c5 Peptidos Natriureticos

INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA. Fernando de la Serna.
Capítulo 5: Péptidos natriuréticos, adrenomedulina

Actualización 2do. semestre 2004
CAPÍTULO 5
PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS. ADRENOMEDULINA
Los Péptidos Natriuréticos (PN) tienen importante participación en la regulación de funciones

[1-5]
renales, humorales y cardiovasculares . El Péptido Natriurético Atrial (ANP=siglas inglesas)) fue
[1]
descrito por De Bold, en 1981 . Es secretado como prohormona que luego da lugar al pro-ANP
terminal amino (t-N) y al ANP activo. Posee propiedades natriuréticas, vasodilatadoras, inhibidoras
de la renina, y supresoras del crecimiento.
Tipos de PN
Los PN son de tres tipos: 1) El tipo A es el ANP (Atrial Natriuretic Peptide), que es un polipéptido
de 28 aminoácidos formando un anillo de 17 aminoácidos unidos por una ligadura disulfídica entre
dos residuos de cisteína, con una extensión terminal carboxilo que le confiere la actividad biológica.
2) El tipo B es el BNP (Brain Natriuretic Peptide o B-type Natriuretic Peptide), que se origina en el
miocardio, y es un polipéptido de 32 aminoácidos, formando un anillo similar al del ANP de 17
aminoácidos. . 3) El tipo C es el CNP (Type-C Natriuretic Peptide); es producido por el endotelio, y
presenta dos sub-tipos: c-53 y C-22 (de acuerdo al número de aminoácidos de cada uno), formando
como en el caso de los anteriores un anillo de 17 aminoácidos, pero carece de la terminal carboxilo;
los subtipos de CNP también están presentes en el corazón, pero en cantidades muy bajas. Un
cuarto PN es la urodilatina, proANP formado en el riñón por los aminoácidos 95-126, que consta de
32 aminoácidos que forman el mismo anillo de los tipos anteriores y presenta una terminal carboxilo;
circula en escasos niveles en el plasma (9-12 pg/ml).. En el año 1999 se descubrió la presencia de un
quinto miembro, denominado Dendroaspis Natriuretic Peptide (DNP), de 38 aminoácidos,
originalmente aislado del veneno de la serpiente Mamba verde (Dendroaspis angusticeps), que se
encuentra en el plasma y en las aurículas humanas, con efectos natriuréticos y vasodilatadores (en
arterias coronarias)[5].
Aspectos bioquímicos de los PNs

Los PN provienen de prohormonas. La prohormona del ANP consta de 126 aminoácidos y
contiene diversos péptidos, numerados por sus secuencias de aminoácidos[3] : proANP con los
aminoácidos 1-30 que es el péptido natriurético de larga acción; proANP con los aminoácidos 31-67
que es el dilatador vascular,: proANP con los amioácidos 79-98 que es el peptido kaliurético y el ANP
con los aminoácidos 99-126 . El dilatador vascular y
Tomados conjuntamente el ANP, el el natriurético de larga acción circulan en
BNP (BNP), el proANP t-N, la proporciones 24 veces mayores que el ANP en
constituyen menos del 5% de los normales; el kaliurético en proporciones 3 veces
mayores que el ANP.
péptidos circulantes. El pro-ANP 1-30
El proANP 1-30 y el 31-67 aumentan la síntesis
o péptido natriurético de larga acción, de prostaglandina E2, y por ella inhiben la
el dilatador vascular y el kaliurético + +
Na K ATPasa renal. Los efectos diuréticos y
constituyen el 95% de los péptidos natriuréticos son mediados por el GMPc.
natriuréticos atriales circulantes Además del corazón otros órganos contienen
conocidos[3]. ANP, tales como el cerebro, el lóbulo anterior de la
hipófisis, el pulmón y el riñón. El proANP terminal-
44
INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA. Fernando de la Serna. Capítulo 5: Péptidos natriuréticos, adrenomedulina
amino (proANP t-N) es depurado en el riñón siendo su vida media considerablemente mas larga que
el ANP. Es inactivo, pero su dosaje da una adecuada noción de los niveles activos de los PN. Nota al
1
pie
Las determinaciones de proANP t-N permitirían detectar personas en fases iniciales de IC[3]: el
ProANP 31-67, vasodilatador, el 1-30, natriurético de larga acción y 79-98, kaliurético, tienen una
sensibilidad del 100% (p = 0,01), 83% (p = 0,09) y 50% (NS), respectivamente, en diferenciar a la IC
de clase I de normales. El proANP 31-67 se correlaciona con las clases funcionales mas que la
Fr.Ey..
Producción de los PNs

ANP y BNP son sintetizados principalmente en la aurícula y en los ventrículos y participan en el
control de la P.A. y el equilibrio hidroelectrolítico, protegiendo al sistema cardiovascular de la
sobrecarga de volumen. El CNP se expresa en el cerebro pero es producido fundamentalmente por
las células endoteliales (CE) y otros tejidos, y tiene escasa acción natriurética, pero si vasodilatadora
e inhibidora del crecimiento de las células musculares lisas (CML) [2].
Existiría para Yan y col.[6] una enzima convertidora del pro-ANP: que es la corina, que convierte al
pro-ANP en ANP luego de un clivaje secuencial específico
Las células endoteliales (CE) producen el EDHF (Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor)
cuya identidad se desconoce, y que no es óxido nítrico (ON) ni prostaciclina (PGI2). Chauhan y col. [7]
consideran que el CNP es el EDHF. La liberación de CNP provocada por la acetilcolina activa al
receptor de PN tipo C en el músculo liso vascular el cual, acoplado a la proteína Gi, promueve
hiperpolarización. Estos hallazgos confirman la trascendente participación del CNP en la regulación
del tono y flujo vascular.
En pacientes con IC crónica estable el estímulo mayor para la producción de ANP sería la
[8,9] [10]
dilatación auricular derecha por aumento de volumen de retorno . Pero para Leskinen y col. la
liberación está mediada por la endotelina (ET.1).
Aspectos fisiológicos de los PNs. Receptores (Natriuretic Peptide Receptor=NPR)

Los PNs estimulan la acumulación de GMPc, y por la acción favorecedora de éste sobre el ON,
[11]
pueden intervenir regulando el remodelado vascular . Intervienen, juntamente con el ON y el GMPc,
inhibiendo los efectos promotores del crecimiento sobre cardiomiocitos y fibroblastos de la
noradrenalina (N-A)[12]. Además, al reducir la precarga, mejoran las funciones ventriculares[13].
Los PNs ejercen su acción a través del incremento intracelular del GMPc, siendo ellos una de las
dos principales vías de generación del mismo a partir del GTP . Actúan a través de las
guanilatociclasas de membrana (GC-A y GC-B).. La 2da. vía para la síntesis del GMPc implica
activación de la óxido nítrico sintetasa (ONs), siendo el ON activador de las guanilato ciclasas
solubles[14].
Son vasodilatadores e inhiben el crecimiento de las células vasculares. El ANP y el BNP liberados
por el corazón ante el estiramiento miocárdico y el CNP, liberado por el endotelio, causan
vasodilatación por relajación del músculo liso.
La acción diurética de los PNs se debe a efectos hemodinámicas y también directos tubulares de
los mismos[15]. Dentro de los primeros el mas importante es el de aumentar la filtración glomerular
como resultado de vasodilatación de la arteria aferente y vasoconstricción de la arteria eferente.
También provoca acumulación de GMPc en las células mesangiales causando relajación de las
mismas y aumentando la superficie de filtración. Como acción directa tubular pueden inducir la
producción de urodilatina, o responder a PNs de la circulación general. La natriuresis responde a
diversos mecanismos : aumento de sodio al túbulo colector de la médula interna a través de una
disminución de la hipertonicidad medular interna que reduce el flujo líquido hacia el asa de Henle;
efecto inhibitorio de la captación de Na+ al inhibir canales de sodio sensibles a la amilorida; y
estimulación de la secreción sensible a la furosemida de Na+ y Cl- en el túbulo colector de la médula
interna. La ANP inhibe la inducción por Ang II del transporte de sodio y agua en el túbulo proximal, el
transporte tubular de agua por el antagonismo de vasopresina en el túbulo colector, y las acciones
tubulares distales de aldosterona. Induce aumento del aporte de sodio a la mácula densa inhibiendo
1
. Hemos intentado en ediciones anteriores usar siglas que respondan a nuestro idioma, pero la profusa literatura de origen
estadounidense y publicaciones en nuestro país insisten en siglas derivaddas de téminos ingleses. Por esta razón usaremos en
éste capítulo y en el resto del libro las siglas inglesas, para evitar eventuales confusiones.Se mantendrá exclusivamente la sigla
PN, que abrevia “Péptidos Natriuréticos”. Nota del Autor
45
asi la secreción de renina y producción de Ang II. A diferencia de los otros PNs, el CNP tiene escasa
o nula acción diurética[16].
Logran sus efectos biológicos a través del GMPc luego de activar 2 receptores de PN (NPR)
biológicamente activos, del tipo guanalito ciclasa (unido a la membrana) denominados GC-A y GC-B
o NPR-A (o NPR-1) y NPR-B (o NPR-2)[2]. Un tercer receptor es el NPR-3, que se desempeña como
un receptor de “clearance” (depuración), por lo que es denominado NPR-c.
El GMPc es sintetizado a partir del GTP por las guanilato ciclasas (GC), enzimas de las cuales se
conocen hasta el presente desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanilato ciclasa soluble es
parcialmente homóloga a esas enzimas, y es el receptor del ON. Las GCs de la membrana tienen una
tipología característica que consiste en un dominio extracelular, una región transmembrana y un
dominio intracelular que contiene la región catalítica en su terminal carboxilo; NPR-A y NPR-B tienen
el dominio catalítico de guanilciclasa, mientras que el NPR-c carece del mismo (funciona para
depuración = “clearance” de los PNs). Estas enzimas funcionarían como receptores para ligandos
específicos.. La primera de las GC que fue aislada presenta receptores para la familia de los PNs:
GC-A para el ANP y el BNP y GC-B para el CNP[17].
Doi y col.[18] han demostrado que el ANP y el BNP tienen alta afinidad por el GC-A, mientras que el
CNP se liga selectivamente al GC-B.
El BNP parece no tener un receptor específico, y usa el GC-A (NPR-A) para sus acciones y al
NPR-c para su depuración.
El aumento de la densidad de los receptores de depuración o clearance (NPR-c) de los PN en la
insuficiencia cardiaca (IC) es consistente con su reducción de actividad biológica. Hay receptores de
ese tipo en las plaquetas, los cuales estarían regulados hacia arriba en la IC. Pese a la elevación de
los PN en la IC su acción biológica está severamente deprimida en modelos experimentales y
humanos, lo que podría explicarse por aumento de actividad del Sistema Renina Angiotensina (SRA)
y del Sistema Nervioso Simpático (SNS), o por regulación hacia abajo de los receptores de los
PN[19,20]. En la IC avanzada los receptores de los PNs están regulados hacia abajo.
El receptor NPR-c contribuye a la depuración metabólica del ANP y del BNP y no estimula
generación de GMPc[19,20]. Los PNs se ligan a esos receptores quienes luego se internalizan, siendo
destruidos los péptidos por lisosomas; luego el receptor es reciclado y enviado hacia la superficie.
Este receptor de depuración está presente en varias células : CE, CMLV, células glomerulares y
parénquima pulmonar.
Otras acciones de los ANP

Además de sus acciones diuréticas y vasodilatadoras el ANP modula el SNS sensibilizando las
terminaciones nerviosas de los eferentes de los barorreceptores arteriales y cardíacos, inhibiendo la
transmisión simpática ganglionar y por acción sobre el SNC[20].. Hay un relativo efecto inhibitorio en el
tráfico simpático a los músculos esqueléticos (pantorrillas). También ejercen efectos inhibitorios
indirectos sobre el SNS al disminuir la activación de los BR cardiopulmonares mediante el descenso
de las presiones de llenado ventricular[21]. En la IC el ANP ejercería un efecto simpático-inhibitorio[22].
Thomas y col.[23] han demostrado experimentalmente en ovejas conscientes que el ANP, el BNP y
el CNP aumentan la respuesta bradicardizante a la activación de los quimiorreceptores
cardiopulmonares. Los mismos autores también han demostrado en ratas y en ovejas conscientes
que el ANP aumenta la bradicardia del reflejo von Bezold-Jarisch (activado por serotonina
endovenosa).
Es muy importante la intervención de los PNs en el mantenimiento de la estabilidad circulatoria,
actuando como factores antihipertensivos y reductores del volumen líquido. Asi se ve en la IC un
significativo aumento de ANP y de BNP en los ventrículos cardíacos. Los PNs provocan disminución
del retorno venoso, y de alli disminución del VM.
Inhiben la acción vasoconstrictora del SRA, del SNS y de la ET.1 y en el SNC modulan el tono
vasomotor, la sed y la liberación de vasopresina.
También participan en la regulación del tamaño miocárdico, o sea actúan inhibiendo la hipertrofia y
la fibrosis. El ANP, in vitro, inhibe la hipertrofia de los miocitos cardiacos. En ratones hipertensos
[17,23-25]
carentes de GC-A se desarrolla una marcada hipertrofia cardiaca . En el estudio de Kishimoto
[24]
Rossi, y Garbers en ratones en los cuales se había producido sobre-expresión del gen de GC-A,
los niveles ventriculares de ANP se presentaron significativamente disminuidos, coincidiendo con una
disminución del área hipertrofiada; esto implica que el ANP ventricular es un excelente marcador de
hipertrofia miocítica. Se ha planteado la hipótesis de que el camino de señalamiento a través de GC-A
constituya un componente importante en la regulación del tamaño miocítico, independientemente de
la presión arterial, y que probablemente proteja contra la hipertrofia miocítica.
46
En la sobrecarga hemodinámica hay un significativo aumento de la expresión de ANP y sobre todo

BNP en los ventrículos[23,24]. Pareciera que el ANP, en este caso, actúa no solamente como sustancia
endocrina sino también localmente, a través del GC-A disminuyendo la hipertrofia miocítica y la
fibrosis de la matriz extracelular.
En un estudio de Tamura y col.[26] se establece que el BNP es un factor antifibrótico derivado de
los miocitos cardíacos in vivo y se aportan evidencias de su papel como regulador local del
remodelado ventricular.
La supresión o borradura (en inglés “deletion”) del ANP o de su receptor GC-A lleva a
hipertensión arterial crónica severa, mientras que la expresión en exceso de uno o ambos de los dos
produce una caída de presión arterial. La principal acción hipotensora del ANP incluye la
vasodilatación; aumento de permeabilidad vascular; inhibición del SRA por acciones directas sobre
las células yuxtaglomerulares; inhibición del tono simpático y estimulación de la función renal.
El CNP en el endotelio
El CNP actúa como regulador del tono vascular y del crecimiento del músculo liso. Su secreción a
nivel endotelial es estimulada por citoquinas tales como el TGF-beta y el TNF-alfa[16].
Hobbs y col.[27] han descrito un nuevo camino de señalamiento en la vasculatura en el que
interviene el CNP y el el NPR-c y la apertura de una GIRK para hiperpolarización y relajación del
músculo liso, o sea la acción de EDHF. El CNP también contribuye a la regulación del flujo coronario.
La activación del CPN/NPR-c es importante para la regulación de la circulación coronaria
comportándose como un EDHF y su activación también representa un mecanismo de protección
contra la injuria de reperfusión.
Los PN en la insuficiencia cardiaca (IC)

La medición de la concentración plasmática de BNP parece una prueba sensible y específica para
identificar IC en los servicios de emergencia. Se diría que las pruebas iniciales en pacientes
presentándose con disnea serían determinación de niveles de BNP y radiografía de tórax, como
trataría de comprobar el estudio BNP (“Breathing Not Proper”).
El Breathing Nor Properly Multinacional Study[28,29] es un estudio de 7 centros de EEUU,
Francia y Noruega cuyo objetivo ha sido valorar a las determinaciones de niveles plasmáticos de BNP
para el diagnóstico de IC en pacientes que se presentaren con disnea a los servicios de emergencias.
Se incorporaron 1.586 pacientes (64±17 años de edad, 56% varones, y el 40% con historia de
EPOC), que no habían padecido IM, y que no tenían insuficiencia renal ni algún traumatismo que
hubiera causado disnea. Los médicos participantes ignoraban los resultados del test de BNP. Los
resultados mostraron que los niveles medios de BNP fueron mayores en aquellos a los que se les
diagnosticó IC (~ 600 pgm/ml), que de los que padecían disfunción ventricular pero no IC (~ 200
pgm/ml), mientras que los que tenían disnea no vinculada a IC mostraron valores de ~ 40 pgm/ml
Comparando entre si a los PNs y su valor en IC, las investigaciones indican que la elevación de
niveles plasmáticos de BNP es mas específica como marcador de disfunción ventricular izquierda
[30,31]
, por su origen ventricular, mientras que el ANP se produce principalmente en la aurícula; esto se
ha visto en ratas con provocación experimental de IC aguda causando infarto agudo de miocardio
(IAM). En la IC experimental sin provocación de IAM hay liberación inmediata de ANP pero no de
[32]
BNP , apareciendo este último tardíamente luego de prolongada sobrecarga. Una constante en IC
crónica es la elevación de ANP y de BNP.
Los PN tienen además un importante papel en el mantenimiento del estado compensado de la
[33,34]
disfunción ventricular izquierda asintomática (DVIA) . Participan en la homeostasis cardíaca y
renal durante la IC aguda a través de la liberación de ANP y en la precoz disfunción ventricular
izquierda a través del reclutamiento de BNP ventricular, pero su papel en la fisiopatología general de
la IC aún no está dilucidado.
[35]
Yu y col. señalan que es habitual la presencia de disfunción diastólica en casos de disfunción
sistólica, y que la alteración de la diástole se acompaña de aumento de los niveles de ANP/BNP, o
sea que ese incremento se asocia al comportamiento restrictivo observable en ecocardiografía. Como
corolario puede decirse que el patrón restrictivo es un indicador de IC más severa, como lo muestra el
[36]
aumento de los PN, la baja Fr.Ey. y la mayor presión de la arteria pulmonar. Struthers ,
comentando este trabajo, destaca la importancia de contar con un medio bioquímico para
diagnosticar disfunción diastólica en el ámbito clínico
47
[37]
Maeda y col. han encontrado altos niveles de ANP en la IC, asi como de N-A y ET-1, que son
premonitores de progresión de la IC. Para esos auores el incremento de BNP sería mejor indicador
(comparado con ANP) de alta presión de fin de diástole en pacientes con DVI sintomática.
Se ha demostrado alteración de la liberación de ANP en humanos con miocardiopatía dilatada e IC
leve, indicando que en algunos casos puede existir un déficit en la producción de PN[38]. Además
puede ser que exista una disminución de la respuesta orgánica natriurética a los PN endógenos y
exógenos[39].
En un estudio de Kinugawa y col.[40], en 84 pacientes con IC, se encontró en el análisis univariado
que la edad (P < 0.001), la relación cardiotorácica (P < 0.001), el nivel plasmático de N-A (P <
0.0001), de ANP (P < 0.001), de BNP (P < 0.01), se correlacionaron significativamente con el VO2
pico. El análisis de regresión indicó que la N-A y el ANP son determinantes significativos del VO2
(R=0,61; P<0,0001). La noradrenalina (N-A) y el ANP fueron premonitores independientes de la
capacidad para ejercicio.
Stevens[41] ha demostrado que la transición de disfunción ventricular izquierda asintomática
experimental a IC manifiesta se acelera usando un inhibidor de los PNs: asi especula que estrategias
de tratamiento basadas en la potenciación de las acciones biológicas de los PNs pueden retardar la
progresión de la IC.
Los pacientes con IC tienen altos niveles de ANP originado principalmente en las aurículas y del
BNP, de los ventrículos. Estos niveles aumentados se correlacionan con la presión de wedge (PW) y
con la fracción de eyección (Fr.Ey.).
Se han estudiado los efectos relajantes vasculares coronarios del ANP, BNP y otros
vasodilatadores durante IC severa experimental en el perro, inducida por marcapaseo de alta
frecuencia[42]. En los perros con IC se elevaron los niveles de los péptidos pero se suprimieron los
efectos relajantes vasculares (comparados con controles, o sea perros sin IC); asi se sugiere la
existencia de una regulación hacia abajo de los receptores de los PN.
También se ha visto que la liberación de PN en respuesta a expansión de volumen está alterada
cuando se ha activado el SRA. En un estudio experimental en ratas se produjo sobrecarga de
volumen mediante una fístula aorto-cava, observándose atenuación de liberación de PN, que se
normalizó cuando se administraron inhibidores de la ECA o antagonistas de receptor AT.1. Esa
interacción entre los dos sistemas indicaría un mecanismo adicional de beneficio de los IECA o de los
[43]
bloqueadores del receptor de angiotensina en la IC .
Se ha encontrado un encadenamiento genético de ACV, en un estudio realizado en 22.071
médicos (hombres) desde 1982 a 1999[44]. El ADN en aquellos con ACV muestra una variante
molecular en el exon 1 del gen del ANP, y esto se asocia con un aumento de 2 veces del riesgo de
ACV, constituyendo un factor de riesgo independiente. En los ACV no aparecen modificaciones
genéticas del BNP. El exon 1 codifica los primeros 16 aminoácidos del ANP de larga acción.
A través de estudios experimentales en ratones transgénicos se conoce que la expresión
disminuida de genes de PNs se asocia con altos niveles de presión arterial e hipertrofia ventricular
izquierda, mientras que cuando hay expresión en exceso se presenta hipotensión arterial[45,46].
El BNP se encuentra elevado después de hemorragia subaracnoidea provocando diuresis y
natriuresis (agotamiento de sal cerebral) y puede exacerbar deficits neurológicos tardíos[47].
Los niveles plasmáticos de los PNs

Los niveles plasmáticos de BNP aumentan con la edad, siendo la media 26,2±1,8 pg/ml para
pacientes de 55-64 años; de 31,0±2,4 pg/ml para los de 65-74 años; y 63,7±6 pg/ml para los mayores
de 75 años. Los niveles están aumentados en la insuficiencia renal y en todos los dializados. El BNP
se correlaciona estrechamente con la clasificación funcional de la IC (NYHA), observándose los
mayores niveles del péptido en las clases más severas (152±16 pg/ml para clase I, 590±31 pg/ml
para clase III y 960±34 pg/ml para clase IV)[48].
Para Maisel[48] el punto de corte para sin IC/con IC podría ser 100 pgm/ml, que muestra una
sensibilidad del 82,4% para todos los casos de IC y del 99% para IC clase IV (NYHA). La
especificidad fue mayor del 95% comparando a los pacientes con todos lo con IC. Pueden usarse
dos límites, uno superior como el mencionado para mayor especificidad y valor pronóstico positivo y
uno más bajo de 40-60 pg/ml para mayor sensibilidad y valor pronóstico negativo.
Tang y col.[49] informan que más de 1 de 5 pacientes con IC crónica y síntomas vistos en
Consultorio Externo de su Clínica de Insuficiencia Cardiaca tienen BNP <100 pgm/ml, niveles que son
considerados normales en algunos estudios.
48
Wang y col.[50] señalan que las mujeres tienen niveles de PNs marcadamente superiores a los de
los hombres. Han elaborado una Tabla con valores normales (percentilos 95 y 97) de BNP para edad
y sexo.Tabla 5-I
Tabla 5-I. BNP (pgm/ml)[50] Para Atisha y col.[51] el punto de corte

HOMBRE MUJER
Edad Percentilo Percentilo Percentilo
con respecto a niveles de BNP para la
Percentilo
95 97 95 97detección de IC sería de 20 pgm/ml.
20-49 21 26 31 38 Doust y col.[52], en un importante
50-59 21 26 31 42
60-69 28 50 39 54metanálisis de 20 estudios, emplean
70 ó mas 48 52 69 71como unidad de medida picomoles por
Prom, todas 26 pm/ml 34 38 54litro en vez de picogramos por mililitro ,
edades
siendo que 1 pgm/ml = 0,289 pmol/lt. y
señalan que con un punto de corte de 15 pmol/lt la prueba tendrá alta sensibilidad, y que los
pacientes con valores de BNP por debajo de esa cifra pueden ser excluídos del diagnóstico de IC.
Los PN en el diagnóstico y pronóstico de la IC

Se les asigna un importante papel como indicadores pronósticos. Han sido propuestos como
método de diagnóstico de IC en el paciente añoso[53,54], y aportan información muy útil para la
prevención, detección precoz y tratamiento. Smith[55], estudiando 155 pacientes entre 70 y 84 años de
edad, considera que la determinación de los niveles plasmáticos del BNP puede ser empleada en la
pesquisa de DVI en la comunidad añosa, aunque no es tan buena prueba como para establecer con
firmeza el diagnóstico, siendo en ese caso preferible la ecocardiografía.
Ya hemos visto los resultados del estudio Breathing Not Properly[28,29].
La Food and Drugs Administration de USA (FDA) ha aceptado el uso para diagnóstico de IC de la
prueba “Triage BNP Test”. También las guías para el diagnóstico de IC de la Sociedad Europea de
Cardiología han reconocido el valor potencial del uso del BNP (BNP) para el diagnóstico y manejo de
la IC. Las Guías de la American Heart Association y del American College of Cardiology de EEUU
consideran que el uso de los PN para el diagnóstico de IC aún debe ser aclarado. Sin embargo, M.
Redfield – en una reciente Editorial propone que esas Guías conjuntas respalden el uso de los BNP
para el diagnóstico de la IC[56].
Otro uso, sumamente adecuado, podría ser la estratificación de riesgos en la IC[57].
En un estudio de una población de pacientes con disnea, los hipertensos tuvieron mayores niveles
de proBNP t-N que los normotensos. La diferencia desapareció cuan fueron excluidos del análisis los
con disfunción diastólica. Esto sugiere que la hipertensión arterial puede ser un factor confundidor
que potencialmente disminuye la especificidad del proBNP t-N para el diagnóstico de insuficiencia
cardiaca[58].
Para Brandt[39] el proANP t-N (que es un fragmento sin actividad biológica más fácilmente dosable
por su lenta depuración plasmática y por ser más estable) tiene buena especificidad y sensibilidad
para el diagnóstico de pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática (DVIA). Está
consistentemente aumentado en pacientes en clase I de la NYHA.
Hall y col.[59] señalan que el proANP t-N es un poderoso indicador pronóstico independiente en
pacientes con DVIA luego de IM (246 pacientes del estudio SAVE).
Debe recordarse sin embargo que niveles de PN más altos que los normales son encontrados
frecuentemente en pacientes añosos sin IC manifiesta[60]; esto se explica por ciertos grados de
disfunción renal y disfunción sistólica, HVI y función diastólica alterada sin evidencias de IC.
Los obesos tiene bajos niveles circulantes de PNs[61,62], lo cual pude contribuir a su predisposición a
hipertensión arterial, y esto debe ser tenido en cuenta cuando se usan los mismos para detección de
insuficiencia cardiaca. Más aún si esta disminución de niveles de PN es más acentuada en obesos
con insuficiencia cardiaca. Se han intentado distintas explicaciones: sobrecarga hemodinámica;
lipoapoptosis, alteración de la oxidación de ácidos grasos, o daño vascular difuso.
En la obesidad hay disminución de la lipólisis. La lipólisis está modulada por las catecolaminas que
la estimulan y por la insulina que la inhibe. Los PNs tienen similar potencia estimulante de la lipólisis
que las catecolaminas y los adipocitos expresan el NPR-c (clearance), con lo cual puede presentarse
un estado de reducida concentración de PNs, con consiguiente retención de sodio y aumento de
volumen, eventos caractrerísticos de la hipertensión arterial de los obesos[62].
El BNP elevado indicaría mayor gravedad de la IC. El nivel plasmático de BNP da importante
información pronóstica que es independiente de las determinaciones hemodinámicas - tales como
presión de wedge y Fr.Ey - para predecir mortalidad. La presencia de niveles elevados de BNP en la
49
[63,64]
fase precoz o subaguda de IAM es un fuerte indicador de pobre pronóstico . El BNP tiene mayor
potencial para ser usado en estratificación de riesgos, aunque el ANP parece ser mejor indicador de
disfunción ventricular. En la evolución de un IAM, la concentración de BNP puede ser un marcador útil
de remodelado con mala adaptación[65].
En un estudio de Nilsson y col.[66], consistente en el seguimiento durante un año de pacientes que
habían sufrido su primer IAM transmural, observaron por medio de Resonancia Magnética Nuclear
que aproximadamente el 30% de los infartados mostró incrementos paulatinos del índice de volumen
de fin de diástole (IVFD) y del índice de volumen de fin de sístole (IVFS), sin que se presentasen
cambios en la Fr.Ey.. Concluyeron diciendo que los pacientes que desarrollarán dilatación pueden ser
identificados precozmente después del IAM cuando presentan niveles elevados de proBNP t-N (nivel
basal proBNP t-N >115 pmol/lt).
En pacientes con enfermedad coronaria estable se encuentran niveles elevados de BNP asociados
con isquemia de miocardio inducible, sobre todo en aquellos con antecedentes de infarto de
miocardio : asi se explica por que las pruebas de BNP no son específicas de disfunción ventricular
izquierda en pacientes coronarios[67].
En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron ANP,
BNP y proANP t-N en relación a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma continua
por telemetría[68]. El BNP mostró el mayor incremento relativo. Los análisis multivariados evaluando
cambios de los PNs y las presiones auriculares mostraron que la presión auricular izquierda (PAI)
tuvo la más fuerte correlación con el BNP. Los PNs se corrrelacionaron con la presiones auriculares
siendo el BNP el marcador mas sensible de las presiones de llenado comparado con ANP y proANP
t-N.
El pro-BNP t-N, asi como la cardiotrofina, aumentan en la estenosis aórtica en forma proporcional al
gradiente de presión transvalvular, pudiendo la determinación de ambas ser usada como indicador no
[69]
invasivo de progresión .
[70]
En el estudio SAVE , en pacientes que sufrieron un IAM y continuaron luego con disfunción
ventricular asintomática con Fr.Ey. <= 40%, se vió que la determinación de ANP, de aldosterona y de
N-A permite conocer la posibilidad de eventos cardíacos futuros. De las tres hormonas el ANP
pareció ser el mas importante como indicador pronóstico.
Cowie y col. [71] han señalado que en pacientes con síntomas que hacen sospechar IC, el aumento
de BNP plasmático se presenta como un marcador útil de la presencia de la enfermedad.
Al respecto Bettencourt y col.[72] opinan que los niveles de BNP son seguros para el diagnóstico de
IC, pero sobretodo para el caso de disfunción diastólica primaria.
Fruhwald y col.[73,74] encuentran correlación entre niveles elevados de PN y parámetros por Doppler
de trastornos de llenado ventricular en pacientes con miocardiopatía dilatada y disfunción diastólica.
Señalan que el aumento de proANP t-N y de BNP indica mal pronóstico, habiendo una significativa
diferencia entre niveles de PN y parámetros Doppler de disfunción diastólica según ésta sea leve o
severa. El proANP t-N se correlacionó con el diámetro auricular izquierdo, la Fr.Ey., y la relación E/A
por Doppler del flujo transmitral.
Con respecto al valor de los PN para el pronóstico, Tsutamoto y col.[75] midieron los niveles
plasmáticos de ANP, BNP, N-A, angiotensina II y ET-1 y monitorearon parámetros hemodinámicos en
290 pacientes con DVIA o mínimamente sintomática (clase funcional I-II, Fr.Ey. = 37%), haciendo un
seguimiento de 812 días. Evaluaron la asociación de variables con mortalidad y morbilidad. 24
pacientes fallecieron y 25 fueron hospitalizados por agravación de su IC. Dentro de 21 variables tales
como carácterísticas clínicas, tipos de tratamiento, alteraciones hemodinámicas y presencia de
factores neurohumorales, los altos niveles de BNP (p<0,0001), N-A (p=0,042), índice de VFD
(p=0,0035), y PFD (p=0,033) mostraron ser predictores independientes de mortalidad y morbilidad.
Entre todas las determinaciones unicamente el alto nivel de BNP se mostró como premonitor
independiente de mortalidad en esos pacientes (p<0,0001). Los resultados indican que la
presencia de altos niveles de BNP aporta información importante sobre mortalidad y morbilidad en
pacientes con DVI asintomática o mínimamente sintomática. Ver Figura 5-1
En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al año, mostrando así su utilidad
para la estratificación de riesgos[76].
Para Cowie[71], basándose en un estudio de 106 pacientes con síntomas de reciente comienzo con
diagnóstico de IC, la determinación de BNP como prueba diagnóstica tiene una sensibilidad del
97%, una especificidad del 84%, un valor predictivo positivo del 70% y un valor predictivo
negativo del 98%. Resultados similares se encontraron en un estudio de McDonagh de detección
primaria[77] en una población de 1.653 adultos de 25 a 75 años de edad y en otro de Smith y col.[55].
50
McClure[78] estima que las concentraciones de BNP no son útiles para identificar disfunción
ventricular sistólica importante en sobrevivientes (estables) de infarto de miocardio.
En un estudio comunitario de Landray y col.[79], diseñado para investigar la efectividad de la
determinación de BNP para diagnosticar DVI sistólica, se encontró que la concentración de BNP
>17,9 pg/ml tuvo una sensibilidad del 88% y una especificidad del 34%; una concentración de 10
pg/ml tuvo una sensibilidad del 92% pero una especificidad de sólo el 18%; mientras que un valor de
76 pg/ml tuvo una sensibilidad del 66% y una especifidad del 87%. Los autores concluyeron diciendo
que parece haber una pequeña ventaja diagnóstica con medir BNP agregado a investigaciones de
rutina (ECG y radiografía de tórax) aunque 1 de cada 7 pacientes tuvo un diagnóstico negativo falso.
En 466 pacientes referidos al Laboratorio de Ecocardiografía de la Mayo Clinic[80] para evaluación
de su función sistólica, se valoró la determinación de BNP como forma de estratificación de riesgo. Se
excluyeron a los pacientes con disfunción ventricular izquierda previa documentada, a los portadores
de prótesis valvular o con valvulopatías, a los con cardiopatías congénitas, con miocardiopatías, con
insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl), o a los enviados para evaluación por presentar soplo
cardiaco siendo asintomáticos. Se
definió como anormal un nivel de
BNP >37 pg/ml (media + 2
derivaciones estándar en
normales). Con pacientes con
Fr.Ey. >35% pero <45% la
pg/ml
500
290 pacientes, seguidos
450 PNA sensibilidad de la determinación
400 PNMC durante 812 días: de BNP fue 79%, la especificidad
350
300 PNMC p<0,0001 64%, el Valor Predictivo Positivo
250 (VPP) 21% y el Valor Predictivo
N-A p=0,042
200 Negativo (VPN) 96%. Cuando la
150 IxVFD p=0,0035 Fr.Ey. fue menor de 35%, la
100
50 PFD p=0,033 sensibilidad (determinación de
0 BNP) fue 90%, la especificidad
NYHA II NYHA III NYHA IV
61%, el VPP 9,8% y el VPN
99,3%. Estos resultados indican
Tsutamoto T, 1997 que la determinación de BNP
Figura 5-1. BNP (PNMC) y ANP (PNA) en IC, según clase funcional. puede ser útil para la detección o
(Tsutamoto). exclusión de disfunción sistólica en
pacientes en riesgo, permitiendo
una pesquisa mas amplia y reduciendo la necesidad de otros métodos diagnósticos. Un problema es
la falta de especificidad y el muy modesto VPP.
Selvais y col.[81] estudiaron el valor pronóstico del ET-1, proANP t-N y BNP para mortalidad
cardíaca a largo plazo en pacientes con tratamiento completo por IC. Se midieron las concentraciones
plasmáticas de los péptidos en 109 pacientes con Fr.Ey <35%, de clase funcional II (n° 65) o III a IV
(n° 44), de la NYHA. Seguimiento a 3 años. El resultado fue que las elevaciones de las
concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor que distintos marcadores clínicos a un grupo
de alto riesgo, probablemente candidatos a trasplante o a nuevos intentos terapéuticos.
En pacientes con IC y función sistólica preservada Andersson y Hall[82] evaluaron el valor
pronóstico del proANP t-N. De 149 pacientes estudiados, 84 presentaban función sistólica
preservada, con Fr.Ey.=>40%. Los pacientes fueron seguidos durante 7 años. La conclusión del
estudio fue que el proANP t-N elevado es un marcador pronóstico independiente de mayor mortalidad
y morbilidad en pacientes con IC con función sistólica preservada.
En la disfunción diastólica aislada se han encontrado niveles aumentados de BNP[83-85]. Ver Figura
5-2
[86]
En un estudio de Troughton y col. se determinaron los niveles de BNP en 106 pacientes
sintomáticos con disfunción cardiaca sistólica, y se estudiaron por ecocardiografía modo M-color
(CMM) e imagen de Doppler Tisular (TDI) las funciones diastólicas y sistólicas ventriculares izquierda
y derecha. Se encontró que los niveles plasmáticos de BNP están significativamente relacionados a
nuevos índices aportados por las técnicas CMM y TDI, incluyendo los de relajación por medio de
estudio de velocidad del anillo mitral, y determinaciones de complianza ventricular y presiones de
llenado. Además los niveles de BNP se correlacionaron positivamente con la gravedad de la
disfunción ventricular derecha y de la insuficiencia mitral. Cuando los niveles de BNP estuvieron
dentro de límites normales hubo menor alteración de las funciones sistólica y diastólica, mostrando
solo grados leves de insuficiencia ventricular derecha y de insuficiencia mitral.
51
En el estudio Rapid Emergency Depatment Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT)[87] se

observaron las relaciones entre el BNP con el diagnóstico y pronóstico de IC y toma de decisiones en
464 pacientes que se presentaron con dificultades respiratorias en los Departamentos de
Emergencias de los
centros participantes, y
PNMC en normales y en disfunción diastólica que admitieron se les
determine BNP en la
admisión. Uno de los
criterios de inclusión en el
Normal
300
pg/ml
estudio estipulaba que el
250
nivel de BNP fuese >100
pgm/ml. De los 464
DD 200
pacientes el 90% fue
150 internado. Los dos tercios
de los pacientes internados
100
fueron considerados como
50 de clase III ó IV (NYHA). El
0 nivel elevado de BNP fue
Normal
DD un premonitor potente de
Lubien E, De María A, et al. Circulation 2002;105:595
la evolución a 90 días. De
los pacientes internados el
Figura 5-2. BNP (en la figura PNMC) en disfunción diastólica 11% tuvo niveles de BNP
<200 pgm/ml (66% de
estos estaban en clase funcional III-IV). La tasa de eventos combinados (episodios de IC con consulta
- internación o muerte) a 90 días en el grupo primitivamente admitido con BNP <200 pgm/ml fue de
9%, mientras que los que habían presentado BNP>200 pgm/ml fue del 29% (p=0,006). La
conclusión del REDHOT fue que en pacientes que se presentan en las guardias con aparente IC, hay
una discordancia entre la gravedad de la IC percibida por los médicos actuantes y la determinada por
los niveles de BNP. Los niveles de BNP pueden predecir la evolución y de esta forma pueden ayudar
a la toma de decisiones tales como la de internar a los pacientes, o indicar tratamiento ambulatorio o
domiciliario.
En el preoperatorio de cirugía cardiaca se ha encontrado que la determinación de BNP es útil para
predecir complicaciones posoperatorias y evolución. En estos casos el punto de corte es mucho más
alto, y se observa evolución más tórpida cuando supera los 385 pg/ml, siendo mas alta la mortalidad
a un año en aquellos que superan ese nivel[88].
La activación neurohormonal y el comportamiento ante ejercicio han sido usados como
indicadores pronósticos en IC. Isnard y col.[89] estudiaron 264 pacientes con IC por disfunción
sistólica. Midieron ANP, N-A y ET-1 en reposo y luego fueron a ejercicio máximo limitado por
síntomas con determinación de consumo de oxígeno (VO2). En un análisis univariado la clase
funcional (NYHA), la presión arterial sistólica en reposo, el diámetro de fin de diástole, la Fr.Ey., el
VO2pico , el % del VO2pico predecido, el ANP plasmático, la N-A plasmática y el ET-1 se asociaron con
sobrevida sin trasplante cardiaco urgente. En un análisis de regresión escalonado multivariado
solamente el ANP plasmático (p=0,0001), la Fr.Ey. (p=0,007), y la N-A plasmática (p=0,035) fueron
predictores de muerte o de trasplante urgente, y no así el VO2..
La función renal alterada es mas fuerte predictor de mortalidad que la Fr.Ey. y la clase funcional,
y se asocia con niveles aumentados de proANP N-terminal[90].
La expresión de genes de ANP y de BNP en el VI está regulada en forma diferente en corazones
con sobrecarga de presión. La expresión de ANP se ve incrementada cuando se desarrolla hipertrofia
ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresión del BNP es necesaria la
[91]
transición de HVI a IC .
Se ha visto en casos de miocardiopatía hipertrófica que el espesor de la pared del ventrículo
izquierdo es un fuerte premonitor independiente de los niveles de BNP, por lo cual se relativiza la
[92]
importancia del péptido para el diagnóstico precoz o diferencial de IC
[93,94]
La fibrilación auricular es una determinante de aumento de niveles de proANP t-N, y hace
confundir la visualización de la relación con la disfunción ventricular que tienen los PNs. Es además
una arritmia de frecuente observación en los ancianos, quienes como hemos dicho muestran gran
prevalencia de IC.
No se conoce a ciencia cierta el papel del CNP en la fisiopatología de la IC. Wright y col.[95]
estudiaron 305 pacientes con disnea de reciente comienzo y/o edemas periféricos que se presentaron
52
en consultorios primarios, por medio de determinación de proCNP t-N y otras hormonas plasmáticas
vasoactivas y de ecocardiografía. Se diagnosticó IC en el 25,2 %. EL CNP t-N estuvo elevado en
pacientes con IC, relacionándose con la edad, la función renal y la fracción de acortamiento en el
ecocardiograma. El hallazgo de aumento del CNP t-N en la IC indicaría la presencia de una
respuesta compensadora endotelial de la vasculatura periférica.
Para Logeart y col.[96] la presencia de altos niveles de BNP (punto de corte 350 ng/l) en el alta
luego de internación por IC descompensada, es un marcador independiente de muerte o
reinternación (a 6 meses), más relevante que otros indicadores clínicos o ecocardiográficos.
En pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio pero que permanecen asintomáticos,
la determinación del BNP denota que sus niveles aumentan en proporción al tamaño de la necrosis,
constituyendo un dato importante para predecir el desarrollo de IC[97].
Nishikimi y col.[98] encuentran que los niveles de los PNs se encuentra aumentados en pacientes
con enfermedad coronaria pero sin alteraciones en la función ventricular. Diversos investigadores
señalan que los niveles plasmáticos de ANP, BNP y proANP t-a están elevados en la IC, en el IAM y
en la HTA. De estos el mejor marcador de existencia de estenosis coronaria de alto grado es el
proANP t-a.
Se ha visto que el BNP plasmático está aumentado en casos de Síndrome Coronario Agudo
(SCA), quizás en relación con disfunción ventricular . En el estudio “Orbofiban in Patients with
Unstable Coronary Syndromes-Thrombolysis in Myocardial Infarction 16 study”[99] los niveles
plasmáticos de BNP se correlacionaron con el riesgo de muerte, a 30 días y 10 meses. El nivel de
BNP se asoció con el riesgo de nuevo o recurrente infarto de miocardio, y aparición o
empeoramiento de IC a 10 meses. O sea que la determinación bioquímica del BNP pocos dias
después de la iniciación de los síntomas isquémicos aporta importante información con respecto al
pronóstico de los mismos.
En pacientes con insuficiencia aórtica y función ventricular izquierda normal, Eimer y col. han
encontrado elevación de los niveles de BNP que expresarían presencia de remodelación[100]
Adrenomedulína
Kitamura y col. identificaron en el año 1993 un nuevo péptido hipotensor aislado del
[101]
feocromocitoma, al que denominó adrenomedulína (AdrM) . El AdrM consta de 52 aminoácidos y
fue aislado juntamente con otros péptidos tales como el CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) y el
VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), y se piensa que pertenece a la superfamilia del primero.
El gen del AdrM está localizado en el cromosoma 11 y es expresado en numerosos tejidos,
habiendo altas tasas de transcripción del gen y síntesis del péptido en células musculares lisas
vasculares (CMLV) y endoteliales (CE)[102].
Contribuye a la homeostasis y su acción vasodilatadora- probablemente mediada por el ON y el
AMPc - ha sido bien documentada. Está presente en el SNC y puede tener un papel en la modulación
del apetito a la sal, la sed, y la actividad simpática[103,104].
El precursor del AdrM es el preproadrenomedulina que consta de 185 aminoácidos. El
proadrenomedulína contiene aparte del AdrM otro péptido designado como PAMP (proAdrM N-
terminal 20 Peptide). El PAMP inhibiría la transmisión neuronal en las terminaciones simpáticas
periféricas mientras que la AdrM relajaría directamente al músculo liso vascular[105].
El ANP aumenta la liberación de AdrM, por lo que la acción diurética e hipotensora del péptido
[105]
podría deberse en parte a ésta última sustancia .
La AdrM tiene efecto hipotensor por acción directa sobre las CMLV por medio del aumento de
AMPc, y por acción sobre las CE incrementando la producción de ON. Cuando se la inyecta
endovenosa aumenta la tasa de flujo en aquellos órganos en donde el gen de la AdrM está altamente
expresado, o sea que actúa como una hormona vasoactiva paracrina o autocrina. Es secretada por
las CE y CML y los secretagogos son las citoquinas, tales como TNF α y β, IL-1α, IL-1β y también ET-
1[106]. Los fibroblastos son un sitio importante de producción de AdrM.
La AdrM aumenta el VM y la contractilidad de VI in vivo y tiene un efecto directo inotrópico in vitro.
Su concentración plasmática está aumentada en la HTA, en la insuficiencia renal crónica y en la IC.
En la IC inducida por marcapaseo en perros se activa AdrM durante la progresión, existiendo
correlación entre masa ventricular aumentada y concentraciones de AdrM. En el estudio de
53
Romppanen y col.[107] se observó que el gen de AdrM es precozmente activado bien antes del
desarrollo de HVI, imitando la rápida producción de proto-oncogenes en respuesta a estrés
hemodinámico. La sobrecarga de presión estimula la producción del gen de AdrM en la aurícula
izquierda, aún antes que en el ventrículo. La inducción de AdrM es independiente de la Ang II y del
Et-1.
[108-110]
La concentración plasmática de AdrM está aumentada en pacientes. con IC , y se ha
comprobado que está presente en el corazón humano, habiendo sido detectada en otros órganos
[109]
como la suprarrenal, pulmones, riñón, órganos gastrointestinales y cerebro . En la IC se relaciona
inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD. Inhibe la liberación de ET-1 y de Ang II, de
aldosterona, de ACTH, y de catecolaminas por las suprarrenales; es vasodilatadora y diurético-
natriurética.
Actúa como factor autocrino o paracrino homeostático en la regulación de la función
[111-117] [113] ++
cardíaca . Según Szokodi y col. tiene efecto inotrópico positivo por liberación de Ca de los
[114]
almacenes intracelulares, hecho ya señalado por Parkes . Szokodi[113] también señala que la
inhibición de la sintetasa de ON (con L-NAME) permite observar el efecto inotrópico positivo en fase
precoz, indicando que la AdrM puede activar el ON con el resultado de atenuación de la fase inicial de
inotropismo positivo.
[118]
Ihara encuentra efecto inotrópico positivo del AdrM en el músculo papilar de rata, observando
que también aumenta significativamente el contenido intracelular de AMPc. El efecto inotrópico
positivo se incrementa administrando un inhibidor de la fosfodiesterasa, indicando que el inotropismo
positivo responde a la vía del AMPc.
El AdrM actúa en el SNC y modifica el apetito de sal, la sed y la actividad simpática[104,119,120].
Inhibe la secreción de aldosterona en la suprarenal[121,122] y de ET-1[123] en las CMLV. A su vez la
estimulación de los receptores ETB aumenta la producción de AdrM por las CE aórticas en el
perro[124].
Se han encontrado niveles aumentados de AdrM en la hipertensión arterial, en la insuficiencia renal
y en la IC, en relación con la gravedad de la enfermedad[125] actuando el péptido sobre los miocitos
[126]
cardíacos aumentando en ellos la síntesis de ON , con intervención del AMPc. La AdrM plasmática
[125]
se correlaciona con la presión de wedge .
[127] [128,129]
También ha sido encontrado en la estenosis mitral y en el IAM y en la miocardiopatía
[130]
hipertrófica .
El AdrM vasodilata más los vasos pulmonares que los sistémicos, por lo cual se piensa que regula
la circulación pulmonar. La forma activa de AdrM es depurada del plasma en el pulmón, y los
pacientes con estenosis mitral tienen concentraciones venosas de AdrM significativamente mas altas
que normales, que servirían para atenuar los incrementos de resistencia arterial pulmonar en la
hipertensión pulmonar secundaria de la estenosis mitral[131]. Es potente vasodilatador de las arterias
[132]
pulmonares, y este efecto no es mediado por receptores del CGRP . Se ha visto que la AdrM
endovenosa tiene efectos hemodinámicos y hormonales beneficiosos en pacientes con hipertensión
pulmonar precapilar[133].
Las CMLV tienen receptores de AdrM acoplados a la adenilciclasa y la vasodilatación que produce
es dependiente de AMPc[118], aunque también puede existir una vía ON/GMPc. El ARN mensajero de
la AdrM es altamente expresado en las suprarrenales, corazón, pulmón y riñón. Es producido por las
células endoteliales, mesangiales glomerulares y CMLV principalmente, pero también por los
[134]
fibroblastos . La síntesis y secreción de AdrM en los fibroblastos está regulada por citoquinas
inflamatorias, tales como el TNF y la IL-1 y por lipopolisacáridos y factores de crecimiento, y por
hormonas. El TNFα, la IL-1β, y la dexametasona aumentan su secreción, mientras que el TGFβ y el
IFNγ la suprimen.
Oie y col[135]. han demostrado inducción concertada de varios componentes del señalamiento
miocárdico de AdrM durante la IC post-infarto y que los vasos son la principal fuente de AdrM. La
AdrM sería un factor autocrino/paracrino que interviene en el remodelado post-infarto.
Uno de los procesos importantes que interviene en el engrosamiento intimal de las lesiones
ateroscleróticas es la migración de las CMLV hacia la íntima. Se ha establecido en este proceso la
existencia de una interacción entre la Ang II y la AdrM. El péptido estimula la formación de AMPc en
las CMLV. La Ang II estimula la migración de las CMLV y la AdrM la inhibe a través de un mecanismo
[136]
parcialmente dependiente de AMPc . La AdrM puede ser considerado como un factor antimigratorio
en ciertas condiciones patológicas.
54
Se ha observado incremento de niveles de AdrM durante el ataque agudo de asma bronquial,

[137]
como mecanismo compensador por su propiedad broncodilatadora .
Dos formas moleculares de AdrM circulan en el plasma: una activa , madura (AdrM-m) y una
intermedia, inactiva, relacionada con la glicina (AdrM-Gli). En un estudio clínico de Asakawa y col.[138]
de pacientes con IAM, los niveles de AdrM-m, AdrM-Gli y AdrM-T (AdrM Total) estuvieron
incrementados en el ingreso y sus niveles alcanzaron un pico 24 hs después del inicio de los
síntomas. Esos niveles se correlacionaron significativamente con los de BNP y la presión de la arteria
pulmonar. Los niveles de ambas formas moleculares se encontraron aumentados en orina y en
plasma en la fase aguda de IAM, indicando que la AdrM puede estar involucrada, por sus acciones
vasodilatadoras y diuréticas, en un mecanismo de defensa contra las elevaciones de la resistencia
periférica y la retención de líquidos en este proceso.
Recientemente se ha descrito un nuevo complejo receptor de AdrM, llamado Receptor tipo
receptor de calcitonina (Calcitonin-receptor-like receptor = CRLR) y Proteína modificadora de la
actividad del receptor (Receptor activity modifying protein = RAMP) en el corazón de ratas con IC[139],
indicando la posibilidad de producción y acción local de AdrM en el corazón insuficiente.
Terata[140] ha investigado si la AdrM produce vasodilatación de las arterias coronarias en el ser
humano. Propone que en las arteriolas coronarias la AdrM produce vasodilatación en parte a través
de producción de ON y también por activación de canales de K+, teniendo poca participación la
adeniciclasa.
Según De Matteo y May[141] la AdrM tiene una acción vasodilatadora coronaria directa mediada por
la liberación de ON, con resultante incremento del flujo coronario. Los autores no encontraron
evidencias de algún efecto inotrópico directo.
El probable rol de AdrM de antagonismo de la acción vasopresora de la angiotensina II, mas sus
efectos vasodilatadores y diuréticos hacen suponer su utilidad en el manejo de la hipertensión arterial.
En ratas se ha logrado transportar por adenovirus el gen de AdrM observándose luego protección
contra la HTA inducida por sal (y de las complicaciones cardiacas y renales) vía activación del AMPc
como segundo mensajero[142].
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60
Nombre de archivo: PEPTIDOS2004
Directorio: C:\Mis documentos\Libro2002
Plantilla: C:\Documents and Settings\Julio Cesar Banegas\Datos de
programa\Microsoft\Plantillas\Normal.dot
Título: CAPÍTULO 5
Asunto:
Autor: Compaq User
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Guardado el: 15/11/2004 15:14:00
Guardado por: Compaq User
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Impreso el: 15/11/2004 15:27:00
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c5 Peptidos Natriureticos

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA. Fernando de la Serna.

Capítulo 5: Péptidos natriuréticos, adrenomedulina

PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS. ADRENOMEDULINA

Los Péptidos Natriuréticos (PN) tienen importante participación en la regulación de funciones

Aspectos bioquímicos de los PNs

Producción de los PNs

Aspectos fisiológicos de los PNs. Receptores (Natriuretic Peptide Receptor=NPR)

Otras acciones de los ANP

En la sobrecarga hemodinámica hay un significativo aumento de la expresión de ANP y sobre todo

Los PN en la insuficiencia cardiaca (IC)

Los niveles plasmáticos de los PNs

Tabla 5-I. BNP (pgm/ml)[50] Para Atisha y col.[51] el punto de corte

Los PN en el diagnóstico y pronóstico de la IC

En el estudio Rapid Emergency Depatment Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT)[87] se

Se ha observado incremento de niveles de AdrM durante el ataque agudo de asma bronquial,

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