PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnóstico de un paciente

con anticuerpos antinucleares positivos
S. Gómez Castro, M.D. Sánchez González, C.A. Montilla Morales, C. Hidalgo Calleja, T.E. Carranco Medina,
I. Calero Paniagua y J. del Pino Montes
Sección de Enfermedades Sistémicas Autoinmunes y Reumatología. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. España.

Palabras Clave: Resumen

- Anticuerpos antinucleares Los anticuerpos antinucleares (ANA) son un grupo variado de autoanticuerpos que se unen a com-
- Enfermedades sistémicas ponentes macromoleculares de los núcleos celulares. La presencia de ANA en el suero indica la
autoinmunes existencia de una respuesta inmunológica, pero no necesariamente de una enfermedad. El hallaz-
- Lupus eritematoso sistémico go de ANA positivo es común en muchas enfermedades autoinmunes, pero también pueden apare-
cer en individuos sanos, en enfermedades de otro origen, con el uso de algunos fármacos, en tu-
- Síndrome de Sjögren
mores o en infecciones. La solicitud de los ANA estará indicada en toda aquella situación clínica
- Esclerodermia en la que se sospecha la existencia de enfermedad autoinmune subyacente. En el caso de que los
- Polimiositis ANA sean positivos, se solicitarán más anticuerpos según la sospecha clínica. Por último, es im-
- Artritis reumatoide portante recordar que hay enfermedades sistémicas autoinmunes que cursan con anticuerpos ne-
gativos, por eso los síntomas y la exclusión de otros fenómenos son clave para el diagnóstico.

Keywords: Abstract
- Antinuclear antibodies
Diagnostic protocol of a patient with positive antinuclear antibodies
- Autoimmune systemic
diseases Antinuclear antibodies (ANA) are a diverse group of autoantibodies that bind macromolecular
- Systemic lupus components of the cell nucleus. The presence of ANA in serum indicates the existence of an
erythematosus immunological response but not necessarily a disease. The discovery of positive ANA is common in
- Sjögren syndrome many autoimmune diseases but also can occurs in healthy individuals (frequency increases with
age), in diseases with other origin, with the use of some drugs, in tumours or in some infections.
- Scleroderma
The medical request of ANA will be indicated in conditions where an autoimmune systemic disease
- Polymyositis is suspected. If we find ANA positive, more antibodies will be ordered according to the medical
- Rheumatoid arthritis suspicion. Finally, it is important to remember that some autoimmune systemic diseases course
with negative autoantibodies, so, the symptoms and the exclusion of other phenomenon are a key
component for the diagnosis.

Introducción 2. Anticuerpos dirigidos contra proteínas no histonas

Los anticuerpos antinucleares (ANA) son autoanticuerpos
que se unen a componentes macromoleculares de los núcleos
celulares. Pueden clasificarse de acuerdo con la estructura
que reconocen en:
1. Anticuerpos dirigidos contra nucleosomas (anticuer-
pos anti-ADN, antihistonas, anti-DNP).
asociadas al ADN (anticuerpos anticentrómero, anti-Scl 70,
anti-Ku).
3. Anticuerpos dirigidos contra proteínas no histonas
asociadas al ARN (anticuerpos anti-Sm, anti-RNP, anti–
Ro/SSA, anti-La/SSB, anti Jo1).
4. Anticuerpos dirigidos contra nucleolos (antinucleo-
lares).

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 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE UN PACIENTE CON ANTICUERPOS ANTINUCLEARES POSITIVOS

Los ANA son poco útiles en ausencia de signos o sínto-
mas de conectivopatía (tabla 1), ya que indican la existencia
de una respuesta inmunológica, pero no necesariamente de
una enfermedad1. Además son poco específicos, ya que pue-
den asociarse al uso de algunos fármacos o enfermedades de
otro origen como tumores o infecciones2. Los ANA se de-
TABLA 1
Causas de anticuerpos antinucleares positivos
ben solicitar en situaciones en las que el resultado propor-
cione la información necesaria para la toma de decisiones
clínicas3.
Sólo son clínicamente relevantes algunos de los muchos
ANA identificados, entre ellos los anticuerpos anti-ADN na-
tivo y anti-Sm en el lupus eritematoso sistémico (LES), los
anti Scl-70 en la esclerosis sistémica (ES) cutánea difusa y los
anticuerpos anti-Jo1 en la polimiositis.

Enfermedades sistémicas autoinmunes Correlación clínica de los

Lupus eritematoso sistémico anticuerpos antinucleares
Lupus neonatal
Lupus inducido por fármacos La frecuencia y el significado clínico de los ANA dependen
Enfermedad mixta del tejido conectivo de la población estudiada, de los criterios diagnósticos, de la
Esclerodermia evolución clínica y, sobre todo, de la técnica utilizada en su
Síndrome de CREST
detección.
Síndrome de Sjögren
Los ANA son útiles cuando las manifestaciones clínicas
Dermatomiositis-polimiositis
son sugerentes de enfermedad autoinmune (tabla 2). Su pre-
Artritis reumatoide
sencia no se relaciona con un espectro clínico determinado,
Artritis idiopática juvenil
salvo en la artritis idiopática juvenil, en la que se asocian a un
Vasculitis
alto riesgo de uveítis. Tampoco tienen un significado especí-
Enfermedades con autoinmunidad tisular específica fico, si bien títulos elevados hacen más probable la enferme-
Tiroiditis autoinmune dad autoinmune, en especial el LES4. Además, los títulos de
Anemia perniciosa
ANA no están directamente relacionados con la actividad de la
Enfermedad de Addison
enfermedad, solo los niveles de anti-ADN son indicadores de
Vitíligo
la actividad del LES.
Anemia hemolítica
Hepatitis crónica autoinmune
Neumonitis intersticial idiopática
Anticuerpos antinucleares por
Cirrosis biliar primaria
Diabetes insulinodependiente
inmunofluorescenciencia indirecta
Púrpura trombocitopénica autoinmune
La frecuencia de ANA en la población general varía en fun-
Infecciones
ción de la edad y del sustrato antigénico utilizado, ya que el
Víricas (VIH, VHC, VEB)
número de resultados positivos aumenta con la edad y es ma-
Bacterianas (tuberculosis, lepra, Salmonella, Klebsiella
yor en la inmunofluorescenciencia indirecta (IFI) sobre célu-
Parasitosis
las de HEP-2. La frecuencia de positividad en las diferentes
Neoplasias colagenosis se resume en la tabla 33.
Procesos linfoproliferativos El patrón observado es poco útil para el diagnóstico, ex-
Melanoma cepto en el caso del patrón moteado o granular grueso en “cielo
Mama estrellado” que indica la presencia de anticuerpos anticentró-
Pulmón
mero y se asocia con la ES limitada. El patrón nucleolar es
Riñón
frecuente en los pacientes con ES, pero puede verse en el
Ovario
LES y en el síndrome de Sjögren. Los títulos elevados de
Fármacos ANA con patrón homogéneo o anular sugieren el diagnósti-
Procainamida co de LES1,5.
Quinidina
Propafenona
Hidralazina Anticuerpos anti-ADN
Metildopa
Sulfasalacina
Se han descrito tres tipos que exponemos a continuación.
Clonidina
Atenolol
Anticuerpos anti-ADN monocatenario sin reacción
Fenitoína
cruzada con el ADN bicatenario
Isoniazida
Son inespecíficos y carecen de utilidad diagnóstica.
Nitrofurantoína
D-penicilamina
Hidroclorotiazida
Anticuerpos anti-ADN de doble cadena o bicatenario
sin reacción cruzada con el ADN monocatenario
VEB: virus de Epstein-Barr; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia
humana. Pueden aparecer en pacientes con LES, pero son raros.

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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

TABLA 2 TABLA 3
Situaciones en las que estaría indicada la determinación de anticuerpos Condiciones asociadas a anticuerpos antinucleares (ANA) positivos
antinucleares (ANA) por inmunofluorescencia indirecta (IFI)

Manifestaciones mucocutáneas Enfermedad Frecuencia de ANA por IFI (%)

Aftas orales y/o genitales Lupus eritematoso sistémico 95-100%
Esclerodactilia Esclerosis sistémica 60-80%
Úlceras digitales Síndrome de Sjögren 40-70%
Fotosensibilidad Artritis reumatoide 30-50%
Eritema malar Dermatomiosiositis o polimiositis 30-80%
Eritema en heliotropo Artritis crónica juvenil (forma oligoarticular 20-50%
Paniculitis con uveítis)
Púrpura palpable Fenómeno de Raynaud 20-60%
Xerostomía Lupus discoide 5-25%
Lupus inducido por fármacos Aproximadamente 100%
Manifestaciones oculares
Enfermedad mixta del tejido conectivo Aproximadamente 100%
Queratoconjuntivitis seca
Hepatopatía autoinmune Aproximadamente 100%
Uveítis
Personas sanas
Manifestaciones pulmonares 20-30%
⩾ 1:40
Disnea por neumonitis intersticial
⩾ 1:80 10-12%
Hipertensión pulmonar idiopática
⩾ 1:160 5%
Manifestaciones digestivas
⩾1:320 3%
Disfagia
Dolor abdominal recidivante

Manifestaciones articulares
enfermedad6. Se han relacionado con la nefropatía y con las
Artralgias/artritis
manifestaciones del sistema nervioso central.
Manifestaciones hematológicas
Neutropenia
Linfopenia
Anticuerpos antihistonas
Anemia hemolítica
Trombopenia
Son característicos del lupus inducido por fármacos como
Trombosis sin factor de riesgo
procainamida, hidralacina e isoniacida. Se detectan también
Manifestaciones neurológicas en más de la mitad de los pacientes con LES espontáneo.
Polineuropatía También pueden aparecer en artritis reumatoide, artritis cró-
Mononeuritis múltiple nica juvenil, individuos sanos y en otras entidades autoinmu-
Meningitis recurrentes no infecciosas nes como la tirotoxicosis asociada a enfermedad de Graves1,7.
Cuadros vasculares no relacionados con arterioesclerosis
Cuadros inflamatorios de etiología indeterminada
Convulsiones
Anticuerpos anti-SCL 70 y anticentrómero
Psicosis orgánica
Demencia precoz
Los anticuerpos anti-Scl70 son específicos de la ES. Se de-
Manifestaciones renales tectan hasta en el 70% de los pacientes con forma cutánea
Proteinuria difusa y en el 10-15% de las formas cutáneas limitadas. Se
Microhematuria y/o leucocituria asocian con un mayor riesgo de enfermedad pulmonar in-
Alteraciones de la función renal tersticial8.
Otros Los anticuerpos anticentrómero se detectan en la ES cu-
Serositis tánea limitada (70-85%), en la ES cutánea difusa (10-30%) y
Fiebre de origen desconocido en un pequeño número de pacientes con otras conectivopa-
Abortos de repetición tías. Se asocian a una mayor frecuencia de calcinosis, fenó-
Vasculitis meno de Raynaud, hipomotilidad esofágica y esclerodactilia1.
Miopatía no filiada
Hepatopatía no filiada

Anticuerpos anti-Sm y anti-RNP

Anticuerpos anti-ADN bicatenario con reacción
cruzada con el ADN monocatenario o anticuerpos
anti-ADN nativo
Se detectan en el 60-70% de los pacientes con LES y el por-
centaje aumenta entre los casos con enfermedad activa1. Su
presencia y concentración aumentan con la actividad de la
Los anticuerpos anti-Sm son específicos del LES y, junto a los
anti-ADN, constituyen uno de los criterios de clasificación de
esta enfermedad. Aparecen en el 30-40% de los casos. Son
menos frecuentes en los pacientes caucásicos que en asiáticos
o afroamericanos. Se han asociado a una mayor prevalencia
de erupción malar o discoide, pericarditis y leucopenia9.

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 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE UN PACIENTE CON ANTICUERPOS ANTINUCLEARES POSITIVOS

ANA +

¿Sospecha de enfermedad sistémica sutoinmune?

Sí No Seguimiento clínico

Solicitar más anticuerpos según sospecha clínica

Sospecha de LES Sospecha de Sospecha de Sospecha de Sospecha de

pero necesita Síndrome de polimiositis o esclerodermia EMTC
confirmación Sjögren dermatomiositis

Solicitar Solicitar
Solicitar anti Solicitar anti-Ro/SSA anti-Scl 70 anti-RNP
Solicitar anti-Jol
ds-ADN y anti SM y anti-La/SSB

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo de evaluación de anticuerpos antinucleares (ANA) positivos.

Fig. 1.

EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; LES: lupus eritematoso sistémico.
Los anticuerpos anti-RNP son característicos de la en-
fermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), pero no son
específicos. Se detectan en el LES (30-50%), en algunos pa-
cientes con esclerodermia, polimiositis u otras enfermedades
inflamatorias del tejido conectivo. No obstante, las concen-
traciones elevadas de anticuerpos anti-RNP, en ausencia de
otros autoanticuerpos, sugieren el diagnóstico de EMTC.
Estos anticuerpos se han asociado con una mayor incidencia
de fenómeno de Raynaud y fotosensibilidad en el LES9.
otras conectivopatías. Suelen aparecer junto a anticuerpos
anti-Ro y se asocian con una baja frecuencia de nefropatía
lúpica1.
Anticuerpos anti-Jo1
Son específicos de polimiositis y se detectan en el 20-30% de
los pacientes. Se asocian con enfermedad pulmonar intersti-
cial, artritis y fenómeno de Raynaud.

Anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-la/SSB

Los anticuerpos anti-Ro se observan en el síndrome de Sjö-
gren primario (60-70%), en el LES (30-40%) y en otras en-
fermedades autoinmunes sistémicas. Se asocian al lupus eri-
tematoso cutáneo subagudo, LES negativo para anticuerpos
antinucleares (ANA) y LES asociado a déficit congénito del
complemento1. Están implicados en el desarrollo del lupus
neonatal. En el síndrome de Sjögren primario se relacionan
con manifestaciones extraglandulares, citopenias, crioglobu-
linemia y fenómeno de Raynaud10.
Los anticuerpos anti-La se detectan en el síndrome
de Sjögren primario (50-60%), en el LES (10-15%) y en
Anticuerpos antinucleolares
Entre los anticuerpos antinucleolares destacan los dirigidos
contra el antígeno PM-Scl y la proteína P ribosomal.
Los anticuerpos anti-PM-Scl se detectan en pacientes
con síndromes de solapamiento polimiositis-esclerodermia
(50%) y en un pequeño número de pacientes con polimiosi-
tis o esclerodermia.
Los anticuerpos anti-P ribosomal se detectan en el
10-20% de los pacientes con LES y se ha sugerido su asocia-
ción con manifestaciones neuropsiquiátricas y con la presen-
cia de anticuerpos anti-Sm1.

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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)
Otros anticuerpos dirigidos contra proteínas
no histonas asociadas al ADN
Los anticuerpos anti-ku (anti-Ki o anti-SL) se detectan en el
10-20% de los pacientes con LES, esclerodermia o polimiositis1,8.
Los anticuerpos antiláminas se detectan en un número
reducido de pacientes con hepatopatías autoinmunes, LES,
esclerodermia lineal o vasculitis.
Los anticuerpos anti-HMG se han identificado en sueros
de pacientes con LES (30%), síndrome de Sjögren, artritis
reumatoide o artritis crónica juvenil1.
Conclusión
En un paciente con ANA positivos y la sospecha de una enfer-
medad sistémica autoinmune, se solicitarán más anticuerpos
según los datos clínicos (fig. 1). En ausencia de sospecha clíni-
ca o de otros autoanticuerpos negativos, se realizará un segui-
miento clínico y se repetirán si aparece un nuevo dato clínico.
Para el diagnóstico de una conectivopatía deben correla-
cionarse las manifestaciones clínicas con la positividad de los
anticuerpos.
Por último, no hay que olvidar que hay enfermedades
sistémicas autoinmunes que cursan con anticuerpos negati-
vos, por eso la clínica y la exclusión de otros fenómenos (au-
toinmunes o no) son muy importantes para el diagnóstico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Bibliografía
r Importante rr Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
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