia y el
nución de la presencia normal de fibras colágenas y
III la forma articular hipermóvil benigna, de mínima
aumento relativo del número de fibras elásticas.
afectación cutánea. Recientemente se ha descrito que
Establecido el diagnóstico de SED en su forma son mutaciones en el gen C O L 5 A 1 las responsables
clásica tipo II, no se prescribió tratamiento alguno; d e los tipos I y II de S E D . 9

tan solo se desaconsejaron las actividades laborales o


E n la v a r i e d a d I V d e S E D , d e h e r e n c i a
recreativas que comporten hiperextensiones o stress
autosómica d o m i n a n t e la piel es translúcida y frágil
articular y aquellas en las que el riesgo de padecer
y son frecuentes los h e m a t o m a s y las equimosis por
traumas o heridas se vea aumentado.
déficit de colágeno de tipo III en las estructuras vas-
El S E D por lo general tiene una sintomatología culares, piel y visceras, lo que favorece las roturas de
peculiar, consistente en hiperelasticidad de la piel, fra- las paredes arteriales e intestinales y del útero gestan-
gilidad cutánea y vascular e hiperdistensibilidad arti- te. E s la variedad m á s grave, d o n d e se han descrito
cular. La hiperelasticidad de la piel sobre todo se ma- más graves complicaciones ".
nifiesta en el cuello, mejillas, m a n o s y rodillas, permi-
La forma V es de herencia recesiva ligada al
tiendo estirar el t e g u m e n t o varios centímetros, para
c r o m o s o m a X. La clínica es similar al S E D II pero las
después volver a su posición normal al soltarlo. El grado
equimosis suelen ser m á s marcadas. El tipo VI es de
de hipermovilidad articular varía y aunque suele ser
patrón autosómico recesivo y se caracteriza por piel
m á s notoria en las articulaciones de los dedos y en las
laxa, escoliosis marcada, queratocono y hemorragias
m u ñ e c a s puede apreciarse en cualquier articulación y
intraoculares. En el tipo VII, de herencia autosómica
ser intensa, permitiendo actitudes acrobáticas propias
tanto dominante c o m o recesiva, destaca la extrema laxi-
de los h o m b r e s o mujeres de g o m a que actúan en los
tud articular y son frecuentes las luxaciones múltiples,
circos. Son habituales las luxaciones o subluxaciones
incluida la luxación congènita de cadera. El tipo VIII,
pasajeras y las escoliosis por desplazamientos verte-
de transmisión autosómica dominante, determina
brales.
periodontitis generalizada grave; la fragilidad cutánea
La fragilidad cutánea causa heridas de lenta cu- y la hiperelasticidad articular son m o d e r a d a s . El tipo
ración ante m í n i m o s traumas y la formación de cica- IX es autosómico recesivo ligado al c r o m o s o m a X y
trices atróficas e inestéticas en áreas de roce, sobre todo se caracteriza por cambios cutáneos discretos c o m o piel
en los c o d o s , rodillas y superficie anterior de las pier- laxa, estrías, divertículos de vejiga, hernias inguinales
nas. La piel es muy delgada, con aspecto de papel de y defectos esqueléticos, sobre todo occipitales.
fumar o de piel de cebolla.
El tipo X se h e r e d a c o m o r a s g o a u t o s ó m i c o
8
Barabas distinguió en 1967 tres tipos de S E D , recesivo con alteraciones cutáneas y articulares de tipo
a los q u e se han ido s u m a n d o otros hasta alcanzar los medio, pero con h e m a t o m a s marcados y prominentes
once actuales. Se diferencian por sintomatología, m o d o por alteración de la agregación plaquetaria. La forma
de herencia y alteraciones moleculares presentes (ta- de herencia del tipo XI de S E D aún se desconoce y
bla I). L a etiopatogenia genética, con patrón de heren- afecta predominantemente al colágeno de los cartílagos.

85
Medicina Balear - Vol. 17, núm. 2,2002 Síndrome de Ehlers-Danlos. A propósito de un caso de asociación familiar

L a histopatología del S E D no es característica y c u a d r o s del G r e c o . A s o c i a a n o r m a l i d a d e s oculares,


por lo general sólo se aprecian a n o m a l í a s en las áreas e s q u e l é t i c a s y c a r d i o v a s c u l a r e s ; 3) p o r ú l t i m o , del
cutáneas traumatizadas; el grosor d e la piel y el aspec- pseudoxantoma elástico, que se caracteriza por rotura
to d e las fibras colágenas y elásticas p u e d e ser normal. prematura de la piel, estrías angioides en el fondo del
En alguno de los tipos se observa hipoplasia o adelga- ojo y degeneración arterial hemorrágica. La piel del
z a m i e n t o d é r m i c o con d e s a p a r i c i ó n p r o g r e s i v a del cuello, occipucio, axilas y áreas inguinales y
colágeno -cuyas bandas se disponen horizontalmente p e r i u m b i l i c a l e s se e n c u e n t r a e n g r o s a d a , a c a n a l a d a ,
y se fragmentan- a c o m p a ñ a d o de un a u m e n t o relativo inelástica, laxa y redundante, con nodulos amarillen-
de las fibras elásticas que, por otra parte, son m á s cor- tos confluentes, agrupados en placas. Las alteraciones
1
tas d e lo n o r m a l . L o s t a b i q u e s c o n e c t i v o s d e la vasculares en otras localizaciones p u e d e n ocasionar
hipodermis pueden verse adelgazados. El e x a m e n de h e m o r r a g i a s en la m u c o s a gástrica, angina de p e c h o o
los pseudotumores m o l u s c o i d e s revela fibrosis y pro- claudicación intermitente.
liferación capilar. R a r a m e n t e se observan calcificacio-
La evolución del S E D es crónica y, a pesar de
nes.
no disponerse de un tratamiento específico y eficaz,
Al aplicar el m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o , en las los afectos p u e d e n llevar una vida casi normal. El pa-
heridas experimentales se han detectado fibroblastos ciente debe evitar los ejercicios físicos y las profesio-
de núcleo pequeño, escaso retículo e n d o p l a s m á t i c o y nes d o n d e sean frecuentes la hiperextensión y stress
reducción de los ribosomas. A d e m á s , el complejo de articular, los golpes y traumas. A u n c u a n d o p u e d e n
Golgi es poco visible y produce m e n o r cantidad de producirse m u c h a s y variadas c o m p l i c a c i o n e s , la du-
c o l á g e n o c u a n d o l o s r e q u e r i m i e n t o s d e la ración de la vida suele ser normal. El pronóstico se
l2
colagenopoyesis son m a y o r e s . F i n a l m e n t e los h a c e s e n s o m b r e c e c o n s i d e r a b l e m e n t e en las f o r m a s
de fibras colágenas, que son m á s delgados y defectuo- equimóticas (particularmente la forma I V ) , donde p u e -
sos, se encuentran desorganizados. den producirse graves hemorragias por rotura de
aneurismas de las grandes arterias. Si se practica u n a
En el diagnóstico diferencial, el S E D d e b e dis- 13
operación, la h e m o s t a s i a d e b e ser m e t i c u l o s a . Las
tinguirse de otros trastornos h e r e d i t a r i o s del tejido
heridas deben suturarse c u i d a d o s a m e n t e , evitando la
conectivo: 1) de la cutis laxa, trastorno raro d o n d e la
tensión del tejido. La severidad de las posibles c o m -
piel excesivamente laxa que cuelga en pliegues suel-
plicaciones durante el e m b a r a z o y el parto (por roturas
tos, de m o d o m á x i m o en la cara, otorga a los enfermos
uterinas o desgarros perineales) hacen obligada la su-
un aspecto de envejecimiento p r e m a t u r o . L a fragili-
p e r v i s i ó n o b s t é t r i c a d u r a n t e e l e m b a r a z o y el
dad dérmica y la hipermovilidad faltan en la cutis laxa;
alumbramiento.El uso de corticoides se encuentra con-
2) del síndrome de Marfan, donde los pacientes son l4
traindicado .
más altos que el p r o m e d i o de su edad y familia y la
envergadura de sus brazos e x c e d e a su estatura. L o s H e m o s tenido ocasión de estudiar una familia
dedos son desproporcionadamente largos y finos. A q u e - afecta de S E D en su forma clásica tipo II, y h e m o s
jan frecuentemente dolicocefalia, facies alargada y e s - expuesto las principales manifestaciones y tipos de esta
trecha con p r o g n a t i s m o , q u e evoca las figuras de los peculiar g e n o d e r m a t o s i s .

Bibliografía
1. Mclntosh LJ, Stanitski DF, Mallet VT et al. Ehlers- partial characterization and comparision of catalytic
Danlos syndrome: relationship between joint properties with those of a mutant enzyme from Ehlers-
hipermobility, urinary incontinence and pelvic floor Danlos syndrome type VI fibroblasts. Coll Relat Res
prolapse. Gynecol Obstetr Invest 1996; 41 (2): 133-39 1981; 1 (4): 355-66
2. Kostick AM, Romanchuck KG, Beebe DC. Anterior 6. Steinman B, Tuderman L, Peltonen L et al. Evidence
pyramidal cataracts in Ehlers-Danlos syndrome. Can J for a structural mutation of procollagen type I in a patient
Ophtalmol 1996; 31 (3): 133-36. with the Ehlers-Danlos syndrome type VII. J Biol Chem
3. Pope FM, Nicholls AC, Narcisii P et al. Some patients 1980; 255 (18): 8887-93
wilh cerebral aneurysms are deficient in type III collagen. 7. Lever WF, Shaumburg-Lever G. Histopatología de la
Lancet 1981; 1 (8227): 973-75 piel. Madrid: Intermédica; 1991: 84-85
4. Byers PH. Holbrock KA, Bars Gs et al. Altered secretion 8. Barabas AP. Heterogeneity of the Ehlers-Danlos
of type III procollagen in a form of type IV Ehler-Danlos syndrome: description of three clinical types and an
syndrome. Biochemical studies in cultured fibroblasts. hipothesis to explain the bàsic defect. Br Med J 1967; 2:
Lab Invest 1981; 44 (4): 336-41 612-16
5. Turpeenniemi-Hujanen TM, Puistola V, Kivirikko KI. 9. De Paepe A, Nuytinck L, Hausser Y et al. Mutations in
Human lisil hydroxilase: purification to homogeneity, ihe COL5A1 gene are causal in the Ehlers-Danlos

86
Medicina Balear - Vol. 17, núm. 2,2002 Síndrome de Ehlers-Danlos. A propósito de un caso de asociación familiar

syndromes I and II. Am J Hum Genet 1997; 60 (3): 547-


54
10. Pope FM, Jones PM, Wells RS et al. EDSIV (acrogeria):
new autosomal dominant and recessive types. J Roy Soc
Med 1980; 73: 180-86
11. Gertsh P, Loup PW, Lochman Aet al. Changing patterns
in the vascular form of Ehlers-Danlos syndrome. Arch
Surg 1986; 121: 1061-64
12. Clark JG, Kuhn C 3rd, Uitto J. Lung collagen in type IV
E h l e r s - D a n l o s s y n d r o m e . U l t r a s t r e c t u r a l and
biochemical studies. Am Rev Respir Dis 1980; 122:971- Fig. 1.
78 Cicatrices
13. Marini JC. Heritable collagen disorders. In: Klippel JH, atróficas en la
Dieppe PA, eds. Rheumatology. London: Times Mirror zona anterior de
International Publishers Limited; 1995: 44.1-44.8 las piernas,
14. Degos R. Dermatologie. Mise a jour 1973. Paris: consecuencia de
Flammarion; 1973: 1956 traumatismos
mínimos

Fig. 2. Hiperelasticidad de la piel de la cara

TABLA I Fig. 3.
Tipo Herencia Ultraestructura Bioquímica Hiperelasticidad
I Autosómico Fibrillas de Alteración
Gravis dominante colágeno grandes procesamiento de la piel del
e irregulares procolágeno ? codo
ii Autosómico Fibrillas de Desconocido
Milis dominante colágeno
grandes e
irregulares
III Autosómico Fibrillas de Desconocido
Benigno dominante colágeno grandes
hipermóvil e Irregulares
IV Autosómico Fibras colágeno Defecto tipo III
Equimótico dominante pequeñas, fibrillas colágeno
de variados
tamaños
V Recesivo ligado al Desconocido Desconocido
Ligado cromos. X cromosoma X
VI Autosómico Desconocido Deficiencia Lisil-
Ocular recesivo hidroxilasa
Vil Autosómico Desconocido Defecto estructural
Artrocalasia dominante lugar división
congènita múltiple amino-teminal del
pro-alfa2 .
Autosómico Deficiencia de
recesivo proteasa
aminotenminal
VIII Autosómico Desconocido Reducción
dominante colágeno tipo III
IX
Fig. 4.
Recesivo ligado al Diámetro fibrilar Anormal
cromosoma X variable metabolismo Hiperdistensibili-
cobre
X Autosómico Fibrillas de Defecto dad articular de
recesivo colágeno grandes fibronectina las manos, y
e irregulares
XI Desconocido Alteración Desconocido cicatrices en las
colágeno
cartílagos
piernas

87