100 Seminars in Oncology Nursing, Vol 30, No 2 (mayo), 2014: pp 100-108

PAG RESCISIÓN METRO EN EDICINA

O NCOLOGY S ESTÁNDAR DE do SON

L SNN UN PRESAS

O OBJETIVOS: Para revisar los subtipos histológicos y estadificación del cáncer de pulmón de células no pequeñas
y el melanoma metastásico, así como los marcadores moleculares usados ​para dirigir la terapia estándar.

re ATA S UENTES: capítulos de libros y artículos de revistas y de enfermería frommedical literatura, así como los
lineamientos clínicos publicados.

do CONCLUSIÓN: Los pacientes con cáncer no microcítico de pulmón de células metastásico y melanoma
metastásico han tenido una escasez de opciones de tratamiento, más cargadas de toxicidad con bene fi cio
limitado. Una mayor comprensión de la genética del tumor y los marcadores moleculares ha ampliado las
opciones de tratamiento para estos pacientes, a menudo dándoles respuestas duraderas y una mejor calidad
de vida.

yo MPLICACIONES PARA norte scuela PAG RÁCTICA: Para proporcionar educación y apoyo a sus pacientes,
enfermeras que atienden a estos pacientes necesitan entender el papel que la genética y los marcadores
moleculares juegan en la dirección de estas terapias.

K EY W ORDS: Precisionmedicine, dianas moleculares, estándar oncología de la atención

re
de cáncer a nivel molecular han cambiado el enfoque
de la planificación del tratamiento del cáncer de la
enfermedad en general
CONTECIMIENTOS a comprensión
en nuestra
la enfermedad de cada paciente. Los primeros usos de este enfoque
personalizado fueron el uso de marcadores de estrógeno y
progesterona para guiar el tratamiento de mujeres con cáncer de
mama seguido a finales de 1990 por el uso estándar de trastuzumab
en pacientes con cáncer de mama que se sobreexpresión
Lynn Adams, MS, ANP, AOCN: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
prensas HER2 neu. Otro ejemplo excelente es el uso de la cetuximab
fármaco, que fue aprobado inicialmente por la Food and Drug
Administration de Estados Unidos (FDA) en 2004 para el tratamiento
de cáncer colorrectal metastásico. 1 Sin embargo, un análisis más
detallado de los pacientes cuyos tumores respondieron al cetuximab
reveló la necesidad de un enfoque más personalizado en el uso de
esta droga. 2 Los pacientes que tenían tumores con KRAS mutaciones
mostraron tener una mala respuesta a cetuximab 2 ; estos datos en
evolución llevó a la FDA cambiar el etiquetado de la droga. En 2012,
se convirtió en el cetuximab aprobado por la FDA sólo para el
tratamiento del cáncer colorrectal KRAS de tipo salvaje, un subgrupo
de pacientes que no tienen una mutación KRAS. 3

Correspondencia: Lynn Adams, MS, ANP, AOCN , Coordinador médico de

la enfermera, Oncología Médica, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,
Dos de los ejemplos más recientes de enfermedades con tratamiento
650 Commack Road, Commack, NY 11725. e-mail:
impulsadas por los resultados del análisis molecular son no pequeñas de

adamsl@mskcc.org cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y melanoma ( Las tablas 1 y 2 ).

2014 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. En ambos de estos tumores malignos,
0749-2081 / 3002- $ 36.00 / 0. quimioterapia estándar tiene
http://dx.doi.org/10.1016/j.soncn.2014.03.003 alcanzado una meseta o ha probado ser ineficaz. Nosotros
 PRECISION MEDICINE en oncología estándar de cuidado 101

y si el marcador es pronóstico, predictivo, o ambos. Se discutirá el

TABLA 1. papel de los biomarcadores en la terapia de guía. Además, en el
El tratamiento de cáncer en el que se dirige por genética
cáncer de pulmón, una mayor comprensión de los subtipos
alteraciones
histológicos puede ayudar a guiar la personalización del tratamiento
Localización del cáncer La alteración genética del cáncer.

Colon KRAS
Pecho HER2
El estrógeno / progesterona
Receptor
Pulmón EGFR
ALK
Melanoma BRAF
abreviaturas: KRAS, sarcoma de rata K; EGFR, epidérmico receptor del factor de
crecimiento; ALK, el linfoma anaplásico de quinasa.
ahora son capaces de analizar tumores en el nivel molecular para
obtener una mejor comprensión de la enfermedad y para diseñar
terapias más eficaces. Esto ha dado lugar a un enfoque más
personalizado en la planificación del tratamiento.
El propósito de este artículo es analizar los biomarcadores que están
actualmente en uso en la práctica clínica, con un enfoque en CPNM y
melanoma en las pruebas moleculares se ha convertido en el estándar
de atención en los últimos años. Cada marcador se describirá en
términos de su función, los ensayos, las características de los pacientes
que son propensos a ser positivas para el marcador,
L UNG do ÁNCER
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer
en los Estados Unidos, con un estimado de 224,210 nuevos casos y
159,260 muertes previstas en
2014. 4 Sólo el 15,9% de todos los pacientes con cáncer de pulmón están
vivos 5 años o más después del diagnóstico. 5 Tradicionalmente, las
decisiones de tratamiento fueron empírico y se basa en la histología del
tumor, con regímenes de quimioterapia basados ​en platino en la piedra
angular.
Histología
El cáncer de pulmón se divide en dos subtipos histológicos: NSCLC
y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). De los subtipos,
NSCLC es el más frecuente, representando el 85% de todos los
cánceres de pulmón. Incluye dos tipos principales: 1) carcinoma no
escamosas (incluyendo adenocarcinoma, carcinoma de células
grandes, y otros tipos de células, y 2) carcinoma de células
escamosas. Históricamente, todos los tipos de NSCLC eran

TABLA 2.
Análisis de mutación en células no pequeñas de cáncer de pulmón y melanoma metastásico

Mutación Incidencia Relevancia clínica agentes

KRAS 20% a 30% de los pacientes con Presencia de KRAS mutación es Ninguna

adenocarcinoma de pulmón pronóstico de escasa supervivencia

asociada con la resistencia a
terapia
EGFR 13% de los pacientes con CPNM casi Predictivos de la respuesta a Erlotinib Ge
exclusiva a EGFRTKI No pronóstico de fi tinib
adenocarcinoma supervivencia Afatanib
independiente del tratamiento
ERCC1 concluyentes de datos Pronóstico de la mejor supervivencia Ninguna

predictivo independiente de tratamiento

de la mala respuesta a la
quimioterapia basada
en platino
ALK 2% a 7% de los pacientes con Predictivos de la respuesta a alq en Crizitonib
NSCLC REUNIÓ

Predictivo de la falta de respuesta a

EGFRTKI
BRAF 45% de los pacientes con metástasis Predictivos de la respuesta a BRAF Vemurafenib
melanoma inhibidores dabrafenib
Trametinib

abreviaturas: KRAS, sarcoma de rata K; EGFR, epidérmico receptor del factor de crecimiento; ERCC1, reparación por escisión de grupo de complementación cruzada I; ALK, linfoma
anaplásico de quinasa; TKI, inhibidor de la tirosina quinasa; MET, mesenquimal-epitelial.
102 L. ADAMS
tratados de la misma debido a que los subtipos histológicos
comparten las mismas características clínicas y los resultados del
tratamiento. Los mismos tratamientos con quimioterapia basada en
platino como la base fueron utilizados durante décadas, produciendo
una mediana de supervivencia global de menos de 12 meses. 6 La
última década ha traído cambios positivos en los resultados del
tratamiento. Clínica, histopatológico, y los factores moleculares
afectan el pronóstico y predecir resultados en pacientes con NSCLC,
a pesar de las ventajas de supervivencia para un subtipo histológico fi
específico no se han apoyado en la literatura. 7
La evaluación patológica se realiza para clasificar el tipo
histológico, determinar la extensión de la invasión, diferenciar cáncer
de pulmón primario de cáncer metastásico de origen en otro sitio,
determinar si los márgenes quirúrgicos están involucrados, y para
performmolecular estudios de diagnóstico para determinar si ciertas
alteraciones genéticas están presentes. Inmunotinciones se utilizan
para diferenciar cáncer de pulmón primario de adenocarcinoma
metastásico en el pulmón, para distinguir
frommalignantmesothelioma adenocarcinoma, y ​para determinar el
estado neuroendocrino del tumor. 8
La diferenciación entre los diversos histologías es importante
porque los estudios han encontrado que la histología (escamosas vs
adenocarcinoma) y marcadores moleculares en el tratamiento de
influencia y tienen un efecto sobre el resultado. 9 Por ejemplo, la
histología adenocarcinoma se asocia con mejores resultados en los
pacientes tratados con pemetrexed en comparación con aquellos con
carcinoma de células escamosas. 10
hemorragia que amenaza la vida se asocia con el carcinoma de
células escamosas y el uso de bevacizumab. 11 Distinguir entre el
adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas es vital para
prevenir esta complicación. Sin embargo, se recomienda el uso limitado
de la tinción inmunohistoquímica en muestras de tejido más pequeños
para conservar el tejido para los estudios moleculares, especialmente
inpatientswithadvanceddisease. El uso de marcadores moleculares es
importante, particularmente en la enfermedad avanzada. Por ejemplo,
los pacientes cuyos tumores resultados positivos para el receptor del
factor de crecimiento epidérmico (EGFR) mutaciones probablemente
beneficio del tratamiento con un inhibidor de EGFR-tirosina quinasa
(TKI), tales como erlotinib. 12
biomarcadores
Un biomarcador es marcador amolecular o característica que se
puede utilizar para proporcionar información de pronóstico o
predictivo sobre el cáncer o un tratamiento. Varios biomarcadores
han surgido como
pronóstico y predictivo para el NSCLC. Un marcador pronóstico es
indicativo de un resultado mejor o peor, independientemente de la
terapia, e indica la agresividad del tumor innata. Un biomarcador
también puede ser predictivo de la respuesta a una intervención
terapéutica. En algunos casos, la molécula puede funcionar como
una diana terapéutica, donde hay una interacción entre la
biomolécula y la terapia recibida. biomarcadores predictivos son
útiles en la selección de pacientes para una terapia particular. La
identificación de este tipo de marcador es un objetivo importante de
la investigación traslacional y forma la base de '' medicina
personalizada '', donde los médicos pueden determinar de antemano
qué tratamiento será o no será eficaz para un paciente en particular.
biomarcadores predictivos más útiles en NSCLC avanzado son
alteraciones genómicas somáticas conocidas como '' mutaciones del
conductor, '' Que son fundamentales para el crecimiento celular y la
supervivencia. mutaciones de pasajeros son otras alteraciones
moleculares recurrentes mucho menos esencial para mantener el
fenotipo oncogénico. 13 En el CPNM, la evidencia es más fuerte
KRAS oncogén,
EGFR, ERCC1, y la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) oncogén
-Fusion. 14
EGFR. mutaciones de EGFR están presentes en
aproximadamente el 13% de los pacientes con CPNM, y son casi
exclusivos de adenocarcinoma. mutaciones de EGFR se encuentran
más comúnmente en pacientes que nunca habían fumado, y que son
de origen asiático. 14 Son mucho menos comunes en la población
afroamericana que en los caucásicos. La presencia de la mutación de
EGFR no es pronóstico de supervivencia independiente de
tratamiento recibido, pero es
predictivo de beneficio a partir de EGFR TKIs. Los fármacos que
bloquean esta vía interfieren con el desarrollo de tumores mediante el
bloqueo del receptor de tirosina quinasa de EGFR. Esta
inhibe aguas abajo
la señalización y el crecimiento / proliferación del cáncer. Fármacos
actualmente aprobados por la FDA que se dirigen a la vía EGFR
camente especificaciones incluyen ge tinib fi, erlotinib, afatanib, y
cetuximab.
ALK. reordenamientos del gen ALK se estiman para estar presente
en 2% a 7% de los pacientes con NSCLC. Estos pacientes son
resistentes a EGFRTKI, pero tienen características clínicas similares,
incluyendo la histología de adenocarcinoma y la luz o que nunca
habían fumado. Sin embargo, los pacientes con el reordenamiento del
gen ALK son más propensos a ser hombres y pueden ser más
jóvenes. 14 mutaciones de EGFR y reordenamientos ALK son
generalmente mutuamente excluyentes.
 PRECISION MEDICINE en oncología estándar de cuidado 103
Una prueba de diagnóstico molecular usando hibridación fluorescente
in situ (FISH) ha sido aprobado por la FDA para la detección de los
reordenamientos del gen ALK antes del tratamiento con crizotinib. 14
Las pruebas para las mutaciones de EGFR y reordenamientos del
gen ALK se recomienda en la red Nacional del Cáncer Integral
(NCCN) directrices para los pacientes con adenocarcinoma, por lo
que los pacientes con anomalías genéticas pueden recibir un
tratamiento eficaz. 12
KRAS. KRAS es una de las familias de proteínas de sarcoma de
rata (RAS) y es crucial para la proliferación, la diferenciación y la
supervivencia de la célula cancerosa. impactos KRAS estos procesos
mediante la regulación de al menos 10 vías aguas abajo. 15 Una de las
mutaciones más comunes asociados con NSCLC, KRAS se ve en
aproximadamente 20% a 30% de los pacientes con adenocarcinoma,
y ​menos frecuentemente en los pacientes con carcinoma de células
escamosas. Se puede observar en los fumadores, así como que
nunca habían fumado. La incidencia de mutaciones KRAS es del 25%
en pacientes con adenocarcinoma. 7 La incidencia más alta se
encuentra en las de ascendencia europea / occidental, es menos
frecuente en los afroamericanos, y es menos común en los asiáticos. 15
La presencia de una mutación KRAS es predictivo de mala
supervivencia para los pacientes con CPCNP en comparación con la
ausencia de una mutación KRAS. 7 KRAS y EGFR mutaciones son
mutuamente excluyentes. KRAS mutaciones también son predictivos
de la falta de beneficio de platino / quimioterapia vinorelbina o
EGFR-TKI. La terapia dirigida dirigida a esta mutación no está
disponible actualmente. 8
ERCC1. Excisión reparar cruzar-
complementación grupo I (ERCC1) es un biomarcador implicada en la
reparación por escisión de nucleótidos. Reconoce el daño al ADN,
incluyendo el daño causado por los compuestos de platino. dieciséis los
niveles de ERCC1 ahora pueden ser informados y las investigaciones
han proporcionado pruebas para el uso de estos niveles para predecir la
respuesta a la quimioterapia basada en platino en el CPNM. 8 Los niveles
altos son predictivos de mala respuesta a la quimioterapia basada en
platino, ahorradores de estos pacientes los efectos de un tratamiento
que es menos probable que sea eficaz. Los altos niveles de ERCC1 son
pronóstico de una mejor supervivencia para los pacientes con CPCNP
en comparación con los niveles bajos de ERCCI, independientemente
del tratamiento. dieciséis
Terapias dirigidas molecularmente utilizados en estándar de
cuidado para el NSCLC
Bevacizumab. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal
recombinante humanizado dirigido a factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF). Impide el VEGF de la unión a su receptor,
inhibiendo la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor.
Esto retrasa el crecimiento del tumor y evita metástasis. Si bien
inicialmente aprobado por la FDA para el cáncer colorrectal
metastásico en 2004, el bevacizumab obtuvo la aprobación de la
FDA en 2006 como terapia de primera línea para el CPNM avanzado
en combinación con carboplatino y paclitaxel, en base a los
resultados de un ensayo clínico aleatorizado de fase III de Sandler et
al. 17 Este ensayo comparó carboplatino y paclitaxel más bevacizumab
o menos. Hubo una ventaja de supervivencia para los pacientes que
recibieron el régimen, que incluyó bevacizumab. Fue la primera
prueba fi para demostrar beneficio de la adición de la terapia dirigida
a la quimioterapia convencional en NSCLC. En este ensayo, el
bevacizumab régimen que contiene se asoció con más toxicidad y
una mayor tasa de muerte en comparación con carboplatino y
paclitaxel solo. Específicamente, hubo una mayor incidencia de
neutropenia de grado 3-4, eventos tromboembólicos, y hemorragia. 17 Las
guías de la NCCN recomiendan que los pacientes reciban
tratamiento con bevacizumab y quimioterapia se deben cumplir los
siguientes criterios: CPNM no escamoso, y sin hemoptisis reciente. 8
Ge fi tinib. Ge fi tinib fue aprobado por la FDA en 2003 como la
primera EGFR-TKI. Esta aprobación fue concedida en base a un
estudio de usarla en el entorno thirdline. 18 En 2005, la FDA restringe
su uso a los de un ensayo clínico o que habían recibido beneficio
clínico. Esto se basó en los resultados de un ensayo de fase III, la
Evaluación de la supervivencia Iressa en el cáncer de pulmón de
prueba, que no informó una ventaja de supervivencia para ge fi tinib
en comparación con el placebo. 19
Erlotinib. Erlotinib fue aprobado por la FDA en 2004 para el
tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o
metastásico tras el fracaso de al menos un régimen quimioterápico.
Esta aprobación se basó en los resultados del Instituto Nacional del
Cáncer de Canadá ensayo BR21. 20 Los ensayos de fase III que
combinan erlotinib con la quimioterapia estándar tuvieron resultados
decepcionantes. 9 Ninguno mostró una ventaja en la supervivencia
cuando erlotinib /
104 L. ADAMS
ge fi tinib se añadió a la quimioterapia estándar. Un análisis más
detallado de estos ensayos y otros reveló subgrupos de pacientes
que tenían más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con
EGFR-TKI; las mujeres, los ex fumadores ligeros o nunca, Oriental, y
el adenocarcinoma. Dos mutaciones más comunes identi fi con
respuesta a erlotinib y ge fi tinib son exón mutaciones de deleción 19
y el exón 21 de puntos. ensayos múltiples correlación documentada
entre características clínicas, la presencia de mutaciones de EGFR y
la respuesta a EGFRTKIs. 21-26 En 2006-2007 cuatro ensayos
examinado el uso de cualquiera de ge fi tinib o erlotinib en pacientes
con NSCLC avanzado cuyo tumor dado positivo para la mutación. 27-30
Hasta un tercio de los pacientes dio positivo para la mutación. tasa
de respuesta global varió de 75% a 90,5% en tres de los ensayos. En
el cuarto ensayo, la media de supervivencia libre de progresión fue
de 430 días. 30
Erlotinib ahora se recomienda como terapia de primera línea en
pacientes con avanzado, recurrente o metastásica NSCLC que tienen
una conocida mutación de EGFR. Esta recomendación se basa en los
resultados del estudio Iressa Pan-Asia Estudio (IPASS). 31 En este
ensayo clínico aleatorizado de fase III, los pacientes que recibieron ge
fi tinib había aumento de la supervivencia libre de progresión, la tasa
de respuesta y la calidad de vida con menos efectos secundarios en
comparación con los que recibieron quimioterapia. Ge fi tinib no está
fácilmente disponible en los Estados Unidos, por lo que erlotinib se
utiliza a menudo. 8
Cetuximab. Cetuximab es un anticuerpo monoclonal que se dirige
a la vía EGFR. No está aprobado para el tratamiento de NSCLC,
pero está aprobado para el tratamiento de la cabeza de células
escamosas y cáncer de cuello y para el cáncer colorrectal
metastásico. Los ensayos clínicos con este fármaco en combinación
con quimioterapia para pacientes con cáncer de pulmón están en
curso. A diferencia de EGFR-TKI, donde la respuesta se correlaciona
con la presencia de una mutación de EGFR y características clínicas,
no hay tal correlación existe con cetuximab y NSCLC. En la primera
línea Erbitux en cáncer de pulmón de prueba (FLEX), los pacientes
fueron asignados al azar a cetuximab, cisplatino y vinorelbina o
cisplatino y vinorelbina sola. 32 La supervivencia global fue mejorado
en los que recibieron cetuximab, la mediana de supervivencia informó
en 11,3 meses frente a 10,1 meses. Esta diferencia era pequeña
pero significativa. BristolMyers Squibb 099 ensayo se realizó para
con fi rm resultados del estudio FLEX. Los pacientes fueron
aleatorizados para recibir paclitaxel y cisplatino con o
sin cetuximab. la supervivencia libre de progresión no fue
significativamente diferente, pero la tasa de respuesta global fue
significativamente diferente en favor de cetuximab. La supervivencia
global se mejoró, pero no de forma significativa, con cetuximab. 33
Afatinib. Afatanib fue aprobado por la FDA en 2013 para el
tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico
cuyos tumores tienen EGFR exón 19 deleciones o el exón 21 (L858R)
sustitución mutaciones tal como se detecta mediante un ensayo
aprobado por la FDA. 34
Simultáneamente con esta acción, la FDA aprobó el TheraScreen Kit
EGFR RGQ PCR (QIAGEN) para la detección del exón EGFR 19
deleciones o mutaciones exón 21 (L858R) de sustitución. La
aprobación de afatinib se basa en la demostración de la mejora de la
supervivencia libre de progresión en un ensayo multicéntrico, abierto
internacional con participación de 345 pacientes. Los pacientes
fueron asignados al azar a afatinib 40 mg una vez al día o
pemetrexed / cisplatino. Hubo una diferencia estadísticamente signi fi
cativa la prolongación de la supervivencia libre de progresión para el
brazo afatinib (11,1 meses frente a 6,9 meses en el grupo de
quimioterapia). 35 Afatanib ahora se recomienda como terapia de
primera línea en pacientes con avanzado, recurrente o metastásica
NSCLC que tienen una conocida mutación de EGFR. 12
Crizotinib. Crizotinib es un inhibidor de quinasas de tirosina ALK y
MET que fue aprobado por la FDA en 2011 para pacientes con
CPNM localmente avanzado o metastásico que tienen el
reordenamiento del gen ALK. Esta aprobación se basó en un estudio
que mostró que la actividad marcada por el agente en pacientes con
el reordenamiento del gen ALK. Shaw et al 36
llevado a cabo un ensayo de fase III crizotinib internacional
comparando con un solo agente de quimioterapia, ya sea con
docetaxel o pemetrexed en pacientes ALK-positivos que habían
recibido un régimen basado en platino antes. supervivencia libre de
progresión fue significativamente aumentó con crizotinib en
comparación con la quimioterapia (7,7 meses frente a 3 meses). 36
Directrices de la NCCN
La NCCN recomienda que los pacientes diagnosticados con
NSCLC avanzado ser probados para mutaciones de EGFR y
reordenamientos del gen ALK. 12 Las directrices recomiendan que los
pacientes que dan positivo para mutaciones de EGFR, erlotinib o
afatanib ser usado en la terapia de primera línea. En los pacientes que
dan positivo para el reordenamiento del gen ALK, crizotinib es la
opción preferida fi de primera línea. 8
 PRECISION MEDICINE en oncología estándar de cuidado 105
METRO ALIGNANT METRO ELANOMA
El tratamiento estándar
En el año 2014, se diagnosticarán un estimado de 76.100 nuevos
casos de melanoma, y ​aproximadamente
9.710 pacientes morirán de esta enfermedad. 4 La incidencia sigue
aumentando de forma espectacular. Para los pacientes con
diagnóstico de enfermedad metastásica, ha habido pocas opciones
de tratamiento, con una eficacia limitada. La supervivencia a largo
plazo en pacientes con melanoma metastásico es inferior al 10%. 37 El
resultado del melanoma depende de la etapa en la presentación. Se
estima que 82% a 85% de los pacientes con melanoma se presentan
con enfermedad localizada, 10% a 13% con enfermedad regional, y
2% a 5% presente con metástasis a distancia. 37 Generalmente, los
pacientes que se presentan con enfermedad localizada y tumores
primarios de # 1 mm de espesor tienen un pronóstico excelente. 37 La
etapa clínica incorpora el microestadio o nivel anatómico de la
invasión local del tumor primario, los resultados de laboratorio y los
estudios radiológicos, así como hallazgos clínicos. La estadificación
patológica incluye la etapa clínica más los resultados de biopsias de
ganglios linfáticos u órganos implicados. La fi cación TNMclassi está
avalado por la Comisión Conjunto sobre el Cáncer.
UnNumero de agentes quimioterapéuticos han sido evaluados
para el tratamiento de melanoma metastásico, pero ninguno ha
demostrado una ventaja de supervivencia. Dacarbazina (DTIC) es el
único agente quimioterapéutico aprobado por la FDA para el
tratamiento de melanoma. Es el agente individual más activo en
pacientes con melanoma; Sin embargo, las tasas de respuesta son
menos del 20%, y una ventaja de supervivencia nunca ha sido
demostrado. 38 Temozolamida es un agente oral que se descompone
en metabolitos similares a DTIC y penetra la barrera
hematoencefálica. No está aprobado por la FDA para el tratamiento
de melanoma, pero se utiliza fuera de la etiqueta. 39
El melanoma puede inducir una respuesta inmune del huésped,
incluyendo la remisión espontánea. 39 Sobre la base de esta
observación, la inmunoterapia ha sido ampliamente estudiada en el
melanoma. tratamientos de inmunoterapia incluyen el interferón y la
interleucina 2, así como el nuevo agente, ipilimumab.
Interferón. melanoma de alto riesgo se refiere a aquellos pacientes
con un riesgo mayor que el 50% de metástasis a distancia después de la
cirugía. Estos pacientes pueden ser considerados para el tratamiento con
la terapia adyuvante. El interferón es el único tratamiento aprobado para
el melanoma de alto riesgo. Las dosis altas de interferón es
administrado por vía intravenosa durante 5 días consecutivos por
semana durante 4 semanas, seguido de 48 semanas de interferón
mantenimiento subcutánea. Este régimen demostró mejora de la
supervivencia libre de recaída y en general, pero se asocia con
toxicidad significativa. 39 Interferón pegilado alfa-2b fue aprobado por
la FDA en 2011 como una opción para la terapia adyuvante para
pacientes con melanoma con afectación ganglionar. Se administra a
una dosis de 6 mcg / kg por vía subcutánea a la semana durante 8
semanas, seguido de 3 mcg / kg por vía subcutánea a la semana
durante hasta 5 años. 37
La interleucina 2. Altas dosis de IL-2 fue aprobado por la FDA en
1998 para el tratamiento del melanoma metastásico. El tratamiento
con IL-2 se asocia con toxicidad significativa, incluyendo un síndrome
de extravasación capilar, inestabilidad hemodinámica, y un alto
riesgo de infección. Los pacientes que reciben este tratamiento
deben ser controladas rigurosamente, lo que puede incluir la
monitorización de cuidados intensivos. Esto ha limitado su uso a un
pequeño número de centros altamente especializados. 39
Ipilimumab. Ipilimumab es un monoclonal completamente
humanizado antibodydirected al receptor immunecheckpoint ''
linfocitos T citotóxicos antígeno-4 '' (CTLA-4). estimula Ipilimumab
aumentaron la activación de células T y la proliferación, así como
aumento de la producción endógena de IL-2. Esto provoca un mayor
reconocimiento de antígenos tumorales y resultante shrinkageof el
tumor. Ipilimumab se asocia con un riesgo sustancial de reacciones
relacionadas con la inmunidad, incluyendo enterocolitis, hepatitis,
dermatitis, neuropatía y endocrinopatía. Estos pacientes requieren un
estrecho control para estos eventos adversos. Los drughas una
estrategia evaluationandmitigation riesgo (REMS) en marcha para
garantizar prescriptores son conscientes de los riesgos asociados
con la terapia. 40
IpilimumabreceivedFDAapproval para el tratamiento del melanoma
metastásico en 2011. Esta aprobación se basó en dos III de ensayos
clínicos de fase grande que demuestran la mejora significativa en la
supervivencia global. 41 respuestas completas y respuestas
sustainedpartial se han descrito hasta en el 13% de los pacientes.
Cuando se compara con la vacuna de péptido GP-100, la
monoterapia ipilimumab mejoró la supervivencia en pacientes
refractarios a la quimioterapia por 34%. 41
biomarcadores
Algunos de los avances más importantes en el tratamiento del
melanoma han venido de un conocimiento detallado de las
mutaciones genéticas en varios
106 L. ADAMS
las rutas de señalización que implican la iniciación y progresión del
melanoma. Esto ha llevado al desarrollo de agentes dirigidos.
Aproximadamente el 45% de los pacientes con melanoma
metastásico puerto una mutación activadora de la señalización de
quinasa intracelular, BRAF. 37 La mutación BRAF juega un papel clave
tumorigénesis inmelanoma y ha sido fundamental para el desarrollo
de nuevos tratamientos para el melanoma. La proteína BRAF es
parte de una vía de señalización conocida como la ruta de Ras /
MAPK, que ayuda a controlar varias funciones celulares importantes,
incluyendo la proliferación, la diferenciación, la migración y apoptosis.
Normalmente, la proteína BRAF se enciende y apaga en respuesta a
señales que controlan el crecimiento celular y el desarrollo. Cuando
mutado, la proteína está continuamente en, contribuyendo al
crecimiento incontrolado de células de melanoma. inhibidores de
BRAF funcionan mediante la inhibición de la proteína BRAF mutado.
inhibidores de BRAF se asocian frecuentemente con un rápido inicio
de acción y la reducción a menudo dramático en la carga tumoral.
Toxicidades incluyen artralgias, erupción cutánea y la fatiga, 39
Terapias dirigidas molecularmente utilizados en el tratamiento
estándar de melanoma
Vemurafenib. Vemurafenib es un fi inhibidor específico de la
señalización por BRAF mutado. Fue aprobado por la FDA en 2011
para el tratamiento del melanoma metastásico no resecable o con la
mutación BRAF. 42 Esta aprobación se basó en los resultados de un
estudio aleatorizado de fase III de ensayos comparando vemurafenib
con dacarbazina en 675 pacientes con melanoma metastásico no
tratado previamente que contiene una mutación V600 de BRAF.
Vemurafanib se asoció con una mejora general y la supervivencia
libre de progresión. 42
Dabrafenib. Otro inhibidor de BRAF, dabrafenib, se aprobó en
mayo 2.013 basado en los resultados de un estudio que incluyó a
250 pacientes con sin tratar BRAF melanoma metastásico mutante. 43 Los
pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir dabrafenib o
dacarbazina. El ensayo demostró significativamente mejorado la
supervivencia media libre de progresión (5,1 meses) en comparación
con la quimioterapia con dacarbazina (2,7 meses). 43
Trametinib. MAPK quinasa (MEK) es inmediatamente aguas abajo
de BRAF. MEK se activa por BRAF y activa el resto de la MAPK
camino. Los resultados de un ensayo de fase I de la trametinib
inhibidor de MEK como monoterapia dado resultados positivos. Se
reportó una tasa de respuesta del 33%, incluyendo dos respuestas
completas y 10 respuestas parciales. 44 En el ensayo METRIC fase III,
322 pacientes con melanoma avanzado fueron asignados al azar a
trametinib o quimioterapia con dacarbazina o paclitaxel. Todos los
pacientes tenían o bien la mutación V600E o V600K. 45 Los pacientes
podían ser tratados previamente con quimioterapia o inmunoterapia,
pero no se permitió la terapia con inhibidores BRAF anterior. La
supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fue
significativamente aumentado. 45 Sobre la base de estos resultados,
trametinib fue aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes
con melanoma avanzado que contiene una mutación V600E BRAF o
V600K. No está indicado para el tratamiento de pacientes que han
recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.
Trametinib y dabrafenib combinación. En enero de 2014, la FDA
concedió la aprobación acelerada por el uso de la combinación de
trametinib y dabrafenib en el melanoma no resecable o metastásico
con mutaciones BRAF V600E o V600K detectados por una prueba
aprobada por la FDA. 46
La aprobación acelerada se basó en un estudio de fase I / II de 162
pacientes con estadio IIIC o melanoma IV, con un V600E BRAF o
mutación V600K y sin exposición previa a los inhibidores de BRAF o
inhibidores de MEK. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de
tres grupos: 1) trametinib 2 mg una vez al día con dabarafenib 150
mg dos veces al día; 2) trametinib 1 mg una vez al día con dabrafenib
150 mg dos veces al día; o 3) un solo agente dabrafenib 150 mg dos
veces al día. las tasas de respuesta objetiva del 76% (IC del 95%: 62,
87) fueron más altas en el trametinib 2 mg más dabrafenib 150 mg
dos veces al día. Duración de la respuesta también más alta fue en
este brazo en 10,5 meses (IC del 95%: 7, 15). Es de destacar que
esta aprobación de la combinación de trametinib y dabrafenib se
basa en las tasas de respuesta y duración de la respuesta, 46
Directrices de la NCCN
La enfermedad diseminada en el melanoma metastásico puede ser
administrado por terapia sistémica, ensayo clínico, o el mejor tratamiento
de soporte. 37 Las opciones disponibles para la terapia sistémica incluyen
la quimioterapia,
 PRECISION MEDICINE en oncología estándar de cuidado 107
inmunoterapia o terapia dirigida. regímenes preferidos incluyen
ipilimumab o un inhibidor de BRAF para los pacientes con una
mutación BRAF documentado.
do CONCLUSIÓN
NSCLC avanzado y el melanoma metastásico son enfermedades
difíciles de tratar. Anterior
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inaceptables. Los recientes avances en la genética, la genómica, y
biomarcadores han dado lugar a terapias más eficaces en expansión
las opciones de tratamiento para estos pacientes. Las enfermeras
oncológicas tienen que entender la importancia de estos
biomarcadores y su papel en la terapia de guía para proporcionar
educación y apoyo a sus pacientes a través del curso de su
enfermedad.
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