FCC 352 C

Universidad Austral de Chile
Facultad de Ciencias
Escuela de Química y Farmacia
PROFESOR PATROCINANTE: Marco Reyes M.

INSTITUCIÓN: Laboratorio Centrovet Ltda.
PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.

INSTITUTO: Farmacia
FACULTAD: Ciencias
“CARACTERIZACIÓN REOLÓGICA Y DETERMINACIÓN DE TIEMPO ÓPTIMO

DE MEZCLADO (T.O.M.) EN MEZCLAS DE POLVOS PARA USO VETERINARIO”
Internado presentado como parte

de los requisitos para optar al
Título de Químico Farmacéutico.
JUAN ELÍAS CASTILLO HIDALGO
VALDIVIA - CHILE
2011
1
La vida es una sucesión de lecciones que deben vivirse para ser comprendidas.
H. Keller
A mis padres, hermanas, sobrina y Cristina.

2
Agradecimientos
A todos quienes forman parte de Laboratorio Centrovet por la posibilidad y permitir la
realización de este trabajo en las mejores condiciones. En especial a Gerencia de Producción;
Sr. Q.F. Marco Reyes por la amistad, confianza y la oportunidad de haber formado parte de
un grupo humano y de trabajo, al Jefe de Producción de polvos; Sr. Q.F. Bruno Stark por
todos los buenos momentos y experiencias compartidas, al Jefe de Laboratorio de Control de
calidad; Sr. Q.F. Fernando Vera por la buena disposición para enfrentar retos y al Jefe del
Departamento de desarrollo farmacéutico Sr. Q.F Mario Muñoz por su dedicación y
entusiasmo y a todos quienes estuvieron íntimamente ligados al desarrollo de este trabajo y
sin los cuales no hubiese sido posible.
A mi profesor patrocinante Sr. Q.F. Alejandro Jerez por la amistad, la confianza, por
los consejos y conocimientos entregados a lo largo de toda esta etapa y que sin duda fueron
fundamentales tanto para mi desarrollo personal como profesional, gracias profesor por
permitirme vivir esta aventura.
A mi familia, por la formación entregada y por el apoyo a través de todo este proceso,
sin el cual no habría sido posible llegar hasta este punto.
A mi querida Cristina, por la paciencia, comprensión y apoyo entregado durante todo
este tiempo, gracias por instarme a seguir adelante y permitirme recorrer este camino a tu
lado.
3
i Índice de figuras 5
ii Índice de abreviaturas 5
iii Resumen 6
iv Summary 7
1.Introducción 8
1.1. Generalidades 8
1.2. Formas farmacéuticas en veterinaria 10
1.3. Caracterización de partículas sólidas 11
1.4. Mezclado de sólidos 15
1.5. Tipos de mezcladores 18
1.6. Tratamiento matemático del proceso de mezclado 18
1.7. Muestreo 20
1.8. Protocolo de calificación mezclador tipo “V” 21
1.9. Productos 22
1.9.1. Farmacología 22
1.9.1.1 Colistina sulfato 22
1.9.1.2 Lincomicina clorhidrato 23
1.9.1.3 Tiamulina fumarato hidrógeno 23
1.9.2. Características Fisicoquímicas 24
2. Objetivos 25
3. Materiales 26
3.1 Estándares principio activo y muestras productos 26
3.2 Reactivos 26
3.3 Material laboratorio 25
3.4 Equipo 25
4. Metodología 27
4.1 Densidad de bulk 28
4.2 Volumen de mezcla 29
4.3 Densidad de consolidación 29
4.4 Índice de compresibilidad y razón de Hausner 30
4.5 Ángulo de reposo 30
4.6 Flujo 31
4.7 Determinación distribución de tamaño de partícula 32
4
4.8 Determinación diámetro promedio 50 33

4.9 Muestreo 33
4.10 Análisis de muestro 34
4.11 Determinación T.O.M. 34
5. Resultados 35
A. Colistina 2%
5.1 Densidad de bulk y densidad de consolidación 35
5.3 Granulometría 36
5.4 Tiempo óptimo de mezclado 37
B. Furociclina 4,4%
5.5 Densidad de bulk y densidad de consolidación 38
C. Septolinco 45%
5.9. Densidad de bulk y densidad de consolidación 41
6. Discusión 44
7. Conclusiones 52
8. Referencia bibliográfica 53
9. Anexos 55
5
Índice de Figuras
1 Diámetros equivalentes alrededor de la misma partícula 12
2 Distribuciones de diámetro de partícula 13
3 Diámetro de tamiz 13
4 Mecanismos de mezclado 16
5 Mecanismos de segregación 17
6 Movimiento de polvo en un mezclador giratorio 18
7 Estructura Colistina sulfato 23
8 Estructura Lincomicina clorhidrato 24
9 Estructura Tiamulina fumarato hidrogeno 24
10 Mezclador tipo “V” 55
11 Mezclador doble cono 55
12 Mezclador bin 56
13 Lanza para muestreo 57
14 Protocolo determinación T.O.M. 58
15 Protocolo calificación mezclador tipo “V” 59
16 Plan muestreo 60
Índice de Abreviaturas
B.P.M. Buenas prácticas de manufactura

C.I. Calificación de instalación
C.F. Calificación de funcionamiento
C.O. Calificación de operación
D.B. Densidad de bulk
D.C. Densidad de consolidación
D.E. Desviación estándar
D50 Diámetro promedio 50
HPLC Cromatografía líquida de alto desempeño
I.C. Índice de compresibilidad
P.O.E. Procedimiento operativo estándar
R.H. Razón de Hausner
T.O.M. Tiempo óptimo de mezclado
6
Resumen
Dentro de la industria farmacéutica existe un calendario de producción establecido y,
por lo tanto, es necesario contar con procesos productivos que permitan satisfacer los
requerimientos del mercado. En este contexto, se desarrolló en el área de producción polvos
perteneciente a Laboratorio Centrovet Ltda., un estudio para la determinación del tiempo
óptimo de mezclado (T.O.M.) que comprendió tres medicamentos veterinarios de
administración oral en forma de polvo (Colistina 2%®, Furociclina 4,4%® y Septolinco
45%®) con el objeto de optimizar el proceso de producción, mejorar la uniformidad de la
mezcla y reducir el tiempo-costo asociado a la elaboración de los mismos.
El equipo de mezclado utilizado corresponde a un mezclador giratorio tipo “V” o de
“pantalón” a partir del cual se extrajeron muestras desde distintos puntos del lecho estático de
polvo durante el proceso de mezclado. De esta manera, se evaluó el contenido de principio
activo en las muestras y se determinó estadísticamente el coeficiente de variación (C.V.),
donde el T.O.M. corresponde al menor valor de C.V. obtenido para la mezcla.
A través de este estudio fue posible describir los factores involucrados en el mezclado
de sólidos, calificar el equipo de mezclado, caracterizar las mezclas resultantes y determinar
el T.O.M., para cada mezcla. En dos casos; para Colistina 2%® y Septolinco 45%® fue
posible reducir el tiempo de mezclado en un 50% y 30% respectivamente, y la uniformidad de
la mezcla fue también mejorada. Consecuentemente, se disminuyeron los costos asociados a
su elaboración. En el tercer caso de Furociclina 4,4%®, se comprobó que el tiempo de
mezclado utilizado hasta el momento, coincide con el T.O.M. para el producto.

7
Summary
Pharmaceutical industry has an established production calendar. This requires efficient
production processes to satisfy market needs. In this context, a study of optimum mixing time
determination (O.M.T.) was developed, which pretends to optimize production process of
three veterinary powders to improve uniformity and decrease the time and costs derivated
from its production.
The mixing equipment was a rotating “V” type mixer. The samples were collected
from a static powder bed during production process. Thus, the concentration of active
ingredients in the samples was analyzed and the variation coefficient was statically
determined. It allowed determining the O.M.T. which was the lowest variation coefficient
(V.C.) for the mixture.
Through this study, it was possible to describe different factors involved in solids
mixing, qualify the mixing equipment, characterize the resulting mixtures and determine the
O.M.T., for each mixture. It was possible to decrease the mixing times in two cases; Colistina
2%® and Septolinco 45%® in 50% and 30% respectively, and uniformity of the mixtures was
also improved. Furthermore, it was possible to save in time and costs of its manufacture. So
far in the third case of Furociclina 4,4%®, it has been proved that the used mixing time
coincided with the O.M.T. for the product.

8
1. Introducción
1.1. Generalidades
Actualmente, la industria farmacéutica veterinaria cuenta con diferentes formas
farmacéuticas que pueden ser clasificadas principalmente en formas líquidas, sólidas y
semisólidas (Hardee; Baggot, 1998). El objetivo de la forma farmacéutica es entregar en
forma eficiente el principio activo contenido en ella (Singh; Naini, 2007). A través de ellas se
puede prevenir, tratar o curar las enfermedades de los animales o sus síntomas, restablecer,
corregir o modificar las funciones fisiológicas de las especies de destino tales como aves,
cerdos y bovinos (SAG, 2006).
En veterinaria, las formas farmacéuticas de mayor uso corresponden a las formas
sólidas de administración oral, puesto que es la manera más económica, conveniente y fácil de
administrar fármacos a un rebaño de animales. Entre estas destacan los polvos para
administración oral que pueden ser solubles o insolubles para ser administrados a través del
agua de bebida o alimento animal respectivamente (Hardee; Baggot, 1998). Ellos están
compuestos por principios activos y excipientes capaces de otorgar una determinada
característica a la formulación, deben ser inertes fisiológicamente, estables
fisicoquímicamente, estar libres de patógenos y no interferir con la biodisponibilidad del
principio activo (Chan; Chew, 2007).
En su elaboración es necesario contar con un adecuado proceso de mezclado que
proporcione distribución uniforme de los principios activos y excipientes presentes en la
formulación y, por lo tanto, se deben realizar ensayos para asegurar una adecuada
caracterización de la mezcla y proceso de mezclado (Hardee; Baggot, 1998).

9
Si el proceso de mezclado es deficiente; ya sea por escaso o excesivo tiempo de
mezclado, malas propiedades de flujo o segregación de la mezcla, puede ocurrir
incumplimiento de las especificaciones de calidad y, por lo tanto, la calidad y efectividad de
la mezcla obtenida resulta disminuida y los costos de manufactura, tiempos de producción y
análisis aumentados debido al reproceso del producto. En cuanto a la promoción y
comercialización del producto puede verse retrasada o cancelada (Paul et al., 2004). Por esta
razón, resulta esencial tanto para el desarrollo como para la producción de formas
farmacéuticas sólidas la caracterización de las propiedades fundamentales de los componentes
y proceso de mezclado involucrado.
Laboratorio Centrovet Ltda., nace como un laboratorio farmacéutico veterinario
enfocado en la investigación, desarrollo y producción. Es reconocido en el mercado nacional e
internacional, siendo su misión fabricar productos de alta calidad, para satisfacer las
necesidades de los clientes oportuna y plenamente. Esta responsabilidad recae sobre el
departamento de producción que debe velar por el cumplimiento de las buenas prácticas de
manufactura (B.P.M.) tal como el uso de protocolos y procedimientos establecidos dentro de
sus procesos de manufactura, permitiendo así obtener procesos reproducibles a través de los
cuales se elaboren productos de calidad de acuerdo a los estándares establecidos.

10
1.2. Formas farmacéuticas en medicina veterinaria.
Polvos como forma farmacéutica: Mezcla íntima de fármacos secos finamente
divididos y excipientes con diámetros equivalentes de partícula igual o menor a 1000 µm,
destinados para uso oral o tópico (Aulton, 2002). Los polvos pueden también estar
formulados como partículas de mayor tamaño como granulados que tienen la ventaja de
presentar libre flujo, lo cual ayuda a mejorar su manejo y administración (Chan; Chew, 2007).
Polvos para administración a través de agua de bebida: Permiten administrar
tratamiento a un rebaño de animales al mismo tiempo. Su ventaja es que los animales
enfermos siguen bebiendo agua aún cuando, tal vez, no se alimenten. Sin embargo, al ser
dispersados en agua, su uso está limitado por la solubilidad del activo. Usualmente estos
preparados están formulados con un diluyente compuesto por azúcar como lactosa o dextrosa.
Su uso, puede causar crecimiento de bacterias y hongos en las líneas de agua cuando la
concentración de azúcar es elevada por un extenso periodo de tiempo (Patrick; Blair, 2002).
Polvos para administración a través del alimento: No existe una forma similar a
ésta dentro de las formas farmacéuticas para uso humano. Corresponde a una forma
farmacéutica sólida formulada para contener fármacos y excipientes en forma de polvo,
fácilmente combinable con alimento animal. Generalmente están compuestos por un fármaco,
un portador, un diluyente y un adsorbente. Comúnmente se utilizan portadores en base a
granos (harina de maíz y mezclas de trigo y maíz) donde el principio activo es ligado o
adsorbido a la superficie. El portador corresponde a dos tercios o más de la formulación, y
pueden ser utilizados cuando el principio activo se encuentra en pequeña proporción para
mejorar su dilución y otorgar palatabilidad. Otro excipiente comúnmente usado es un
diluyente, usado para diluir o estandarizar la actividad del principio activo, los diluyentes son
11
similares en composición a los portadores, excepto que el tamaño de partícula es menor y no
se intenta adsorber el principio activo a la partícula. Se considera el uso de un diluyente en la
formulación cuando la proporción de los principios activos en la mezcla se acerca o excede el
50% del total de la mezcla o cuando dos o más componentes activos varían ampliamente en
densidad, entre ellos encontramos caliza molida, sulfato de sodio, caolín, harina de maíz, y
conchuelas molidas. También pueden ser usados absorbentes cuando la sustancia activa es un
líquido o cuando la mezcla es fácilmente soluble en agua, aceite u otro solvente (Patrick;
Blair, 2002).
1.3. Caracterización de partículas sólidas.
Tamaño de partícula: El tamaño de partícula de los compuestos presentes en la
formulación sólida (principios activos y excipientes) es de importancia para producir
fármacos eficaces y debe ser definido en la etapa de formulación. Posterior a la
administración del medicamento la forma de dosificación debe liberar el fármaco en solución,
esto depende de varios factores, entre ellos el tamaño de partícula (Aulton, 2002).
Importancia del tamaño de partícula en la disolución del fármaco: Noyes y
Withney (1897) demostraron que la velocidad de disolución de un sólido estaba relacionada
con la ley de difusión y propusieron una ecuación que podía ser usada para predecir la
velocidad de disolución de solutos.

ec.1

ec.2

C= Concentración del soluto en la solución a tiempo t

Cs= Solubilidad del soluto
c= Constante
12
Por otro lado, Danckwerts (1970) demostró que la velocidad media de disolución por
unidad de área bajo condiciones turbulentas estaba dada por:

ec.3

D= Coeficiente de difusión
σ= Velocidad de producción de superficie fresca
Dσ= Constante de transferencia de masa de un film líquido
La constante de transferencia de masa varía de manera inversamente proporcional al
tamaño de partícula, puesto que la reducción del tamaño generalmente tiende a aumentar el
área específica de partícula. Por lo tanto, al disminuir el tamaño de partícula aumenta la
velocidad de disolución (Aulton, 2002).
Diámetro de partícula: Una partícula sólida puede ser considerada aproximadamente
esférica. La medición de su diámetro se basa en una esfera hipotética alrededor de la partícula
con un diámetro equivalente de partícula. Sin embargo, es posible trazar más de una esfera
alrededor de la partícula (Figura Nº1). Bajo este concepto, también es posible determinar el
tamaño de partícula basándonos en la masa tamizada de una determinada partícula (Aulton,
2002).
Figura Nº 1 Diámetros equivalentes (Aulton, 2002).

13
Distribución del tamaño de partícula: Es inusual que las partículas que conforman
un polvo sean idénticas. La distribución de tamaño de partícula de un polvo puede ser
separada en rangos de tamaño representados a través de un histograma de frecuencia, que
representa la distribución del tamaño de partícula y a la vez, el porcentaje de partículas con un
mismo diámetro equivalente. Existen diferentes distribuciones de tamaño de partícula (Figura
Nº2) (Aulton, 2002).
Figura Nº 2 Distribución diámetro de partícula (Aulton, 2002).
El método más sencillo para la determinación de la distribución del tamaño de
partícula corresponde al método de tamizado, se basa en la comparación del diámetro
equivalente de partícula que pasan por un determinado diámetro de tamiz (Figura Nº 3).
Figura Nº 3 Diámetro de tamiz (Aulton, 2002).
Flujo: Es importante para la producción de formas farmacéuticas sólidas. Tanto el
tamaño como la forma de la partícula pueden influir en el flujo de un polvo. Partículas
pequeñas son más cohesivas que las partículas de mayor tamaño. En general, aquellas
partículas superiores a 250 µm tienen libre flujo, bajo los 100 µm los polvos son más
cohesivos y bajo los 10 µm son extremadamente cohesivos y se resisten al flujo. En cuanto a

14
la forma, las partículas aproximadamente esféricas tienen mínimo contacto interpartícula y un
buen flujo, no así partículas de forma irregular que tienen una elevada relación superficie-
volumen y un mal flujo (Aulton, 2002).
Densidad de bulk (D.B.) y densidad de consolidación (D.C.): Corresponde a la
relación masa-volumen de un compuesto, expresada en g/cm3 (Lieberman et al., 1990).
Dependen del empacamiento de las partículas (D.B.) y de los cambios que ocurren a medida
que el polvo se consolida (D.C.). Se determina a través de la medición del volumen ocupado
por una determinada masa. Por otro lado La facilidad con que un polvo se consolida puede ser
usada como un método indirecto para calificar el flujo de un polvo (USP32, 2008).
Índice de compresibilidad (I.C.) y razón de Hausner (R.H.): Relaciones
adimensionales que indica la capacidad de un polvo para ser compactado y las interacciones
interpartícula existentes (USP32, 2008). Se determinan a través de la relación entre la D.B. y
la D.C. (Arias, 2003). Para valores de I.C. inferiores a 20 indican flujo aceptable y superiores
a 26 flujo pobre. Para valores de H.R. desde 1.0 hasta 1.25 indican flujo aceptable, en cambio
valores superiores a 1.35 indican flujo pobre (USP32, 2008).

ec.4

ec.5
I.C.= Índice de compresibilidad.
R.H.= Razón de Hausner.
D.C.= Densidad de consolidación.
D.B.= Densidad de bulk.

15
Cohesión y adhesión: Propiedades intrínsecas de un polvo que condicionan las
características de flujo del mismo. Se originan a partir de fuerzas intermoleculares que tienden
a unir a las partículas entre sí (cohesión) y a otras superficies (adhesión). Compuestas
principalmente por fuerzas de van der Waals no específicas que aumentan a medida que el
tamaño de partícula disminuye. También dependen de las fuerzas de tensión superficial entre
capas adyacentes de agua adsorbidas a la superficie de la partícula y de las fuerzas
electroestáticas producto del contacto o fricción. Se pueden caracterizar a través de la
determinación del ángulo de reposo (Aulton, 2002).
Ángulo de reposo (θ): Medida relativa de la fricción y cohesividad entre partículas,
así como también medida indirecta del tipo de flujo de un polvo. Se determina a través del
cálculo del ángulo formado por un costado de la pila de polvo con el eje horizontal. Los
valores de ángulo de reposo son por lo general altos para a un polvo de características
cohesivas y bajos para un polvo de libre flujo. En general, aquellos polvos con ángulos de
reposo mayores a 60º son más cohesivos, mientras que aquellos con valores cercanos y
menores a 25º presentaran libre flujo (Lieberman et al., 1990).
1.4. Mezclado de sólidos
Operación unitaria que tiene por objeto procesar dos o más componentes que
inicialmente se encuentran separados o parcialmente mezclados. En la práctica, la mejor
mezcla que se puede obtener es una mezcla del tipo aleatoria, donde la probabilidad de
encontrar un tipo de partícula es la misma en cualquier parte de la mezcla e igual a la
proporción de la partícula en la mezcla (Aulton, 2002). Una mezcla ordenada es aquella en
donde existe un portador y un huésped generalmente de menor tamaño y donde el huésped es
adsorbido al portador (Paul et al., 2004).

16
Mecanismos de mezclado: Principalmente existen tres mecanismos de mezclado,
mezclado por difusión, convección y cizallamiento (Figura Nº 4). El mezclado por difusión
ocurre cuando el lecho de polvo se dilata y genera movimiento y mezcla de partículas
individuales. El mezclado por convección ocurre por transferencia de grandes grupos de
partículas desde una parte del lecho de polvo a otra. El mezclado por cizallamiento ocurre
cuando una capa de material se mueve o fluye sobre otra capa. Ocurre cuando la acción del
mezclador induce gradientes de velocidad y planos de corte sobre el lecho de polvo. Estos tres
mecanismos de mezclado pueden presentarse de manera conjunta o no, lo que depende del
tipo de mezclador (Aulton, 2002).
Figura Nº 4 Mecanismos de mezclado (Lieberman et al., 1990).

17
Segregación: Proceso opuesto a la operación de mezclado. Existen diferentes tipos de
segregación (Figura Nº 5) que dependen principalmente del tamaño, forma y densidad de
partícula. La segregación por percolación se debe a diferencias en el tamaño de partícula y
densidad de éstas, en donde las partículas de menor tamaño caen entre las partículas de mayor
tamaño. La segregación por trayectoria se debe a que partículas de mayor tamaño tienen
mayor energía cinética y, por lo tanto, recorren mayores distancias que las partículas de
menor tamaño. La segregación por sedimentación ocurre porque las partículas de menor
tamaño tienden a elevarse y depositarse sobre la superficie de las partículas de mayor tamaño.
Por otro lado, los materiales más densos tienden a moverse hacia el fondo de la mezcla y las
partícula de forma esférica segregan en mayor grado que las partículas no esféricas (Aulton,
2002). En general, aquellas mezclas con mejores características de fluidez, exhiben estados de
segregación más extremos (Paul et al., 2004).
Figura Nº 5 Mecanismos de segregación (Lieberman et al., 1990)

18
1.5. Tipos de mezcladores.
Mezcladores giratorios: Tres de las geometrías más usadas en las operaciones de
mezclado corresponden a las de doble cono, tipo “V” y bin (ANEXO Nº1, Figuras Nº9, 10 y
11). El cuerpo del mezclador está montado sobre un eje que permite el movimiento giratorio
del mezclador. Al ser operados a velocidad adecuada generan una gradiente de velocidad en
donde la capa superior tienen mayor velocidad que las capas internas, lo cual produce la
dilatación del lecho y el mezclado por difusión Figura Nº9 (Paul et al., 2004).
Figura Nº6 Movimiento del polvo en un mezclador giratorio (Paul et al., 2004).
Una velocidad de giro alta causa que el material se mantenga en la pared del
mezclador e impida el mezclado y una velocidad baja no basta para generar la expansión del
lecho de polvo para permitir un adecuado proceso de mezclado. El volumen de llenado debe
ser la mitad o dos tercios de la capacidad total del mezclador. El proceso de mezclado en un
mezclador tipo “v” consiste en una rápida etapa convectiva impulsada por la velocidad la
mezcla, seguida del re-arreglo de las partículas individuales (Paul et al., 2004).
1.6. Tratamiento matemático del proceso de mezclado
Siempre existe algún grado de variación en la composición de las muestras extraídas
desde una mezcla aleatoria. Considerando una mezcla compuesta por partículas del mismo
tamaño, forma y densidad. El cálculo de la variación en la proporción de contenido puede ser
determinado por:
19
""
! ec.6
#
D.E.= Desviación estándar
p= Proporción del componente en la mezcla
n= Número de partículas en la mezcla.
A medida que aumenta el número de partículas en la muestra, la desviación estándar
disminuye y, por lo tanto, hay menor variación en el contenido de las muestras. Un parámetro
más útil, resulta el coeficiente de variación (C.V.) que va a indicar la desviación promedio de
la cantidad media de principio activo en la muestra (Sweigher et al., 1997).

%
$ '
&
ec.7
C.V.= Coeficiente de variación porcentual.
D.E.= Desviación estándar
= Media aritmética
En una mezcla aleatoria, la variación del contenido de las muestras, tiende a seguir una
distribución normal (Sweigher et al., 1997).
Índices de mezclado: Permiten comparar el desempeño de diferentes mezcladores,
seguir procesos de escalado y determinar el grado de mezclado. Derivan de sistemas binarios
ideales compuestos por partículas del mismo tamaño e igual densidad. Existen distintos
índices de mezclado planteados, sin embargo, la mayor parte de los índices involucran la
comparación de la desviación estándar del contenido de las muestras (D.E.ACT) que
corresponde a la D.E. real respecto a la desviación de las muestras para una mezcla aleatoria
(D.E.R) que corresponde a la desviación estándar teórica de la mejor mezcla posible

20
(Lieberman et al., 1990). Un ejemplo de índice de mezclado simple propuesto por Poole et
al., relaciona ambas desviaciones estándar (Harnby, 1997).
%)*+
( ec.8
%)
M= Índice de mezclado
D.E.ACT = Desviación estándar contenido de activo en la muestra.
D.E.A= Desviación estándar mezcla aleatoria.
1.7. Muestreo de Polvos:
La evaluación del grado de mezclado es obtenida a través del análisis del contenido de
principio activo a través del proceso de mezclado. Idealmente, para que las muestras sean
representativas deben ser extraídas desde un flujo en movimiento uniforme en espacio y
tiempo. Dado el volumen de una partida de producción puede ir desde kilogramos (Kg) a
toneladas (Ton) es impracticable analizar el lote en su totalidad (Venables, 2007). Para
mezcladores giratorios el muestreo usualmente consiste en extraer pequeñas muestras desde
distintos puntos de un lecho estático de polvo (Paul et al., 2004). La composición de la
mezcla debe ser conservada durante el proceso de muestreo y posterior a éste; incluyendo su
transporte, almacenamiento y análisis (Gy, 1998), puesto que el postproceso de una mezcla
puede causar que una muestra previamente bien mezclada segregue (Paul et al., 2004).
El número de muestras, tamaño de la muestra y método de muestreo deben ser
considerados previamente. Mientras más muestras sean extraídas, menor es el error (Hersey,
1970). La manera más común para muestrear polvos es a través del uso de lanzas para
muestreo (ANEXO Nº 2, Figura Nº 13). Este dispositivo es insertado en el lecho de polvo y
extrae muestras desde el interior del mismo (Paul et al., 2004).

21
1.8. Protocolo de calificación mezclador tipo “V”
El equipo debe ser instalado y operado según las especificaciones de diseño, se
verifica a través de la calificación de instalación, operación y desempeño o funcionamiento
(C.I., C.O., C.D. o C.F.) (Cloud, 1998).
Calificación de instalación (C.I.): Permite establecer si el equipo está debidamente
instalado. La instalación debe cumplir las guías de manufactura, también las instalaciones
eléctricas deben ser verificadas. La información requerida es la identificación del equipo,
requerimientos, especificaciones de los principales componentes, materiales de fabricación,
lubricantes y características de seguridad del equipo (Cloud, 1998).
Calificación de operación (C.O.): Verifica que un equipo o sistema funciona de
acuerdo al diseño y especificaciones de operación. Se verifica mediante pruebas que
comprueban si el equipo está funcionando según el diseño de sus parámetros operativos,
dentro de los rangos especificados. Durante la calificación, se llevan a cabo pruebas y ensayos
funcionales de todos los componentes, verificándose su correcto funcionamiento (Ortiz,
2005).
Calificación de desempeño (C.D.): Una vez que ha sido establecido que el equipo está
correctamente instalado y funcionando con los parámetros especificados de operación, debe
ser demostrado que el mezclador puede operar confiablemente en funcionamiento de rutina
(Cloud, 1998).
22
1.9. Productos
Producto Principio activo Vía de

administración
Colistina 2%® Colistina sulfato Polvo oral
Furociclina 4,4® Lincomicina clorhidrato Polvo oral
Septolinco 45%® Tiamulina hidrogeno fumarato Polvo oral
Cuadro Nº1 Productos.
1.9.1. Farmacología
1.9.1.1. Colistina sulfato (Polimixina E)
Figura Nº7 Colistina sulfato. (Fuente: USP32, 2008)
Polipéptido cíclico, posee acción bactericida, interactúa con fosfolípidos de membrana
e interfiere con su permeabilidad. El espectro de acción afecta principalmente a bacterias
gram negativas (Enterobacter, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, Shigella y
Escherichia coli). Su acción es inhibida por cationes divalentes, ácidos grasos no saturados y
compuestos de amonio cuaternario. No se absorben por vía oral o tópica, el pico plasmático se
obtiene alrededor de 2 horas de ser administrado vía parenteral. Los niveles sanguíneos son
usualmente bajos, puesto que las polimixinas se unen a la membrana celular. Se elimina
principalmente vía renal como producto de degradación. Su vida media plasmática es de 3 a 6
horas. Producen nefrotoxicidad y neurotoxicidad. Las polimixinas también son usadas vía
23
oral, contra infecciones intestinales susceptibles. También puede ser aplicada vía tópica, por
ejemplo para otitis externa (Kahn, 2008).
1.9.1.2. Lincomicina clorhidrato
Figura Nº8 Lincomicina clorhidrato. (Fuente: USP32, 2008)
Pertenece a las lincosamidas, inhibe la síntesis de proteína ligándose a la subunidad
50s del ribosoma bacteriano. Bacteriostática o bactericida dependiendo de la concentración de
uso. Su espectro es limitado contra aerobios, pero amplio contra anaerobios (Bacteroides spp).
Su absorción es incompleta desde el tracto gastrointestinal (T.G.I.), especialmente si es
administrada después del alimento. Se observan picos plasmáticos alrededor de 2-4 horas de
su administración. Alrededor del 50% es metabolizado en el hígado a metabolitos activos. Su
excreción es biliar y urinaria. Su vida media de eliminación es mayor a tres horas. Está
indicada para infecciones causadas por organismos gram positivos (estreptococos,
estaphilococos) y enfermedades causadas por anaerobios (Kahn, 2008).

24
1.9.1.3. Tiamulina fumarato
Figura Nº9 Tiamulina Fumarato. (Fuente: USP32, 2008)
Pleuromotulina, derivado semisintético de diterpeno. Inhibe la síntesis de proteínas a
través de su unión al rRNA donde impide el acoplamiento del tRNA (Islam et al., 2009). Su
espectro de acción son bacterias gram positivas, micoplasmas y anaerobios (Treponema
hyodysenteriae). Efectiva para el tratamiento de disentería porcina y artritis reactiva por
micoplasmas. Es bien absorbida al ser administrada vía oral. En aves de corral, interfiere con
el metabolismo tanto de momensina como de salinomicina, y si estas son administradas
juntas, pueden causar intoxicación. Sin embargo, tiene pocos efectos adversos (Kahn, 2008).
1.9.2. Características fisicoquímicas
Característica Colistina sulfato Lincomicina clorhidrato Tiamulina

fumarato
hidrógeno
Numero CAS 1264-72-8 7179-49-9 55297-96-6
Peso molecular 2801,27 g/mol 461,02 g/mol 609,82 g/mol
Aspecto Polvo blanco higroscópico Polvo blanco cristalino Polvo blanco o
amarillo claro
Punto de fusión 200 ºC 156-158 ºC 147-148 ºC
Solubilidad en 2,38e-01 g/l 2,93e+01 g/l 7,00e+01 g/l
agua
Solubilidad Soluble en agua, Muy soluble en agua, Soluble en agua,
levemente soluble en levemente soluble en etanol, etanol anhidro y
etanol, prácticamente escasamente soluble en metanol
insoluble en acetona acetona
pH 4,0-6,0 3,5-5,5 3,1-4,1
(Fuente: O’Neil et al., 2001; BP, 2009)
25
2. Objetivos
2.1. General.
• Determinar el tiempo óptimo de mezclado de mezclas de polvos de uso veterinario con
el fin de optimizar el proceso de producción de los mismos.
2.2. Específicos.
• Caracterizar los equipos mezcladores involucrados en el proceso.
• Desarrollar e implementar un protocolo de calificación para mezclador tipo pantalón.
• Determinar puntos críticos involucrados en el proceso de mezclado.
• Desarrollar el protocolo para la determinación de tiempo óptimo de mezclado en
medicamentos de uso veterinario.
• Caracterizar las propiedades fisicoquímicas de materias primas y producto terminado.
• Obtener una mezcla de polvos con características de homogeneidad y calidad de
acuerdo a sus especificaciones.
• Estandarizar procedimientos operativos estándar de fabricación de acuerdo a los
resultados obtenidos.
26
3. Materiales.
3.1. Estándar principio activo y muestra de producto.

• Estándar 2º Colistina Sulfato (74,06%)
• Estándar 2º Lincomicina Clorhidrato (88,32%)
• Estándar 2º Tiamulina Fumarato (98,42%)
• Muestra Colistina 2%® (CA251710), Furociclina 4,4%® (LI280910), Septolinco
45%® (SS20111002)
3.2. Reactivos
• Acetonitrilo grado HPLC (J.T. Baker)
• Metanol grado HPLC (J.T. Baker)
• Buffer Fosfato tribásico de sodio 0,1 M (J.T. Baker)
• Buffer Carbonato de amonio 0,1 M (Merck)
• Buffer Acido orto-fosfórico (Merck)
3.3. Material de laboratorio.

• Matraces aforados 25,10, 5 mL
• Filtros 0,45 µm PTFE
• Vaso precipitado 250 mL
• Probeta 100, 250, 500 mL y 1 L
• Espátulas acero inoxidable
• Soporte universal
• Argolla
• Embudo para polvo
• Tamices para análisis
• Puruña acero inoxidable
• Lanza para muestreo
3.4. Equipo
• HPLC Hitachi Lachrome Elite (Detector UV-VIS L2420, Autosampler L2200, Bomba
L2130)
• Balanza analítica (Mettler Toledo AB204-S/FACT)
• Balanza granataria (Snowrex NW-10)
• Termo agitador (Bibby Sterilin Ltd. HB502)
• Sonicador (Tru-Sweep 575-T)
• Vortex (Vision Scientific Co. Ltd. KMC-13)
• pH–metro (Jenway 3510)
• Cronómetro digital (VWR – Traceable stopwatch)
• Mezclador tipo “V” (MPF-03 500, MPF-06 1000, MPF-09 500)
27
4. Metodología.
Fue necesario recopilar desde la plataforma virtual del sistema de gestión de calidad
(S.G.C.) de Laboratorio Centrovet, los instructivos, procedimientos y planillas relacionadas
con el proceso de manufactura de polvos, luego se verificó en terreno el cumplimiento de los
procedimientos e instructivos de acuerdo a lo descrito con especial énfasis en el correcto
registro de datos de fabricación en las planillas de autocontrol en proceso. Además se elaboró
un diagrama de flujo del proceso de producción, lo cual permitió visualizar puntos críticos.
Posteriormente se elaboró el “Protocolo para la determinación de del T.O.M” en donde se
recogieron aspectos relevantes de la documentación descrita incluyendo criterios de selección
de productos para la determinación de T.O.M. considerando la rotación del producto (alta o
baja rotación) y si este presentaba problemas de incumplimiento de especificaciones
(ANEXO Nº 3, Figura Nº 14).
El equipo de mezclado utilizado correspondió a mezcladores tipo “V” que no habían
sido calificados anteriormente y, por lo tanto, se procedió a realizar la calificación del equipo
en base al “Protocolo de calificación para un mezclador tipo “V” para determinación de
T.O.M.”, se consideró tres etapas de calificación, calificación de instalación (C.I.),
calificación de operación (C.O.) y calificación de desempeño (C.D.). Las cuales fueron
llevadas a cabo de manera consecutiva, en base a los aspectos descrito en el protocolo de
calificación (ANEXO Nº 4, Figura Nº 15). Se verificó además, que el equipo de medición
utilizado en el proceso de producción y determinación de T.O.M. estuviese calibrado y con
su mantención respectiva al día.

28
Se procedió a caracterizar la mezcla, principios activos y excipientes en base a
parámetros reológicos tales como densidad de bulk (D.B.) y densidad de consolidación (D.C.)
a partir de las cuales se evaluaron los índices de compresibilidad (I.C.) y razón de Hausner
(R.H.), ángulo de reposo (θ), flujo (F), además de la distribución de tamaño de partícula y
diámetro promedio 50 (D50).
Para la determinación del T.O.M. se realizó seguimiento a tres lotes consecutivos para
cada producto, elaborados de acuerdo al respectivo P.O.E. de fabricación. El muestreo se
realizó considerando un número de muestras representativo de la totalidad de la mezcla desde
distintos puntos de la superficie, medio y fondo del mezclador para cada intervalo de
muestreo. El parámetro a evaluar fue la concentración de principio activo presente en la
muestra, el método de análisis fue a través de la metodología de análisis validada por el
departamento de control de calidad químico de Laboratorio Centrovet Ltda., a través de
cromatografía liquida de alta eficiencia (HPLC). Posterior al análisis, se procedió a la
'
,
recopilación e interpretación estadística de los datos obtenidos. Se evaluó media (,
desviación estándar (DE) y coeficiente de variación porcentual (C.V.) dentro de cada
intervalo de muestreo para un determinado lote y entre lotes. Para la determinación del
T.O.M. se graficó el coeficiente de variación obtenido versus el tiempo de mezclado, a partir
del cual se obtuvo el T.O.M. para cada producto.
4.1. Densidad de bulk (D.B.)
Se determinó a través la medición del volumen ocupado por 50 g de muestra al interior
de una probeta de 100 mL, la muestra debe ser tamizada de manera previa a través de un
tamiz nº 18 o luz de malla 1.0 mm, para evitar la presencia de aglomerados. Se registra el
volumen aparente obtenido (V0) considerando la unidad de graduación más cercana.

29
El cálculo de la densidad se obtiene a partir la ecuación, lo cual se realiza para cada
producto y cada componente de la formulación por triplicado (USP32, 2008).
.
- 312
ec.9
/0
D.B.= Densidad de bulk.
m= Masa muestra.
V0= Volumen inicial.
4.2. Volumen de mezclado.
A partir del resultado de la D.B. para el producto terminado se obtiene el volumen
ocupado por la totalidad de la mezcla (500 kg) y que no debe superar un 60 ± 10% de la
capacidad del mezclador.
4.3. Densidad de consolidación (D.C.)
Se determina a través del golpe repetido de una bureta de 100 ml de capacidad,
conteniendo en su interior una muestra de 50 g, se utilizó la misma muestra de polvo con la
cual se obtuvo la densidad de bulk. Una vez registrado el volumen inicial (V0), la probeta fue
golpeada reiteradamente levantando y dejando caer el cilindro desde una altura de 14±2 mm,
con una velocidad nominal de 300 golpes por minuto hasta que se obtuvo la menor variación
menor o igual al 2% del volumen registrado anteriormente. El cálculo de la densidad de
consolidación se realiza a través de la ecuación (USP32, 2008).

.
/ 312
ec.10
4
30
D.C.= Densidad de consolidación.
m= Masa muestra.
Vf= Volumen final.
4.4. Índice de compresibilidad (I.C.) y razón de Hausner (R.H.)
Como se puede apreciar en las ecuaciones, estos índices son calculados a partir de los valores
obtenidos para V0 y Vf en los ensayos de densidad de bulk y consolidación anteriormente
descritos.
/0 /4
/0
ec.11
/0
ec.12
/4
I.C.= Índice de compresibilidad.
R.H.= Razón de Hausner.
V0= Volumen inicial.
Vf= Volumen final.
El resultado obtenido a partir del cálculo de estos se asocia a una característica de flujo
(Tabla Nº 1).
Tabla Nº1 Características de flujo asociadas al I.C. y H.R.

Índice de compresibilidad (%) Característica de Flujo Razón de Hausner
≤ 10 Excelente 1.00-1.11
11-15 Bueno 1.12-1.18
16-20 Aceptable 1.19-1.25
21-25 Regular 1.26-1.34
26-31 Pobre 1.35-1.45
32-37 Muy pobre 1.46-1.59
>38 Extremadamente pobre >1.60
Fuente: USP32, 2008

31
4.5. Ángulo de reposo (θ).
Se obtuvo a partir del ángulo formado por 50 g de muestra, los cuales se dejaron fluir
libremente mediante la fuerza de gravedad a través de un embudo para polvo hasta una
superficie lisa, sin vibración. Se midió el diámetro (d) y la altura (h) de la pila formada y se
calculó el valor del ángulo en base a la ecuación. Este ensayo se realizó para producto
terminado como para principio activo y excipientes. La base sobre la cual se practica el
ensayo debe estar libre de vibración. La altura del embudo debe estar aproximadamente 2-4
cm sobre la superficie del cono formado (USP32, 2008).

9
567 8 :; ec.13
= Ángulo de reposo.
h= Altura del cono.
d= Diámetro del cono.
Posteriormente se obtuvo la característica de flujo asociada al valor del ángulo de reposo
(Tabla Nº 2).
Tabla Nº2 Propiedades de flujo asociadas a un determinado valor de Angulo de reposo.
Propiedades de flujo Angulo de reposo (Grados)
Excelente < 30
Bueno 31-35
Aceptable, no requiere ayuda 36-40
Regular 41-45
Pobre, se debe agitar o vibrar 46-55
Muy pobre 56-65
Extremadamente pobre >66
Fuente : USP32, 2008

32
4.6. Flujo
La velocidad de flujo del material se determina tanto para producto terminado como
para los componentes activos y excipientes presentes en la formulación. Se determina a través
de la medición del tiempo en segundos (s) que demora en fluir 50 g de muestra, en este caso
se realiza con la misma muestra utilizada para medir el ángulo de reposo (θ) anteriormente
descrito. El valor fue obtenido a partir de la ecuación.
.
F 3=
ec.14

F= Flujo.
m= Masa.
t= Tiempo.
4.7. Determinación de la distribución del tamaño de partícula.
El método consistió en apilar un total de 4 tamices uno sobre otro de manera
ascendente respecto a la luz de malla sobre una base o fondo. Posteriormente se dispone la
muestra sobre la parte superior de la pila. En primer lugar se pesó cada tamiz y posteriormente
se dispuso 5 g de muestra en el tamiz superior y se cubre así la pila con una tapa, luego la pila
fue sometida a vibración constante por un periodo inicial de 5 minutos. Luego, se removió
cada uno de los tamices y se peso nuevamente de igual forma y se determino la cantidad de
muestra en el fondo. Se ensambló la pila de tamices y se agitó 5 minutos adicionales
manualmente. Se repite el procedimiento hasta alcanzar el punto final, en donde la diferencia
de masa es menor al 10% entre las mediciones seguidas. Una vez se completó el análisis se
registró los datos y se calculó el porcentaje de muestra retenido en cada tamiz. Una vez
determinado el punto final del ensayo, se repitió el ensayo, pero usando el tiempo total
determinado con anterioridad (USP32, 2008). Se tabularon los datos de acuerdo a la tabla
(Tabla Nº3).
33
Tabla Nº3 Datos obtenidos a partir de la granulometría.
TAMIZ Nº µm Peso (g) Retenido (%) Retenido acumulado (%) Paso acumulado (%)
18 1000
35 500
60 250
120 125
Fondo <125
Total
4.8. Determinación de Diámetro Promedio 50 (D50)
Para la determinación del diámetro promedio 50 se consideró el tamiz de menor
diámetro a través del cual pasó a lo menos el 50% de la muestra. Posteriormente, este
diámetro se asocia a una determinada clasificación de tamaño de polvo de acuerdo a la tabla
(USP32, 2008) (Tabla Nº 4).
Tabla Nº4 Clasificación de polvos en relación al D50
Clasificación del polvo D50 Apertura de tamiz (µ

µm)
Muy grueso >1000
Grueso 355-1000
Moderadamente fino 180-335
Fino 124-180
Muy fino 90-125
Fuente: USP32, 2008
4.9. Muestreo
Se consideró un total de 10 muestras, las cuales fueron extraídas desde distintos
lugares de la superficie, medio y fondo del lecho estático de polvo contemplando centro y
costados del mezclador tipo “V”. La frecuencia de muestreo fue de cinco minutos (5 minutos)
a través del transcurso del proceso de mezclado de 30 minutos, por tanto, los tiempos de
muestreo corresponden a; 5, 10, 15, 20, 25 y 30 minutos respectivamente. No se consideró el
tiempo cero, puesto que en ese instante la mezcla se encuentra 100% segregada (ANEXO Nº
5, Figura Nº 16).
34
El instrumentos de muestreo utilizado para superficie fue puruña de acero inoxidable y
para las muestras extraídas desde el interior del lecho de polvo se contempló el uso de una
lanza para muestro (sample thief). La masa de la muestra fue 5 g por cada punto de muestreo
para análisis del contenido de activo, lo cual se basa en que el método de análisis de la
muestra es destructivo y por lo tanto el material analizado no se recupera y que corresponde a
una cantidad suficiente que permite el análisis de las muestras y es menor al 5% de la cantidad
del total del batch (Tapia et al., 1991). Además se contemplo la extracción de 100 g de mezcla
para la realización de pruebas reológicas.
4.10. Análisis de muestras.
Estas fueron analizadas de acuerdo a la metodología analítica para productos
terminados asignados por el laboratorio de control de calidad químico, se contempló el uso de
estándar secundario y análisis por triplicado para cada uno de las muestras y estándares.
4.11. Determinación T.O.M.
Para la interpretación de datos y determinación del T.O.M., se realizó el cálculo de la
'
), la desviación estándar (D.E.) y el coeficiente de variación porcentual
media aritmética (,
(C.V.) para cada intervalo de muestreo y posteriormente se graficó el C.V. versus el tiempo de
mezclado. A partir de este gráfico se verificó el menor coeficiente de variación obtenido,
siendo este el T.O.M. para cada producto.

35
5. Resultados.
A. Colistina 2%®
5.1. Densidad de bulk y densidad de consolidación. Promedio de tres lotes, tres
repeticiones cada lote.
Tabla Nº 5 Densidad de bulk (D.B.) y densidad consolidación (D.C.) Colistina 2%®

(ANEXO Nº 6 Tabla Nº29).
Colistina 2%®
Volumen inicial Volumen D.B. D.C.
(mL) final (mL) (g/mL) (g/mL)
45,56 34,11 1,10 1,47
Tabla Nº 6 Volumen ocupado por la mezcla en relación a la capacidad del mezclador.
Colistina 2%®
D.B. (g/mL) Volumen Capacidad Volumen
mezcla mezclador ocupado
(L) (L) (%)
1,10 454,5 927,4 49%
Tabla Nº 7 Índice compresibilidad (I.C.) y razón de Hausner (R.H.) Colistina 2%®.

Promedio de tres lotes (ANEXO Nº6, Tabla Nº30).
Colistina 2%®
I.C. 33,60 Muy pobre
R.H. 1,33 Regular
5.2. Ángulo de reposo (θ). Promedio de tres lotes, tres repeticiones cada lote.
Tabla Nº8 Colistina 2%®. (ANEXO Nº6, Tabla Nº31)
Colistina 2%®
Ángulo de reposo Flujo (g/s) Tipo de flujo
(θ)
25 35,6 Excelente
36
5.3. Granulometría.
A través de estos resultados se presenta el promedio de tres repeticiones

realizadas del ensayo para cada producto. Para comprobación de estos
resultados verificar el anexo correspondiente.
Tabla Nº9 Datos granulometría promedio Colistina 2%®. (ANEXO Nº6, Tabla Nº32)
Tamiz Nº µm Peso (g) Retenido (%) Retenido acumulado (%) Paso acumulado (%)
18 1000 0 0 0 99,94
35 500 0,002 0,04 0,04 99,9
60 250 0,036 0,68 0,72 99,22
120 125 0,593 12,04 12,76 87,18
Fondo <125 4,365 87,18 99,94 -
Total 4,996 99,94
Tabla Nº10 Diámetro promedio (D50) Colistina 2%®. (A partir de la Tabla Nº9)
Producto D50 (µ
µm) Clasificación
Colistina 2%® 125 Fino
Gráfico Nº1 Frecuencia retenido y retenido acumulado (%) vs diámetro de tamiz (µ

µm).
37
5.4. Tiempo óptimo de mezclado. Promedio de tres lotes
Tabla Nº11 Coeficiente de variación promedio partidas 1, 2 y 3 Colistina 2%®. (ANEXO

Nº6, Tablas Nº 33 a 35)
Coeficiente de Variación.
Tiempo (min) s CV (%)
5 0,1232 2,1779 5,4831

10 0,0894 2,1742 4,1322
15 0,0747 2,2013 3,4944
20 0,0945 2,1567 4,4700
25 0,1694 2,2482 7,8636
30 0,2263 2,1276 11,4727
Tabla Nº12 Determinación T.O.M. Colistina 2%® (A partir de la Tabla Nº 11).
Tiempo óptimo de mezclado

15 0,0747 2,2013 3,4944
Grafico Nº2 Tiempo de mezclado vs coeficiente de variación Colistina 2%®.

38
B. Furociclina 4.4%®
Tabla Nº13 Densidad de bulk (D.B.) y densidad consolidación (D.C.) Furociclina 4,4%®
(ANEXO Nº 7, Tabla Nº36).
Furociclina 4,4%®
41,56 29,67 1,20 1,69
Furociclina 4,4%®
D.B. (g/mL) Volumen Capacidad Capacidad
mezcla mezclador ocupada
(L) (L) (%)
1,20 416,7 927,4 45%
Tabla Nº 15 Índices compresibilidad (I.C.) y razón de Hausner (R.H.) Furociclina

4,4%®. Promedio de tres lotes (ANEXO Nº7, Tabla Nº37).
Furociclina 4,4%®
I.C. 40,13 Muy muy pobre
H.R. 1,40 Pobre
5.6. Ángulo de Reposo (θ). Promedio de tres repeticiones.
Tabla Nº16 Furociclina 4,4® (ANEXO Nº7, Tabla Nº38).
Furociclina 4,4%®
Angulo de Flujo (g/s) Tipo de flujo
reposo (θ)
29 38,8 Aceptable
39

realizadas del ensayo para cada producto. Para comprobación de estos
resultados verificar el anexo correspondiente.
Tabla Nº17 Datos granulometría promedio Furociclina 4,4%®. (ANEXO Nº 7, Tabla

Nº39)
18 1000 0 0 0 99,86
35 500 0,028 0,5 0,5 99,36
60 250 0,245 5 5,5 94,36
120 125 0,907 18,4 23,9 75,96
Fondo <125 3,815 75,96 99,86 -
Total 4,995 99,86
Tabla Nº18 Diámetro promedio (D50) (A partir de la Tabla Nº 17).
Producto Terminado D50 (µ

µm) Clasificación
Furociclina 4,4%® 125 Fino

µm).
40
5.8. Tiempo óptimo de mezclado. Promedio de tres lotes.
Tabla Nº19 Coeficiente de variación promedio Furociclina 4,4%® Partidas 1, 2 y 3.

(ANEXO Nº 7, Tablas Nº40 a 42)
5 0,0033 0,044 7,4787

10 0,0038 0,044 8,6354
15 0,0028 0,0453 6,2774
20 0,0027 0,0455 5,8543
25 0,0018 0,0443 4,0514
30 0,0017 0,0443 3,7553
Tabla Nº20 Determinación T.O.M. Furociclina 4,4%® (A partir de Tabla Nº19).
Tiempo óptimo de mezclado.

30 0,0017 0,0443 3,7553
Grafico Nº4 Tiempo de mezclado vs coeficiente de variación Furociclina 4,4%®.

41
C. Septolinco 45%®
Tabla Nº21 Densidad de bulk (D.B.) y densidad consolidación (D.C.) Septolinco 45%®
(ANEXO Nº 8, Tabla Nº43)
Septolinco 45%®
81,67 52,22 0,49 0,77
Septolinco 45%®
D.B. (g/mL) Volumen Capacidad Capacidad
mezcla mezclador ocupada
(L) (L) (%)
0,49 1020,4 1456,6 70%
Tabla Nº23 Índices de compresibilidad (I.C.) y razón de Hausner (H.R.) Septolinco

45%®. Promedio de tres lotes (ANEXO Nº8, Tabla Nº44).
Septolinco 45%®
I.C. 56,43 Muy muy pobre
H.R. 1,56 Muy pobre
5.10. Ángulo de reposo (θ). Promedio de tres repeticiones.
Tabla Nº24 Septolinco 45%®. (ANEXO Nº8. Tabla Nº45)
Septolinco 45%®
Angulo de Flujo (g/s) Tipo de flujo
reposo (θ)
40 3,2 Aceptable
42

realizadas del ensayo para cada producto. Para comprobación de estos resultados
verificar el anexo correspondiente.
Tabla Nº25 Datos granulometría promedio Septolinco 45%®. (ANEXO Nº 8, Tabla

Nº46)
18 1000 0 0 0 99,92
35 500 0,003 0,04 0,04 99,88
60 250 0,027 0,54 0,58 99,34
120 125 0,778 15,6 16,18 83,74
Fondo <125 4,189 83,74 99,92 -
Total 4,997 99,92
Tabla Nº26 Diámetro promedio (D50) (A partir de Tabla Nº 25).
Producto terminado D50 (µ

µm) Clasificación
Septolinco 45%® 125 Fino

µm).
43
5.12. Tiempo óptimo de mezclado. Promedio de tres lotes
Tabla Nº27 Coeficiente de variación promedio Septolinco 45%® Partidas 1,2 y 3

(ANEXO Nº 8, Tablas Nº47 a 49).
5 0,0202 0,4540 4,4897

10 0,0240 0,4349 5,7826
15 0,0147 0,4630 3,1927
20 0,0091 0,4726 1,9283
25 0,0147 0,4711 3,1099
30 0,0163 0,4578 3,5676
Tabla Nº28 Determinación T.O.M. Septolinco 45%® (A partir de Tabla Nº27).
Tiempo óptimo de mezclado.

20 0,0091 0,4726 1,9283
Grafico Nº6 Tiempo de mezclado vs coeficiente de variación Septolinco 45%®.

44
6. Discusión.
Previo al estudio de determinación de T.O.M. fue fundamental la revisión de los
P.O.E. involucrados en el proceso de manufactura, puesto que este documento permite la
reproducibilidad del proceso de fabricación independiente del personal involucrado en el
proceso y por otro lado a través del registro en planillas de autocontrol de todos los datos
provenientes del proceso de fabricación tales como lotes de materia prima, serie, vencimiento,
es posible realizar seguimiento o trazabilidad al producto a través de todas las etapas de
fabricación.
Por otro lado, se consideró la calificación del mezclador tipo “V”, además de verificar
la calibración del equipo de medición involucrado en el proceso (balanzas) para tener la
certeza de que las mediciones obtenidas a partir de éstos son correctas.
Dado que el equipo involucrado en el proceso de mezclado, no había sido calificado
anteriormente fue necesario llevar a cabo la calificación para comprobar si los mezcladores
estaban capacitados o no para llevar adelante el proceso, es decir, si el equipo calificaba o no
para proceso de mezclado de sólidos.
La calificación de instalación (C.I.) permitió la individualización del equipo
mezclador, además permitió verificar la existencia o no de manuales y procedimiento
operativo estándar (P.O.E.) tanto de operación como de limpieza. A pesar de existir
desviaciones tales como la falta de manuales y dibujos de instalación, se consideró que esta
desviación no afecta de manera significativa el funcionamiento del equipo.

45
La calificación de operación (C.O.) involucró principalmente el funcionamiento del
equipo. Dentro de las desviaciones se encontró la falta de P.O.E de mantención específico
para el equipo mezclador, sin embargo, se comprobó que éstas son realizadas de acuerdo al
plan de mantención preventiva y registradas en la planilla de mantención correspondiente. Se
consideró que la desviación no compromete el funcionamiento del equipo.
La calificación de desempeño (C.D.) evaluó el proceso de mezclado a través de la
fabricación de rutina con productos que contienen dentro de sus componentes alguna materia
prima coloreada, por esta razón se trabajó con el volumen de trabajo habitual para la
capacidad del mezclador, no obstante, dentro del protocolo se recomienda la realización de
esta prueba con volúmenes de carga mínima y máximo. Sin embargo, se considera que de
acuerdo a los protocolos de fabricación sólo se fabrica con un volumen de carga único y, por
lo tanto, se consideró que esta desviación no afecta el proceso de mezclado habitual.
A través de cada etapa de la calificación se pudo caracterizar en detalle a cada uno de
los equipos mezcladores involucrados en el estudio de determinación de T.O.M., dos de ellos
con igual capacidad (1000 L) y un tercer mezclador de mayor capacidad (2000 L). En cuanto
a la velocidad de rotación (r.p.m.) los tres mezcladores resultaron tener distinta velocidad de
rotación (22 r.p.m. MPF03, 25 r.p.m. MPF06 y 19 r.p.m. MPF09). Por otro lado, fue posible
verificar el funcionamiento, mantención y seguridad de los equipos mezcladores.
En cuanto a la caracterización de las propiedades típicas como; densidad de bulk
(D.B.), densidad de consolidación (D.C.), tipo de flujo, distribución del tamaño de partícula,
se consideró que el conocimiento y obtención de estos parámetros resultan determinantes
tanto para el proceso de mezclado, como para el posterior manejo de la mezcla.

46
Los excipientes utilizados carbonato de calcio y lactosa monohidrato cumplen la
función de diluyente puesto que ocupan más del 50% de la formulación. Para el caso de
dióxido de silicio coloidal presente en la formulación de Colistina 2%®, este cumple la
función de glidante debido a la concentración utilizada 0,5% , lo cual está dentro del rango
recomendado para tal uso (entre 0,1 y 0,5%) (Rowe et al., 2006), a la vez, se considera la
acción anti-cake otorgada al producto para evitar el endurecimiento del producto tras periodos
de almacenamiento prolongado. Para dióxido de silicio coloidal los valores de referencia D.B.
fluctúan en un rango que va desde 0,029 a 0,042 g/mL y D.C. 0,05 g/mL (Rowe et al., 2006).
Sin embargo, no fue posible obtener valores en forma experimental debido a las
características intrínsecas de la materia prima, de baja densidad y alta cohesividad, lo cual
dificulto el manejo y análisis de la materia prima, como también es posible que el método
utilizado no haya sido el adecuado y, por lo tanto, se recomienda otro ensayo que permita la
obtención de la densidad para esta materia prima (USP32, 2008).
Para los principios activos colistina sulfato, lincomicina clorhidrato y tiamulina
fumarato, se obtuvo el valor para ambas densidades (D.B. y D.C.) y tipo de flujo, el cual se
determinó en base a tres criterios, ángulo de reposo, índice de compresibilidad (I.C.) y razón
de Hausner (R.H.). No obstante, debido a que estos valores no se especifican por parte del
proveedor, no fue posible comparar los valores obtenidos experimentalmente con un valor de
referencia.
A partir de los resultados obtenidos para D.B. se obtuvo el volumen ocupado por la
mezcla en relación a la capacidad del mezclador, en donde se recomienda un volumen igual a
la mitad o dos tercios (60 %±10%) del volumen total del mezclador (Bozzone, 2001), lo cual
concuerda para los tres productos, por lo tanto los volúmenes de trabajo son los adecuados.
47
Para los componentes presentes en Colistina 2%®, se observa una diferencia drástica
en la densidad de los componentes, el rango de densidades de bulk (D.B.) va desde 0,029
g/mL para dióxido de silicio coloidal (valor de referencia), D.B. 1,28 g/mL para carbonato de
calcio y D.B. de 0,23 g/ml para colistina sulfato (ANEXO Nº9, Tabla Nº 50 y 52
respectivamente), en tanto, para la mezcla final se obtiene una D.B. de 1,09 g/mL , lo cual
estaría relacionado con la densidad de carbonato de calcio que a la vez, es el componente que
se encuentra en mayor proporción y que posee el mayor valor de densidad de bulk. En cuanto
al flujo de las materias primas obtenidos de acuerdo a los índices de compresibilidad (I.C.) y
razón de Hausner (H.R.) (ANEXO Nº9, Tabla Nº55), no se aprecian diferencias
significativas entre los componentes puesto que los flujos obtenidos, van desde flujo
extremadamente pobre para colistina sulfato, flujo pobre a muy pobre para carbonato de
calcio y dióxido de silicio respectivamente. Para la mezcla final, se obtiene un flujo regular a
muy pobre, lo cual no se aleja de los flujos obtenidos para los componentes, donde
nuevamente prevalece el flujo del componente presente en mayor proporción (carbonato de
calcio). Sin embargo, este comportamiento de flujo, difiere respecto al ángulo de reposo,
donde se obtuvo un flujo excelente para carbonato de calcio (28º) (ANEXO Nº9, Tabla Nº
56) al igual que para el producto terminado (25º). Por otro lado, no fue posible determinar el
ángulo de reposo para colistina sulfato, puesto que no se obtuvo un cono de polvo
reproducible que de acuerdo a los criterios de la USP en el capítulo <1174> describe que
cuando ocurre esto se debe a que el método de ángulo de reposo no es adecuado para
determinar este parámetro y se debe utilizar otro método (USP 32, 2008).
Para los componentes del producto Furociclina 4,4%® es posible apreciar gran
diferencia en el valor de la densidad de sus componentes, el menor valor corresponde a
lincomicina clorhidrato con D.B. 0,61 g/mL (ANEXO Nº9, Tabla Nº53) alrededor de la
48
mitad del valor obtenido para carbonato de calcio con una D.B. de 1,28 g/mL. En tanto, la
densidad del producto final corresponde a una D.B. 1,20 g/mL, similar al valor obtenido para
Colistina 2%® (D.B. 1,09 g/ml) lo que corresponde principalmente por el valor de la densidad
aportada por el diluyente (carbonato de calcio). Respecto a los flujos descritos para los
componentes evaluado según índice de compresibilidad (I.C.) y razón de Hausner (R.H.)
(ANEXO Nº9, Tabla Nº55), se obtiene flujo de tipo pobre a muy pobre para carbonato de
calcio y flujo tipo pobre a regular para lincomicina clorhidrato, para producto terminado se
obtiene un flujo del tipo pobre a muy pobre. En cuanto a los flujos obtenidos por medio del
ángulo de reposo, se obtiene flujo bueno a excelente tanto para carbonato de calcio,
lincomicina clorhidrato (17º) (ANEXO Nº9, Tabla Nº58), y producto final (29º). Lo cual se
puede apreciar en la práctica, principalmente en el proceso de descarga del producto desde el
mezclador y posterior envasado en donde el producto fluye de manera adecuada y por lo tanto
no presenta problemas de flujo.
Para los componentes involucrados en la fabricación de Septolinco 45%®, en primera
instancia se aprecia que los valores de densidad obtenidos no difieren mayormente entre sí,
donde se obtiene para lactosa D.B. 0,53 g/ml y 0,47 g/ml para tiamulina fumarato (ANEXO
Nº9, Tabla Nº51 y Tabla Nº54). En cuanto al valor de densidad de bulk para producto
terminado el valor corresponde a 0,49 g/ml el cual se encuentra entre los valores de densidad
de ambos componentes. En relación al tipo de flujo obtenido a través del índice de
compresibilidad y razón de Hausner (ANEXO Nº9, Tabla Nº55), se obtiene un flujo de tipo
extremadamente pobre para lactosa y flujo de tipo pobre a muy pobre para tiamulina
fumarato, y flujo pobre a flujo extremadamente pobre para producto final. En cuanto al flujo
obtenido por medio del ángulo de reposo, se obtuvo un flujo excelente para tiamulina
fumarato y flujo pobre para lactosa en donde se recomienda agitación, (ANEXO Nº9, Tabla
49
Nº57 y 59 respectivamente), y flujo regular para producto terminado, lo cual a la vez estaría
dado principalmente por el escaso flujo de los componentes. Por otro lado, en la práctica, si
bien al comenzar a descargar el mezclador el producto fluye de manera adecuada, también fue
necesario mover el mezclador para permitir el vaciado final del mezclador que se encontraba
adherido a las paredes. Cabe mencionar que para obtener el ángulo de reposo tanto de lactosa
como para tiamulina fumarato, fue necesario vibración mecánica constante para permitir el
flujo del polvo a través del embudo, lo cual se relacionaría con el comportamiento observado
en la descarga del producto desde el mezclador.
A través del análisis granulométrico fue posible obtener la distribución del tamaño de
partícula para los productos finales y materias primas (ANEXO Nº9, Tablas Nº60 y 61), para
los productos terminados fue posible apreciar una distribución de tamaño de partícula similar,
con un porcentaje de paso a través del tamiz de menor diámetro correspondiente a 125 µm
superior a 75% para Furociclina 4,4%® y superior a 80% para Colistina 2%® y Septolinco
45%®, lo que permitió determinar el diámetro promedio 50 (D50) y según el cual, todas las
mezclas se clasificarían como polvo fino. Cabe mencionar, que a pesar que de acuerdo al
análisis granulométrico de materias primas en donde se aprecia una diferencia en la
distribución del tamaño de partícula para los distintos excipientes y principios activos, por lo
cual se recomendaría algún tipo de tamizado para seleccionar un rango de tamaño de partícula
determinado y para eliminar finos, o alternativamente pasar por un proceso de molienda para
disminuir u homogenizar el tamaño de partícula. Sin embargo, se pudo apreciar que posterior
al proceso de mezclado, se obtiene para todas las mezclas una distribución similar lo que
sugiere que por la fricción entre las partículas a través del proceso de mezclado se lograría en
parte uniformar el tamaño de partícula de los componentes de la mezcla.

50
No se observan patrones de segregación, que comprometan la uniformidad y calidad
de final de la mezcla, lo que sugiere que el proceso de mezclado es adecuado.
En cuanto a la determinación del T.O.M. es posible apreciar que existe un T.O.M. para
cada producto o mezcla en particular el cual a la vez va a estar dado por las diferentes
características fisicoquímicas de los componentes que conforman la mezcla además de las
características del equipo y proceso de mezclado utilizado, esto quiere decir que el T.O.M.
determinado solo es válido para el proceso llevado a cabo para estas mezclas, con las materias
primas y equipos mezcladores en los cuales se llevo a cabo la determinación y por lo tanto si
existiera algún cambio en alguno de los parámetros mencionados anteriormente es necesario
determinar nuevamente el T.O.M. de acuerdo a las nuevas condiciones, por otro lado, se
recomienda la determinación del T.O.M. cada cierto tiempo para mantener vigente el estado
de la determinación (Hardee; Baggot, 1998).
También fue posible la disminución del tiempo de mezclado para dos de los tres
productos con respecto al tiempo de mezclado otorgado arbitrariamente. Para el tercer
producto el T.O.M. obtenido coincide con el tiempo de mezclado otorgado (30 minutos), lo
cual sirvió en este caso para comprobar que el tiempo de mezclado utilizado es el correcto.
Por otro lado, los tiempos de mezclado obtenidos para los productos fluctúan entre 15- 20
minutos, excepto para Furociclina 4,4% donde el tiempo de mezclado es mayor lo cual
pudiera deberse a características de los componentes como la distribución del tamaño de
partícula el cual es mayor al resto de los principios activos y que de acuerdo a la
granulometría obtenida pasa por un proceso de homogenización del tamaño de partícula lo
que tomaría mayor tiempo para el proceso de mezclado.

51
De acuerdo al T.O.M. obtenido para los tres productos, fue posible mantener un valor
de coeficiente de variación menor al 5%, por lo que estas mezclas estarían dentro del rango
recomendado para mezclas farmacéuticas veterinarias con características de uniformidad
adecuada. (Hardee; Baggot, 1998)
Desde el punto de vista práctico, fue posible disminuir los costos de manufactura,
horas hombre y tiempo de producción para dos de los tres casos estudiados, lo cual a su vez
significa un menor desgaste mecánico de las partes y piezas producto de la utilización del
equipo mezclador. También es posible apreciar que existen distintos factores que influyen en
el proceso de mezclado y uniformidad de la mezcla tales como características propias de los
componentes como procesos y equipos utilizados.

52
7. Conclusiones
• Se otorga el estado de calificado el equipo mezclador tipo “v” utilizado en el proceso
de mezclado estudiado, lo cual proporciona la certeza que el equipo de mezclado es
apto para realizar el proceso para el cual fue destinado.
• A través de la caracterización de parámetros tales como ángulo de reposo (θ), densidad
de bulk (D.B.) y tamaño de partícula tanto de materias primas como producto
terminado, fue posible relacionar de manera indirecta a través de tablas
preestablecidas el resultado de estos parámetros con el tipo de flujo del producto final,
el cual está dado principalmente por las características intrínsecas de sus componentes.
• Fue posible determinar el T.O.M., el cual permitió optimizar el proceso de producción
para los productos Colistina 2% en un 50 % y Septolinco 45% en un 33% lo cual
permite reducir el tiempo de mezclado, consumo de energía, horas hombre y desgaste
mecánico del equipo involucrado en el proceso de mezclado, en tanto que para
Furociclina 4,4% el T.O.M. coincide con el tiempo de mezclado otorgado de manera
arbitraria.
• Finalmente, para la implementación de los resultados obtenidos de T.O.M., fue
necesario estandarizar el P.O.E. de fabricación modificando el tiempo de mezclado
para Colistina 2% a 15 minutos en el mezclador nº 9 y Septolinco 45% a 20 minutos
en el mezclador nº6, sin embargo, para Furociclina no fue necesario modificar el
tiempo de mezclado, no obstante, se introdujo el mezclador nº 3 en el cual fue
realizado el estudio.
53
8. Referencias bibliográficas.
• Arias A. O. (2003). Cambio tecnológico en la calibración de granulados para
compresion. Tesis Q.F. Valparaiso. Universidad de valparaiso. Facultad de farmacia.
• Augsburger L.L., Hoag S. W. (2008) Pharmaceutical dosage forms, tablets. Third
edition. Volume 1 Unit operation an mechanical properties. Informa healthcare.
• Aulton, M. (2002) Pharmaceutics, The science of dosage forms design. Churchill
Livingstone.
• Bozzone S., (2001) Solid oral dosage forms, powder blending. Pfizer. Ìkev Meeting.
• British Pharmacopeia. (2009). Published on the recommendation of the Medicines
Commisision pursuant to the Medicines Act 1968. London: Her Majestary’s
Stationery Office.
• Chan H.K., Chew N., (2007) Excipients: Powders and solid dosage forms.
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare USA. Pag. 1646
• Cloud P.A. (1998) Pharmaceutical equipment validation: The ultimate qualification
guidebook.
• Hardee G.E., Baggot J.D., (1998) Development and formulation of veterinary dosage
forms, Second Edition. Marcel Dekker Inc., New York USA.
• Harnby N., Edwards M. F., Nienow A. W., (1997). Mixing in the process industries.
Second edition. Butterworth-Heinemann.
• Islam K.M.S., Klein U., Bursh D.G.S., (2009). The activity and compatibility of
tiamulin with other drugs in poultry medicine A review. Poultry Science.
• Kanh C. M., Line S., Aiello S.E., The merck veterinary manual. Ninth edition. Merck
and Co. Inc, NJ USA.

54
• Lieberman H. A., Lachman L., Schwartz J. B., (1990). Pharmaceutical dosage forms:
Tablets. Vol. 2. Marcel Dekker Inc. New York. USA.
• O’Neil M. J. (2001) The m The Merck index 13th ed. 2001 Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, New Jersey, USA.
• Ortiz, C. (2005) Desarrollo y aplicación de un protocolo de calificación de equipos
mezcladores en una industria farmacéutica. Tesis Q.F. Universidad de Chile. Facultad
de farmacia.
• Paul E.; Atiemo-Obeng, V.; Kresta, S. (2004) Handbook of Industrial mixing: science
and practice.
• Rowe R.C., Sheskey P.J., Owen S.C., (2006) Handbook of pharmaceutical Excipients.
Fifth edition. Pharmaceutical Press. UK
• SAG (2006) Reglamento de productos farmacéuticos de uso exclusivo veterinario.
Subdepartamento registro y control de medicamentos y alimentos de uso animal.
• Singh S.K., Naini V., Dosage forms: Non-Parenterals. Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology. 2007, Informa Healthcare USA. Pág. 988
• USP29-NF24 (2004) Capítulo <1154> Pharmaceutical dosage forms. US
Pharmacopeial Convention, Rockville. USA
• USP32-NF27 (2008) Pharmaceutical dosage forms. US Pharmacopeial Convention,
Rockville. USA
55
9. ANEXOS
ANEXO Nº 1 Tipos de mezcladores.
Figura Nº10 Mezclador tipo “V”
Figura Nº11 Mezclador doble cono (Lieberman et al., 1990).

56
Figura Nº12 Mezclador bin (Matcon, 2008).

57
ANEXO Nº2 Equipo muestreo.
Figura Nº13 Lanza para muestreo.

58
ANEXO Nº 3
Figura Nº14 Protocolo determinación de T.O.M.

59
ANEXO Nº 4
Figura Nº15 Protocolo calificación de mezclador tipo “V”

60
ANEXO Nº5
Figura Nº16 Plan de muestreo.

61
ANEXO Nº6 Resultados Colistina 2%®.
Tabla Nº29 D.B. y D.C. Colistina 2%® Partidas 1,2 y 3.
Partida Repetición Bulk Tapped D.B. D.C.

(mL) (mL)
1 1 45 34 1,11 1,47
2 46 34 1,09 1,47
3 46 35 1,09 1,43
2 1 46 35 1,09 1,43
2 45 34 1,11 1,47
3 45 33 1,11 1,52
3 1 46 34 1,09 1,47
2 46 35 1,09 1,43
3 45 33 1,11 1,52
46 34 1,10 1,47
Tabla Nº30 I.C. Y R.H. Colistina 2%® partidas 1,2 y 3.
Producto Partida C.I. H.R.

Colistina 2%® 1 33,2 1,33
2 33,2 1,33
3 34,4 1,34
33,6 1,33
Tabla Nº31 Ángulo de reposo (θ) Colistina 2%® Partidas 1,2 y 3.
Partida Repetición T(s) D(cm) H(cm) Ángulo(θ) Flujo(g/s)
1 1 1,19 9,5 2,0 22,83 42,02

2 1,21 10,0 2,0 21,80 41,32
3 1,91 9,0 2,3 27,07 26,18
2 1 1,50 9,4 2,2 25,08 33,33
2 1,37 9,5 2,3 25,84 36,50
3 1,35 8,7 2,3 27,87 36,95
3 1 1,47 9,8 2,2 24,18 34,01
2 1,50 9,6 2,2 24,62 33,33
3 1,37 9,2 2,2 25,56 36,50
1,43 9,4 2,2 24,98 35,57
62
Tabla Nº32 Granulometría Colistina 2%® Partidas 1,2 y 3.
Apertura Repetición Repetición Repetición Masa

tamiz 1 2 3 retenida( )
1,0 mm 0 0 0 0
0,5mm 0,002 0,001 0,003 0,002
0,25mm 0,034 0,039 0,036 0,036
0,125mm 0,602 0,584 0,593 0,593
fondo 4,359 4,372 4,363 4,365
Total 4,997 4,996 4,995 4,996
Grafico Nº7 Granulometría Colistina 2%® Partidas 1,2 y 3.
Tabla Nº33 Determinación T.O.M. Colistina 2%® Partida 1.
Tiempo D.E. C.V.

(min)
5 0,1108 2,2123 5,0065
10 0,0747 2,1887 3,4130
15 0,0490 2,2009 2,2266
20 0,1049 2,2200 4,7237
25 0,3233 2,1696 14,9032
30 0,4934 1,9400 25,4328
63
Tabla Nº34 Determinación T.O.M. Colistina 2%® Partida 2.
Tiempo D.E. C.V.

(min)
5 0,0935 2,1606 4,3273
10 0,0971 2,1670 4,4804
15 0,0861 2,2015 3,9120
20 0,0920 2,1251 4,3310
25 0,0938 2,2875 4,1013
30 0,0920 2,2215 4,1413
Tabla Nº35 Determinación T.O.M Colistina 2%® Partida 3.
Tiempo D.E. C.V.

(min)
5 0,1654 2,1606 7,1157
10 0,0964 2,1670 4,5032
15 0,0890 2,2015 4,3445
20 0,0865 2,1251 4,3552
25 0,0910 2,2875 4,5864
30 0,0934 2,2215 4,8442
Gráfico Nº8 CV vs Tiempo de mezclado Colistina 2% partidas 1,2 y 3.

64
ANEXO Nº7 Resultados Furociclina 4,4%®.
Tabla Nº36 Densidades Furociclina 4,4%® Partidas 1,2 y 3.

(mL) (mL)
1 1 42 30 1,19 1,67
2 41 29 1,22 1,72
3 41 30 1,22 1,67
2 1 41 29 1,22 1,72
2 42 30 1,19 1,67
3 42 29 1,19 1,72
3 1 41 29 1,22 1,72
2 42 30 1,19 1,67
3 42 31 1,19 1,61
42 30 1,20 1,69
Tabla Nº37 I.C. y H.R. Furociclina 4,4%® partidas 1,2 y 3.

Furociclina 4,4%® 1 39,1 1,39
2 42,3 1,42
3 39 1,39
Promedio 40,1 1,4
Tabla Nº38 Ángulo de reposo Furociclina 4,4%® Partidas 1,2 y 3.

1 1 1,28 7,7 2,3 30,85 39,06
2 1,30 7,9 2,3 30,21 38,46
3 1,50 7,8 2,2 30,53 33,33
2 1 1,12 7,8 2,3 30,53 44,64
2 1,50 8,0 2,3 29,90 33,33
3 1,31 8,2 2,2 28,21 38,17
3 1 1,20 8,2 2,2 28,22 41,67
2 1,19 8,2 2,0 26,00 42,02
3 1,31 8,5 2,3 28,42 38,17
1,30 8,0 2,2 29,21 38,76
65
Tabla Nº39 Granulometría Furociclina 4,4%® partidas 1,2 y 3.

1,0 mm 0 0 0 0
0,5mm 0,025 0,029 0,031 0,028
0,25mm 0,25 0,243 0,242 0,245
0,125mm 0,92 0,918 0,882 0,907
fondo 3,798 3,804 3,843 3,815
Total 4,993 4,994 4,998 4,995
Grafico Nº9 Granulometría Furociclina 4,4% Partidas 1,2 y 3.
Tabla Nº40 Determinación T.O.M. Furociclina 4,4%® Partida 1.
Tiempo D.E. C.V.

(min)
5 0,0050 0,0449 11,0933
10 0,0032 0,0449 7,2118
15 0,0030 0,0469 6,3838
20 0,0024 0,0474 5,1091
25 0,0021 0,0457 4,6905
30 0,0019 0,0455 4,1759
66
Tabla Nº41 Determinación T.O.M Furociclina 4,4%® Partida 2.
Tiempo D.E. C.V.

(min)
5 0,0025 0,0432 5,7153
10 0,0044 0,0430 10,1986
15 0,0030 0,0435 6,8870
20 0,0026 0,0431 6,0743
25 0,0016 0,0429 3,7517
30 0,0015 0,0428 3,4806
Tabla Nº42 Determinación T.O.M. Furociclina 4,4%® Partida 3.
Tiempo D.E. C.V.

(min)
5 0,0025 0,0439 5,6275
10 0,0037 0,0441 8,4957
15 0,0025 0,0454 5,5615
20 0,0029 0,0462 6,3796
25 0,0016 0,0443 3,7119
30 0,0016 0,0446 3,6093
Grafico Nº10 CV vs Tiempo de mezclado Furociclina 4,4%® Partidas 1,2 y 3.

67
ANEXO Nº8 Resultados Septolinco 45%® partidas 1,2 y 3.
Tabla Nº43 Densidades Septolinco 45%® Partidas 1,2 y 3.

(mL) (mL)
1 1 81 52 0,49 0,77
2 82 53 0,49 0,75
3 82 52 0,49 0,77
2 1 81 52 0,49 0,77
2 82 52 0,49 0,77
3 83 53 0,48 0,75
3 1 80 51 0,50 0,78
2 81 53 0,49 0,75
3 83 52 0,48 0,77
82 52 0,49 0,76
Tabla Nº44 I.C. y H.R. Septolinco 45%® partidas 1,2 y 3.

Septolinco 45%® 1 56,2 1,56
2 56,8 1,57
3 56,3 1,56
56,4 1,56
Tabla Nº45 Ángulo de reposo Septolinco 45%® Partidas 1,2 y 3.
1 1 15,78 9,7 3,9 38,80 3,17

2 15,78 9,6 4,0 39,80 3,17
3 16,41 9,3 4,3 42,76 3,05
2 1 13,90 9,5 4,0 40,10 3,60
2 15,72 9,6 4,2 41,19 3,18
3 16,60 9,4 4,0 40,40 3,01
3 1 17,47 9,8 3,9 38,52 2,86
2 15,53 9,7 4,1 40,20 3,22
3 15,62 9,6 4,2 41,19 3,20
15,87 9,6 4,1 40,33 3,16
68
Tabla Nº46 Granulometría Septolinco 45% Partidas 1,2 y 3.

1,0 mm 0 0 0 0
0,5mm 0,002 0,002 0,002 0,002
0,25mm 0,027 0,022 0,027 0,025
0,125mm 0,78 0,782 0,775 0,779
fondo 4,187 4,19 4,195 4,191
Total 4,996 4,996 4,999 4,997
Grafico Nº11 Septolinco 45%.Partidas 1,2 y 3.
Tabla Nº47 Determinación Septolinco 45%® Partida 1.
Tiempo D.E. C.V.

5 0,0127 0,4585 2,7701
10 0,0085 0,4597 1,8589
15 0,0081 0,4637 1,7551
20 0,0057 0,4674 1,2219
25 0,0085 0,4714 1,8097
30 0,0221 0,4585 4,8267
69
Tabla Nº48 Determinación T.O.M. Septolinco 45%® Partida 2.
Tiempo D.E. C.V.

5 0,0164 0,4622 3,5397
10 0,0235 0,4587 5,1186
15 0,0128 0,4712 2,7203
20 0,0118 0,4811 2,4626
25 0,0198 0,4751 4,1614
30 0,0138 0,4851 2,8402
Tabla Nº49 Determinación T.O.M. Septolinco 45%® Partida 3.
Tiempo D.E. C.V.

5 0,0316 0,4412 7,1593
10 0,0401 0,3864 10,3703
15 0,0232 0,4540 5,1027
20 0,0099 0,4694 2,1003
25 0,0157 0,4667 3,3585
30 0,0130 0,4298 3,0359
Grafico Nº12 C.V. vs Tiempo de mezclado Septolinco 45%® Partidas 1,2 y 3.

70
ANEXO Nº9 Caracterización materias primas.
Tabla Nº50 D.B. y D.C. Carbonato de calcio.
Repetición Bulk (mL) Tapped (mL) D.B. D.C.

1 39,2 29,1 1,28 1,72
2 39,1 29,2 1,28 1,71
3 38,9 28,8 1,29 1,74
39,1 29 1,28 1,72
Tabla Nº51 D.B. y D.C. Lactosa monohidrato.
Repetición Bulk (mL) Tapped (mL) D.B. D.C.

1 95,1 56,2 0,53 0,89
2 95,2 56,1 0,53 0,89
3 95,1 56,3 0,53 0,89
95,1 56,2 0,53 0,89
Tabla Nº52 D.B. y D.C. Colistina sulfato.
Repetición Bulk (ml) Tapped (ml) D.B. D.C.

1 88,1 54 0,23 0,37
2 88,2 54,2 0,23 0,37
3 88,2 54,1 0,23 0,37
88,2 54,1 0,23 0,37
Tabla Nº53 D.B. y D.C. Lincomicina clorhidrato.

1 82,2 64,1 0,61 0,78
2 82,1 64,2 0,61 0,78
3 82,3 62,3 0,61 0,80
82,2 63,5 0,61 0,79
Tabla Nº54 D.B. y D.C. Tiamulina fumarato.

1 85,2 62,2 0,47 0,64
2 85,2 62,1 0,47 0,64
3 85,1 62,3 0,47 0,64
85,2 62,2 0,47 0,64
71
Tabla Nº55 I.C. Y R.H. Materias primas.
Materia prima I.C. R.H.

Carbonato de 34,8 1,35
calcio
Lactosa 69,2 1,69
monohidrato
Tiamulina 37 1,37
fumarato
Colistina sulfato 63 1,63
Lincomicina 29,4 1,29
clorhidrato
Tabla Nº56 Ángulo de reposo carbonato de calcio.
Carbonato de calcio
Repetición T(s) D(cm) H(cm) Ángulo(θ) Flujo(g/s)
1 1,32 7,8 2,3 30,53 37,88
2 2,01 8,0 2,1 27,70 24,88
3 1,54 8,5 2,0 25,20 32,47
1,62 8,1 2,1 27,81 31,74
Tabla Nº57 Ángulo de reposo Lactosa monohidrato
Lactosa monohidrato
1 8,85 8,7 4,5 45,97 3,39
2 8,31 8,2 4,4 47,02 3,61
3 7,56 8,5 4,3 45,33 3,97
8,24 8,5 4,4 46,11 3,66
Tabla Nº58 Ángulo de reposo Lincomicina clorhidrato.
Lincomicina clorhidrato
1 0,56 9,5 1,5 17,53 53,57
2 0,67 9,4 1,5 17,70 44,78
3 0,67 9,3 1,4 16,75 44,78
0,60 9,4 1,5 17,33 47,71
72
Tabla Nº59 Ángulo de reposo Tiamulina fumarato.
Tiamulina fumarato
1 1,47 10,0 2,3 24,70 20,41
2 1,60 9,5 2,2 24,85 18,75
3 1,50 10,2 2,1 22,38 20,00
1,52 9,90 2,2 23,98 19,72
Tabla Nº60 Granulometría promedio excipientes.
Granulometría promedio excipientes
Lactosa monohidrato Carbonato de calcio

Tamaño partícula
(µ
µm)
% % Retenido % % Retenido
Retenido Acumulado Retenido Acumulado
1000 0 0 0 0
500 0,02 0,02 0,14 0,14
250 0,04 0,06 1,4 1,54
125 0,06 0,12 42,78 44,32
<125 99,76 99,88 55,5 99,82
Tabla Nº61 Granulometría promedio principios activos.
Granulometría promedio principios activos

Colistina sulfato Lincomicina clorhidrato Tiamulina fumarato
Tamaño
partícula
(µ
µm) % % Retenido % % Retenido % % Retenido
Retenido Acumulado Retenido Acumulado Retenido Acumulado
1000 0 0 0 0 0 0
500 1,92 0,38 1,82 1,82 0,38 0,38
250 12,52 2,36 28,94 30,76 1,98 2,36
125 34,76 13,4 34,6 65,36 11,04 13,4
<125 50,44 100 34,54 99,9 86,6 100
73
Gráfico Nº 13 Granulometría promedio Lactosa monohidrato.
Gráfico Nº 14 Granulometría promedio Carbonato de calcio.

74
Gráfico Nº15 Granulometría promedio Colistina sulfato.
Gráfico Nº16 Granulometría promedio Lincomicina clorhidrato.

75
Gráfico Nº17 Granulometría promedio Tiamulina fumarato.

FCC 352 C

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

FCC 352 C

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Universidad Austral de Chile

PROFESOR PATROCINANTE: Marco Reyes M.

PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.

“CARACTERIZACIÓN REOLÓGICA Y DETERMINACIÓN DE TIEMPO ÓPTIMO

Internado presentado como parte

JUAN ELÍAS CASTILLO HIDALGO

A mis padres, hermanas, sobrina y Cristina.

A todos quienes forman parte de Laboratorio Centrovet por la posibilidad y permitir la

realización de este trabajo en las mejores condiciones. En especial a Gerencia de Producción;

todos los buenos momentos y experiencias compartidas, al Jefe de Laboratorio de Control de

Departamento de desarrollo farmacéutico Sr. Q.F Mario Muñoz por su dedicación y

entusiasmo y a todos quienes estuvieron íntimamente ligados al desarrollo de este trabajo y

sin los cuales no hubiese sido posible.

permitirme vivir esta aventura.

sin el cual no habría sido posible llegar hasta este punto.

A mi querida Cristina, por la paciencia, comprensión y apoyo entregado durante todo

4.8 Determinación diámetro promedio 50 33

B.P.M. Buenas prácticas de manufactura

requerimientos del mercado. En este contexto, se desarrolló en el área de producción polvos

perteneciente a Laboratorio Centrovet Ltda., un estudio para la determinación del tiempo

óptimo de mezclado (T.O.M.) que comprendió tres medicamentos veterinarios de

administración oral en forma de polvo (Colistina 2%®, Furociclina 4,4%® y Septolinco

45%®) con el objeto de optimizar el proceso de producción, mejorar la uniformidad de la

mezcla y reducir el tiempo-costo asociado a la elaboración de los mismos.

El equipo de mezclado utilizado corresponde a un mezclador giratorio tipo “V” o de

polvo durante el proceso de mezclado. De esta manera, se evaluó el contenido de principio

activo en las muestras y se determinó estadísticamente el coeficiente de variación (C.V.),

donde el T.O.M. corresponde al menor valor de C.V. obtenido para la mezcla.

de sólidos, calificar el equipo de mezclado, caracterizar las mezclas resultantes y determinar

posible reducir el tiempo de mezclado en un 50% y 30% respectivamente, y la uniformidad de

la mezcla fue también mejorada. Consecuentemente, se disminuyeron los costos asociados a

su elaboración. En el tercer caso de Furociclina 4,4%®, se comprobó que el tiempo de

mezclado utilizado hasta el momento, coincide con el T.O.M. para el producto.

Pharmaceutical industry has an established production calendar. This requires efficient

determination (O.M.T.) was developed, which pretends to optimize production process of

from its production.

(V.C.) for the mixture.

coincided with the O.M.T. for the product.

Actualmente, la industria farmacéutica veterinaria cuenta con diferentes formas

farmacéuticas que pueden ser clasificadas principalmente en formas líquidas, sólidas y

semisólidas (Hardee; Baggot, 1998). El objetivo de la forma farmacéutica es entregar en

cerdos y bovinos (SAG, 2006).

En veterinaria, las formas farmacéuticas de mayor uso corresponden a las formas

compuestos por principios activos y excipientes capaces de otorgar una determinada

característica a la formulación, deben ser inertes fisiológicamente, estables

fisicoquímicamente, estar libres de patógenos y no interferir con la biodisponibilidad del

principio activo (Chan; Chew, 2007).

En su elaboración es necesario contar con un adecuado proceso de mezclado que

proporcione distribución uniforme de los principios activos y excipientes presentes en la

caracterización de la mezcla y proceso de mezclado (Hardee; Baggot, 1998).

Si el proceso de mezclado es deficiente; ya sea por escaso o excesivo tiempo de

mezclado, malas propiedades de flujo o segregación de la mezcla, puede ocurrir

incumplimiento de las especificaciones de calidad y, por lo tanto, la calidad y efectividad de

la mezcla obtenida resulta disminuida y los costos de manufactura, tiempos de producción y

análisis aumentados debido al reproceso del producto. En cuanto a la promoción y

farmacéuticas sólidas la caracterización de las propiedades fundamentales de los componentes

y proceso de mezclado involucrado.

Laboratorio Centrovet Ltda., nace como un laboratorio farmacéutico veterinario

enfocado en la investigación, desarrollo y producción. Es reconocido en el mercado nacional e

necesidades de los clientes oportuna y plenamente. Esta responsabilidad recae sobre el

manufactura (B.P.M.) tal como el uso de protocolos y procedimientos establecidos dentro de

cuales se elaboren productos de calidad de acuerdo a los estándares establecidos.

1.2. Formas farmacéuticas en medicina veterinaria.