Osteogénesis imperfecta

Es una enfermedad genética que consiste en que los huesos se vuelven muy frágiles ya
que disminuye la densidad ósea (huesos de cristal). Esto se produce por una mutación en
los genes que codifican para la formación del colágeno que son COL1A1 (cadena 1
17q21.3-q.22) y COL1A2 (cadena 2 7q.22.1)

La prevalencia mundial varía entre 6-7/100.000, donde un 0.008% de la población está

afectada (500.000 aproximadamente).
En España la prevalencia es de 1/5.000 a 1/10.000 habitantes, habiendo
aproximadamente 2.700 afectados. No tiene predisposición por sexo. Un 35% de los
afectados no tiene antecedentes familiares (estudio mexicano).

Fundamentos para comprender la Osteogénesis imperfecta.

El colágeno está formado por una cadena compuesta por 3 hélices, 2 cadenas 1 y 1
cadena 2. Dentro de esta cadena, en la tercera posición de los aminoácidos encontramos
la secuencia Gly-X-Y, donde X corresponde a prolina e Y a hidroxiprolina.
La glicina ocupa la parte central de la cadena.

Primero veremos cómo ocurre la síntesis del colágeno.

i. Se produce la activación de los genes: transcripción del ARNm

ii. En los ribosomas se produce la síntesis de cadenas, llamadas pre Procolágeno.
iii. Luego de la traducción en el ribosoma, ocurren las modificaciones post
traduccionales, donde: - se corta el péptido señal
- se produce una hidroxilación de prolina y lisina
- se produce una glucosilación de OH y lisina
- ocurre la formación de una estructura globular
(extremo C- terminal). Es en este punto donde se
agrupan las 3 cadenas.
- Hay formación de enlaces H y S-S
- Mediante la chaperona (HSP47) exclusiva para
colágeno, sintetizada por SERPINH1 y FKB10, se
estabilizan las hélices.
iv. Esta nueva estructura se conoce como Pro-colágeno.
v. El pro-colágeno es transportado al aparato de Golgi para la adición de
oligosacáridos.
vi. Se produce el empaquetamiento del colágeno en vesículas
vii. Mediante estas vesículas se transportan al EC (exocitosis)
viii. Al ocurrir esto, se forma el tropocolágeno, el cual se obtiene del corte del pro-
colágeno mediante peptidasas ADAMST2 (que corta el extremo N-terminal.
Una falla a este nivel, produce el síndrome de Ehalers Danlos) y BMP1 (que
 corta el extremo C- terminal. Una falla a este nivel produce Osteogénesis
imperfecta).
ix. Luego de los cortes, ocurre la formación de la fibrilla de colágeno mediante
enlaces covalentes (lisil-oxidasa), reticulación, formación de fibra de colágeno.
x. Luego tiene lugar el alineamiento y el autoensamblaje, el cual ocurre en
sentido longitudinal (cabeza-cola) y lateral (escalonada 1/5)
xi. Hay una desaminación de la lisina y lisil-oxidasa
xii. Por último, ocurre una reticulación covalente, obteniéndose así, las fibras de
colágeno.

Manifestaciones esqueletales

- Fracturas óseas múltiples

- Baja estatura (variable)
- Deformidad de extremidades (arqueadas) o de corta longitud
- Cifosis/cifoescoliosis
- Presencia de huesos warmianos (NO PATOGNOMÓNICO)
- Pectus carinatum
- Pies planos
- Laxitud articular
- Hipermovilidad
- Piernas arqueadas
- Aspecto de cráneo empedrado clásico tipo III

Manifestaciones extraesqueléticas

- Escleróticas azules (no patognomónico)

- Hiperlaxitud del ligamento y adelgazamiento de la piel
- Pérdida auditiva temprana (conductiva)
- Tendencia a hematomas
- Dentinogénesis imperfecta.

Diagnóstico clínico

- Pérdida auditiva: suele ser un signo de aparición tardía (cuestionable)

- Historia familiar + hallazgos clásicos
- Presencia aislada (mutación de novo): formas leves complican el diagnóstico.
- Evaluar esclerótica mediante examen clínico (no decisivo).

Diagnóstico por laboratorio

- El 90% de los diagnósticos suelen ser por estudios bioquímicos de colágeno tipo 1
(cantidad y estructura), y genéticos para evaluar afección de gen COL1A1 y
COL1A2.
 - Diagnóstico intrauterino por medio de las vellosidades coriónicas durante el
embarazo. Según la literatura la O.I tipo II, se puede diagnosticar a las 16 semanas
I.U.
- También mediante técnica radiográfica.

Clasificación Ernest Looser (1960)

I. Congénita (enfermedad de Vrolik)
II. Tardía (enfermedad de Ekman-Lobstein)

Luego aparecieron combinación según el tipo de herencia por el cual se transmitía la

enfermedad, encontrando:

- Congénita tardía autosómica dominante

- Congénita autosómica recesiva
- Congénita tardía autosómica recesiva

Clasificación Sillence et al. (1979)

I. Leve no deformante: es la forma más común (50%). También conocida como

enfermedad de Ekman-Lobstein. Autosómica dominante. Ocurre por una
mutación NO- SENSE, es decir que el colágeno que existe está disminuido en
cantidad, pero su calidad es buena. Se produce por una alteración en el codón
STOP.
Los sujetos que padecen esta enfermedad tienen altura normal, escleras
azules, no presentan Dentinogénesis imperfecta. Suelen tener osteoporosis
generalizada, sordera por osificación del canal auditivo. No todos presentan
D.I. Hay una afección del gen COL1A1. La expectativa de vida es normal.

II. Perinatal o letal: Conocida también como enfermedad de Vrolik. Autosómica

recesiva. Ocurre por una mutación MIS-SENSE, es decir que hay una alteración
cualitativa del colágeno. Hay una afectación del COL1A1 y COL1A2. Forma
grave de la enfermedad que frecuentemente causa la muerte del niño en el
primer año de vida. Se caracteriza por fragilidad ósea extrema, donde se
produce una fragmentación de los huesos largos (Fémur en acordeón),
prominencia del hueso parietal y temporal y osificación craneana retrasada
extraordinariamente.

III. Progresiva o Severamente deformante: Mutación MIS-SENSE. Herencia

autosómica recesiva. Cursa con fragilidad ósea intensa. Sujetos presentan
menor estatura (retraso del crecimiento) y con mayor frecuencia tienen D.I.
Presentan muchas fracturas al comienzo de la vida (pueden nacer con
 fracturas), y pueden sufrir grandes deformaciones óseas y osteoporosis
intensas. Suelen usar sillas de ruedas a edad temprana debido a lo anterior y a
escoliosis dorsal, y su esperanza de vida es menor. Hay presencia de escleras
azulen en el neonato, las que se hacen menos evidentes con el crecimiento.
Cara de aspecto triangular o de duende, con frente amplia. Radiográficamente
el cráneo tiene un aspecto de empedrado. Están afectados el COL1A1 y
COL1A2

IV. Moderadamente deformante: mutación MIS-SENSE. Autosómica dominante.

Sujetos presentan una estatura menor, pero no tanto como tipo III, tienen
escoliosis leve a moderada. Es similar a tipo I, aunque las personas necesitan
habitualmente aparatos ortopédicos para poder caminar (muletas). Presentan
escleras normales. Osteoporosis, fragilidad ósea, deformación de huesos
largos. En caso de presentar D.I, se clasificará en un subgrupo 4A, y si no
presenta 4B. En la Dentinogénesis hay alteraciones por deficiencia dentinaria,
marcas pardas amarillentas o azul grisáceas translúcidas, siendo los incisivos
inferiores los más afectados. Están afectados los genes COL1A1 y COL1A2.

También existen mutaciones conocidas como Frame-Shift (desplazamiento del marco de

lectura), donde ocurre una adición o sustracción de un AA que cambia el marco de lectura.
Para entender mejor esto debemos saber que los nucleótidos se agrupan en tripletes, en
donde 1 AA corresponde a 1 triplete de nucleótidos.

1 AA está compuesto por 64 codones diferentes, que combinan de diferentes maneras

para formar 4 AA.
61 forman AA, 3 son codones STOP (UAG, UAA, UGA) y 1 es el codón de inicio (AUG que
corresponde a metionina).

Por lo tanto, una mutación que ocurre en la tercera posición es una mutación silenciosa,
una mutación en la segunda posición dará como resultado un aminoácido muy diferente,
y una en la primera posición un aminoácido similar.

En la O.I tipo I se produce una mutación por inserción o deleción, por lo tanto, ocurre un
splice-site. Ocurre una sustitución de la glicina por cisteína, Al o Ser.
En las tipo II, III y IV, las sustituciones de glicina son por MIS-SENSE, splite-site, variantes
en los dominios C-terminal o inserción o deleción (altein frame o frameshift mutation).

V. Moderadamente deformante: Autosómico dominante. Similar al tipo IV.

Pacientes cursan con estatura corta (leve a moderada). Hay una dislocación de
la cabeza el radio, aplastamiento de los cuerpos vertebrales, callos óseos
hipoplásicos con forma de mariposa, membrana interósea calcificada (sobre
todo la del antebrazo), en consecuencia, problemas en la pronosupinación de
miembros superiores. Esclerótica normal. Formación hipoplásica del cabello.
No hay D.I. En cuanto a la histología, el hueso presenta bandas densas
 adyacentes al cartílago de crecimiento de los huesos largos. El hueso sigue un
patrón en malla (lamelación). El gen afectado es IFITM5, ubicado en 1p15.5,
que codifica para una proteína que juega un rol en la mineralización ósea.

VI. Moderada a severamente deformante: herencia autosómica recesiva.

Fenotípicamente moderado a severo. Pacientes cursan con estatura baja,
escoliosis, acúmulo de tejido osteoides, lamelación ósea en escamas (hueso
con apariencia de escamas), esclerótica normal o azul claro. No presenta D.I.
Está afectado el gen SERPINF1, ubicado en 17p13.3, que codifica para PED
(factor derivado del epitelio pigmentado), el cual es un potente inhibidor de
angiogénesis e inhibe la diferenciación de los osteoclastos.

VII. Severa o letal: herencia autosómica recesiva. Pacientes presentan estatura

menor, fémur y húmero cortos (riezomielia), coxa vara (deformidad del cuello
del fémur, que se caracteriza por una disminución de su ángulo de inclinación
(formado por el eje de la diáfisis y la cabeza del fémur), cuyo valor normal es
de 140º - 150º al nacer, y de 127º-130º en el adulto). Acortamiento de caderas
y hombros y un significativo encorvamiento. Escleras normales, osteoporosis,
huesos largos infratubulados. Cara con aspecto redondeado. Defecto en gen
CRTAP, ubicado en 3p22.3, que codifica la proteína asociada al cartílago.

VIII. Severa o letal: herencia autosómica recesiva. Fenotipo perinatal letal o severo
no letal. El paciente presenta disminución de la densidad mineral, deficiencia
grave del crecimiento. Epífisis bulbosas. El gen afectado es LEPRE1, ubicado en
1p34.1, que codifica para un proteoglicano enriquecido en enzima prolina 1

IX. Moderadamente letal: herencia autosómico recesiva. Es parecida a tipo VII y

VIII, aunque no presenta rizomelia. El gen afectado es PPIB, ubicado en 15q21-
22, el cual codifica para la peptidil isomerasa B.

X. Severa letal: herencia autosómica recesiva. Fenotipo grave. Cursa con D.I. no
responde muy bien al tratamiento con pamidronato. El gen afectado es
SERPINH1 (serpin polimerasa inhibidor), ubicado en 11q13.5 que codifica para
la proteína HSP47 que es una proteína chaperona del colágeno.

XI. Progresivamente deformante. Herencia autosómica recesiva. Cursa con

osteoporosis severa, laxitud ligamentosa. A nivel dentario no hay D.I. se
encuentran elevados niveles de fosfatasa ácida. El gen defectuoso es FKBP65,
ubicado en 17q21.2, que codifica para la proteína FKBP10, que es la proteína
de unión a FK506-65

XII. Moderadamente deformante: fracturas deformantes leves, retraso eruptivo,

esclera normal. El gen afectado es SP7, ubicado en 12q13.13 que codifica para
 la proteína OSTERIX que es un factor de transcripción (activador transcripcional
esencial).

Posibles complicaciones

- Pérdida auditiva (tipo I y III)

- Insuficiencia cardiaca (tipo II)
- Problemas respiratorios y neumonías por deformidad de la pared torácica.
- Problemas en la médula espinal y tronco encefálico
- Deformidad permanente.

Tratamiento

Actualmente no existe un tratamiento propiamente tal que ofrezca una cura para la
enfermedad, sólo hay alternativas paliativas.
El tratamiento consiste en fisioterapia, rehabilitación, ejercicio de bajo impacto, cirugía
ortopédica (clavos Fascier-duval) y tratamiento médico (hormonas como calcitonina,
cortisona, estrógeno, tirosina), vitaminas (A, C, D), minerales (Al, Ca, F, Mg, P, Es; y
tratamiento con bifosfonatos como pamidronato I.V).
Muy importante en estos pacientes es limitar el tiempo con yeso, ya que se produce una
pérdida y atrofia ósea.

Los bifosfonatos se usan para disminuir las fracturas, evitar deformidades de huesos
largos/escoliosis, y mejorar la funcionalidad.

Edad Dosis Frecuencia

< 2 años 0.5 mg/Kg día, 3 días Cada 2 meses
2-3 años 0.75 mg/Kg día, 3 días Cada 3 meses
<3 años 1 mg/Kg día, 3 días Cada 4 meses

La dosis máxima permitida es de 9 mg/Kg año

Sin embargo, ¿Cuáles son los efectos del pamidronato en niños?

Según Plotkin, el Pamidronato I.V, se administra 1mg/Kg/día, durante 3 días entre 4-6
meses. Es un medicamente seguro a corto plazo, produce supresión/reducción del dolor
óseo crónico. Produce una ganancia de fuerza muscular. Aumenta la densidad y tamaño
de los cuerpos vertebrales, engrosamiento de la cortical ósea, y aumenta la tasa de
crecimiento.

Otros estudios (Phillipi):

- No hay evidencia clara de disminución en la tasa de fracturas
- No se muestras diferencias entre ellos
- Hay un incremento en la densidad ósea.
Indicaciones en el box dental

i. Postura confortable
ii. Contraindicados dispositivos que faciliten apertura oral
iii. Preferir citas cortas
iv. Tener extremo cuidado durante las exodoncias, las cuales están
contraindicadas con bifosfonatos**. Además, se pueden producir
valvulopatías, trastornos de la hemostasia.
v. ¡¡¡SUELEN TENER ALERGIA AL LATEX!!!

Alteraciones del desarrollo dentario en pacientes con Osteogénesis imperfecta

1. Alteraciones de número
2. Alteraciones de forma
3. Alteraciones de estructura/color: - dentina: dentinogénesis imperfecta (tipo I)
- cámara pulpar: amplia, obliterada, dentículos.
- formación radicular: raíces cortas
4. Alteraciones eruptivas/reabsorción: - erupción ectópica o retardada/adelantada
- transposición
- Anquilosis alveolo-dental /retención
- mal oclusión
- invaginación dental (no descrito en O.I)
- Taurodontismo (no descrito en O.I)

Ante esto, siempre es importante solicitar una radiografía panorámica.

Dentinogénesis imperfecta.

- Tipo I: 8-40%
- Tipo III (43-82%)
- Tipo IV (37-100%)

Recordar que, si el paciente tiene Dentinogénesis en dentición primaria, no se puede

determinar si en dentición permanente, tendrá la misma condición. No así cuando se
presenta en dentición permanente, donde es 100% seguro que sí la presentó en la
temporal.

Diagnóstico de la Dentinogénesis imperfecta.

- Clínico: descoloración amarilla/marrón, gris/azulado.
- Radiográfico: obliteración cámaras, coronas bulbosas, dentículos, constricción
cervical, raíces cortas, radio lucidez apical.
 - Histológico: displasia dentinaria. Áreas amorfas, inclusiones celulares, túbulos
irregulares, dentina interglobular.

A modo de resumen: la Osteogénesis imperfecta tiene una expresión muy variable entre
pacientes, ya sean de una misma familia o en el mismo paciente (entre ambas denticiones
o en la misma dentición). Además, afecta en modo diferente a ambas denticiones, siendo
mayor en la primaria. Se vuelve fundamental INDIVIDUALIZAR a cada paciente.

I. Dentinogénesis imperfecta tipo I

A nivel dentario hay compromiso del color y se produce un desgaste del mismo. Por lo
tanto, los objetivos del tratamiento en dentición primaria están enfocados en proteger el
remanente, restaurar función, mejorar estética y favorecer el desarrollo del diente. Esto
suele lograrse con coronas preformadas.

En dentición mixta, los objetivos del tratamiento son adecuar la dentición permanente
para el tratamiento definitivo, mejorar la estética, restauración funcional y protección del
diente. Esto suele lograrse con coronas provisionales o bien con restauraciones estéticas.

En dentición permanente el tratamiento se enfoca en protección del remanente dentario,

restauración funcional, mejorar la estética, lo cual se hace mediante coronas estéticas,
prótesis, implantes (evaluar calidad del hueso).