Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
artículo original
Jeannie Hou, MD, Richard J. Lee, MD, Keith T. Flaherty, MD, y Grant A.
McArthur, MB, BS, Ph.D., por el ala-3 Grupo de Estudio *
Abstracto
Fondo
Fase 1 y 2 de ensayos clínicos de la BRAF inhibidor de quinasa vemurafenib (PLX4032) han mostrado tasas afiliaciones de los autores están listados en el
de respuesta de más de 50% en pacientes con melanoma metastásico con la mutación BRAF V600E. Apéndice. solicitudes de reimpresión al Dr. Chapman
en el Departamento de Medicina de la Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue,
Nueva York, NY
métodos 10065, o al chapmanp@mskcc.org.
Hemos llevado a cabo una fase 3 aleatorizado ensayo clínico que compara vemurafenib con dacarbazina en 675
Dres. Flaherty y McArthur contribuyeron igualmente a
pacientes no tratados previamente con melanoma metastásico con la mutación BRAF V600E. Los pacientes fueron
este artículo.
asignados aleatoriamente para recibir rafenib vemu- (960 mg por vía oral dos veces al día) o dacarbazina (1000 mg por
metro cuadrado de área de superficie corporal por vía intravenosa cada 3 semanas). coprimarios puntos finales fueron las * Los miembros de la BRAF inhibidor en Melanoma 3 grupo
de estudio (BORDE-3) se enumeran en el anexo
tasas de supervivencia global y libre de progresión. Los puntos finales secundarios incluyen la tasa de respuesta, duración
complementario en NEJM.org.
de la respuesta, y la seguridad. Un análisis final fue planeada después de 196 muertes y un análisis intermedio después
de 98 muertes. En este artículo (10.1056 / NEJMoa1103782) se publicó el
5 de junio de 2011 y actualizado el 13 de marzo de 2012,
en NEJM.org.
resultados
N Engl J Med 2011; 364: 2507-16.
A los 6 meses, la supervivencia global fue del 84% (95% intervalo de confianza [IC], de 78 a 89) en el grupo de Copyright © 2011 Sociedad Médica de Massachusetts.
vemurafenib y 64% (IC del 95%, 56 a 73) en el grupo de dacarbazina. En el análisis intermedio para la
supervivencia global y el análisis final para la supervivencia libre de progresión, vemurafenib se asoció con una
reducción relativa del 63% en el riesgo de muerte y de 74% en el riesgo de muerte o progresión de la enfermedad,
en comparación con dacarbazina ( P <0,001 para ambas comparaciones). Después de la revisión del análisis
intermedio por un conjunto de datos independientes y tablero de control de seguridad, de cruce de dacarbazina a
vemurafenib era ed recommend-. Las tasas de respuesta fueron del 48% para vemurafenib y 5% para
dacarbazina. eventos ad- verso comunes asociados con vemurafenib fueron artralgias, erupción cutánea, fatiga,
alopecia, toacanthoma kera- o carcinoma de células escamosas, fotosensibilidad, náuseas y diarrea;
conclusiones
Vemurafenib producido tasas de supervivencia global y libre de progresión mejoró en pacien- tes con
melanoma tratados previamente con la mutación BRAF V600E. (Financiado por Hoffmann-La Roche;
BORDE-3 número ClinicalTrials.gov, NCT01006980).
METRO
métodos
pronóstico, siendo la supervivencia media para los pacientes
diagnóstico, de- pendiendo de la subetapa. 1 En los Estados Unidos el año Todos los pacientes de nuestro estudio tenían resecable, previ- IIIC
pasado, se proyectaron 8.700 muertes por melanoma, con una tasa etapa ormente sin tratar o estadio IV melanoma que dio positivo para
estimada de la muerte de 2,6 en 100.000. 2 Las tasas de muerte por la mutación BRAF V600E en el ensayo de la polimerasa en
melanoma en Australia y Nueva Zelan- dia son ligeramente superiores cadena-reacción en tiempo real (Cobas 4800 BRAF V600 Mutation
(3,5 de cada 100.000), mientras que las tasas en Europa occidental son Test, Roche Molecular Systems). La prueba se llevó a cabo en uno
ligeramente más bajos (1,8 pulgadas de los cinco laboratorios centrales de Estados Unidos, Alemania y
Australia. En aproximadamente un tercio de los pacientes, BRAF fue
100.000). 3 secuenciado ret- rospectively por Sanger y la secuencia 454 en un
En la fase 3 estudios, dacarbazina, el único agente motherapeutic laboratorio central. Otros criterios de inclusión fueron: edad de 18
che- aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos años o más, una esperanza de vida de 3 meses o más, el estado del
para el tratamiento de melanoma estática meta-, se asoció con una Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funcional de 0
tasa de respuesta del 7 al 12% y una mediana de supervivencia global (completamente activo y capaz de llevar a cabo todo el rendimiento
de sin restric- ción) o 1 ( restringido en dad físicamente extenuante
5,6 a 7,8 meses después del inicio del trata- miento. 4-7 Aunque las activi- pero la lógica hemato- ambulatorio y capaz de llevar a cabo el
tasas de respuesta más altas se pueden conseguir con la trabajo de una luz o de la naturaleza sedentaria), y adecuada,
quimioterapia de combinación, estas combinaciones no han hepática, y la función renal. Los pacientes fueron excluidos si tenían
resultado en la mejora de las tasas de supervivencia global. un historial de cáncer dentro de los últimos 5 años (a excepción de
Recientemente, el uso de mab ipilimu-, un anticuerpo monoclonal basal- o carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma del
que bloquea cito- tóxicos antígeno asociado a linfocitos T 4 cuello uterino) o metástasis en el sistema nervioso central, UN-
(CTLA4) sobre los linfocitos, se ha asociado con im- demostró la menos dichas metástasis habían sido tratados definitivamente más
supervivencia global, en comparación con una vacuna de marea de 3 meses previamente sin progresión y ningún requisito para
PEP-, 8 y en combinación con dacarbazina se ha asociado con una continuar el tratamiento con ticoid glucocor-. No se permitió el
mejor supervivencia global que dacarbazina sola. 9 tratamiento concomitante con cualquier otra terapia contra el cáncer.
Las reducciones de dosis, tanto para vemurafenib y dacarbazina Europa Oriental 205 (61) 203 (60)
grado 1 (a dosis completa) o de grado 2 (al 75% de la dosis) o en > Límite superior del rango normal 195 (58) 196 (58)
administraron de acuerdo con las normas en cada centro de completamente activo y capaz de llevar a cabo todas las actividades predisease sin restricción; un estado
funcional ECOG de 1 indica que el paciente está restringido en la actividad física extenuante, pero es
estudio. El tratamiento se suspendió en la progresión de la
ambulatorio y capaz de llevar a cabo el trabajo de una luz o la naturaleza sedentaria, como quehaceres de la
enfermedad a menos trata- miento continuado estaba en el mejor casa o el trabajo de oficina. § La etapa M1a se caracteriza por la metástasis del tumor a la piel, tejidos
interés del paciente en el juicio del investigador y el patrocinador. subcutáneos, o ganglios linfáticos distantes, con un nivel normal de lactato deshidrogenasa; M1b por
metástasis en el pulmón, con un nivel normal de lactato deshidrogenasa; y M1c por metástasis en cualquier
otro sitio visceral o a cualquier sitio, con un nivel elevado de lactato deshidrogenasa. En la enfermedad IIIC
etapa no resecable, melanoma se ha extendido a al menos tres ganglios linfáticos, que se agrandan debido al
cáncer. ¶ El límite superior del intervalo normal varió de acuerdo con los valores de referencia en cada centro
de estudio.
evaluaciones
Al inicio del estudio, los pacientes fueron sometidos a computado la
tomografía con material de contraste o la resonancia magnética del Los eventos adversos se clasifican de acuerdo a criterios de
cerebro, el pecho, el abdomen, la pelvis y otras regiones anatómicas, terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos
como se indica clínicamente. Los pacientes también se sometieron a adversos, versión 4.0. ING Monitor-de eventos adversos continuó
exámenes físicos y dermatológicas y electrocardiografía. Los pacientes durante hasta 28 días después de la última dosis de un fármaco del
fueron examinados cada 3 semanas; evaluaciones tumorales se estudio se había ad- ministrado o hasta cualquier evento en curso
realizaron al inicio, en las semanas 6 y 12, y cada 9 semanas a partir de resuelto o estabilizado. Una tabla de datos independientes y control de
entonces. Las respuestas tumorales se determinaron por los la seguridad proporciona supervisión y eva- ated resultados
investigadores de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta provisionales para datos de eficacia.
en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1. Los electrocardiogramas se
repitieron cada dos ciclos. Los recuentos sanguíneos, análisis de iCal
biochem-, y mediciones de los niveles de lactato deshidrogenasa se estudio de Supervisión
realizaron en cada visita. El ensayo fue diseñado conjuntamente por los autores de alto nivel
acadé- mica y representantes de la patrocinadora, Hoffmann-La Roche.
Los datos fueron recogidos por
el patrocinador y analizado en colaboración con los autores los intervalos de confianza están en el nivel 95%. estadísticas descriptivas
académicos de alto nivel, que avalan la integridad y exactitud se utilizan para los eventos adversos.
de los datos y aná- ses y para el cumplimiento de este informe Este informe se basa en los datos a diciembre
al protocolo, modificada. El autor correspondiente aca- demia 30, 2010. La eficacia los análisis se realizaron en la población por
preparó un borrador inicial del hombre-uscript en colaboración intención de tratar. A fin de garantizar un seguimiento adecuado para
con el patrocinador. Todos los autores contribuyeron a los cada punto final de eficacia, los pacientes podrían ser evaluados para
proyectos posteriores y tomó la decisión de enviar el el análisis de la supervivencia, la supervivencia global libre de
manuscrito para su publicación. El protocolo y plan de análisis progresión, y confirmaron la respuesta si se habían sometido a la
estadístico están disponibles en NEJM.org. aleatorización al menos 2, 9, y 14 semanas, respectiva- mente, antes
de la fecha de corte. El análisis de seguridad se realizó en todos los
pacientes que recibieron un fármaco del estudio y que habían sido
sometidos al menos una evaluación durante el estudio.
Análisis estadístico
El punto final primario original fue la tasa de supervivencia global. El
plan estadístico fue revisado en octubre de 2010 sobre la base de la
fase 1 y 2 Cacy de seguridad y efi- resultados y previa consulta con resultados
las autoridades reguladoras mundiales. Bajo el plan revisado, las
tasas de supervivencia global y la supervivencia libre de progresión Los pacientes y los tratamientos
fueron criterios de valoración coprimarios. El análisis final se planeó Un total de 118 pacientes había muerto en el momento del análisis
después de 196 muertes, y se planeó un análisis intermedio después intermedio. La junta de datos y control de la seguridad determinó
de 50% de las muertes proyectada pro- habían ocurrido (límite que tanto la supervivencia global y criterios de valoración de
Pocock, P≤0.028 en el análisis intermedio y P≤0.0247 en el análisis supervivencia libre de progresión se habían reunido con los
final por el registro -rank prueba). De acuerdo con el plan revisado, el criterios predefinidos para la significación estadística a favor de
análisis final de la supervivencia libre de progresión se llevaría a vemurafenib. La junta recomendó que los pacientes en el grupo de
cabo en el momento del análisis intermedio de la supervivencia dacarbazina permitir cruzar a recibir vemurafenib, y el protocolo se
global. Los puntos finales secundarios incluyen la tarifa confirmada modificó en consecuencia el 14 de enero de 2011. La mediana de
respuesta, duración de la respuesta, y el tiempo hasta la respuesta. seguimiento para el análisis Terim in- era 3,8 meses para los
pacientes en el grupo de vemurafenib y 2,3 meses para los del
grupo de dacarbazina.
en Letras
supervivencia global
100
90
Vemurafenib (N = 336)
80
70
50
40
30
20
Cociente de riesgos, 0,37; 95% CI, 0,26 a 0,55; P <0,001
10
00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Meses
No. en Riesgo
licenciado
Los análisis de subgrupos de la supervivencia global de
El panel A muestra las estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia en pacientes en la población por intención de tratar. Los pacientes podrían ser evaluados para la
supervivencia global si tuvieran la aleatorización sido objeto de al menos 2 semanas antes de la fecha de corte clínico. Se evaluaron un número inadecuado de los pacientes
después de 7 meses de seguimiento en ninguno de los grupos de estudio para proporcionar estimaciones de Kaplan-Meier fiables de las curvas de supervivencia. Las líneas
verticales indican que los datos de los pacientes fueron censurados. El panel B muestra las proporciones de riesgo y los intervalos de confianza del 95% (IC) para tasas de
supervivencia global en subgrupos preespecificados de los pacientes, de acuerdo con diversas características basales. En ambos paneles, los datos se muestran para los
pacientes que no recibieron tratamiento de estudio (48 pacientes en el grupo de dacarbazina y 2 pacientes en el grupo vemurafenib) y para 1 paciente que fue asignado al grupo de
80
60
50
Vemurafenib (N = 275)
40
30
20
Dacarbazina (N = 274)
10
00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Meses
No. en Riesgo
Todos los pacientes de edad <65 años ≥65 549 0,26 (0,20 a 0,33)
grupo yr edad ≤40 años 41-54 años
55-64 años 65-74 años ≥75 años Sexo 421 0,26 (0,20-0,34)
Femenino Masculino Región de América 128 0,26 (0,15-0,45)
del Norte, Europa Occidental Australia o
enfermedad en estadio IIIC M1a M1b 185 0.22 (desde 0,15 hasta 0,34)
13 0,00 (0,00-NR)
24 0,06 (0,01-0,54)
55 0,23 (0,08-0,63)
102 0,34 (0,19-0,59)
368 0.24 (desde 0,18 hasta 0,32)
El panel A muestra las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión en pacientes en la población por intención de tratar. Los pacientes podrían ser
evaluados para la supervivencia libre de progresión si tuvieran la aleatorización sufrido al menos 9 semanas antes de la fecha de corte clínico. La mediana de supervivencia
libre de progresión fue de 5,3 meses para vemurafenib y 1,6 meses para dacarbazina. Las líneas verticales indican que los datos de los pacientes fueron censurados. El panel
B muestra las proporciones de riesgo y los intervalos de confianza del 95% (IC) para la supervivencia libre de progresión en subgrupos preespecificados de los pacientes, de
acuerdo con las características iniciales. En ambos paneles, los datos se muestran para pacientes que no recibieron tratamiento de estudio (48 pacientes en el grupo
dacarbazina y 2 pacientes en el grupo de vemurafenib) y para 1 paciente que fue asignado al grupo de dacarbazina y que recibieron vemurafenib. no denota alcanzó NR.
UN Grupo vemurafenib
250 La enfermedad en estadio
225 resecable M1A M1b M1c
200 etapa IIIc
175
Porcentaje de cambio desde el inicio en
150
125
diámetros de las lesiones diana
100
50
75
25
-25 0
-50
-75
-100
Los pacientes tratados con vemurafenib
150
125
diámetros de las lesiones diana
100
50
75
25
0
-25
-50
-75
-100
Los pacientes tratados con dacarbazina
Los datos con respecto la mejor respuesta del tumor se muestran para 209 pacientes en el grupo de vemurafenib (Panel A) y 158 pacientes en el grupo dacarbazina
(Panel B) que se registraron al menos 14 semanas antes de la fecha de corte clínico el 30 de diciembre,
2010, y que se habían sometido al menos una evaluación del tumor después del tratamiento. Cada barra representa los datos para un paciente individual. Los colores indican
la subetapa tumor para cada paciente. El porcentaje de cambio desde la línea base en la suma de los diámetros de las lesiones diana se muestra en el eje y. Los valores
negativos indican reducción del tumor.
la supervivencia media libre de progresión fue de 5,3 meses de 1,45 meses. Diez pacientes del grupo de vemurafenib fueron
apareado en el grupo de vemurafenib y de 1,6 meses en el grupo de posteriormente encontrado que tienen mutaciones de BRAF V600K; De
dacarbazina. Se observó Superior supervivencia libre de progresión estos pacientes, 4 tuvieron una res- puesta parcial (40%). En el grupo de
con vemurafenib sobre dacarbazina en todos los subgrupos que dacarbazina, un Nority mi- de los pacientes tenían una disminución
fueron ana- lisadas (Fig. 2B). detectable en el tamaño del tumor (Fig 3B.), Y sólo 12 de 220 pacientes
(5%; IC del 95%, 3 a 9) cumplido los criterios para un con- puesto firme
Un total de 439 pacientes (65%) podría ser ated eva- para la de respuesta (todas las respuestas parciales), con un tiempo medio de
respuesta tumoral sobre la base de tener aleatorización sufrido al respuesta de 2,7 meses. La dife- rencia en las tasas de respuesta
menos 14 semanas BE- plano la fecha de corte clínico de 30 de confirmados entre los dos grupos de estudio (48% vs. 5%) fue signifi-
diciembre de 2010. En el grupo de vemurafenib, la mayoría de los altamente sig- (P <0,001 por la prueba de chi-cuadrado).
pacientes tenían una disminución detectable en el tamaño del tumor
(Fig 3A.), y 106 de 219 pacientes (48%, IC 95%, 42 a 55) tenían una
respuesta objetiva confirmado (incluyendo 2 pacientes con una
respuesta completa y 104 con una respuesta parcial) , con un tiempo Eventos adversos
Grado 3 5 (1) 0
hiperqueratosis
Grado 2 17 (5) 0 Discusión
Grado 3 4 (1) 0
Diarrea En nuestro estudio, vemurafenib se asoció con una reducción relativa
Grado 2 16 (5) 4 (1) del 63% en el riesgo de muerte y de 74% en el riesgo de progresión
Grado 3 2 (<1) 1 (<1) del tumor en pacientes con, IIIC etapa resecable no tratado
Dolor de cabeza
previamente o melanoma en etapa IV con la mu- tación BRAF V600E,
Grado 2 15 (4) 5 (2)
en comparación con dacarbazina. Beneficio se observó en todos los
Grado 3 2 (<1) 0
subgrupos de pacientes que eran EXCLUYEN in- en el análisis,
vómitos
incluyendo los pacientes con enfermedad en estadio M1c o un nivel
Grado 2 9 (3) 14 (5)
elevado de lactato deshidrogenasa genase, ambos de los cuales están
Grado 3 4 (1) 3 (1)
asociados con un pronóstico particularmente pobres.
neutropenia
Grado 2 1 (<1) 4 (1)
Grado 3 0 15 (5)
Recientemente, el ipilimumab, un anticuerpo anti-CTLA4, ha
Grado 4 1 (<1) 8 (3)
demostrado mejorar la supervivencia global en pacientes con
Grado 5 0 1 (<1)
melanoma metastásico, en comparación con una vacuna peptídica,
* Se listan todas las reacciones adversas de grado 2 o superior que fueron reportados en más de un 5% de los aunque sólo había un efecto modesto sobre las tasas de respuesta y
pacientes en los grupos de estudio.
la supervivencia libre de progresión. 8 El uso de ipilimumab combinado
† Un paciente en el grupo de dacarbazina que fue tratado con vemurafenib por error se incluyó en el grupo de
vemurafenib para la evaluación de los eventos adversos. ‡ Los criterios para el diagnóstico de carcinoma de con dacarbazina también se ha asociado con im- demostró tasas de
células escamosas cutáneo fueron multados de- en el protocolo y se informaron como grado 3, de acuerdo supervivencia sobre dacarbazina solo. 9
con los criterios nacionales Terminología Cancer Institute Común para Eventos Adversos. Estos eventos
fueron evaluados por los investigadores como de grado 1 en un paciente y como grado 2 en un paciente.
En general, el 48% de los pacientes que fueron tratados con
vemurafenib se reunió los criterios para una respuesta con- puesto firme,
§ Tres pacientes con queratoacantomas que fueron evaluados por el investigador como de grado 1 se incluyen
entre los de grado 2 queratoacantomas. ¶ En un paciente, la alopecia que se anotó como de grado 3 por el aunque la mayoría de los pacientes tuvieron alguna reducción del tumor.
investigador fue re-evaluado como de grado 2, ya que los Criterios de Terminología Común para Eventos Este hallazgo fue consis- tienda de campaña con las tasas de respuesta
Adversos no incluyen la alopecia grado 3.
confirmados visto en la fase 1 extensión cohorte 15 y en una reciente
La tasa de respuesta confirmado en la cohorte zine dacarba- han indicado que la vía de MAPK se reactiva en tumores
fue del 5%, que es ligeramente menor que en los últimos 3 resistentes. 26-28
ensayos de fase. 4-7 Nuestro estudio fue un ensayo aleatorio que Aunque todavía se están investigando los mecanismos
compara vemurafenib con dacarbazina en el que se trataron sólo precisos de la reactivación, y no se han observado mutaciones
los pacientes con melanomas BRAF- mutado. Estudios recientes en BRAF gatekeeper, lo que impediría vemurafenib de BRAF
han planteado la posibilidad de que los melanomas con la vinculante.
mutación BRAF V600E son más agresiva 18,19 y menos sensibles Nuestros resultados muestran que un solo agente vemurafenib
a la quimioterapia 18,20 mejoró las tasas de respuesta y la supervivencia tanto de
progresión libre y en general pro, en comparación con dacarbazina,
de BRAF melanomas de tipo salvaje. También, 48 pacien- tes (14%) en pacientes con melanoma metastásico con la mutación BRAF
en el grupo de dacarbazina (29 de los cuales estaban disponibles V600E. Estos resultados proporcionan una base sólida para el
para la evaluación en este informe) no recibieron ningún tratamiento, desa- rrollo de futuras terapias de combinación.
más comúnmente BE- hacer que el paciente se retiró el
consentimiento (Fig. A en el anexo complementario) . Los pacientes Apoyado por Hoffmann-La Roche. El Dr. Chapman informa recibir honorarios de
que recibieron vemurafenib informaron relativamente pocos grado 3 consultoría, de pago por servir en las juntas de asesoramiento científico, y apoyo
financiero de Roche y honorarios de consultoría de GlaxoSmithKline; El Dr. Haus-
o eventos adversos peores. Aparte de carcinoma de células
niño recibido honorarios por asesoramiento de Abraxis / Celgene, astra-Zeneca,
escamosas cutáneo y mas keratoacantho-, el grado relacionada con Bayer, BioVex, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingle- heim, Eisai, GlaxoSmithKline,
el fármaco más común 3 (o peor) los efectos tóxicos fueron Merck, Novartis y Roche, conceder el apoyo de Bayer y Merck, y honorarios por
conferencias de Abraxis / Celgene, AstraZeneca, BioVex, Bristol-Myers Squibb,
erupción, artralgias, fotosensibilidad, y fatiga. En general, el 38% de
Merck, Novartis, y Roche; El Dr. Robert recibido honorarios por asesoramiento de
los pacien- tes recibir vemurafenib requiere mo- dosis ification Roche, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline y Merck y pagos de viajes de
debido a eventos adversos. Bristol-Myers Squibb; Dr. Asci- erto, sirviendo como miembro de la junta de
Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Schering-Plough, Merck y Roche y tarifas
ture LEC de Schering-Plough y Merck; Dr. Garbe recibido honorarios por
asesoramiento de Bristol-Myers Squibb, Merck, GlaxoSmithKline, y Philogen,
Entre los pacientes tratados con vemurafenib, se informó de un conceder el apoyo de Bristol-Myers Squibb, Philogen, y Swedish Orphan, y los
pagos de viajes de Bristol-Myers Squibb, Roche y Merck; El Dr. Maio, sirviendo en
18% a tener al menos un carcinoma de células squamous- de la piel
ase- tableros sory para Bristol-Myers Squibb y Pfizer y recibir honorarios por
o queratoacantoma. Estas lesiones fueron extirpados, y ninguno
conferencias de Bristol-Myers Squibb; El Dr. Hogg, recibiendo honorarios sulting
requiere modificación de la dosis de vemurafenib. Estas tasas son con- de Roche, GlaxoSmithKline y Bristol-Myers Squibb y honorarios por
ligeramente inferiores a los de la fase 1 y 2 ensayos de conferencias de Roche; El Dr. Lorigan haber recibido honorarios por con- sulting de
Roche y una beca educativa de Roche; El Dr. Lebbe, sirviendo en juntas de
vemurafenib, 15,16 probablemente debido a un seguimiento más breve
asesoramiento pagados por Roche y Bristol-Myers Squibb y recibir pagos para el
en nuestro estudio. cáncer de células MOU squa- cutánea y kera a desarrollo de presentaciones educativas y pagos de viajes de Bristol-Myers Squibb;
acantomas también se han observado en pacientes tratados con El Dr. Jouary, sirviendo en un comité asesor de Bristol-Myers Squibb y recibir
honorarios por asesoramiento de Bristol-Myers Squibb y Schering-Plough; El Dr.
sorafenib, 21,22
Schadendorf haber recibido honorarios por con- sulting de Roche, GlaxoSmithKline,
Bristol-Myers Squibb, y Merck, que sirve en las juntas asesoras de Roche,
GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb, Merck y Schering-Plough, que recibe el
otro compuesto con actividad inhibidora contra quinasas RAF. No
apoyo de subvención de Schering-Plough y Plexxikon, recibiendo honorarios por
se observó ninguna otra neoplasia secundaria en nuestros conferencias de Bristol-Myers Squibb, Merck, Schering-Plough, y Roche, y recibir el
pacientes. pago para el desarrollo de presentaciones para Bristol-Myers Squibb; El Dr. Ribas
recibido honorarios por asesoramiento de Roche / Genentech; El Dr. O'Day,
El mecanismo de la inducción de la neoplasia cutánea está
recibiendo honorarios de consultoría de Glaxo SmithKline, recibiendo honorarios de
bajo investigación, pero es especula- lated involucrar al efecto consultoría, conceder puerto SUP-, honorarios por conferencias, y el pago para el
activador de rafenib vemu- en las células preneoplásicas en las desarrollo de presentaciones educacionales de Bristol-Myers Squibb, y sirviendo
como testigo experto en una demanda privada; El Dr. Sosman, recibiendo el apoyo
que de tipo salvaje BRAF se ceba aún más por la vía de
beca de Roche, Milenio, y GlaxoSmithKline y honorarios por asesoramiento de
activación aguas arriba. Varios investigadores han demostrado Roche y del Milenio; El Dr. Kirkwood, sirviendo como miembro del consejo de
que vemurafenib y otros inhibidores de quinasas RAF pueden Morphotek y recibir honorarios sulting con- de GlaxoSmithKline y Vical, conferencia
de honorarios
potenciar la actividad de la vía MAPK en las células de tipo
salvaje BRAF. 23-25 Este hallazgo podría explicar el índice
terapéutico favorable de vemurafenib en pacientes que tienen
melanoma con la mutación BRAF V600E, pero también sugiere
Hou, siendo empleados de Genentech y tener una equidad entre est en Roche; El Dr.
Flaherty, recibiendo honorarios de consultoría de GlaxoSmithKline; y el Dr. McArthur,
recibiendo el apoyo de subvención de Pfizer. No se informó de otra LicT conf de intereses
potenciales respecto a este artículo. formularios de divulgación proporcionados por los
autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
participación
Bristol-Myers en Plexxikon;
Squibb, MerckLay señora Li y el Dr. Lee,
GlaxoSmithKline; El Dr.siendo empleados de Roche;porLaasesoramiento
señorita NelsondeyImedex;
el Dr. El Dr. Nolop, siendo un empleado de y tener una
Melbourne,
RJL); VIC,
Genentech, Australia (GAM).
San Francisco Merck,
(BN, JH);y el por Dreno
el Departamento
pago recibido
el desarrollo
de dehonorarios
Medicina, presen- taciones
Hospital Generaleducativas
de de Roche;
Massachusetts, El Dr. Eggermont
Boston (KTF); recibidode
y el Centro honorarios
Cáncer por asesoramiento
Peter MacCallum, de
Departamento
Ángeles de Medicina
y Instituto de la Uni-
de Investigación versidad
(SJO) deen
- tanto Pittsburgh Schoolel of Medicine, Pittsburgh (JMK); Plexxikon, Berkeley, CA (KN); Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ el
(J. Li,
Hospital
Health de la Universidad
Network, Toronto de Nantes,
(DH); Nantes
Universidad de (BD) - Los
tantoÁngeles;
Manchester, en Francia;
Manchester,
Departamento
el Departamento
Reino
de Medicina,
Apéndice
Unido (PL);
Escuela
de Medicina
Hospital de la de
de San Medicina,
Escuela
Andrés,David Nashville
Geffen
Burdeos
(JAS)
de
(TJ),
Universidad
Medicina
yPrincess
de Vanderbilt;
en UCLA
el Departamento de(AR), y la Clínica
Departamento
(PA), y el de Dermatología
Instituto de Tumores de la Universidad
Toscano, Flor- cia de Zurich,
(MM) - Zurich,
tanto en Suiza
Italia; el (RD); Istituto Europeo
Departamento de di Oncologia,
Oncología Médica, Milán (AT);
Hospital Hospital
Royal Marsden, Margaret
Londres (J. y laDermatología,
Universidad
Larkin); el
de Dermatologie,
(AH), Hospital Hospital Saint Louis (CL) - tanto en París; el Instituto
de de Cáncer Tübingen
de Holanda, Ámsterdam
- todos en(JBH); Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale,el Nápoles
afiliaciones de Universitario de los
los autores son Essen, Essen
siguientes: (DS), y la Universidad
el Departamento Tübingen,
de Medicina (CG)
de la Memorial Sloan-Kettering Alemania;
Cancer Instituto
Center, Gustave
Nueva Roussy
York (PBC); (CR, AMAS)
Universidad dey Kiel,
Servicio
Kiel
referencias
1. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. frente a DTIC solo como tratamiento de primera línea en noma la invasión de células por la regulación negativa de la
versión final de 2009 AJCC melano- ma etapas y la pacientes con melanoma no resecable en estadio III o IV. J PDE5A fosfodiesterasa específica de GMPc. Cancer Cell 2011;
clasificación. J Clin Oncol 2009; 27: 6199-206. Clin Oncol 2011; 29: Suppl: LBA5. abstracto. 19: 45-57.
20. Kumar R, Angelini S, Czene K, et al. mutaciones
2. Jemal A, R Siegel, Xu J, estadísticas Ward, E. 10. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Las mutaciones BRAF en el melanoma metastásico: una posible
Cáncer, 2010. CA Cáncer J Clin 2010; 60: 277-300. del gen BRAF en el cáncer humano. Naturaleza 2002; asociación con clínica OUT- llegado. Clin Cancer Res
[Errata, CA Cáncer J Clin 2011; 61:. 133-4] 417: 949-54. 2003; 9: 3362-8.
11. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. grupos 21. Williams VL, Cohen PR, Stewart DJ. premaligna
3. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin distintos de alteraciones genéticas en mela- noma. N Engl J Sorafenib inducida y lesiones de la piel lignant ma-.
DM. GLOBOCAN 2008, la incidencia de cáncer y mortalidad Med 2005; 353: 2135-47. Int J Dermatol 2011; 50: 396-402.
en todo el mundo: IARC CancerBase no. 10. Lyon, Francia: 12. Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al. La eficacia clínica de un
Agencia In- ternacional para la Investigación sobre el Cáncer, inhibidor de RAF necesita amplia bloqueo objetivo en 22. Kwon EJ, Kish LS, Jaworsky C. El espectro
BRAF mutante ma melano-. Naturaleza 2010; 467: 596-9. histológico de neoplasias epiteliales inducidos por
2010. (http://globocan.iarc.fr). sorafenib. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 522-7.
4. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Fase III 13. Tsai J, Lee JT, Wang W, et al. des- cubrimiento de un
aleatorizado multicéntrico de prueba del régimen de inhibidor selectivo de oncogénico B-Raf quinasa con 23. inhibidores Poulikakos pi, Zhang C, Bollag g,
Dartmouth en comparación con dacarbazina en pacientes actividad antimelanoma potente. Proc Natl Acad Sci Shokat km, Rosen N. RAF transactivan dímeros RAF
con melanoma metastásico. J Clin Oncol 1999; 17: EE.UU. 2008; 105: 3041-6. y nalling ERK sig- en las células de tipo salvaje
2745-51. BRAF. na- turaleza 2010; 464: 427-30.
5. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Estudio 14. Joseph EW, Pratilas CA, Poulikakos PI, et al. El
aleatorizado de fase III de temo- zolomide frente PLX4032 inhibidor de RAF inhibe la señalización de ERK y 24. Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, et al. inhibidores de
dacarbazina en el trata- miento de pacientes con la proliferación de células tumorales de una manera BRAF Raf prime de tipo salvaje de la RAF para activar la vía
melanoma maligno estática meta- avanzada. J Clin selectivo V600E. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2010; 107: MAPK y mejorar el crecimiento. Naturaleza 2010; 464:
Oncol 2000; 18: 158-66. 14903-8. 431-5.
15. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. La inhibición de 25. SJ Heidorn, Milagre C, Whittaker S, et al.
6. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustina la mutado BRAF, que se activa en el melanoma Muertos-quinasa BRAF y RAS oncogénico cooperan
comparación con dacarbazina en pacientes con metastásico. N Engl J Med 2010; 363: 809-19. para impulsar la progresión del tumor a través FARC.
melanoma maligno diseminado: un estudio de fase Cell 2010; 140: 209-21.
III. J Clin Oncol 2004; 22: 1118-25. dieciséis. Un Ribas, Kim KB, Schuchter LM, et al. 26. Johannessen CM, Boehm JS, Kim SY, et al. COT
BORDE-2: un estudio abierto, multicéntrico en fase II del impulsa resistencia a ción inhibiciones RAF a través de vía
7. Bedikian AY, Millward M, Peham- berger H, et al. estudio de vemurafenib en pacientes previamente trata- ed de la MAP quinasa reacti- vación. Naturaleza 2010; 468:
Bcl-2 antisentido (oblimers- en sodio) más con BRAFV600E mutation- melanoma positiva. J Clin 968-72.
dacarbazina en pacientes con melanoma avanzado: Oncol 2011; 29: Suppl: 8509. abstracto. 27. Nazarian R, Shi H, Wang Q, et al. nomas Mela-
el melanoma Grupo de Estudio Oblimersen. J Clin adquirir resistencia a B-RAF (V600E) inhibición por RTK o
Oncol 2006; 24: 4738-45. 17. SJ Pocock, Clayton TC, Altman DG. gráficos de supervivencia de upregulation N-RAS. Naturaleza 2010; 468: 973-7.
los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento en los ensayos
8. FS Hodi, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Mejora de la clínicos: buenas prácticas y las caídas PIT. The Lancet 2002; 359: 28. Villanueva J, Vultur A, Lee JT, et al. La resistencia
supervivencia con Ipilimumab en pacien- tes con 1686-9. adquirida a los inhibidores de BRAF mediadas por un
melanoma metastásico. N Engl J Med 2010; 363: 711-23. 18. GV larga, Menzies AM, Nagrial AM, et al. asocia- interruptor de quinasa RAF en noma mela- puede ser
[Errata, N Engl J Med 2010; 363: 1290.] ciones de pronóstico y clínico-patológicas de BRAF superado por cotargeting MEK y IGF-1R / PI3K. Cancer
oncogénica en melanoma metastásico. J Clin Oncol Cell 2010; 18: 683-95.
9. Wolchok JD, Thomas L, Bondarenko EN, et al. Un 2011; 29: 1239-46.
estudio de fase 3 aleatorizado de ipilimumab (IPI) más 19. Arozarena I, Sánchez-Laorden B, Pack- er L, et al. Copyright © 2011 Sociedad Médica de Massachusetts.