Obesity is a significant health challenge, with the latest projections estimating that there will be 2.

16
billion
overweight and 1.12 billion obese individuals globally by 2030. In addition to social stigmatization and
impaired quality of life, obese people are faced with significantly increased risk of cardiovascular disease,
type 2 diabetes mellitus, and a number of cancers. Weight gain results from a sustained imbalance
between energy intake (calories consumed) and energy expenditure (calories burned), resulting in
positive energy balance. To tip energy balance toward weight loss, not only should food intake be
decreased, but increasing physical activity may help. It is important to realize, however, that the secular
rises in obesity over the past 3 to 4 decades can be explained by both physiological and environmental
drivers and a number of putative factors (Figure 1).1,2 At one level, the obesity epidemic is a classic
gene-environment interaction in which the human genotype is susceptible to environmental influences
that affect energy intake and expenditure, with the obesogenic environment being dominant. These
environmental factors include the 2 obvious explanations, ie, reduced physical activity and increased
energy intake from high-calorie food and drinks, with the latter likely being the dominant factor.3
However, other less studied factors have been implicated, including longer time spent awake, increased
mean age of mothers at first birth, decreased prevalence of smoking, presence of environmental
pollutants, ingestion of many novel medications, and reduction in the variability of seasonal ambient
temperature owing to the presence of almost ubiquitous air conditioning.4 Fundamentally, the obesity
epidemic is explained by a dysregulation of energy balance in our obesogenic environment.
Understanding the cause of obesity requires the study of how genetic and environmental factors interact
to produce long-term positive energy balance.
As a consequence of the obesogenic environment, the treatment of obesity requires intensive lifestyle
modification. However, lifestyle modification in obese individuals tends to provide only transient success,
and pharmacological treatment of obesity has often been disappointing and is very contentious because of
the many safety concerns. Other approaches such as bariatric surgery are costly and not without risk.
Thus, there is a concerted effort to find novel strategies to reduce excess body weight. This includes the
potential of increasing energy expenditure via the stimulation of brown adipose tissue (BAT), now known
to be present in adult humans. We would expect that such physiological or pharmacological stimulation of
thermogenesis (heat production) would lead to dissipation of at least some excess ingested calories. This
review provides a historical overview on the research on BAT, highlights recent developments in the
field, and concludes with a discussion of the relevant issues that need to be addressed before BAT is
considered a therapeutic option for human obesity.

Characteristics of BAT
The majority of adipose tissue in the human body is white adipose tissue (WAT), which acts as a passive
depot for energy storage and is an active endocrine organ, releasing free fatty acids and adipokines
(Figure 2). However, small amounts of BAT may be found in the neck; in the supraclavicular and axillary
regions; in the paravertebral, perirenal/adrenal, and paraventral regions; and around the major vessels (the
aorta and its main branches: carotids, subclavian, intercostals, and renal arteries; Figure 3). BAT can also
be found within WAT and skeletal muscle tissues.5 Notably, the histological studies described in humans
thus far suggest that brown and white adipocytes are mixed together in all depots. 6–8 Brown fat cells are
characterized by multilocular lipid droplets and an increased number of mitochondria, which express
uncoupling protein 1 (UCP1). UCP1 is located in the inner membrane of the mitochondria and uncouples
the rates of substrate oxidation and ATP production by favoring a loss of protons and thus energy release.
Genes such as peroxisome proliferator–activated receptor g coactivator 1_, cytochrome c,
deiodothyronine type 2, _3-adrenergic receptor, and PR domain containing 16 (PRDM16) are highly
expressed in brown adipose cells and highlight the common features and physiology of BAT, namely
high oxidative capacity, activation by thyroid hormones and catecholamines, and cell differentiation from
skeletal muscle precursor cells.9\

A Historical Perspective on BAT

Traditionally, BAT was considered a thermogenic organ for maintaining core temperature during cold
exposure in small mammals and newborns. In humans, BAT was believed to disappear rapidly with age.
The notion that BAT thermogenesis, beyond its role in the regulation of body temperature in cold
environments, could dissipate excess calories during positive energy balance was first suggested _30
years ago10 and remains controversial in both rodents and humans.11 In the 1970s and 1980s, Rothwell
and Stock12 performed a series of seminal experiments examining rodents on human cafeteria
diets, ie, palatable high-fat, high-sucrose diets. They showed that despite consuming 80% more energy,
the cafeteria-fed rats only had a 27% higher weight gain than chow-fed rats. Importantly, similar to
animals exposed long term to cold, cafeteria-fed rats demonstrated increased sympathetic nervous activity
and metabolic rates in parallel with an increase in the activity of BAT. This study provided the
first evidence suggesting a potential role of BAT in the maintenance of body weight and body
composition. Cafeteria-fed animals had increased BAT mass, higher skin and abdominal temperatures,
and 4-fold-higher norepinephrine- stimulated free fatty acid release. Moreover, in that same publication,
Rothwell and Stock12 appeared to confirm the presence of functional BAT in an adult man by
demonstrating heat production at the skin surface using infrared thermography after the administration of
ephedrine. Even though these results were highly criticized (effect of ephedrine on local blood flow), they
raised the question about the clinical significance of BAT in humans and its role in the regulation
of energy balance. Rodent studies showed that BAT can produce up to 300 W/kg, ie, a metabolism 2
orders magnitude higher than that of other tissues.13,14 On this basis, Rothwell and Stock calculated that
if maximally stimulated, 40 to 50 g of BAT would be sufficient to increase daily energy expenditure by
_20% in humans.14 However, a recent review by van Marken Lichtenbelt and Schrauwen15 challenges
the 20% magnitude increase, stating that maximal BAT stimulation is necessary and that mice data are
not easily extrapolated to humans. Therefore, 50 g of BAT in humans is more likely to increase energy
expenditure only up to a maximum of 5%. In the late 1970s, a large body of studies in rodents led to
the belief that an impaired maintenance increment of energy expenditure (ie, a decreased uncoupling and
therefore heat production) was pivotal to increasing metabolic efficiency leading to obesity. For example,
the inability of young mice to maintain body temperature when exposed to cold predicted an obese
phenotype later in life.16 Indirect evidence that BAT may be involved in the regulation of energy balance
and body weight in humans came from studies of patients with pheochromocytoma. 17–20 Lean et
al18,19 suggested that the high circulating noradrenaline concentrations typically seen in subjects with
pheochromocytoma (re)activate BAT and contribute to the dramatic weight loss (10%–20% body weight
in already lean individuals) associated with the disease. More specifically, they reported a 4- to 10-fold
increase in UCP1 content in the adipose tissue of these patients and a basal mitochondrial oxygen uptake
close to the fully uncoupled state (measured by adding the uncoupling agent carbonyl cyanide
paratrifluoromethoxyphenylhydrazone [ie, FCCP]). A recent study supports the role of BAT-mediated
energy expenditure in pheochromocytoma patients because, after resection of the tumor,
fluorodeoxyglucose (FDG) uptake in BAT was no longer apparent in 25 patients.21 Wang et al20
reported that 6 of 14 subjects with pheochromocytoma had BAT detected by 18F-FDG position emission
tomography (PET) with computed tomography (CT) and that circulating metanephrine, a surrogate
measure of plasma catecholamines, was associated with the presence of BAT. Despite the lack of
association between catecholamine levels and the presence of BAT in 1 study,17 together these
observations provide evidence that excessive catecholamines secreted by adrenal tumors stimulate
thermogenesis in BAT, thereby increasing total energy expenditure and leading to the lean phenotype
characteristic of patients with pheochromocytoma. In abroader context, examining patients with
pheochromocytoma provides a unique integrated physiological model for overstimulation of BAT (mass
and activity) and fat mass loss. However, pheochromocytoma-associated weight loss can be
attributed not only to BAT activation but also to the impact of catecholamines on other tissues such as
skeletal muscle, the liver, and even the central nervous system. In the 1990s, pharmaceutical companies
developed compounds targeting adipose tissue–selective _3-adrenoceptors as a putative pharmacological
strategy to increase energy expenditure by BAT activation and thus reduce body weight. In humans, _3-
adrenoceptors are located predominantly on BAT with few or no receptors on WAT. _3-Agonists showed
some positive metabolic effects such as improved insulin action and increased fat oxidation but in general
failed to increase 24-hour energy expenditure and likely BAT activity.22 More recently, a novel _3-
adrenoceptor (TAK-677) was shown to marginally increase 24-hour energy expenditure compared
with placebo but also caused an increase in heart rate of 9 bpm.23 Less specific _3-agonists also had
undesired side effects such as tremors or tachycardia, mediated by their affinity for _1- and _2-
adrenoceptors.24–26

The (Re)Discovery of BAT in Humans

In the early 2000s, studies in nuclear medicine using 18F-FDG PET/CT scanning revealed the presence of
BAT in adult humans. This pattern of FDG uptake, initially called “USA” (uptake in supraclavicular area)
fat, was initially considered an artifact by radiologists who were interested in identifying active tumors.
Importantly, the radiologists noticed that the presence of BAT was related to ambient outdoor
temperature27 and that, unlike in tumors, 18F-FDG uptake could be blocked pharmacologically by _-
blockers in rats and humans. 28–30 Then, in 2009, 5 independent groups used 18FFDG PET/CT to
identify and characterize the presence and relevance of BAT in adult humans.6,8,31–33 All 5 groups
showed major depots of metabolically active BAT in the cervical-supraclavicular regions, and some
confirmed the presence of true BAT by the expression of UCP1 and histological characteristics. Cypess et
al31 analyzed 3640 consecutive 18F-FDG PET/CT scans from 1972 patients and reported positive BAT
scans in 7.5% of women and 3.1% of men. Virtanen et al8 reported that exposure to cold (2 hours in
a 17°C–19°C room and intermittent dipping of 1 foot in ice water) increased glucose uptake 15-fold in
paracervical and supraclavicular adipose tissue. Adipose tissue biopsies were obtained from 3 out of 5
participants and UCP1 mRNA and protein levels immunohistochemistry confirmed that the tissue
identified in the PET/CT scans was true BAT. Similarly, van Marken Lichtenbelt et al32 used 18F- FDG
PET/CT to study 24 men under thermoneutral conditions (22°C) and during mild cold exposure (15°C for
2 hours). BAT activity was observed in 23 of 24 subjects during cold exposure but in no participants
during thermoneutral conditions. The same investigators reported a positive relationship between resting
metabolic rate and BAT activity at thermoneutrality or during cold exposure, whereas an inverse
association between BAT amount/activity and body mass index was found. Finally, Saito et al33
observed that cold-induced BAT (measured with 18F-FDG PET/CT) was more prevalent in young (53%)
than in elderly (8%) subjects and was less active with increasing
obesity. Using a more direct approach, Zingaretti et al6 examined
adipose tissue taken from the neck of patients 18 to 82 years of age undergoing surgery for thyroid
diseases. In 20 of 35 patients (57%), they observed distinct islands of UCP1- positive staining that was
richly sympathetically innervated. Moreover, within the UCP1-positive islands, there was evidence
of brown adipocyte precursors, implying that it may be possible to recruit BAT by promoting the
proliferation and differentiation of these cells. Studies over the past 3 years have led to a paradigm shift in
our understanding of BAT in adult humans, fueling a resurgence of interest in the potential of activating
BAT to enhance energy expenditure, therefore assisting in controlling body weight and possibly
preventing metabolic diseases.

Limitations of PET/CT and Alternative Approaches for Assessing BAT

According to studies using PET/CT techniques, the prevalence of BAT in adults varies between 2% and
100%.34 Such variability may be attributed to most measurements being performed at thermoneutral
conditions and in a fasting state when we expect BAT activity to be reduced or even minimal. For
example, when the assessment of BAT was performed after a 2-hour mild cold exposure, a condition
known to induce BAT activity, the prevalence of BAT increased to 96%, whereas no BAT was observed
at thermoneutral conditions.32
Alternatively, this variability may be due to the inability of PET/CT scans to discriminate between the
presence of BAT and its activity (FDG uptake). This point is highlighted by several studies showing poor
reproducibility from subjects having multiple PET/CT scans.35–37 Lee et al35 reported that the average
probability of obtaining subsequent positive PET/CT scans among patients with BAT was 13%.
Similarly, in 33 subjects who each had 5 PET/CT scans, Rousseau et al37 showed that FDG uptake was
identical on all 5 scans in only 5 patients, ie, a 15% reproducibility. No association was found between
FDG uptake and outdoor temperature in that study. However, another study with poor BAT
reproducibility from multiple PET/CT scans (16% reproducibility)36 showed that FDG uptake was
inversely associated with outdoor temperature.27 To disentangle the discrepancies between PET/CT and
histological methods of defining BAT, Lee et al38 compared adipose tissue biopsies taken from 3
subjects in whom PET/CT was positive versus 14 subjects in whom PET/CT was negative. Regardless of
PET/CT status, signature transcripts of BAT (ADRB1, ADRB2, ADRB3) were present in all patients, and
UCP1 staining was seen in all but 1 PET/CT-negative patient. Together, these findings suggest
that the prevalence of BAT reported in retrospective PET/CT studies may be largely underestimated,
suggesting that BAT is highly prevalent in adult humans.35,38 Currently, 18F-FDG PET/CT scanning is
the only “noninvasive” method for examining the presence of BAT. However, this technique is limited by
poor reproducibility,35–37,39 high cost, and the radiation exposure during the scan, which generally
precludes the inclusion of healthy subjects in such studies. Therefore, there is a need to develop
alternative noninvasive techniques for measuring the presence of BAT and, most important, BAT activity
in humans. Recent advances in magnetic resonance imaging (MRI) have led to the development of
techniques such as the iterative decomposition with echo asymmetry and least-squares estimation
(IDEAL) MRI. This method distinguishes WAT and BAT on the basis of their unique lipid compositions
because WAT contains greater lipid than BAT. Hu et al40 demonstrated the feasibility of using IDEAL
MRI to distinguish WAT from BAT in excised samples from mice carcasses. To date, there have been no
published studies using IDEAL MRI to examine BAT in humans. Another approach is to use the negative
Hounsfield units from computer-assisted tomography to differentiate between WAT and BAT. Hu et al41
examined PET/CT scans from 101 pediatric and adolescent patients and identified that regions of
metabolic active tissue (BAT) had more positive Hounsfield units than inactive (WAT) fat. The
feasibility of infrared thermography as another noninvasive approach for measuring BAT in humans was
recently published in a pilot study of 87 subjects.42 Using infrared thermography in 1 subject, Lee et al42
found that the highest skin temperature was localized to the supraclavicular fossae, which corresponds to
the most common location of BAT. After cold exposure, supraclavicular skin temperature was
decreased by only 0.9°C compared with a reference skin area where temperature was decreased by 2°C.
Even without a change in core temperature in cold, energy expenditure increased by 14%, an increase
similar to that reported in tudies using PET/CT.32 This finding was confirmed in 87 subjects where they
found that mean skin temperature was significantly higher in the supraclavicular fossae compared
with the mediastinal region, an area known not to contain BAT. It is unclear whether these changes in
skin temperatures are due to increased blood flow or a true thermogenic response in BAT. Further studies
are needed to validate the accuracy of infrared thermography by PET/CT.42
Recently, several new compounds have shown promising results for the detection and quantification of
BAT.43 Bartelt et al43 demonstrated the feasibility of measuring active BAT by MRI and the
incorporation of superparamagnetic iron oxide nanocrystals into the lipoprotein cores as tracers.
However, this technique, although promising because of its low toxicity, may not be sensitive enough to
detect inactive BAT. In contrast to 18F-FDG, another innovative compound, 4-18F-fluorobenzyltriphenyl
phosphonium (18F-FBnTP), may provide a unique opportunity to detect and quantify both inactive and
active BAT depots.44 By targeting the electrochemical gradients, 18F-FBnTP accumulates in
mitochondria as a function of their uncoupling state and is washed out in relationship to mitochondrial
thermogenic activity.44 This unique physical property of 18F-FBnTP warrants a new direction in the
noninvasive investigation of BAT in both humans and rodents. Although measures of BAT by 18F-FDG
glucose uptake and PET/CT have so far been considered the gold standard, will these novel approaches
lead to a better understanding of the physiological role of BAT in humans? The ability to detect inactive
BAT by IDEAL MRI or PET/CT with 18F-FBnTP will certainly provide new insights into the “true”
prevalence of BAT in humans and its metabolic role and allow us to start examining its plasticity in
vivo.
Associations Between the Presence of BAT and Clinical Variables Higher BAT Prevalence in
Women Versus Men
Most analyses from retrospective studies using PET/CT show that the prevalence of BAT is higher in
women than in men.31,35,45,46 Nedergaard et al34 speculate that this is attributed to the fact that women
experience cold sensations at higher temperatures than men. As a consequence, the chance of detecting
BAT during a PET/CT scan may be increased in women. However, this explanation overlooks studies in
rodents that strongly suggest that BAT metabolism is sex dependent with more BAT in female rats.47–50
For instance, compared with male rats, female rats have higher UCP1 content, greater multilocular lipid
arrangement, and both longer and denser cristae in their mitochondria, indicating higher thermogenic
capacity and activity.49 Furthermore, this is accompanied by a more sensitive _3-adrenoceptor response
to norepinephrine stimulation in female rats.49 Testosteroneor progesterone-treated brown adipocytes
have opposite actions on UCP1 expression, with testosterone-treated cells showing fewer and smaller
lipid droplets with a dosedependent inhibition of UCP1 mRNA expression under adrenergic stimulation
by norepinephrine.48 On the other hand, progesterone and 17-_-estradiol-treated cells showed larger lipid
droplets and progesterone-stimulated norepinephrine- induced UCP1 mRNA expression.48 These
findings, albeit in rodents, suggest that BAT metabolism is sex dependent and influenced by the hormonal
environment, giving potential insight into why women have greater reported BAT
prevalence than men.
BAT Is Inversely Associated With Aging
BAT was traditionally believed to be present only in newborns and to decline with age owing to a
decreased need for thermogenesis. As early as 1972, Heaton et al7 observed that interscapular BAT was
consistently present in the first decade of life, disappearing gradually up to 30 years of age with a
sharp decline thereafter. We now know that BAT is present in adulthood, with numerous studies reporting
a decline in BAT prevalence with age.35,39,51 However, the exact timing of this age-related decline in
BAT is unclear. When BAT-positive subjects were stratified into age tertiles, BAT was 3 times
more likely to be detected in subjects _50 years of age compared with those _64 years.31 Interestingly,
body mass index (BMI) was not correlated with the presence of BAT, but when multivariate analysis was
performed, BMI became a significant negative predictor with increasing age.31 Similar findings were
obtained by Pfannenberg et al,45 who showed that age was the strongest negative determinant of BAT
mass. Furthermore, their analysis suggested that the metabolic effect of BAT, as reflected by its
relationship with BMI, declines with age in men but not women. Whether BAT has a protective role in
age-related obesity remains to be established.
The decline in BAT activity with aging appears to be related to the decrease in the amount of BAT depots
rather than activity. Using immunohistochemistry7,52 or PET/CT,46 there is a notable decrease in BAT
after adolescence that is maintained from 20 to 80 years of age before a steep decline after 80 years of
age. It is also very likely that following the initial drop in BAT after adolescence, both the function and
sensitivity of BAT diminish during adulthood.53 Such observations may explain why the presence of
cold-activated BAT is _50% in subjects in their 20s but _10% in subjects in their
50s or 60s.54 Consistent with this hypothesis, Zingaretti et al6 proposed that at “a certain age, humans
switch from a phenotype characterized by leanness, small white adipocytes and the presence of brown
adipocytes to a phenotype characterized by increasing obesity, large adipocytes and the
absence of brown adipocytes.”
BAT and Measures of Body Composition
The inverse association between the amount of active BAT and BMI is well accepted.31–33,45 However,
only 4 studies have examined associations between BAT and more specific measures of body
composition.20,32,33,54 In 23 of 24 healthy men, van Marken Lichtenbelt et al32 observed a strong
negative association between cold-induced BAT and percent body fat measured by dual-energy x-ray
absorptiometry. Interestingly, the 1 subject who did not have cold-induced BAT activation had the highest
percent body fat (and BMI) of the cohort.32 Similarly, Saito et al33 reported strong negative
correlations between cold-induced BAT and total and visceral fat measured by CT. However, when
subjects who were BAT positive were compared with those who were BAT negative, there were no
significant differences in fat deposition, although this may have been due to the fact that the BATpositive
subjects were younger. These findings suggest that the relationships between the presence of BAT,
obesity, and age are innately intertwined because BAT is generally observed in younger, leaner subjects.
Yoneshiro et al54 attempted to disentangle these associations by testing the idea that decreased BAT was
associated with body fat accumulation with age. In both sexes, significant positive correlations
between age and all adiposity parameters (percent fat, visceral and subcutaneous fat) were observed only
in BATnegative subjects, leading to the hypothesis that the presence of BAT may be protective of age-
associated body fat accumulation. 54 Recently, Wang et al20 measured BAT by 18FFDG PET/CT in 14
patients with pheochromocytoma and 14 age- and BMI-matched normal subjects. BAT was detected in
6 of 14 patients with pheochromocytoma in whom total metanephrine, a byproduct of epinephrine and
norepinephrine degradation by catechol-O-methyl transferase and a surrogate measure of plasma
catecholamine concentrations, was elevated. On the contrary, there was no detectable BAT in patients
without elevated metanephrine and normal control subjects. Interestingly, there was a positive association
between BAT activity and total metanephrine and an inverse association between BAT activity and
visceral fat. Given that BAT activity was measured by PET/CT in thermoneutral conditions, these group
differences may have been even more pronounced if BAT had been measured after cold exposure.
Nevertheless, this recent finding in humans reinforces the data from the 1980s showing relationships
between BAT activity and body composition in rodents.12,18 Whether BAT can be activated by _-
adrenergic agonists or catecholamines in classic depots of white fat remains to be investigated.
However, these brown adipocytes are impossible to detect by imaging techniques.
BAT and Outdoor Temperature
One of the major indications that BAT is present in adulthood and activated by cold exposure was
provided by Huttunen et al,55 who found BAT-positive depots in neck necropsies obtained from Finnish
outdoor workers in the cold. In recent years, the association between BAT and outdoor temperature
has been well described by many groups,31,33,36,37,46,51 although only 1 study has specifically
examined seasonal differences in the detection of BAT. Saito et al33 performed FDG PET/CT scans in
the same 8 subjects in summer and winter. The presence of BAT was observed in only 2 of 8
subjects in summer but increased to 6 of 8 subjects in winter. Yoneshiro et al56 showed that short-term
cold exposure (2-hour) resulted in a significant increase in energy expenditure only in BAT-positive, not
BAT-negative, male subjects. Whether this finding suggests that BAT is actively recruited during cold
exposure in humans is uncertain. Mice and rats that undergo long-term cold exposure have hyperplasia of
BAT and increased 2-deoxyglucose uptake.57,58 Moreover, cold acclimation in rodents has been shown
to induce a transdifferentiation of WAT to BAT.59,60 It is unknown whether long-term cold exposure in
humans will induce changes in the amount of BAT and metabolic activity.

Is There a Relevant Role for BAT in

Obesity Therapy?
As described above, the last few years have heralded a renaissance in the study of BAT and consequently
(re)ignited the hypothesis that BAT thermogenic potential could be targeted to increase energy
expenditure and thus have an antiobesity effect.53,61,62 However, numerous areas still require
thorough investigation before the exploitation of BAT for obesity therapy is considered. In a broad
context, both total abundance and activity need to be stimulated, resulting in increased energy
expenditure. Approaches that may lead to increased BAT activity (and possibly abundance) include
cold exposure, stimulation of the sympathetic nervous system, and/or increasing the activity of the thyroid
axis. Other more invasive approaches include BAT transplantation and/or the stimulation of non-BAT
progenitor cells to differentiate into brown adipocytes. Transcriptional regulators of brown adipocyte
differentiation include bone morphometric protein 7, PRDM16, Mir193b-365, orexin, forkhead Box C2,
Plac8, and RIP140, all of which have been described in rodents (see Figure 4).9,63–68 Transcriptional
regulators of brown adipocyte differentiation in humans are largely unknown and may depend on whether
BAT is in a diffuse or a discrete location. Indeed, given that BAT and WAT are both present in various
adipose tissue depots in humans, some authors suggest that under certain conditions WAT could
transdifferentiate to BAT and vice versa. Accordingly, these transdifferentiating cells have been described
as “brite” or “beige.”69 Regardless of the method by which upregulation of BAT thermogenesis occurs, a
fundamental question remains: How would an “overactive” BAT operate at the whole-body level, and
would upregulation be sufficient to induce negative energy balance and thus weight loss?
In a simplified integrated model, BAT thermogenesis occurs mainly through the interaction of 2
components: short-term (ie, minutes or hours) modulation of the activity of the sympathetic nervous
system in response to meals, physical activity, or variations in temperature and long-term changes in
thyroid hormones in response to changes in energy balance (Figure 5). These interactions are likely to
regulate both BAT thermogenesis and the fuel supply to BAT. Indeed, the sympathetic and thyroid axes
are involved in peripheral (WAT) and local (BAT) lipolysis and in the regulation of plasma glucose by
the liver. Therefore, BAT becomes important to dissipate excess energy intake by potentially increasing
energy expenditure to match energy intake. In response to food intake, insulin and gut hormones are
transiently increased, thereby promoting substrate disposal and norepinephrine- induced BAT
thermogenesis, whereas other hormones involved in the long-term regulation of energy balance
(thyroid hormones and leptin) would hardly be affected. As a consequence, short-term excess energy
intake (meals) may be only partially buffered by activation of BAT. However, it is assumed that for
weight control (which requires long-term regulation) one needs long-term stimulation of BAT (increased
amount and optimal activity). This simplified model fits with observations that in subjects with active
BAT (asassessed by PET/CT), BAT mass and activity are associated with BMI.32,33,54,70 However, a
chronically active BAT would likely affect glucose and adipose tissue regulation, triggering
counterregulatory mechanisms that may ultimately downregulate its activity (Figure 5C).
The model of human pheochromocytoma provides an example of the potential of long-term BAT
thermogenesis to decrease body weight. This idea is also supported by rodent models in which increased
BAT activity and uncoupling lead to a reduction in body weight.71–73 However, in such a model,
the constant increase in BAT metabolic activity with extra stimulation in response to meals, cold
exposure, or stress may trigger compensatory mechanisms in response to the lowering of plasma glucose
and/or free fatty acids. These compensatory mechanisms may include hyperphagia, fatigue, or
somnolence, and stress that will favor positive energy balance. Furthermore, weight loss with a sustained
decrease in adiposity will cause a decrease in circulating leptin, which in turn leads to a decrease in
sympathetic nervous system activity and activity of the thyroid axis. Although theoretical, this
example using integrated physiology highlights some of the possible counterregulatory processes that
may oppose BATmediated weight loss (Figure 5). Long-term cold exposure may represent a relatively
easy method for stimulating BAT thermogenic capacity in humans, even if there is clear interindividual
variability in the response to cold-induced energy expenditure.15,74 Furthermore, a significant lowering
in ambient temperature may not be well tolerated by many individuals, who will compensate by wearing
extra layers of clothes. Whether daily short-term (ie, several minutes) exposure to cold (a “cold pill”) may
be sufficient to stimulate BAT mass and responsiveness remains to be tested. Apart from the reports of
high BAT mass and likely activity in lumberjacks working long term in extreme cold temperatures,55
recent studies reported seasonal differences in BAT activity,31,39,46 with higher BAT prevalence in
winter versus summer. In Western countries, occupations are mostly performed indoors and thus in
thermoneutral conditions. Only short exposures to cold are experienced during the winter months. It is
therefore likely that the reported increase in BAT activity is induced by only daily short cold exposures.
However, some data indicate that the seasonal changes in the photoperiod may be more important than
the outdoor temerature in the stimulation of BAT activity.46 Nevertheless, to what extent such a regimen
would be able to induce BAT and to help increase heat dissipation (and therefore caloric excess)
in response to food intake is unknown. Although controversial,11 a link between BAT activity and
diet-induced thermogenesis in humans has recently been
reported recently.74 Furthermore, other studies indicate a role for BAT in facultative thermogenesis and
body weight regulation. Wijers et al75 examined 10 lean and 10 obese subjects exposed to 48 hours of
mild cold (16°C) while living in a respiratory chamber. On cold exposure, lean subjects had
significantly higher mean daytime energy expenditure, a greater change in distal temperature, and a
smaller decrease in proximal skin temperature compared with the obese subjects. In this study, cold-
induced thermogenesis and diet-induced thermogenesis were correlated in lean subjects. Similar increases
in energy expenditure after exposure to mild cold (22°C) for 30 hours were observed in lean women.76
These findings, albeit in a small number of subjects, indicate that lean individuals are able to counteract
changes to cold by increasing energy expenditure, whereas obese subjects experience a change in
temperature distribution and therefore an increase in insulation. Recent data point to the role of thyroid
hormones in the regulation of energy expenditure and, more specifically, BAT thermogenesis through the
modulation of hypothalamic fat metabolism.77 Besides the new insights into the central effects of
hyperthyroidism, this newly identified pathway by which metabolic inefficiency can be manipulated may
provide a new target for obesity.78
Novel approaches aimed at increasing BAT mass have been proposed. The discovery of transcription
factors and microRNA implicated in the differentiation of progenitor cells into BAT bring us 1 step closer
to the induction of BAT tissue in vivo63 and/or its transplantation9,79,80 to increase thermogenesis to
limit weight gain.80,81 In addition to the limitations and caveats already pointed out by Nedergaard
and Cannon81 and Kozak,11 the prevalence of BAT appears to be higher than reported in retrospective
studies in _90% of the subjects investigated.38,82 If true, is it necessary to increase BAT mass? Instead,
increasing the responsiveness of the BAT already present in the organism by acute sympathetic
stimulation will likely be more efficacious. The development and validation of measurement techniques
such as IDEAL MRI and 18F-FBnTP with PET/CT in humans will be of importance in the study of
human BAT physiology in the years to come.
Conclusions
Targeting BAT for obesity therapy is still at a preliminary stage. As early as 1982, Rothwell and Stock14
urged that we need to exercise “caution in extrapolating indirect histological and thermographic evidence
to a major role for BAT in human energy metabolism.” Despite significant advances in BAT research,
multiple questions remain: What is the exact amount of BAT in humans? What is its exact role in the
energy balance? Do the correlations between BAT mass and BMI indicate a role for BAT in the
regulation of body weight? The advances in imaging techniques and cold activation of BAT before
PET/CT scans indicate that BAT prevalence is likely to be high. Therefore, other important
questions to be answered: Do most people keep a “hibernating” BAT that needs to be activated to regulate
body weight by increased thermogenesis and thus buffer excess energy intake? What physiological
counterregulations would be engaged if BAT could be transformed into an energy store burner? Will
humans exhibit increased appetite such as that encountered with exercise training? Will the main drivers
for thermogenesis, namely the sympathetic and thyroid axes, be turned off? All these questions must be
answered before BAT thermogenesis can be used efficiently and safely as an
antiobesity strategy.
Obesity merupakan tantangan kesehatan yang signifikan, dengan proyeksi terbaru
memperkirakan bahwa akan ada 2,16 miliar

Kelebihan berat badan dan 1,12 miliar orang obesitas secara global pada tahun 2030. Selain
stigmatisasi sosial dan penurunan kualitas hidup, orang gemuk dihadapkan pada peningkatan
risiko penyakit kardiovaskular yang signifikan, diabetes melitus tipe 2, dan sejumlah jenis
kanker. Berat badan dihasilkan dari ketidakseimbangan yang berkelanjutan antara asupan energi
(kalori yang dikonsumsi) dan pengeluaran energi (kalori yang terbakar), sehingga menghasilkan

Keseimbangan energi positif Untuk memberi keseimbangan energi ke penurunan berat badan,
asupan makanan tidak hanya akan berkurang, namun aktivitas fisik meningkat dapat membantu.
Namun, penting untuk disadari bahwa kenaikan sekuler pada obesitas selama 3 sampai 4 dekade
terakhir dapat dijelaskan oleh fisiologis dan lingkungan.

Pengemudi dan sejumlah faktor putatif (Gambar 1) .1,2 Pada satu tingkat, epidemi obesitas
adalah interaksi gen-lingkungan klasik dimana genotipe manusia rentan terhadap pengaruh
lingkungan yang mempengaruhi asupan energi dan pengeluaran, dengan lingkungan obesogenik.
Menjadi dominan Faktor lingkungan ini termasuk 2 penjelasan yang jelas, yaitu mengurangi
aktivitas fisik dan meningkatkan asupan energi dari makanan dan minuman berkalori tinggi,
yang belakangan cenderung menjadi faktor dominan.3 Namun, faktor lain yang kurang dipelajari
telah dikaitkan, termasuk waktu yang dihabiskan lebih lama. Terjaga, bertambahnya usia rata-
rata ibu pada kelahiran pertama, penurunan prevalensi merokok, adanya polutan lingkungan,
menelan banyak obat baru, dan pengurangan variabilitas suhu lingkungan musiman karena
adanya AC yang hampir di mana-mana.4 Pada dasarnya, Epidemi obesitas dijelaskan oleh
disregulasi keseimbangan energi di lingkungan obesogen kita. Memahami penyebab obesitas
memerlukan studi tentang bagaimana faktor genetik dan lingkungan berinteraksi untuk
menghasilkan keseimbangan energi positif jangka panjang.

Sebagai konsekuensi dari lingkungan obesogenic, pengobatan obesitas membutuhkan modifikasi

gaya hidup yang intensif. Namun, modifikasi gaya hidup pada individu obesitas cenderung hanya
memberikan kesuksesan sementara, dan perawatan farmakologis terhadap obesitas sering
mengecewakan dan sangat diperdebatkan karena banyaknya masalah keamanan. Pendekatan lain
seperti operasi bariatrik mahal dan bukan tanpa risiko. Dengan demikian, ada upaya terpadu
untuk menemukan strategi baru untuk mengurangi kelebihan berat badan. Ini termasuk potensi
peningkatan pengeluaran energi melalui stimulasi jaringan adiposa coklat (BAT), yang sekarang
diketahui hadir pada manusia dewasa. Kami memperkirakan bahwa stimulasi fisiologis atau
farmakologis thermogenesis (produksi panas) akan menyebabkan disipasi setidaknya beberapa
kalori yang tertelan. Tinjauan ini memberikan gambaran historis tentang penelitian BAT,
menyoroti perkembangan terkini di lapangan, dan diakhiri dengan diskusi tentang isu-isu relevan
yang perlu ditangani sebelum BAT dianggap sebagai pilihan terapeutik untuk obesitas manusia.

Karakteristik BAT

Mayoritas jaringan adiposa dalam tubuh manusia adalah jaringan adiposa putih (WAT), yang
berfungsi sebagai depot pasif untuk penyimpanan energi dan merupakan organ endokrin aktif,
melepaskan asam lemak bebas dan adipokin (Gambar 2). Namun, sejumlah kecil BAT dapat
ditemukan di leher; Di daerah supraklavikular dan aksila; Di wilayah paravertebral, perirenal /
adrenal, dan paraventral; Dan sekitar pembuluh utama (aorta dan cabang utamanya: karotis,
subklavia, interkostal, dan arteri ginjal; Gambar 3). BAT juga dapat ditemukan di dalam jaringan
otot WAT dan skeletal.5 Khususnya, penelitian histologis yang dijelaskan pada manusia sejauh
ini menunjukkan bahwa adiposit coklat dan putih bercampur aduk di semua depot. 6-8 Sel lemak
coklat dicirikan oleh tetesan lipid multilokuler dan peningkatan jumlah mitokondria, yang
mengekspresikan protein uncoupling 1 (UCP1). UCP1 terletak di membran dalam mitokondria
dan memisahkan tingkat oksidasi substrat dan produksi ATP dengan cara memilih hilangnya
proton dan melepaskan energi. Gen seperti reseptor glooper proliferator aktif peroksisom 1,
cytochrome c, deiodothyronine tipe 2, reseptor _3-adrenergik, dan domain PR yang mengandung
16 (PRDM16) sangat tinggi.

Diekspresikan dalam sel adiposa coklat dan menyoroti fitur umum dan fisiologi BAT, yaitu
kapasitas oksidatif tinggi, aktivasi oleh hormon tiroid dan katekolamin, dan diferensiasi sel dari
sel prekursor otot kerangka. \

Perspektif Sejarah tentang BAT

Secara tradisional, BAT dianggap sebagai organ termogenik untuk menjaga suhu inti selama
paparan dingin pada mamalia kecil dan bayi yang baru lahir. Pada manusia, BAT diyakini
menghilang dengan cepat seiring bertambahnya usia. Gagasan bahwa thermogenesis BAT, di
luar perannya dalam pengaturan suhu tubuh di lingkungan yang dingin, dapat menghilangkan
kelebihan kalori selama keseimbangan energi positif pertama kali disarankan _30 tahun yang
lalu10 dan tetap kontroversial baik pada hewan pengerat maupun manusia.11 Pada 1970-an dan
1980-an, Rothwell Dan Stock12 melakukan serangkaian percobaan mani yang meneliti hewan
pengerat di kafetaria manusia

Diet, yaitu diet tinggi lemak dan sukrosa tinggi. Mereka menunjukkan bahwa meskipun
mengkonsumsi energi 80% lebih banyak, tikus yang diberi kafetaria hanya memiliki kenaikan
berat badan 27% lebih tinggi daripada tikus yang diberi chow. Yang penting, mirip dengan
hewan yang terpapar jangka panjang hingga dingin, tikus yang diberi kafetaria menunjukkan
peningkatan aktivitas saraf simpatik dan tingkat metabolisme secara bersamaan dengan
peningkatan aktivitas BAT. Studi ini menyediakan

Bukti pertama menunjukkan peran potensial BAT dalam menjaga berat badan dan komposisi
tubuh. Hewan yang diberi kafetaria telah meningkatkan massa BAT, suhu kulit dan perut yang
lebih tinggi, dan pelepasan asam lemak bebas yang diperkuat norepinephrine 4 kali lipat. Selain
itu, dalam publikasi yang sama, Rothwell dan Stock12 tampaknya mengkonfirmasi adanya BAT
fungsional pada pria dewasa dengan menunjukkan produksi panas di permukaan kulit dengan
menggunakan termografi inframerah setelah pemberian efedrin. Meskipun hasil ini sangat
dikritik (efek efedrin pada aliran darah lokal), mereka mengajukan pertanyaan tentang
pentingnya klinis BAT pada manusia dan perannya dalam peraturan tersebut.

Dari keseimbangan energi Studi kelinci menunjukkan bahwa BAT dapat menghasilkan hingga
300 W / kg, yaitu, metabolisme 2 lipat lebih tinggi dari pada jaringan lainnya.13,14 Atas dasar
ini, Rothwell dan Stock menghitung bahwa jika secara maksimal distimulasi, 40 sampai 50 g
BAT Akan cukup untuk meningkatkan pengeluaran energi harian sebesar _20% pada manusia.14
Akan tetapi, sebuah tinjauan baru-baru ini oleh tantangan van Marken Lichtenbelt dan
Schrauwen15

Kenaikan sebesar 20%, yang menyatakan bahwa stimulasi batuan maksimal diperlukan dan data
tikus tidak mudah diekstrapolasikan ke manusia. Karena itu, 50 g BAT pada manusia lebih
cenderung meningkatkan pengeluaran energi hanya sampai maksimal 5%. Pada akhir 1970-an,
sejumlah besar penelitian pada hewan pengerat menyebabkan

Keyakinan bahwa peningkatan pemeliharaan terganggu dari pengeluaran energi (yaitu penurunan
produksi yang tidak terbatas dan karena itu produksi panas) sangat penting untuk meningkatkan
efisiensi metabolisme yang menyebabkan obesitas. Misalnya, ketidakmampuan tikus muda untuk
mempertahankan suhu tubuh saat terpapar dingin memprediksi fenotip obesitas di kemudian
hari.16 Bukti tidak langsung bahwa BAT mungkin terlibat dalam regulasi keseimbangan energi
dan berat badan pada manusia berasal dari penelitian pasien dengan pheochromocytoma. . 17-20
Lean et al18,19 menyarankan bahwa konsentrasi noradrenalin yang beredar tinggi biasanya
terlihat pada subyek dengan pheochromocytoma (re) mengaktifkan BAT dan berkontribusi
terhadap penurunan berat badan secara dramatis (10% -20% berat badan pada individu yang
sudah kurus) yang terkait dengan penyakit ini. . Lebih khusus lagi, mereka melaporkan
peningkatan kandungan UCP1 4 sampai 10 kali lipat pada jaringan adiposa pasien ini dan
pengambilan oksigen mitokondria basal yang hampir mendekati keadaan yang tidak bercampur
(diukur dengan menambahkan zat uncoupling carbonyl sianide
paratrifluoromethoxyphenylhydrazone [yaitu, FCCP] ). Sebuah studi baru-baru ini mendukung
peran pengeluaran energi yang dimediasi oleh BAT pada pasien pheochromocytoma karena,
setelah reseksi serotipe, fluorodeoksi glukosa (FDG) di BAT tidak lagi terlihat pada 25 pasien.21
Wang et al20 melaporkan bahwa 6 dari 14 subjek dengan pheochromocytoma BAT terdeteksi
oleh tomografi emisi posisi 18F-FDG (PET) dengan computed tomography (CT) dan
metanephrine yang beredar, ukuran pengganti katekolamin plasma, dikaitkan dengan keberadaan
BAT. Meskipun kurangnya hubungan antara tingkat katekolamin dan kehadiran BAT dalam 1
penelitian, 17 bersama-sama, pengamatan ini memberikan bukti bahwa katekolamin yang
berlebihan yang disekresikan oleh tumor adrenal merangsang thermogenesis di BAT, sehingga
meningkatkan pengeluaran energi total dan mengarah ke fenotip ramping

Karakteristik pasien dengan pheochromocytoma. Dalam konteks di luar negeri, memeriksa

pasien dengan pheochromocytoma memberikan model fisiologis terpadu unik untuk
overstimulasi BAT (massa dan aktivitas) dan kehilangan massa lemak. Namun, penurunan berat
badan yang terkait dengan pheochromocytoma bisa terjadi

Tidak hanya dikaitkan dengan aktivasi BAT tetapi juga dampak katekolamin pada jaringan lain
seperti otot rangka, hati, dan bahkan sistem saraf pusat. Pada 1990-an, perusahaan farmasi
mengembangkan senyawa yang menargetkan adhose network-selective _3-adrenoceptors sebagai
strategi farmakologis putatif untuk meningkatkan pengeluaran energi oleh aktivasi BAT dan
dengan demikian menurunkan berat badan. Pada manusia, _3-adrenoseptor terletak terutama di
BAT dengan sedikit atau tidak ada reseptor pada WAT. _3-Agonis menunjukkan beberapa efek
metabolik positif seperti peningkatan aksi insulin dan peningkatan oksidasi lemak namun secara
umum gagal meningkatkan pengeluaran energi 24 jam dan aktivitas BAT.22 Baru-baru ini,
adrenoceptor _3-7 baru ditunjukkan Sedikit meningkatkan pengeluaran energi 24 jam
dibandingkan

Dengan plasebo tetapi juga menyebabkan peningkatan denyut jantung 9 bpm.23 Agonis non-
spesifik yang kurang juga memiliki efek samping yang tidak diinginkan seperti tremor atau
takikardia, yang dimediasi oleh afinitas mereka untuk adrenoseptor _1 dan _2-26

Penemuan (Re) BAT di Manusia

Pada awal tahun 2000an, penelitian tentang pengobatan nuklir menggunakan pemindaian PET /
CT 18F-FDG menunjukkan adanya BAT pada manusia dewasa. Pola serapan FDG ini, yang
pada mulanya disebut lemak "Amerika Serikat" (serapan pada daerah supraklavikular), pada
awalnya dianggap sebagai artefak oleh ahli radiologi yang tertarik untuk mengidentifikasi tumor
aktif. Yang penting, ahli radiologi melihat bahwa keberadaan BAT terkait dengan suhu luar
ruangan 27 dan bahwa, tidak seperti pada tumor, serapan 18F-FDG dapat diblokir secara
farmakologis oleh penghambat-blok pada tikus dan manusia. 28-30 Kemudian, pada tahun 2009,
5 kelompok independen menggunakan PET / CT 18FFDG untuk mengidentifikasi dan
mengkarakterisasi kehadiran dan relevansi BAT pada manusia dewasa.6,8,31-33 Semua 5
kelompok

Menunjukkan depot utama BAT yang aktif secara metabolisme di daerah serviks-
supraklavikular, dan beberapa mengkonfirmasi adanya BAT sejati dengan ekspresi karakteristik
UCP1 dan histologis. Cypess et al31 menganalisis 3640 18F-FDG PET / CT scan berturut-turut
dari 1972 pasien dan melaporkan pemindaian BAT positif pada 7,5% wanita dan 3,1% pria.
Virtanen et al8 melaporkan bahwa paparan dingin (2 jam masuk

Ruang 17 ° C-19 ° C dan dicelupkan sebentar 1 kaki di air es) meningkatkan pengambilan
glukosa 15 kali lipat pada jaringan adiposa paracervical dan supraclavicular. Biopsi jaringan
adiposa diperoleh dari 3 dari 5 peserta dan mRNA UCP1 dan kadar protein imunohistokimia
menegaskan bahwa jaringan

Diidentifikasi dalam pemindaian PET / CT adalah BAT sejati. Demikian pula, van Marken
Lichtenbelt et al32 menggunakan PET / CT 18F-FDG untuk mempelajari 24 pria di bawah
kondisi thermoneutral (22 ° C) dan selama paparan dingin ringan (15 ° C selama 2 jam).
Aktivitas BAT diamati pada 23 dari 24 subyek selama paparan dingin namun tidak ada peserta
selama kondisi thermoneutral. Penyidik yang sama melaporkan adanya hubungan positif antara
istirahat

Tingkat metabolisme dan aktivitas BAT pada thermoneutrality atau selama paparan dingin,
sedangkan hubungan terbalik antara jumlah BAT / aktivitas dan indeks massa tubuh ditemukan.
Akhirnya, Saito et al33 mengamati bahwa BAT yang diinduksi dengan angin (diukur dengan
PET / CT 18F-FDG) lebih banyak terjadi pada anak muda (53%) dibandingkan orang tua (8%)
dan kurang aktif dengan peningkatan

kegemukan. Dengan menggunakan pendekatan yang lebih langsung, Zingaretti dkk meneliti
Jaringan adiposa diambil dari leher pasien berusia 18 sampai 82 tahun yang menjalani operasi
untuk penyakit tiroid. Pada 20 dari 35 pasien (57%), mereka mengamati pulau-pulau yang
berbeda dengan pewarnaan positif UCP1 yang secara simpatik dirawat di situ. Apalagi, di dalam
pulau-pulau positif UCP1, ada bukti

Prekursor adipocyte coklat, menyiratkan bahwa dimungkinkan untuk merekrut BAT dengan
mempromosikan proliferasi dan diferensiasi sel-sel ini. Studi selama 3 tahun terakhir telah
menyebabkan pergeseran paradigma dalam pemahaman kita tentang BAT pada manusia dewasa,
memicu kebangkitan minat terhadap potensi mengaktifkan BAT untuk meningkatkan
pengeluaran energi, karena itu membantu dalam mengendalikan berat badan dan mungkin
mencegah penyakit metabolik.

Keterbatasan PET / CT dan Alternatif Pendekatan untuk Menilai BAT

Menurut penelitian yang menggunakan teknik PET / CT, prevalensi BAT pada orang dewasa
bervariasi antara 2% dan 100% .34 Variabilitas tersebut dapat dikaitkan dengan sebagian besar
pengukuran yang dilakukan pada kondisi thermoneutral dan dalam keadaan puasa saat kita
memperkirakan aktivitas BAT dikurangi. Atau bahkan minimal. Misalnya, ketika penilaian BAT
dilakukan setelah paparan dingin ringan 2 jam, kondisi yang diketahui menyebabkan aktivitas
BAT, prevalensi BAT meningkat menjadi 96%, sedangkan tidak ada BAT yang diamati pada
kondisi thermoneutral.32

Sebagai alternatif, variabilitas ini mungkin disebabkan oleh ketidakmampuan pemindaian PET /
CT untuk membedakan antara keberadaan BAT dan aktivitasnya (serapan FDG). Poin ini
disoroti oleh beberapa penelitian yang menunjukkan reproduktifitas buruk dari subyek yang
memiliki banyak pemindaian PET / CT.35-37 Lee et al35 melaporkan bahwa kemungkinan rata-
rata mendapatkan pemindaian PET / CT positif berikutnya di antara pasien dengan BAT adalah
13%. Demikian pula, pada 33 subjek yang masing-masing memiliki 5 pemindaian PET / CT,
Rousseau et al37 menunjukkan bahwa serapan FDG identik pada semua 5 pemindaian pada
hanya 5 pasien, yaitu 15% reproduktifitas. Tidak ada hubungan yang ditemukan antara serapan
FDG dan suhu luar ruangan dalam studi tersebut. Namun, penelitian lain dengan reproduktifitas
BAT yang buruk dari beberapa pemindaian PET / CT (16% reproduktifitas) 36 menunjukkan
bahwa serapan FDG berbanding terbalik dengan suhu di luar ruangan.27 Untuk menguraikan
perbedaan antara PET / CT dan metode histologis untuk menentukan BAT, Lee et al38
Membandingkan biopsi jaringan adiposa yang diambil dari 3 subjek di antaranya PET / CT
positif dibandingkan 14 subjek di antaranya PET / CT negatif. Terlepas dari status PET / CT,
transkrip tanda tangan BAT (ADRB1, ADRB2, ADRB3) hadir pada semua pasien, dan
pewarnaan UCP1 terlihat pada semua kecuali 1 pasien PET / CT-negatif. Bersama-sama, temuan
ini menyarankan

Bahwa prevalensi BAT yang dilaporkan dalam penelitian PET / CT retrospektif sebagian besar
dapat diremehkan, menunjukkan bahwa BAT sangat lazim pada manusia dewasa.35,38 Saat ini
pemindaian PET / CT 18F-FDG adalah satu-satunya metode "noninvasive" untuk memeriksa
kehadiran Dari BAT. Namun, teknik ini dibatasi oleh reproduktifitas yang buruk, 35-37,39 biaya
tinggi, dan paparan radiasi selama pemindaian, yang umumnya menghalangi masuknya subyek
sehat dalam penelitian semacam itu. Oleh karena itu, ada kebutuhan untuk mengembangkan
teknik noninvasif alternatif untuk mengukur keberadaan BAT dan yang terpenting, aktivitas
BAT pada manusia. Kemajuan mutakhir dalam magnetic resonance imaging (MRI) telah
menghasilkan pengembangan teknik seperti dekomposisi berulang dengan asimetri gema dan
estimasi kuadrat-terkecil

(IDEAL) MRI. Metode ini membedakan WAT dan BAT berdasarkan komposisi lipid uniknya
karena WAT mengandung lipid lebih besar daripada BAT. Hu et al 40 menunjukkan kelayakan
penggunaan MRI IDEAL untuk membedakan WAT dari BAT dalam sampel yang dipotong dari
karkas tikus. Sampai saat ini, belum ada penelitian yang dipublikasikan menggunakan MRI
IDEAL untuk meneliti BAT pada manusia. Pendekatan lain adalah menggunakan yang negatif

Unit Hounsfield dari computer-assisted tomography untuk membedakan antara WAT dan BAT.
Hu et al41 memeriksa pemindaian PET / CT dari 101 pasien anak-anak dan remaja dan
mengidentifikasi bahwa area jaringan aktif metabolisme (BAT) memiliki unit Hounsfield yang
lebih positif daripada lemak tidak aktif (WAT). Itu

Kelayakan termografi inframerah sebagai pendekatan non-invasif lainnya untuk mengukur BAT
pada manusia baru-baru ini diterbitkan dalam sebuah studi percontohan terhadap 87 subjek.42
Dengan menggunakan termografi inframerah dalam 1 subjek, Lee et al42 menemukan bahwa
suhu kulit tertinggi dilokalisasi pada fosa supraklavikula, yang sesuai Ke lokasi yang paling
umum dari BAT. Setelah terpapar dingin, suhu kulit supraclavicular pun

Menurun hanya 0,9 ° C dibandingkan dengan daerah kulit referensi dimana suhu turun 2 ° C.
Bahkan tanpa perubahan suhu inti dalam dingin, pengeluaran energi meningkat sebesar 14%,
meningkat serupa dengan yang dilaporkan dalam penggunaan dengan menggunakan PET /
CT.32 Temuan ini dikonfirmasi pada 87 subjek di mana mereka menemukan bahwa suhu kulit
rata-rata secara signifikan lebih tinggi pada Supraclavicular fossae dibandingkan

Dengan wilayah mediastinum, daerah yang dikenal tidak mengandung BAT. Tidak jelas apakah
perubahan suhu kulit ini disebabkan oleh peningkatan aliran darah atau respons thermogenik
sejati pada BAT. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memvalidasi keakuratan termografi
inframerah oleh PET / CT.42

Baru-baru ini, beberapa senyawa baru telah menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk deteksi
dan kuantifikasi BAT.43 Bartelt et al43 menunjukkan kelayakan pengukuran BAT aktif oleh
MRI dan penggabungan nanokristal oksida besi superparamagnet ke dalam inti lipoprotein
sebagai pelacak.

Namun, teknik ini, meski menjanjikan karena toksisitasnya yang rendah, mungkin tidak cukup
sensitif untuk mendeteksi BAT yang tidak aktif. Berbeda dengan 18F-FDG, senyawa inovatif
lainnya, 4-18F-fluorobenzyltriphenyl phosphonium (18F-FBnTP), dapat memberikan
kesempatan unik untuk mendeteksi dan mengukur depot BAT aktif dan tidak aktif.44 Dengan
menargetkan gradien elektrokimia, 18F-FBnTP terakumulasi. Di mitokondria sebagai fungsi
keadaan uncoupling mereka dan dicuci dalam hubungan dengan aktivitas termogenik
mitokondria.44 Sifat fisik unik dari 18F-FBnTP ini menjamin arah baru dalam investigasi non-
invasif BAT pada manusia dan hewan pengerat. Meski ukuran BAT oleh 18F-FDG
Pengambilan glukosa dan PET / CT sejauh ini telah dianggap sebagai standar emas, apakah
pendekatan baru ini akan menghasilkan pemahaman yang lebih baik tentang peran fisiologis
BAT pada manusia? Kemampuan untuk mendeteksi BAT yang tidak aktif oleh MRI IDEAL atau
PET / CT dengan 18F-FBnTP pasti akan memberi wawasan baru tentang prevalensi BAT yang
"sebenarnya" pada manusia dan peran metaboliknya dan memungkinkan kita untuk mulai
memeriksa plastisitasnya di

Vivo

Asosiasi Antara Kehadiran BAT dan Variabel Klinis Prevalensi BAT yang Lebih Tinggi
pada Wanita Versus Men

Sebagian besar analisis dari penelitian retrospektif dengan menggunakan PET / CT menunjukkan
bahwa prevalensi BAT lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada pria.31,35,45,46 Nedergaard
et al34 berspekulasi bahwa ini disebabkan oleh fakta bahwa wanita mengalami sensasi dingin
pada suhu yang lebih tinggi daripada Pria. Sebagai konsekuensinya, kemungkinan mendeteksi
BAT saat pemindaian PET / CT dapat meningkat pada wanita. Namun, penjelasan ini membahas
studi di

Tikus yang sangat menganjurkan bahwa metabolisme BAT tergantung pada jenis kelamin
dengan lebih banyak BAT pada tikus betina.47-50 Misalnya, dibandingkan dengan tikus jantan,
tikus betina memiliki kandungan UCP1 yang lebih tinggi, pengaturan lipid multilokuler yang
lebih besar, dan cristae yang lebih lama dan lebih padat di mitokondria mereka, Menunjukkan
kapasitas dan aktivitas termogenik yang lebih tinggi.49 Selanjutnya, ini disertai respons
adrenoseptor _3 yang lebih sensitif

Untuk stimulasi norepinephrine pada tikus betina.49 Adiposit coklat testosteron yang diobati
dengan progesteron memiliki tindakan berlawanan terhadap ekspresi UCP1, dengan sel yang
diobati dengan testosteron menunjukkan tetesan lipid yang lebih sedikit dan lebih kecil dengan
penghambatan dosis ekspresi UCP1 mRNA di bawah stimulasi adrenergik oleh
norepinephrine.48 Di sisi lain Tangan, progesteron dan sel-sel 17 -_-estradiol menunjukkan
tetesan lipid yang lebih besar dan ekspresi mRNA UCP1 yang dipicu norepinephrine yang dipicu
oleh stimulasi norepinephrine.48 Temuan ini, walaupun pada hewan pengerat, menunjukkan
bahwa metabolisme BAT tergantung pada jenis kelamin dan dipengaruhi oleh lingkungan
hormonal, pemberian Wawasan potensial mengapa perempuan memiliki BAT yang dilaporkan
lebih besar

Prevalensi dibanding laki-laki.

BAT Berhubungan Dengan Penuaan

BAT secara tradisional diyakini hadir hanya pada bayi yang baru lahir dan mengalami penurunan
seiring bertambahnya usia karena kebutuhan thermogenesis yang menurun. Pada awal 1972,
Heaton et al7 mengamati bahwa BAT interskapular secara konsisten hadir pada dekade pertama
kehidupan, menghilang secara bertahap sampai usia 30 tahun dengan
Penurunan tajam sesudahnya. Kita sekarang tahu bahwa BAT hadir di masa dewasa, dengan
banyak penelitian melaporkan penurunan prevalensi BAT dengan usia.35.39,51 Namun, waktu
yang tepat untuk penurunan BAT yang berkaitan dengan usia ini tidak jelas. Bila subjek BAT-
positif dikelompokkan menjadi tertile umur, BAT 3 kali

Lebih mungkin terdeteksi pada subyek usia _50 tahun dibandingkan dengan tahun _64.31
Menariknya, indeks massa tubuh (BMI) tidak berkorelasi dengan keberadaan BAT, namun
ketika dilakukan analisis multivariat, IMT menjadi prediktor negatif yang signifikan dengan
peningkatan. Usia.31 Temuan serupa diperoleh oleh Pfannenberg et al, 45 yang menunjukkan
bahwa usia merupakan determinan negatif terkuat massa BAT. Selanjutnya, analisis mereka
menunjukkan bahwa efek metabolik BAT, yang tercermin dari hubungannya dengan BMI,
menurun seiring bertambahnya usia pada pria tapi bukan pada wanita. Apakah BAT memiliki
peran protektif dalam obesitas terkait usia tetap harus ditetapkan.

Penurunan aktivitas BAT dengan penuaan nampaknya terkait dengan penurunan jumlah depot
BAT daripada aktivitas. Dengan menggunakan immunohistochemistry7,52 atau PET / CT, 46
ada penurunan yang signifikan pada BAT setelah masa remaja yang dipelihara dari usia 20
sampai 80 tahun sebelum penurunan tajam setelah usia 80 tahun. Hal ini juga sangat mungkin
terjadi setelah penurunan awal BAT setelah masa remaja, baik fungsi maupun

Kepekaan BAT berkurang selama masa dewasa.53 Observasi semacam itu dapat menjelaskan
mengapa keberadaan BAT yang diaktifkan dingin adalah _50% pada subyek berusia 20-an tetapi
_10% pada subyek dalam keadaan mereka.

50s atau 60s.54 Sesuai dengan hipotesis ini, Zingaretti et al6 mengusulkan bahwa pada "usia
tertentu, manusia beralih dari fenotipe yang ditandai dengan leanness, adiposit putih kecil dan
adanya adiposit coklat ke fenotipe yang ditandai dengan meningkatnya obesitas, adiposit besar
dan itu

Tidak adanya adiposit coklat. "

BAT dan Ukuran Komposisi Tubuh

Hubungan terbalik antara jumlah BAT aktif dan BMI diterima dengan baik.31-33,45 Namun,
hanya 4 penelitian yang meneliti hubungan antara BAT dan ukuran komposisi tubuh yang lebih
spesifik.20,32,33,54 Pada 23 dari 24 orang sehat Pria, van Marken Lichtenbelt et al32
mengamati yang kuat

Asosiasi negatif antara cold-induced BAT dan persen lemak tubuh yang diukur dengan dual-
energy x-ray absorptiometry. Menariknya, subjek 1 yang tidak memiliki aktivasi BAT yang
diinduksi dingin memiliki lemak tubuh dengan persentase tertinggi (dan BMI) dari kohort.32
Demikian pula, Saito et al33 melaporkan negatif yang kuat.

Korelasi antara cold-induced BAT dan total dan visceral fat diukur dengan CT. Namun, ketika
subyek yang positif BAT dibandingkan dengan mereka yang memiliki BAT negatif, tidak ada
perbedaan substansial dalam deposisi lemak, walaupun ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa
BATpositive

Subjek lebih muda Temuan ini menunjukkan bahwa hubungan antara keberadaan BAT, obesitas,
dan usia saling terkait karena BAT pada umumnya diamati pada subjek yang lebih muda dan
lebih ramping. Yoneshiro et al54 mencoba untuk menguraikan asosiasi ini dengan menguji
gagasan bahwa penurunan BAT dikaitkan dengan akumulasi lemak tubuh seiring bertambahnya
usia. Pada kedua jenis kelamin, korelasi positif yang signifikan

Antara usia dan semua parameter adipositas (lemak persen, lemak viseral dan subkutan) hanya
diamati pada subyek BATnegatif, yang mengarah ke hipotesis bahwa keberadaan BAT mungkin
melindungi akumulasi lemak tubuh terkait usia. Baru-baru ini, Wang et al20 mengukur BAT
oleh PET / CT 18FFDG pada 14 pasien dengan pheochromocytoma dan 14 subjek normal usia
normal dan BMI. BAT terdeteksi di

6 dari 14 pasien dengan pheochromocytoma di mana total metanephrine, produk sampingan dari
degradasi epinefrin dan norepinephrine oleh catechol-O-methyl transferase dan ukuran pengganti
konsentrasi catecholamine plasma, meningkat. Sebaliknya, tidak ada BAT yang terdeteksi pada
pasien tanpa subjek metanephrine dan kontrol normal. Menariknya, ada hubungan positif antara
aktivitas BAT dan total metanephrine dan hubungan terbalik antara aktivitas BAT dan lemak
viseral. Mengingat aktivitas BAT diukur dengan PET / CT dalam kondisi thermoneutral,
perbedaan kelompok ini mungkin lebih terasa lagi jika BAT diukur setelah paparan dingin.

Meskipun demikian, temuan baru-baru ini pada manusia memperkuat data dari tahun 1980an
yang menunjukkan hubungan antara aktivitas BAT dan komposisi tubuh pada hewan
pengerat.12,18 Apakah BAT dapat diaktifkan oleh agonis atau adekrenergik adrenergik di depot
klasik lemak putih masih harus diselidiki.

Namun, adiposit coklat ini tidak mungkin dideteksi dengan teknik pencitraan.

BAT dan Suhu Outdoor

Salah satu indikasi utama bahwa BAT hadir pada masa dewasa dan diaktifkan oleh paparan
dingin diberikan oleh Huttunen et al, 55 yang menemukan depot BAT positif pada necropsies
leher yang diperoleh dari pekerja luar Finlandia dalam keadaan dingin. Dalam beberapa tahun
terakhir, hubungan antara BAT dan suhu luar ruangan

Telah dijelaskan dengan baik oleh banyak kelompok, 31,33,36,37,46,51 walaupun hanya 1
penelitian yang secara khusus memeriksa perbedaan musiman dalam mendeteksi BAT. Saito et
al33 melakukan pemindaian FDG PET / CT pada 8 subjek yang sama di musim panas dan
musim dingin. Kehadiran BAT diamati hanya dalam 2 dari 8

Subyek di musim panas tapi meningkat menjadi 6 dari 8 subjek di musim dingin. Yoneshiro et
al56 menunjukkan bahwa paparan dingin jangka pendek (2 jam) menghasilkan peningkatan
pengeluaran energi yang signifikan hanya pada subjek BAT-positif, bukan BAT-negatif, laki-
laki. Apakah temuan ini menunjukkan bahwa BAT secara aktif direkrut selama paparan dingin
pada manusia tidak pasti. Tikus dan tikus yang menjalani paparan dingin jangka panjang
memiliki hiperplasia

BAT dan peningkatan serapan 2-deoksiremosa.57,58 Selain itu, aklimasi dingin pada hewan
pengerat telah terbukti menginduksi transdiferensiasi WAT ke BAT.59,60 Tidak diketahui
apakah paparan dingin jangka panjang pada manusia akan menyebabkan perubahan dalam
jumlah BAT dan aktivitas metabolik.

Adakah Peran yang Relevan untuk BAT masuk

Terapi Obesitas?

Seperti dijelaskan di atas, beberapa tahun terakhir telah menggembar-gemborkan kebangkitan

kembali dalam studi BAT dan akibatnya (kembali) memicu hipotesis bahwa potensi thermogenik
BAT dapat ditargetkan untuk meningkatkan pengeluaran energi dan dengan demikian memiliki
efek antiobesitas.53,61,62 Namun, Banyak daerah masih membutuhkan

Investigasi menyeluruh sebelum eksploitasi BAT untuk terapi obesitas dipertimbangkan. Dalam
konteks yang luas, total kelimpahan dan aktivitas perlu distimulasi, menghasilkan peningkatan
pengeluaran energi. Pendekatan yang dapat menyebabkan aktivitas BAT meningkat (dan
mungkin melimpah) meliputi

Paparan dingin, stimulasi sistem saraf simpatik, dan / atau meningkatkan aktivitas sumbu tiroid.
Pendekatan lain yang lebih invasif termasuk transplantasi BAT dan / atau stimulasi sel
progenitor non-BAT untuk berdiferensiasi menjadi adiposit coklat. Regulator transkripsi dari
diferensiasi adipocyte coklat meliputi protein morfometrik tulang 7, PRDM16, Mir193b-365,
orexin, forkhead Box C2,

Plac8, dan RIP140, yang semuanya telah dijelaskan pada hewan pengerat (lihat Gambar 4) .9,63-
68 Regulator transkripsi dari diferensiasi adiposit coklat pada manusia sebagian besar tidak
diketahui dan mungkin bergantung pada apakah BAT berada dalam lokasi yang berdifusi atau
berbeda. Memang, mengingat bahwa BAT dan WAT keduanya hadir di berbagai jaringan tiroid
adiposa pada manusia, beberapa penulis berpendapat bahwa dalam kondisi tertentu WAT bisa

Transdifferentiate ke BAT dan sebaliknya. Dengan demikian, sel-sel transdiferensiasi ini telah
digambarkan sebagai "brite" atau "beige." 69 Terlepas dari metode dimana upregulasi
thermogenesis BAT terjadi, pertanyaan mendasar tetap ada: Bagaimana BAT yang "terlalu aktif"
beroperasi pada tingkat keseluruhan tubuh, Dan akankah upregulasi cukup untuk mendorong
keseimbangan energi negatif dan dengan demikian menurunkan berat badan?

Dalam model terpadu yang disederhanakan, thermogenesis BAT terutama terjadi melalui
interaksi 2 komponen: modulasi jangka pendek (yaitu menit atau jam) aktivitas sistem saraf
simpatik sebagai respons terhadap makanan, aktivitas fisik, atau variasi suhu dan lama.
Perubahan hormon tiroid dalam merespon perubahan keseimbangan energi (Gambar 5). Interaksi
ini cenderung mengatur thermogenesis BAT dan pasokan bahan bakar ke BAT. Memang, sumbu
simpatis dan tiroid terlibat dalam lipolisis perifer (WAT) dan lokal (BAT) dan dalam regulasi
glukosa plasma oleh hati. Karena itu, BAT menjadi penting untuk menghilangkan asupan energi
berlebih dengan berpotensi meningkat

Pengeluaran energi untuk mencocokkan asupan energi. Sebagai tanggapan terhadap asupan
makanan, insulin dan hormon usus meningkat secara sementara, sehingga meningkatkan
pembuangan substrat dan thermogenesis BAT yang diinduksi oleh norepinephrine, sedangkan
hormon lain yang terlibat dalam regulasi keseimbangan energi jangka panjang.

(Hormon tiroid dan leptin) tidak akan terpengaruh. Sebagai konsekuensinya, asupan energi
berlebih jangka pendek (makanan) mungkin hanya sebagian disangga oleh aktivasi BAT.
Namun, diasumsikan bahwa untuk pengendalian berat badan (yang memerlukan peraturan
jangka panjang), seseorang memerlukan stimulasi jangka panjang BAT (meningkat

Jumlah dan aktivitas optimal). Model yang disederhanakan ini sesuai dengan pengamatan bahwa
pada subyek dengan BAT aktif (yang didiagnosis oleh PET / CT), massa dan aktivitas BAT
dikaitkan dengan BMI.32,33,54,70 Namun, BAT yang aktif secara kronis kemungkinan akan
mempengaruhi regulasi jaringan glukosa dan adiposa. , Memicu mekanisme kontra-kontrakan
yang pada akhirnya dapat menurunkan aktivitasnya (Gambar 5C).

Model human pheochromocytoma memberikan contoh potensi termogenesis BAT jangka

panjang untuk menurunkan berat badan. Gagasan ini juga didukung oleh model hewan pengerat
dimana aktivitas BAT dan uncoupling yang meningkat menyebabkan penurunan berat badan.71-
73 Namun, dalam model seperti itu,

peningkatan konstan dalam aktivitas metabolik BAT dengan stimulasi ekstra dalam menanggapi
makanan, paparan dingin, atau stres dapat memicu mekanisme kompensasi dalam menanggapi
penurunan glukosa plasma dan / atau asam lemak bebas. Mekanisme kompensasi mungkin
termasuk hyperphagia, kelelahan, atau mengantuk, dan stres yang akan mendukung
keseimbangan energi positif. Selain itu, penurunan berat badan dengan penurunan berkelanjutan
dalam adipositas akan menyebabkan penurunan sirkulasi leptin, yang pada gilirannya
menyebabkan penurunan aktivitas sistem saraf simpatik dan aktivitas sumbu tiroid. Meskipun
teori, ini

Misalnya menggunakan fisiologi terintegrasi menyoroti beberapa kemungkinan proses

counterregulatory yang mungkin menentang penurunan berat badan BATmediated (Gambar 5).
paparan dingin jangka panjang mungkin merupakan metode yang relatif mudah untuk
merangsang BAT kapasitas termogenik pada manusia, bahkan jika ada yang jelas variabilitas
antarindividu dalam menanggapi expenditure.15,74 energi dingin yang disebabkan Selanjutnya,
signifikan menurunkan suhu ambien mungkin tidak ditoleransi dengan baik oleh banyak orang,
yang akan mengkompensasi dengan memakai lapisan tambahan pakaian. Apakah jangka pendek
harian (yaitu, beberapa menit) paparan dingin ( “pil dingin”) mungkin cukup untuk merangsang
massa BAT dan responsif masih harus diuji. Terlepas dari laporan massa BAT tinggi dan
aktivitas kemungkinan di penebang bekerja jangka panjang dalam suhu dingin yang ekstrim, 55
studi terbaru melaporkan perbedaan musiman dalam kegiatan BAT, 31,39,46 dengan prevalensi
BAT lebih tinggi di
musim dingin dibandingkan musim panas. Di negara-negara Barat, pekerjaan sebagian besar
dilakukan di dalam ruangan dan dengan demikian dalam kondisi thermoneutral. Hanya eksposur
singkat ke dingin berpengalaman selama bulan-bulan musim dingin. Oleh karena itu mungkin
bahwa peningkatan yang dilaporkan dalam kegiatan BAT diinduksi oleh paparan dingin saja
setiap hari pendek.

Namun, beberapa data menunjukkan bahwa perubahan musiman dalam penyinaran mungkin
lebih penting daripada temerature outdoor di stimulasi BAT activity.46 Namun demikian, sampai
sejauh mana rejimen tersebut akan mampu mendorong BAT dan untuk membantu meningkatkan
pembuangan panas (dan Oleh karena itu kelebihan kalori)

dalam menanggapi asupan makanan tidak diketahui. Meskipun kontroversial, 11 hubungan

antara aktivitas BAT dan

diet-induced thermogenesis pada manusia baru-baru ini telah

melaporkan recently.74 Selanjutnya, penelitian lain menunjukkan peran BAT di thermogenesis

fakultatif dan regulasi berat badan. Wijers et al75 diperiksa 10 ramping dan 10 pasien obesitas
terkena 48 jam ringan dingin (16 ° C) saat tinggal di ruang pernapasan. Pada paparan dingin,
mata pelajaran ramping memiliki

secara signifikan lebih tinggi berarti pengeluaran siang hari energi, perubahan besar dalam suhu
distal, dan penurunan yang lebih kecil di suhu kulit proksimal dibandingkan dengan subyek
obesitas. Dalam studi ini, thermogenesis dingin-diinduksi dan diet-induced thermogenesis yang
berkorelasi dalam mata pelajaran ramping. kenaikan serupa

dalam pengeluaran energi setelah paparan ringan dingin (22 ° C) selama 30 jam diamati pada
women.76 ramping Temuan ini, meskipun dalam jumlah kecil mata pelajaran, menunjukkan
bahwa individu ramping yang mampu menangkal perubahan dingin dengan meningkatkan
pengeluaran energi, sedangkan subyek obesitas mengalami perubahan dalam distribusi
temperatur dan karena itu peningkatan isolasi. titik data terbaru dengan peran hormon tiroid
dalam regulasi pengeluaran energi dan, lebih khusus, BAT thermogenesis melalui modulasi
metabolism.77 lemak hipotalamus Selain wawasan baru ke dalam efek sentral hipertiroidisme,
jalur ini baru diidentifikasi oleh yang inefisiensi metabolik dapat dimanipulasi dapat memberikan
target baru untuk obesity.78

pendekatan baru yang bertujuan untuk meningkatkan massa BAT telah diusulkan. Penemuan
faktor transkripsi dan microRNA terlibat dalam diferensiasi sel-sel progenitor ke BAT membawa
kita 1 langkah lebih dekat untuk induksi jaringan BAT di vivo63 dan / atau
transplantation9,79,80 untuk meningkatkan thermogenesis untuk membatasi gain.80,81 berat
badan Dalam Selain keterbatasan dan peringatan sudah ditunjukkan oleh Nedergaard

dan Cannon81 dan Kozak, 11 prevalensi BAT tampaknya lebih tinggi dari yang dilaporkan
dalam studi retrospektif di _90% dari subyek investigated.38,82 Jika benar, adalah perlu untuk
meningkatkan massa BAT? Sebaliknya, meningkatkan respon dari BAT sudah ada dalam
organisme oleh stimulasi simpatis akut kemungkinan akan lebih berkhasiat. Pengembangan dan
validasi teknik pengukuran seperti IDEAL MRI dan 18F-FBnTP dengan PET / CT pada manusia
akan menjadi sangat penting dalam studi fisiologi BAT manusia dalam tahun-tahun mendatang.

Kesimpulan

Menargetkan BAT untuk terapi obesitas masih pada tahap awal. “Hati-hati dalam ekstrapolasi
histologis tidak langsung dan bukti thermographic untuk peran utama untuk BAT dalam
metabolisme energi manusia” Pada awal 1982, Rothwell dan Stock14 mendesak bahwa kita
perlu latihan Meskipun kemajuan signifikan dalam penelitian BAT, beberapa pertanyaan tetap:
Apa yang sebenarnya jumlah BAT pada manusia? Apa peran yang tepat dalam

keseimbangan energi? Apakah korelasi antara massa BAT dan BMI menunjukkan peran BAT
dalam mengatur berat badan? Kemajuan dalam teknik pencitraan dan aktivasi dingin BAT
sebelum PET / CT scan menunjukkan bahwa prevalensi BAT adalah cenderung tinggi. Oleh
karena itu, penting lainnya

pertanyaan yang harus dijawab: Apakah kebanyakan orang menyimpan “berhibernasi” BAT
yang perlu diaktifkan untuk mengatur berat badan dengan peningkatan thermogenesis dan
dengan demikian penyangga asupan energi berlebih? Apa counterregulations fisiologis akan
terlibat jika BAT bisa berubah menjadi pembakar menyimpan energi? Akan manusia
menunjukkan peningkatan nafsu makan seperti yang ditemui dengan latihan olahraga? Akan
driver utama untuk thermogenesis, yaitu sumbu simpatik dan tiroid, dimatikan? Semua
pertanyaan ini harus dijawab sebelum BAT thermogenesis dapat digunakan secara efisien dan
aman sebagai

Strategi antiobesity.