INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANALOGOS A NUCLEOSIDOS (ITIAN)

Zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T) Didanosina (ddI)

Análogo con Timidina Citosina Timidina Inosina
La forma ZDV trifosfato actúa Difunde pasivamente y Sufre trifosforilación en la Penetra por difusión pasiva
como inhibidor competitivo necesita ser trifosforilado célula, la forma activa  ddImonoP
Mecanismo de timidina trifosfato. para ser activo. compite con la timidina- didesoxiadenosinmonoP
trifosfato y bloquea la
elongación del ADN.
Linfocitos T activados La inhibición se produce en Inhibe la replicación viral La forma activa actúa
linfocitos y en células del en células activadas, inhibiendo la TI por
Actividad
sistema mononuclear tanto en linfocitos como inhibición competitiva
sobre
fagocítico en fase latente. en macrófagos. actuando como
bloqueador de la elongación
Biodisp. oral 65-70% 86% 90% 90%
Vida media
1 hora 2.5 horas 1.5 horas <1 hora
plasmática
Vida media
3 horas 12 horas 3.5 horas 25-40 h
intracelular
250-300mg cada 12 h 150 mg cada 12 h 40 mg c/12h (pacientes 400 mg/d si pesa más de 60
Dosis 300mg cada 24 h con más de 60 kg) kg.
30 mg c/12 h en el resto 250mg/d en los demás
La escasa unión a proteínas
plasmáticas (5%) hace que el
Atraviesa BHP
Si Escaso por la BHE Si ddI se distribuya más a
y BHE
tejidos
Muy poco a BHE-BHP
Hepático 75% Renal 90 – 95% (ajuste en Hepático 60% Renal y hepática
Metabolismo (glucoronidacion) IRA) Renal 40%
Renal 25% (ajuste en IRA)
 Trombocitopenia
 Complejo demencia-SIDA
Indicaciones (porque atraviesa BHE)
 Prevención de transmisión
vertical
 ANEMIA  Mas frecuente: Nauseas  NEUROPATIA PERIFERICA  Diarrea y dolor abdominal
Efectos  NEUTROPENIA  Mas grave: Acidosis láctica,  Lipodistrofia  Menos frecuente: pancreatitis
adversos  N, v, c, fatiga, miopatía, y PANCREATITIS,  Acidosis láctica aguda y neuropatía periférica
hepatitis. Hepatotoxicidad.
 Contraindicado ZDV + EST  Potente efecto inhibidor del  Posee una estructura  Fue el segundo ATRV
porque comparten la misma VHB similar al AZT y aprobado por la FDA
fosfoquinasa celular para la  Sinergismo con AZT, D4T, IP  comparte la misma  Es activo en todas las fases del
activación. quinasa celular ciclo celular.
Observaciones
 Se utiliza con HIDROXIUREA
porque mejora su perfil
farmacológico.
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos NO nucleósidos (ITIANN)
Θ Nevirapina(NVP ,Viramune)
Θ Efavirenz (EFV, Estocrin, Sustiva)
Θ Delavirdina (Rescriptor)

Mecanismo de acción: Actúan inhibiendo la enzima transcriptasa inversa (TI)

√ No necesitan ser fosforilados para su activación y no se incorporan a la cadena de ADN en formación, sino que
actúan por unión no competitiva en un lugar cercano al centro catalítico de la enzima.
√ Son estructuralmente distintos entre sí.
√ Como ventaja presentan un índice terapéutico amplio, alcanzándose niveles plasmáticos muy superiores a la
concentración inhibitoria del virus, pero por debajo de niveles tóxicos.
LIMITACION: Rapida aparición de resistencia.

Nevirapina Efavirenz Delavirdina

Es derivado de la
Derivado
dipiridodiazepinona.
Inhibe la TI del VHI-1 pero
no actua sobre VHI-2
Mecanismo
Alta >90%
Biodisp. oral
No se altera por comidas
24 horas
Vida media plasmática
Dosis 200 mg cada 12 horas.
Lipofílico: favorece su
distribución por tejidos
Atraviesa BHP y BHE
Eficacia en transmisión
Distribución
madre-feto (POR ELLO
CONTRAINDICADO EN
GESTANTES)
Hepático (Citocromo
P450), sufre proceso de
Metabolismo autoinducción hepática.
EXANTEMA (50%)
Hipertransaminasemia
Efectos adversos
Su carácter lipofílico
Observaciones favorece una amplia
distribución.
Inhibe de forma no
competitiva la TI al unirse
al bolsillo cercano al sitio
catalítico de la enzima
Comida rica en grasas 85% por vía oral
aumenta su BO
Concentración máxima: 5 6 horas
horas de la toma
600 mg cada 12 horas
Se une a proteínas Se une mucho a las PP (98
plasmáticas en un %), con lo que los niveles
porcentaje alto (>99%), alcanzados en LCR son
limitando su distribución muy bajos (0,8 %).
a distintos
compartimentos
(en LCR se alcanzan
niveles del 1%).
Es metabolizado por el Se metaboliza por el
sistema citocromo citocromo P450, es
P450 (isoenzimas CYP3A4 inhibidor de la isoenzima
y CYP2B6) y es inductor CYP3A4.
enzimático.
Mareos, cefalea,
insomnio, pesadillas,
dificultad para
concentrarse, rash
una comida rica en grasas
aumenta su Biodisp.
 Inhibidores de la transcriptasa
Inhibidores de la proteasa (IP)
inversa análogos nucleótidos (ITIANt)
TENOFOVIR INDINAVIR
Se administra por vía oral como profármaco Es homodímero simétrico, formado por dos
Derivado en forma de “disoproxil fumarato (DF)” cadenas idénticas de 99 aminoácidos, esencial
en la etapa de maduración viral.
Las estearasas séricas y tisulares lo Cuando el ADN viral se transcribe se
convierten en tenofovir que es un análogo forman unas poliproteínas no funcionales
nucleotídico de la AMP. (gap y gag-pol)
Necesita ser bifosforilado dentro de la célula Para que los viriones maduren es necesario
para ser activo y tras la activación bloquea la que la proteasa del VIH divida la poliproteí -
actividad de TI y la elongación del ADNc na en proteínas más pequeñas y funcionales.
Mecanismo viral, igual que los ITIAN. Los inhibidores de la proteasa se unen
reversiblemente al lugar activo de la enzima y
la inhiben de forma competitiva, impidiendo la
escisión de los precursores proteicos
gag/gagpol
Impiden oleadas sucesivas de infección
Son activos frente a VIH-1 y VIH-2.
Con alimentos mejora su BO. BO baja por el metabolismo del primer paso
Biodisp. oral Comidas grasas aumenta BO
INDINAVIR: comidas grasas bajan la BO
Vida media Mas de 30 horas
intracelular
Dosis 245 mg de tenofovir con alimentos
La unión a proteínas plasmáticas es alta
(98%), excepto el indinavir (60%), y dificulta
Distribución
que se alcancen altos niveles intracelulares.
Tienen un amplio índice terapéutico
Metabolismo Riñón 70% forma inalterada
GI: (diarrea, náuseas, vómitos) e Intolerancia gastrointestinal, la hiperlipidemia,
Efectos
hipofosfatemia. resistencia a la insulina y alteraciones en la
adversos
redistribución de grasa corporal o lipodistrofia.
Todos los IP son inhibidores enzimáticos,
Observaciones siendo el ritonavir el más potente, seguido de
indinavir, nelfinavir y saquinavir.