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Actualización del Síndrome de West Vanessa García et al.
con inicio en el primer año de vida en el 90% de ser causado por mutaciones del gen ARX, a menudo
los afectados. Esto se traduce en aproximadamente asociado con genitales ambiguos (10). Como resul-
2.000 a 2.500 nuevos casos por año en los Estados tado del aumento en el uso de resonancia magnética
Unidos (3). En Europa, la prevalencia al nacer es- y PET (Positron Emission Tomography), un menor
timada hasta la fecha es de 3,7/100.000 niños (5). número de espasmos (aproximadamente 10-15%)
son etiquetados como criptogénicos y más son atri-
La edad peak de aparición es entre los 3 y 7 meses; buidos a alguna anomalía cerebral subyacente no
es poco frecuente el inicio después de los 18 meses, detectada previamente (2).
aunque se ha reportado aparición en niños de hasta
4 años. En un 85% los espasmos cesan a los 5 años PATOGÉNESIS
de edad, pero se pueden presentar otros tipos de cri-
sis en hasta un 60% de los casos. El SW se presenta Pese a que han transcurrido más de 150 años desde
en niños de todos los grupos étnicos, siendo leve- el reconocimiento clínico de los espasmos infanti-
mente predominante en hombres (3:2) (1,3). les, su base biológica aún no está completamente
determinada. Se postula que son resultado de una
CLASIFICACIÓN injuria no especíica en un punto crítico del desarro-
llo ontogenético del cerebro, donde varios factores
Tradicionalmente el SW se clasiica en sintomático etiopatogénicos, ya sean estructurales, metabólicos,
y criptogénico. En el primer caso existe una etiolo- genéticos, inlamatorios e incluso neuroinmunes,
gía identiicada y/o un signiicativo retraso en el de- parecen estar implicados (4,8). El hecho de que este
sarrollo en el momento del inicio de los espasmos; fenotipo especíico de epilepsia se asocie a diversas
mientras que en el segundo no se logra identiicar etiologías apunta hacia una “vía inal común”, aun-
una etiología precipitante (1,4). Posteriormente se que históricamente no existe ningún modelo animal
agregó un grupo idiopático para incluir aquellos adecuado que lo explique (11).
pacientes sin causa conocida y sin síntomas ni al-
teraciones neurológicas (4). Esta clasiicación fue Actualmente existe evidencia creciente de que el
revisada el 2010 por la comisión ILAE sobre Clasi- mecanismo subyacente sea debido a alteraciones
icación y Terminología, sustituyendo los términos en las vías claves de regulación genética del desa-
“idiopático”, “sintomático” y “criptogénico”, por rrollo del cerebro, especíicamente la red genética
“genético”, “estructural/metabólico” y “de causa reguladora del desarrollo dorsal-ventral del cerebro
desconocida”, respectivamente (6). anterior GABAérgico y anormalidades en el gen ex-
presado en la sinapsis. Los niños con estas asocia-
ETIOLOGÍA ciones genéticas también tienen fenotipos más allá
de la epilepsia, incluyendo rasgos dismóricos, au-
La etiología del SW es amplia y variada, reportán- tismo, trastornos del movimiento y malformaciones
dose en la literatura más de 200 posibles causas (7), sistémicas (1,10).
lográndose identiicar en un 60-90% de los casos
(8). De acuerdo al estudio UKISS (United Kingdom Sin embargo, la respuesta terapéutica a la ACTH y
Infantile Spams Study) realizado el año 2010, las altas dosis de esteroides, así como informes clínicos
causas más comunes de espasmos infantiles en or- ocasionales de anomalías de citoquinas o de etio-
den de frecuencia fueron la encefalopatía hipóxico- logías infecciosas y autoinmunes, han planteado la
isquémica (10%), anomalías cromosómicas (8%), posibilidad de que al menos en cierta cantidad de
malformaciones (8%), accidente cerebrovascular pacientes pudieran estar involucradas vías neuroin-
perinatal (8%), complejo de esclerosis tuberosa lamatorias. La vía de mTOR parece tener un papel
(7%) y leucomalacia periventricular o hemorragia central en la convergencia de varios mecanismos de
cerebral (5%) (9). Otras etiologías incluyen la dis- señalización y puede representar una vía promete-
plasia cortical, meningoencefalitis, trauma, otros dora para futuras intervenciones terapéuticas (8).
trastornos neurocutáneos como nevo sebáceo li-
neal, incontinencia pigmentaria, síndrome de Ito CLÍNICA
y neuroibromatosis tipo I, infecciones congénitas
(TORCH) y errores innatos del metabolismo (4). El SW se caracteriza por la tríada electroclínica de
En los niños, el síndrome de West también puede espasmos epilépticos, retardo del desarrollo psico-
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El método recomendado es realizar un video mo- Otro estudio recomendado es el PET, útil en la iden-
nitoreo EEG de 24 horas, para lograr capturar un tiicación de anomalías no detectadas en RM o TC,
evento ictal e incluir un ciclo de sueño-vigilia com- y considerado en casos médicamente intratables
pleto, aunque en algunos casos puede ser suiciente cuando la presencia de anomalías focales en el EEG
un estudio de dos o cuatro horas. En caso de que la o hallazgos al examen clínico sugieren posibles zo-
evaluación inicial no sea diagnóstica se puede pro- nas epileptogénicas que pudieran ser susceptibles
longar el monitoreo o repetirlo dentro de 1-2 sema- de resección quirúrgica (2,11).
nas (11,12)
Actualmente siguen en desarrollo nuevas pruebas
Una vez establecido el diagnóstico, la evaluación diagnósticas, principalmente enfocadas en identii-
siguiente debe enfocarse en el estudio de la etio- car los genes involucrados en la producción de SW,
logía subyacente, fundamental para determinar el esto debido a su importancia tanto en el pronósti-
tratamiento y el pronóstico. En este sentido, el es- co de la enfermedad como por su implicancia en la
tudio con neuroimagen es esencial, ya que permite consejería genética (6).
conirmar la etiología en aproximadamente un 70%
de los casos, siendo la técnica inicial de elección Tratamiento
la resonancia magnética (RM), ya que permite de-
tectar malformaciones cerebrales, atroia cerebral, Hasta la fecha, el tratamiento del SW sigue siendo
retraso en la mielinización y otras lesiones focales en gran medida empírico, lo que se atribuye princi-
no visibles en la tomografía computada (TC). Tam- palmente a la mala comprensión de su isiopatología
bién puede proporcionar información sobre el pro- (13) y a la resistencia a los fármacos antiepilépticos
nóstico, especialmente en relación con el desarrollo (FAE) convencionales. La estrategia terapéutica ac-
motor; los pacientes con RM sin alteraciones tienen tual busca lograr un tratamiento efectivo del trastor-
mejores resultados en comparación con aquellos no, deinido como el cese completo de los espasmos
con lesiones (2,11). más la abolición de la hipsarritmia (respuesta todo
o nada”) (7).
En casos donde el examen clínico o la neuroimagen
permiten sospechar un trastorno genético, se reco- I) Terapias de primera línea.
mienda realizar pruebas genéticas, por ejemplo en
casos de síndrome de Down o lisencefalia. Si no se En general el tratamiento se divide en dos grandes
logra identiicar una etiología luego de la evalua- grupos; los niños portadores de esclerosis tuberosa
ción clínica, EEG y RM, o en casos de espasmos de (ET), donde el fármaco de preferencia es la vigaba-
inicio temprano, asociación con otros tipos de con- trina, y los portadores de todas las otras etiologías,
vulsiones y retardo mental severo en el inicio, o un donde la terapia de elección es la hormona cortico-
mal resultado después del control de los espasmos, tropina (ACTH) (2,7,14).
se recomienda realizar un cribado metabólico; de-
terminar niveles de transaminasas, lactato, piruvato, Estudios recientes sugieren que la pronta iniciación
amoníaco, ácidos orgánicos en orina y aminoácidos del tratamiento, ya sea con terapia hormonal o vi-
séricos, así como análisis del líquido cefalorraquí- gabatrina, mejora los resultados cognitivos a largo
deo para medir niveles de glucosa, proteínas, ami- plazo. Además, se ha observado que la ACTH es
noácidos, lactato y piruvato. La combinación de superior a la vigabatrina en cuanto al resultado cog-
resultados de estudio metabólico (suero y líquido nitivo en grupos criptogénicos (7).
cefalorraquídeo) con pruebas genéticas puede de-
terminar la etiología en un 10 % adicional de los ACTH
casos. Se debe considerar la detección de nuevas Es el tratamiento más eicaz a corto plazo y de elec-
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ción desde 1958 (7), pese a lo cual aún se desconoce se pueden considerar el uso de topiramato o leve-
su mecanismo de acción. Se postula un efecto anti- tiracetam y, por último, la dieta cetogénica como
convulsivante directo por supresión de la hormona opción no farmacológica (14).
liberadora de ACTH (CRH), un neuropéptido endó-
geno que puede provocar convulsiones en el cere- Vigabatrina
bro inmaduro, el cual sería liberado junto con otros Es un FAE que actúa como inhibidor de la GABA-
mediadores como respuesta al estrés provocado por transaminasa (1). En general se considera como un
las diversas etiologías atribuidas al SW (15). tratamiento efectivo de primera línea, sin embargo
en estudios comparativos con ACTH y predniso-
Aún no existe consenso entre los expertos con lona, éstos demuestran mayor efectividad que la
respecto a la dosis óptima y la duración del trata- vigabatrina, con excepción de los pacientes porta-
miento. El espectro de dosiicación varía entre 20 dores de ET. La dosis óptima y la duración del tra-
y 120 UI/L i.m o s.c., aunque estudios recientes han tamiento tampoco están completamente deinidos.
mostrado que las dosis bajas pueden ser tan eicaces En la actualidad, la dosiicación típica consiste en
como las dosis altas, con menores efectos adversos. una dosis inicial de 50 mg/kg/d, escalando hasta al-
Se desconoce la duración exacta del tratamiento canzar los 100 a 150 mg/kg/d, donde habitualmente
hormonal, pero si el resultado es satisfactorio pue- se alcanza la respuesta clínica, con evaluación de la
de detenerse después de apenas 1 mes, ya que se eicacia a las dos semanas después del cambio de
logra un efecto permanente luego de 2-4 semanas dosis. Con respecto a la duración, se sugiere que los
de tratamiento (1,7). Existe acuerdo en cuanto a evi- pacientes que responden al tratamiento continúen
tar tratamientos prolongados (como orientación, no el medicamento durante seis meses, con vigilancia
más de 6 semanas), en razón de los severos efectos continua por posibles efectos adversos secundarios
adversos y mortalidad observados con tratamientos a su toxicidad, que incluyen defectos del campo vi-
de larga duración (14). Los efectos secundarios más sual periférico y disfunción irreversible de la retina.
frecuentemente observados son irritabilidad, au- Además, recientemente se han reportado anomalías
mento del apetito y características cushingoides, sin estructurales en la RM cerebral de niños tratados
embargo pueden presentarse también hipertensión, con vigabatrina (7,15).
hipokalemia, opacidades en la retina, trastornos del
crecimiento y, en casos raros, infecciones fulmi- En Chile, la terapia con vigabatrina es de elección
nantes secundarias a la inmunosupresión (1,15). La en los pacientes con SW portadores de ET, y su do-
recomendación de la Academia Americana de Neu- sis es de 100 mg/kg/d cada 12 horas, con controles
rología (AAN) en 2012 es que la terapia con dosis a los 7, 14 y 30 días. Si se logra un tratamiento efec-
bajas de ACTH debe ser considerada como una al- tivo en el primer control se mantiene el tratamien-
ternativa a la dosis alta (Nivel B) (7). to hasta 6 meses, considerando los posibles daños
retinianos; si persisten crisis y/o EEG alterado se
En Chile, la ACTH también es la primera opción aumenta la dosis a 150 mg/kg/d cada 12 hrs. Si en
de tratamiento para pacientes con SW no portado- el segundo control aún no se logra una respuesta
res de ET. La dosiicación recomendada es de 0,05 efectiva, se aumenta la dosis a 200 mg/kg/d cada
mg/kg/dosis i.m., día por medio por 2 semanas. En 12 hrs. En caso de resistencia al tratamiento en el
pacientes con SW de causa precisada y con estudio control de los 30 días se sugiere continuar con las
metabólico normal, se inicia simultáneamente ácido otras opciones (topiramato, levetiracetam, dieta ce-
valproico como FAE de mantención, en dosis de 20 togénica) (14)
mg/kg/d, 3 dosis al día, cada 8 horas, hasta alcan-
zar los 50 mg/kg/d. Si en el control clínico y EEG II) Terapias de segunda línea
a los 14 días se logra un tratamiento efectivo, se
inaliza la cura con ACTH y se deja el ác. valproi- Diferentes corticosteroides y FAEs se pueden utili-
co de mantención; si la respuesta no es completa se zar como alternativas de segunda línea cuando los
recomienda realizar una segunda cura con ACTH medicamentos de primera línea son ineicaces o es-
de iguales características que la primera y controles tán contraindicados (7).
semanales, manteniendo el ác. valproico. En caso
de fracaso de tratamiento se continúa con la segun- Corticosteroides
da opción; la vigabatrina. Como terceras opciones Incluyen hidrocortisona, prednisona, prednisolona
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y dexametasona. Son un tipo de tratamiento hormo- severos y la eicacia a largo plazo es desconocida
nal menos costoso y más fácil de administrar que (7,15)
la ACTH, pero hasta la fecha no hay evidencia su-
iciente como para recomendar su uso como alter- La zonisamida, un derivado de las sulfonamidas, ha
nativa de primera línea. Los efectos adversos son mostrado cierta efectividad tanto como monotera-
generalmente similares a los de la ACTH, pero ésta pia como complemento a la piridoxina en series de
tiene un menor efecto supresor sobre el eje hipota- casos de pacientes recientemente diagnosticados,
lámico-hipoisiario-adrenal (HHA) (7,15) aunque se observó recurrencia en algunos casos, y
aquellos que no tuvieron respuesta permanecieron
En Marzo de 2014 el grupo de Wanigasinghe et al. refractarios otros tratamientos, incluyendo ACTH y
publicó el primer ensayo clínico aleatorizado reali- vigabatrina. Sus efectos adversos son similares a los
zado para mostrar la superioridad de la prednisolo- del topiramato (7,15).
na oral sobre la ACTH en el SW. El estudio conclu-
ye que las dosis moderadas a altas de prednisolona Otro fármaco, la piridoxina, no tiene ensayos con-
oral parecen ser más efectivas que las dosis bajas a trolados aleatorios donde se estudie su utilidad en el
moderadas de ACTH para el tratamiento inicial del tratamiento del SW. El resultado a largo plazo en es-
SW (13), sin embargo se debe tener en cuenta que tudios abiertos parece ser favorable en los pacientes
los resultados fueron evaluados sólo desde la pers- que responden a la piridoxina, sin embargo faltan
pectiva de mejoría de la hipsarritmia. estudios con mediciones objetivas (15).
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más para los pacientes no es fácil de seguir, ya que inaceptable, en casos de daño cerebral difuso o la
a menudo presentan complicaciones como diarrea, presencia de alguna enfermedad degenerativa o me-
hipovitaminosis, pérdida de peso y cálculos renales tabólica (2,7,15).
(1,7).
Pronóstico
Nuevas opciones A pesar de los avances para lograr un diagnóstico
Una opción prometedora para SW refractario a precoz y tratamiento adecuado, el pronóstico del
ACTH son los pulsos de rapamicina, un inhibidor SW sigue siendo pobre; 75-90% de los pacientes
de la vía mTOR; en un modelo de ratón refractario presentan retraso mental y el 50-60% de los niños
a ACTH se obtuvieron buenos resultados en el con- tienen convulsiones recurrentes a los cinco años de
trol de convulsiones, mientras que en otro modelo edad (6). Aproximadamente un 27-50% desarrollan
animal se observó mejoría en el resultado cognitivo el síndrome de Lennox-Gastaut, una forma seve-
(1,7). ra de epilepsia. La tasa de mortalidad varía entre
3-33% (15).
Otras terapias nuevas incluyen; a) el uso de luna-
rizina, que podría tener efectos neuroprotectores en Los factores pronósticos reportados como favora-
niños con SW sin etiología conocida, pero faltan es- bles incluyen etiología criptogénica, edad de inicio
tudios de largo plazo (18); b) el rol potencial del fac- mayor de 4 meses, ausencia de espasmos atípicos
tor de crecimiento tipo insulina (IGF) -1, un factor y crisis parciales, ausencia de anormalidades asi-
esencial para el desarrollo sináptico, donde se han métricas en el EEG, inicio precoz del tratamiento,
observado peores resultados cognitivos en pacien- y una respuesta temprana y sostenida a éste. Pese
tes con niveles bajos en el líquido cefalorraquídeo a no haber evidencia suiciente como para concluir
(19); c) los agonistas del receptor de melanocortina, que el tratamiento exitoso efectivamente mejora el
que reducen la producción de agentes proinlamato- pronóstico a largo plazo, sí existen datos observa-
rios en las células cerebrales luego de una injuria, cionales actuales que lo sugieren (15,22).
y tendrían un rol en la neuroprotección (20); y d)
la terapia de combinación de tratamiento hormonal REFERENCIAS
con vigabatrina, que actualmente se está probando
en el estudio ICISS (International Infantile Spasms 1. Pavone P., Striano P., Falsaperla R., Pavone L.,
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