Fecha actualización: 05/11/17

Nefropatía Lúpica

Rivera F 1, Romera A 1, Anaya S 1, González-López LM2, Vozmediano C1

Sección de Nefrología 1 y Servicio de Anatomía Patológica2. Hospital General Universitario de Ciudad Real

DEFINICIÓN
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad sistémica, autoinmune, de curso crónico, que puede afectar a cualquier órgano

o tejido. Es el prototipo de enfermedad donde el daño mediado por auto-anticuerpos (Ac) y su depósito en los tejidos juegan un papel

fundamental [1] [2].

DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Para el diagnóstico del LES es fundamental la sospecha clínica, puesto que es una entidad con afectación multisistémica. Desde los

años 80, los criterios utilizados para la definición diagnóstica de LES fueron los definidos por la American College of Rheumatology [3]

[4]. En el año 2012, el grupo Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) revisó estos criterios con el fin de mejorar la

sensibilidad y especificidad diagnóstica, estableciendo los criterios que se señalan en la (Tabla 1) (Tabla 2) y (Tabla 3) [5]. Para el

diagnóstico de LES, se deben cumplir al menos cuatro de estos criterios, incluyendo un criterio clínico y otro inmunológico, o que el

paciente tenga una biopsia renal compatible con afectación secundaria a LES, junto con la presencia de ANA o anticuerpos anti-DNA de

doble cadena [6]. Con estos criterios, la sensibilidad diagnóstica es del 94% y la especificidad del 92%. La determinación de Ac es

fundamental en el diagnóstico de LES. En la (Tabla 4) se muestran los parámetros serológicos más relevantes de LES y su importancia

clínica. Es importante hacer un diagnóstico diferencial con otras entidades atendiendo a la clínica que presente el paciente (Tabla 5)

[7].

EPIDEMIOLOGÍA.
La incidencia y prevalencia del LES varía entre 1-5/100.000 y 20-150/100.000, respectivamente, siendo más frecuente en mujeres en

edad fértil (15-45 años), con una proporción de 9:1 frente a hombres. Esta mayor afectación en mujeres es menos evidente en niños y

en adultos de mayor edad. La frecuencia del LES es de 2 a 8 veces mayor en la población de raza negra, afro-americana, hispana

(Sudamérica) y asiática [8] [9] [10] [11]. Por varios motivos, la incidencia y prevalencia de LES y sus complicaciones son mayores en

las poblaciones con menos recursos económicos [9] [10].

La afectación renal en el LES, agrupada en el término nefropatía lúpica (NL) se produce en el 40-50% de los pacientes, oscilando entre

el 25 al 75%, dependiendo de la población estudiada (edad, género, raza, región geográfica) y de los criterios diagnósticos utilizados,

pero hasta el 90% de los pacientes presentan lesiones histológicas sugerentes de LES en la biopsia renal [12] [13]. Según los datos del

Registro Español de Enfermedades Glomerulares, la NL es la tercera enfermedad renal biopsiada en adultos, con una prevalencia del
10%, y la primera entre las enfermedades glomerulares sistémicas [14] [15] [16].

PATOGENIA.
La etiología del LES es en gran parte desconocida, pero está bien demostrado que hay una respuesta autoinmune alterada con lesiones

en varios órganos y sistemas [1] [2] [17]. La clave de su patogenia es la pérdida de la tolerancia inmune a antígenos nucleares y la

consiguiente formación de autoanticuerpos. De esta manera, se alteran los mecanismos que normalmente previenen la exposición de

material nuclear al sistema inmune y, por tanto, se activan procesos de reconocimiento antigénico, de la misma manera que ocurre tras

las infecciones virales o las vacunaciones. Sin embargo, en el caso de LES esta respuesta es anormal dado que se mantiene una

inmunización permanente frente a antígenos propios. Se han descrito varios mecanismos genéticos y ambientales que juegan un papel

importante en su aparición y desarrollo [2] [17].

FACTORES GENÉTICOS, HORMONALES Y AMBIENTALES.

Existen varias alteraciones genéticas, que varían de unos pacientes a otros [2] [18] [19]. Es hasta 10 veces más frecuente en familiares

de pacientes con LES que en la población general. Se ha demostrado una asociación con genes del complejo mayor de

histocompatibilidad, particularmente HLA-A1, B8, DR2 y DR3, tanto en raza blanca como negra [20] [21]. También se asocia con

enfermedades hereditarias por deficiencia de complemento: C1q y C4. Los factores genéticos son importantes pero no suficientes,

como lo demuestra la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos (25%), muy superior a la tasa encontrada en dicigotos (2%) [22].

Varios estudios genómicos han identificado hasta 17 locus asociados con un incremento del riesgo de desarrollar LES que incluyen

genes asociados a células B, receptores Toll-like y con la función de los neutrófilos [23]. También se han identificado mutaciones

implicadas en el aclaramiento de complejos inmunes [24] [25]. En todos los casos el denominador común es la combinación de varias

alteraciones genéticas que predispone a la falta de tolerancia a antígenos propios nucleares [17].

La susceptibilidad genética necesita de factores epigenéticos o ambientales para el desarrollo de la enfermedad y sus complicaciones.

La radiación ultravioleta es el factor ambiental más importante ligado a la aparición de LES, por medio de la destrucción masiva de

queratinocitos y liberación de material nuclear, que actúan como autoantígenos. También se han encontrado factores hormonales o

ligados al cromosoma X, teniendo en cuenta la elevada prevalencia en mujeres, el mayor riesgo de desarrollar LES durante el embarazo

y su aparición en mujeres que reciben tratamiento con estrógenos conjugados y progesterona [26]. Determinados fármacos, como

procainamida, hidralazina y quinidina, que afectan al DNA, pueden inducir una variante de LES o síndrome lupus-like. Finalmente, las

infecciones pueden precipitar la aparición de LES al estimular clones linfocitarios auto reactivos asociados a la respuesta inmune, como

en el caso de la infección por el virus de Epstein-Barr, entre otros [22].

AUTOINMUNIDAD.
El trastorno principal es la formación de complejos inmunes que se depositan en varios órganos. Por varios mecanismos se ha descrito

que estos inmunocomplejos no se aclaran de la circulación sanguínea lo que favorece su depósito tisular [27]. Los pacientes con LES

presentan una gran variedad de anticuerpos procedentes de células B [28], la gran mayoría frente a ácidos nucleicos y proteínas

nucleares, que se comportan como antígenos. El origen de estos antígenos son restos celulares que proceden de células apoptoicas que

no han sido eliminados de forma adecuada. De esta manera, las partículas procedentes de los núcleos celulares endógenos provocan
una respuesta anómala con aumento de la supervivencia de células dendríticas presentadoras de antígenos así como activación

linfocitaria y proliferación de células T, B y plasmáticas, lo que conlleva una respuesta policlonal autoinmune, posiblemente modulada

además por factores genéticos y hormonales [2] [29]. Las células T promueven la diferenciación de las células B, así como su

maduración y proliferación [30]. Los Ac anti-DNA de doble cadena (anti-DNA nativo) son muy específicos de LES, se encuentran en el

70-80% de los pacientes y solo en el 0.5% de personas sanas o con otras enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide. Sus

niveles reflejan actividad de la enfermedad, pueden estar presentes antes de tener clínica y son muy característicos de afectación

renal. Otros Ac como los Ac anti-Ro y anti-La se asocian en gestantes con un mayor riesgo de bloqueo cardiaco en el feto. Los Ac anti-

Sm (polipéptidos nucleares) son muy específicos de NL, pero son poco frecuentes (10-30%). Los Ac anti-fosfolípido (anticoagulante

lúpico y anticardiolipina) se encuentran en el 20-30% de los pacientes, se asocian con mayor prevalencia de trombos capilares, lesiones

necrotizantes y microangiopatía trombótica. Los anticuerpos antinucleares (ANA) aparecen hasta el 99% de los pacientes pero no son

específicos de LES [22] [31].

MECANISMOS PATOGÉNICOS DE LA NL.

El estudio del daño glomerular en el LES es un tema de gran actualidad y motivo de numerosas investigaciones que van aclarando sus

mecanismos y formas de tratamiento. Así, en 2016, según la consulta en PubMed (NML), se publicaron al menos 280 artículos referente

al término “lupus nephritis”.

La NL se produce tras el depósito de complejos inmunes, bien formados localmente (in situ) o depositados desde la circulación

sanguínea, ocasionando una glomerulonefritis [32]. Estos inmunocomplejos contienen varios antígenos, como DNA, histonas y restos de

núcleos celulares, así como componentes de la membrana basal glomerular. Inicialmente se localizan en el espacio subendotelial y

mesangial y posteriormente en el área subepitelial de la membrana basal glomerular, con la consiguiente activación del complemento

que ocasiona procesos de inflamación, necrosis y fibrosis irreversible [10] [33]. La localización y acumulación de los complejos inmunes

definen las diferentes clases de glomerulonefritis [33]. Las histonas tienen alta afinidad por la membrana basal glomerular y podrían

facilitar el depósito de complejos inmunes. Una vez depositados activan al sistema del complemento, generando factores

quimiotácticos que favorecen el acúmulo de leucocitos y células mononucleares. Estas células fagocitan los inmunocomplejos y

secretan mediadores (como citocinas, enzimas proteolíticas y factores procoagulantes) que perpetúan la inflamación, el daño

endotelial, podocitario y el incremento de síntesis de la matriz extracelular con la aparición de hipercelularidad glomerular,

modificaciones endoteliales, síntesis de matriz extracelular y finalmente aparición de proteinuria, hematuria y disminución de la

filtración glomerular [1] [31].

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
El LES puede afectar prácticamente a cualquier órgano y su curso clínico se caracteriza por episodios de enfermedad alternando con los

de remisión, bien espontánea o tras tratamiento.

Los pacientes con LES con frecuencia presentan molestias inespecíficas, malestar general, fiebre, astenia y anorexia. La afectación de

piel y mucosas puede cursar con alopecia, úlceras bucales o nasales, fotosensibilidad, fenómeno de Raynaud y el clásico eritema facial

en alas de mariposa. La denominada “livedo reticularis” aparece hasta en el 15% de los casos y puede estar asociado con la presencia

de Ac anti fosfolípido. Puede aparecer afectación articular con artralgias y artritis no deformante. La serositis, en forma de pleuritis o
pericarditis, puede afectar hasta el 40% de los pacientes. Las alteraciones hematológicas incluyen anemia por eritropoyesis deficiente,

hemólisis autoinmune y sangrado, así como trombocitopenia y leucopenia. La esplenomegalia y adenopatías están presentes en

aproximadamente un 25% de los pacientes. Los síntomas neuropsiquiátricos incluyen cefalea, parálisis, coma y psicosis. La hipertensión

pulmonar puede desarrollarse de forma silente debido a múltiples embolias pulmonares o coagulación intravascular en asociación con

Ac antifosfolípido. Se puede producir endocarditis de Libman-Sacks y prolapso de la válvula mitral, detectados por los hallazgos clínicos

o por ecocardiografía. Las complicaciones trombóticas y los abortos espontáneos se suelen asociar con la presencia de Ac

antifosfolípido [34].

La NL se manifiesta por proteinuria, sedimento urinario activo con microhematuria, hematíes dismórficos y cilindros hemáticos e

hipertensión arterial (Tabla 6). En muchos casos existe un daño grave con desarrollo de síndrome nefrótico y disminución del filtrado

glomerular. Los hallazgos clínicos suelen relacionarse bien con los hallazgos histológicos glomerulares, que se detallan en otro apartado

[13]. También hay que tener en cuenta que en ocasiones, las lesiones renales en el LES no son exclusivamente glomerulares. Así, se

han descrito alteraciones derivadas de microangiopatía trombótica en los casos de síndrome antifosfolípido secundario. También puede

aparecer nefropatía diabética (en ocasiones inducida por esteroides) o enfermedad vascular por la acumulación de factores de riesgo

cardiovasculares. Además, la administración previa de AINES puede ocasionar nefritis intersticial aguda o crónica. En raras ocasiones se

puede encontrar acidosis tubular tipo 1 o 4 [17] [35].

ANATOMÍA PATOLÓGICA.
Ante la sospecha de NL, es obligado realizar biopsia renal, a menos que existan contraindicaciones mayores [36], dado que sus

resultados son muy importantes para confirmar el diagnóstico, planificar el tratamiento y establecer su pronóstico [37] [38]. La NL se

debe clasificar según los resultados de la biopsia renal [37] [39] [40] [41] [42]. Los datos clínicos y analíticos habituales no son capaces

de predecir el pronóstico ni ayudar a establecer un tratamiento. Por tanto, los datos histológicos son claves para el manejo de los

pacientes con NL y la biopsia renal es obligada en los pacientes con LES con signos de afectación renal, como aumento de creatinina,

disminución inexplicada de filtrado glomerular, proteinuria superior a 0.5 g/día, hematuria y sedimento activo [43] . La clasificación

vigente es la realizada conjuntamente en 2003 por la International Society of Nephrology (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) [44]

cuyo objetivo principal es la orientación en cuanto a pronóstico y tratamiento, ya que las distintas clases tienen evolución y respuesta al

tratamiento diferentes. En esta clasificación se diferencian 6 Clases según datos del estudio con microscopio óptico,

inmunofluorescencia y microscopio electrónico. Esta clasificación ha demostrado una buena reproductibilidad entre varios observadores

y suele haber una buena correlación entre los datos clínicos e histológicos (Tabla 7) [13]. Las (Figura 1) (Figura 2) y (Figura 3) son

ejemplos típicos de las Clases III y IV. No obstante, esta clasificación ha recibido algunas críticas dado que se basa en datos

histopatológicos y no hace mención a otras lesiones que reflejan ciertos mecanismos patogénicos. Así, en la nueva revisión que se está

llevando a cabo se recomienda que se incluyan la presencia de semilunas, lesiones podocitarias, vasculares (vasculitis, ateroesclerosis,

microangiopatía trombótica) y afectación tubulointersticial [38]. De forma complementaria hay que indicar los grados de actividad y

cronicidad (Tabla 8). En la (Figura 4) (Figura 5) (Figura 6) (Figura 7) (Figura 8) se muestran imágenes típicas de NL activa. No obstante

la interpretación de los resultados de la biopsia renal en estos pacientes puede variar de forma considerable entre diferentes patólogos,

como se ha señalado recientemente [45]. También hay que resaltar que las lesiones renales en la NL no son estáticas y puede haber

transiciones entre las distintas clases, bien de forma espontánea o tras el tratamiento; por otro lado, puede haber un cierto
solapamiento entre ellas en cualquier momento de la evolución. Las indicaciones de una segunda biopsia son más debatidas, pero

aporta información importante ante la presencia de recidiva, aumento inexplicado de los parámetros urinarios y evaluación de las

lesiones activas o crónicas [37]. En cualquier caso, está indicada si los resultados de las biopsias de control contienen información que

puede cambiar la estrategia de tratamiento o de pronóstico [37] [46] [47].

EVOLUCIÓN Supervivencia vital.

Los pacientes con LES presentan un mayor riesgo de complicaciones que la población general y se ha descrito una mortalidad del 10%

al cabo de 20 años de evolución. Esto es debido a múltiples factores que incluyen aumento de la susceptibilidad a infecciones [48],

arteriosclerosis acelerada, tumores, así como daño en órganos diana debido a fallo del tratamiento o sus complicaciones [49]. No

obstante, la supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado en las últimas 3-4 décadas [50], lo cual es atribuido a un diagnóstico y

tratamiento precoz, un uso más adecuados de los corticoides, la aparición de nuevas modalidades de tratamiento y el mejor

tratamiento de las infecciones [49]. La afectación renal (NL) es el predictor más importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes

con LES y es mas grave en pacientes Afroamericanos y Sudamericanos [51] [52].

Supervivencia renal.
A pesar de los avances en el tratamiento inmunosupresor, la insuficiencia renal crónica continúa siendo un problema no resuelto del

todo. Aproximadamente el 5-20% de los pacientes con NL evolucionan hacia la insuficiencia renal crónica [52] [53]. Dado que la

mayoría de los pacientes debutan en edades jóvenes o relativamente jóvenes es muy importante disponer de estrategias que eviten o

retrasen el desarrollo de insuficiencia renal crónica [17] [37].

Los factores de riesgo mas importantes para el desarrollo de insuficiencia renal crónica son: i) retraso en el diagnóstico, ii) factores

demográficos (edad, género), étnicos (raza negra, pacientes sudamericanos) y clínicos (presencia de hipertensión, intensidad de

proteinuria, disminución de filtrado glomerular), iii) presencia en la biopsia de necrosis fibrinoide, semilunas y fibrosis intersticial con

atrofia tubular, iv) fracaso para alcanzar remisión, v) aparición de recidivas, y vi) clase histológica [54] [55] [56] [57].

TRATAMIENTO.
El LES no tienen curación y no disponemos de una etiología que permita su control en todos los aspectos. No obstante, se ha avanzado

mucho en la incorporación de varios esquemas de tratamiento, basados en bloquear la respuesta autoinmune que conlleva las lesiones

de varios órganos. Lógicamente, el tratamiento se ha de enfocar de forma individualizada y considerando las lesiones en diferentes

órganos, pero a continuación nos centramos en los tratamiento de la afectación renal.

Los objetivos del tratamiento de la NL son: i) preservar la función renal a corto y a largo plazo (remisión completa o parcial), ii) prevenir

recidivas, iii) disminuir efectos secundarios, iv) mejorar la calidad de vida, y v) alargar la supervivencia de los pacientes y de la función

renal.

El tratamiento de la NL ha cambiado de forma considerable desde los esquemas propuestos en los años 70 y 80 que se basaban en la

administración de ciclofosfamida y esteroides [58]. Aunque estos tratamientos han demostrado con claridad un menor riesgo de

progresión hacia la insuficiencia renal, tienen varios efectos secundarios de considerable importancia (infecciones, infertilidad,

neoplasias, entre los mas importantes). Por este motivo, desde el año 2000 se han llevado a cabo varios ensayos clínicos controlados
que han cambiado las estrategias a seguir de cara a mejorar el pronóstico y disminuir los efectos secundarios [59] [60]. Así, en el año

2012 se publicaron cuatro Guías Clínicas, elaboradas por: American College of Rheumatology (ACR) [61], Kidney Disease: Improving

Global Outcome (KDIGO) [62], Joint European League Against Rheumatism and European Dialysis and Transplant Association

(EULAR/ERA-EDTA) [41], y las Sociedades Españolas de Nefrología y Medicina Interna [63]. Recientemente se ha publicado otra Guía

muy completa, elaborada en España para el manejo global del paciente con LES, que cuenta con varios especialistas y ofrece unas

recomendaciones basadas en la evidencia científica y en las opiniones consensuadas de expertos [64] [65] [66]. En todas estas Guías

clínicas hay cierta coincidencia respecto a la actitud a seguir ante una NL, que se indican mas adelante. En todas ellas se comprueba la

necesidad de un abordaje multidisciplinar para lograr sus objetivos [10] [67] [68].

Tratamiento inmunosupresor.
El tratamiento inmunosupresor se programa acorde con los resultados de la Clase histológica, según la clasificación ISN/RPS [44] [69],

dado que la biopsia renal es obligada ante la sospecha fundada de NL [41] [61] [62] [63] [67] [70] [71].

Clase I (mesangial–cambios mínimos). No requiere tratamiento inmunosupresor y sólo se tratan las manifestaciones extrarrenales [72].

Clase II (proliferativa mesangial). Si la proteinuria es < 1g/día se deben tratar las manifestaciones extrarrenales y utilizar tratamientos

antiproteinúricos. Cuando la proteinuria es > 1g/día a pesar de utilizar bloqueantes del sistema renina-angiotensina se recomienda usar

dosis bajas de prednisona o asociada a micofenolato mofetilo o azatioprina. En caso de podocitopatía, se debe tratar como un síndrome

nefrótico idiopático [72].

Clases III (focal) y IV (difusa). Estas Clases tienen peor pronóstico y su tratamiento es similar en ambas, puesto que pueden existir

transformaciones en un corto periodo de tiempo. El tratamiento se divide en 2 periodos: i) fase inicial o de inducción, y ii) fase de

mantenimiento [69] [73] [74].

El tratamiento de inducción consiste en dosis elevadas de inmunosupresores en un periodo corto de tiempo (6-12 meses), mientras que

el tratamiento de mantenimiento utiliza menos dosis pero durante un periodo de tiempo más prolongado (2-3 años). Los fármacos más

utilizados en la actualidad se resumen en la (Tabla 9).

El tratamiento de inducción se basa en esteroides asociados a inmunosupresores. En las formas agudas, se recomienda empezar por 3

pulsos i.v. de 6-metil-prednisolona de 500-1000 mg, en 3 días consecutivos, seguidos de prednisona oral a dosis de 1 mg/Kg/día

(máximo de 80 mg/día) durante 4 semanas, para reducir posteriormente de forma paulatina. Para evitar los efectos secundarios

algunos autores han encontrado resultados satisfactorios con menos dosis de prednisona, combinada con pulsos iv de

metilprednisolona a dosis bajas [32] [75]. Hay varios inmunosupresores para añadir a los esteroides, pero la elección se hace entre 2

de ellos: micofenolato o ciclofosfamida [68]. En las Guías Clínicas indicadas [41] [61] [62] [63] [64] y en ciertos meta análisis [76], se

deduce que el micofenolato es, en la mayoría de las ocasiones, el fármaco de elección por su eficacia y perfil de seguridad. Está

especialmente indicado cuando se quiere preservar la fertilidad o en pacientes de raza negra y de origen sudamericano. Las dosis

máximas son 3 gr/día, pero en nuestro medio de 2 gr/día son suficientes [77] [78]. La ciclofosfamida ha pasado a un segundo término

aunque tiene algunas indicaciones: pacientes con poca adherencia a la medicación oral, deterioro agudo o subagudo de función renal,

elevado porcentaje de semilunas en la biopsia renal y/o necrosis fibrinoide. Hay 3 formas de tratamiento basadas en la administración
de ciclofosfamida: i) esquema diseñado por el National Institute of Health “NIH”, ii) protocolo del “Euro-Lupus”, y iii) vía oral. En el

esquema diseñado por el NIH se usan esteroides y ciclofosfamida (0.5-1 gr/m2 i.v. mensual durante 6 meses), seguido de ciclofosfamida

trimestral o azatioprina hasta completar 2 años. El esquema desarrollado por el grupo Euro-Lupus se basa en la administración de

ciclofosfamida a menos dosis (500 mg i.v. cada 2 semanas durante 3 meses, en total 6 dosis), seguido de azatioprina (2 mg/Kg/día)

durante la fase de mantenimiento. Este esquema ha demostrado ser eficaz en pacientes europeos de raza blanca y con función renal

preservada. No obstante, su papel en formas graves o con otros antecedentes étnicos no está del todo demostrado [9] [79]. El uso de

ciclofosfamida oral (1-1.5 mg/Kg/día) se ha demostrado eficaz pero apenas se usa por los efectos adversos [37] [68] [72] [80].

El tratamiento de mantenimiento tras la fase inicial o de inducción consiste en el uso de prednisona oral (5-10 mg/día) asociado bien a

micofenolato a dosis más bajas que la utilizada en el periodo inicial (1-1.5 g/día) o azatioprina (1.5-2.5 mg/kg/día) [81] [82] . Aunque el

fármaco tradicional ha sido la azatioprina, la realización de varios ensayos clínicos han demostrado nuevamente la superioridad de

micofenolato [71] [76] [83] [84]. El micofenolato sódico con recubierta entérica es una alternativa válida al micofenolato mofetilo

cuando este no se tolera por síntomas digestivos. En la (Figura 9) se indica el algoritmo de tratamiento de las NL proliferativas, que

resume los mas recomendados en la actualidad [32] [37] [68] [72] [80] [85].

Clase V (membranosa lúpica). En la NL membranosa sin cambios proliferativos (formas puras), hay dos opciones: i) si la proteinuria

es nefrótica, se debe tratar con prednisona y un inmunosupresor: micofenolato, ciclofosfamida, azatioprina o anticalcineurínicos y ii) si

la proteinuria no es nefrótica y la función renal es normal, se deben intensificar fármacos antiproteinúricos [72].

Clase VI (esclerosis avanzada). Solo deben recibir tratamiento inmunosupresor de acuerdo con las manifestaciones extrarrenales y

preparar al paciente para iniciar diálisis o recibir trasplante renal.

Formas resistentes y recidivantes.

Para considerar que los tratamientos empleados no han logrado ningún tipo de respuesta (parcial o completa) se debe esperar al

menos 6 meses. En los pacientes con NL resistentes a micofenolato y esteroides se recomienda cambiar a ciclofosfamida y esteroides,

según los esquemas indicados anteriormente. A la inversa, cuando hay resistencia a ciclofosfamida y esteroides, se recomienda

cambiar al esquema basado en micofenolato y esteroides [86]. La recidiva de NL que aparece tras alcanzar remisión se debe tratar con

el esquema inicialmente empleado. Si la recidiva aparece en pacientes que habían recibido esteroides y ciclofosfamida como inducción

y reciben azatioprina como mantenimiento, se recomienda suspender esta última e iniciar micofenolato. Si la recidiva aparece bajo

tratamiento con micofenolato, se sugiere utilizar ciclofosfamida i.v. o iniciar nuevos tratamientos, que se indican a continuación . En los

casos en los que no se tolere micofenolato ni azatioprina, se recomienda utilizar anticalcineurínicos si la función renal está preservada.

Nuevos tratamientos.
Los tratamientos considerados en la actualidad como estándares, basados en esteroides, micofenolato y ciclofosfamida, no consiguen

remisiones en todos los casos y suelen fracasar en alrededor del 20% de los pacientes. Esto significa que hay que buscar nuevas

estrategias que se basen en una inmunosupresión mas específica y a ser posible de forma personalizada en cada uno de los pacientes.

Afortunadamente, la investigación de nuevos fármacos y su combinación con otros mas tradicionales es un campo en plena ebullición y

cabe esperar que en los próximos años se incorporen a la práctica clínica para mejorar resultados, tratar formas refractarias así como
minimizar sus efectos secundarios [17] [32] [58] [69] [74] [80] [87].

Entre los nuevos esquemas de tratamiento (Tabla 10) hay varios que merecen atención y que se han incorporado en mayor o menor

grado en la práctica clínica: i) depleción de células B, ii) anticalcineurínicos en triple combinación, iii) inhibidores de las proteasomas, iv)

inhibidores del complemento y v) tratamientos anti-citocinas.

Entre los tratamientos anti-células B destaca el uso de rituximab, que es un anticuerpo monoclonal anti CD20. En varios estudios

observacionales, se han descrito remisiones renales en alrededor de un 80% de los pacientes (40% completas y 40% parciales).

También se han llevado a cabo 2 ensayos clínicos controlados. El primero de ellos, EXPLORER [88] evaluó la eficacia de rituximab frente

a placebo sin encontrar diferencias en los resultados ni en los objetivos planteados, si bien se apreció una mayor respuesta en la

población Afroamericana e Hispana. Por otro lado, el ensayo LUNAR [89], que compara la eficacia de esteroides, micofenolato y placebo

frente a esteroides, micofenolato y rituximab en la NL de forma específica, demostró que la evolución al cabo de un año fue similar en

ambos grupos, aunque había mas respuestas renales y mayor reducción de Ac anti-DNA, así como aumento de complemento en el

grupo tratado con rituximab. En ambos ensayos, los resultados no favorables claramente al uso de rituximab pueden ser debidos a su

diseño más que a la falta de eficacia del fármaco y, en la actualidad se recomienda su uso en casos refractarios a tratamientos

estándares o bien cuando no se pueden utilizar esteroides a las dosis habituales [90] [91]. En la actualidad, hay varios ensayos clínicos

controlados en marcha (RITUXILUP, CALIBRATE, RING, entre otros) que pretenden evaluar la eficacia de rituximab en la NL y

posiblemente demuestren que su uso en combinación con otros inmunosupresores (micofenolato) y asociado a dosis mínimas de

esteroides puede ser una opción válida en determinados pacientes [10] [17] [32] [37] [80] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97]. También se

ha estudiado el papel de belimumab (Ac monoclonal anti-BAAF o B-cell activating factor) en la evolución de los pacientes con LES.

Aunque los pacientes incluidos en los ensayos BLISS-52 y BLISS-76 no tenían afectación renal grave ni datos de actividad, en un análisis

post-hoc se ha comprobado una mayor reducción de la proteinuria y de los episodios de recaídas [98]. Finalmente, en una revisión

sistemática y en una comunicación se ha encontrado que belimumab puede ser eficaz para mantener una respuesta renal mantenida,

posiblemente tras utilizar rituximab [99] [100]. Los datos respecto al uso de epratuzumab (anti-CD22), ocrelizumab y otros son, de

momento, desconocidos.

El uso de varios fármacos en triple combinación, como ocurre con la inmunosupresión de los pacientes trasplantados, es una opción

válida en pacientes con NL. Hay varios trabajos, la mayoría realizados en pacientes chinos, que demuestran la eficacia y seguridad de

esta triple combinación (esteroides, micofenolato y ciclosporina o tacrolimus) como tratamiento eficaz tanto en la fase de inducción

como de mantenimiento [71] [101] [102] [103].

El uso de los inhibidores de las proteasomas, entre los que destaca el bortezomib, se justifica por el hecho de que los tratamientos

anteriormente indicados no destruyen las células plasmáticas de vida larga. Por tanto, la inhibición de la síntesis de anticuerpos se

plantea como una excelente diana en el tratamiento de la NL. Así, se ha descrito una reducción de la proteinuria, niveles de anti-DNA,

disminución del recuento de células plasmáticas y de la actividad de interferón tipo 1 en una serie de pacientes con NL tratados con

bortezomib [104]. Esta línea de tratamiento necesita ser confirmada pero puede ser una opción en determinados pacientes.

Dado que la activación del complemento juega un papel clave en el daño renal en los pacientes con LES, el bloqueo de los componentes

terminales (C5b-9) se presenta como una opción justificada desde un punto de vista patogénico [33]. En los casos de LES y
microangiopatía trombótica, el eculizumab (Ac monoclonal anti C5) se ha demostrado eficaz, así como en casos de NL refractarios a

tratamientos estándares [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111].

También se ha abierto un campo prometedor en la investigación del bloqueo de las citocinas como mediadores del daño renal en la NL

[80] [112]. La inhibición de la vía del inductor de la apoptosis TNF-like y su receptor es atractiva para disminuir la inflamación y el daño

renal, por lo que se han puesto en marcha algunos estudios con Ac monoclonales anti-Tweak [74]. Aunque el papel de las células B es

clave en la patogenia de la NL, las células T también contribuyen al daño renal, por lo que se han diseñado varias estrategias

destinadas a combatir las moléculas expresadas en las células T o moléculas que modulan su actividad, con la intención de restaurar

sus funciones a un estado normal [30].

Tratamiento general y no inmunológico.

El tratamiento de los pacientes con NL debe contemplar algunas medidas generales que contribuyen a mejorar la calidad y cantidad de

vida de estos pacientes [64]. Recientemente se han publicado en las Guías Británicas para el manejo de los pacientes con LES donde se

indican recomendaciones basadas en la evidencia acerca de los criterios diagnósticos, procedimientos de evaluación de actividad y de

diagnóstico así como los tratamientos en las formas leves, moderadas y graves [6]; no obstante no se analiza la afectación renal dado

que los autores acuerdan como aceptables las recomendaciones publicadas previamente [41].

Estilo de vida.

Es recomendable una dieta saludable, mediterránea, para evitar el sobrepeso y la obesidad, dado el aumento del riesgo cardiovascular

en los pacientes con NL [113]. El consumo de tabaco está totalmente contraindicado y se debe evitar el sedentarismo y realizar

ejercicio físico de forma regular. En ocasiones es necesario cierto apoyo psicológico [87].

Antimaláricos.

El uso de hidroxicloroquina se asocia a mejor evolución de la enfermedad renal y disminución de las recaídas, además de tener otros

efectos beneficiosos como la protección frente a eventos trombóticos o la posibilidad de disminuir dosis de esteroides. Por tanto, se

recomienda que todos los pacientes con NL deben recibir tratamiento con hidroxicloroquina, con vigilancia oftalmológica anual para

evitar maculopatía [114] [115] .

Bloqueantes del sistema renina-angiotensina (IECA, ARAII o ambos).

Los inhibidores del enzima de conversión y los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II se deben emplear en los pacientes

con NL cuando la proteinuria es superior a 0.5 g/día y/o la presión arterial es > 130/80 mmHg. En cualquier caso, la presión arterial

debe ser vigilada y controlada bien con estos fármacos u otros.

Hipolipemiantes y aspirina.

Los pacientes con LES tienen riesgo elevado de enfermedad vascular [116]. En caso de hiperlipemia, se deben utilizar estatinas para

que los niveles de LDL-colesterol sean ≤ 100 mg/dL [10]. Posiblemente, la administración de aspirina puede ayudar en la prevención

primaria de las complicaciones cardiovasculares de los pacientes con LES [115].

Enfermedad ósea.
Para evitar la osteopenia por esteroides, es recomendable el uso de vitamina D, calcio y bifosfonatos.

Vacunaciones.

Se deben utilizar aquellas que no contengan gérmenes vivos [87].

SITUACIONES ESPECIALES Infancia.

La NL en niños suele ser más grave que la aparecida en adultos, pero el esquema de diagnóstico, tratamiento y monitorización es

similar [117] [118], ajustando dosis según peso, talla y filtrado glomerular así como poner énfasis en el apoyo familiar y en la

adherencia a la medicación [10] [72]. En ciertas áreas geográficas (Japón) se ha utilizado mizoribina (inhibidor selectivo de la enzima

inosín monofosfato sintetasa y guanosín monofosfato sintetasa) con buenos resultados [85].

Síndrome antifosfolípido.

Los pacientes con síndrome antifosfolípido deben ser tratados con anticoagulación oral e hidroxicloroquina. En caso de presentar

púrpura trombótica trombocitopénica, la plasmaféresis es obligada y se han descrito buenos resultados con eculizumab [33] [110]

[119]. La anticoagulación está indicada si la albúmina sérica es < 2g/dL.

Gestación y lactancia.

La gestación en principio no está contraindicada en las pacientes con NL si la función renal es normal y no hay actividad inmunológica

antes de la concepción, al menos 6 meses [69] [120]. Durante la gestación se pueden recibir hidroxicloroquina, esteroides, azatioprina

y anticalcineurínicos, mientras que están contraindicados micofenolato, ciclofosfamida, rituximab, anticoagulantes orales y bloqueantes

del sistema renina-angiotensina. El uso de aspirina a dosis bajas (100 mg/día) reduce el riesgo de pre-eclampsia. La gestación se debe

controlar por un equipo multidisciplinar que incluya obstetras, nefrólogos, reumatólogos y hematólogos [121]. Durante la lactancia, no

se debe administrar ciclofosfamida ni micofenolato, pero se admite la toma de hidroxicloroquina, prednisona a dosis bajas y azatioprina

[87].

Protección ovárica. Con análogos de GnRH si la dosis acumulada de ciclofosfamida es >10g [69].

Diálisis y trasplante.

La hemodiálisis o la diálisis peritoneal son buenos procedimientos para tratamiento sustitutivo de los pacientes con NL, si bien hay una

mayor incidencia de trombosis de accesos vasculares y de infecciones. Los resultados del trasplante renal son, en general, aceptables y

no están en absoluto contraindicados [122].

MONITORIZACIÓN.
Los pacientes con NL deben ser evaluados periódicamente de forma indefinida con el fin de controlar la afectación renal o evitar su

recaída [41] [63].

Finalmente, hay que destacar que la NL es un campo de la nefrología en continuo desarrollo dado que es un desafío para investigadores

básicos y clínicos [69]. A pesar del desconocimiento de su etiología y de muchos de sus mecanismos moleculares, se han planteado

nuevas estrategias que pueden mejorar el pronóstico, basada en la combinación de varios fármacos y el desarrollo de herramientas que
permitan un tratamiento personalizado [74] [112] [123] [124] [125].