CORNELIA DE LANGE

Es una alteración del desarrollo que afecta a muchas partes del organismo. Las
características de este trastorno varían ampliamente entre los individuos afectados
y van desde relativamente leves a graves.
Es un transtorino del desarrollo con transmisión dominante que se caracteriza por
un fenotipo facial distinto, anomalía en extremidades superiores y retraso del
crecimiento y psicomotor.
El diagnóstico de este síndrome es fundamentalmente clínico; se basa en el
reconocimiento de los rasgos fenotípicos faciales característicos, restricción del
crecimiento intrauterino, anormalidades en las extremidades, retardo del desarrollo
postnatal y retardo mental
En la actualidad se conoce tres genes causales: NIPBL,SMC1A, SMC3 .
El gen NIPBL, situado en el brazo corto del cromosoma 5, codifica la proteína
delangina que juega un papel importante en el desarrollo humano. Antes del
nacimiento, esta proteína se encuentra en las extremidades en desarrollo, los
huesos del cráneo y de la cara, la columna vertebral, el corazón, y otras partes del
organismo. Una de las funciones de la proteína es ayudar a controlar la actividad
de los cromosomas durante la división celular. Antes de que las células se dividan,
deben copiar todos sus cromosomas. El ADN copiado de cada cromosoma está
dispuesto en dos estructuras idénticas, llamadas cromátidas. Las cromátidas están
unidas la una a la otra durante las primeras etapas de la división celular por el
complejo de cohesión. La proteína delangina controla la interacción entre el
complejo de cohesión y el ADN que conforma las dos cromátidas. Además, la
delangina regula la actividad de ciertos genes que son esenciales para el
desarrollo normal, en particular genes que coordinan el desarrollo de los tejidos
que se convertirán en las extremidades y la cara. Se cree que la delangina
también está implicada en la reparación del ADN dañado.
Los genes SMC1A, situado en el brazo corto del cromosoma X y SMC3, situado
en el brazo corto del cromosoma 10 (10q25), codifican proteínas que son parte de
una familia responsables del mantenimiento estructural de los cromosomas
(SMC). Dentro del núcleo, las proteínas SMC ayudan a regular la estructura y
organización de los cromosomas. Las proteínas codificadas por estos genes
ayudan a controlar la actividad de los cromosomas durante la división celular. El
ADN copiado de cada cromosoma está dispuesto en dos cromátidas, que se unen
entre sí durante las primeras etapas de la división celular. Las proteínas son parte
de un grupo de proteínas llamado el complejo de cohesión que mantiene las dos
cromátidas unidas. Se cree que ambas proteínas juegan también un papel
importante en la estabilización de la información genética de las células, la
reparación del ADN dañado y el control de la actividad de ciertos genes que son
esenciales para el desarrollo normal.

Se ha identificado al menos una mutación en el gen SMC3 causante del síndrome

de Cornelia de Lange. La mutación identificada (E488del), elimina de la proteína
un solo aminoácidos (ácido glutámico). Este cambio genético altera la estructura y
función de la proteína, lo que altera su capacidad para regular genes implicados
en el desarrollo. Los estudios sugieren que la mutación en el gen SMC3 causa una
forma de síndrome con características relativamente leves en comparación con las
mutaciones en el gen NIPBL, provocando retrasos menos significativos en
eldesarrollo y el crecimiento y no se asocia con los principales defectos de
nacimiento.Cuando el síndrome de Cornelia de Lange es causado por mutaciones
en el gen NIPBL o SMC3, se considera que la alteración tiene un patrón de
herencia autosómico dominante,lo que significa que una copia del gen alterado en
cada célula es suficiente para causar la enfermedad.

Etiología:
La etiología del síndrome Cornelia de Lange no se conoce. Casi todos los casos
son esporádicos pero se han descrito algunos familiares con patrones de herencia
autosómica dominante y autosómica recesiva12 . Los estudios citogenéticos son
normales en la mayoría de los pacientes, aunque se han documentado múltiples
casos con alteraciones en el cromosoma 3, algunos con duplicación especifica del
área q21-qter y otros con deleciones del brazo largo. También se sabe de casos
familiares que presentan una translocación equilibrada con puntos de quiebre en
3q26.3 y 17q23.1, por lo cual algunos autores proponen que el gen causante del
SCDL se puede localizar en la región 3 q26.3. Hay informes de otras
translocaciones equilibradas de novo, que se asocian con el SCDL como 5p13.1 y
13q12.1, y que comprometerían otros genes diferentes a los del cromosoma 313 .
Recientemente Tonkin et al.14, en estudios de biología molecular en 4 casos
esporádicos y 2 familiares del SCDL, informaron mutaciones en el gen NIPBL
(Nipped-B gene like) localizado en la región 13.2 del brazo largo del cromosoma 5.
Este gen codifica una proteína que promueve la expresión de otros genes pero se
desconoce su función exacta para regular el desarrollo. Los autores nombraron
esta proteína como delangina y es homóloga con la familia de las adherinas
cromosomales con papeles diversos en la cohesión de cromátides hermanas, la
condensación de los cromosomas y la reparación del ADN14 . Algunos autores
han propuesto dentro de la clasificación considerar el SCDL tipo III para los casos
donde haya relaciones con exposición a agentes teratógenos, deleción del ADN
mitocondrial o anomalías cromosómicas15.

Los datos epidemiológicos no se conocen con exactitud. Su incidencia se ha

estimado en un caso por cada 10.000-30.000 nacimientos (Genetics Home
Reference, 2016).

Historia

Este síndrome fue descrito inicialmente por la doctora Cornelia de Lange en el año
1933 (Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016).

Su investigación se basó en el estudio de dos pacientes con 6 y 17 meses de

edad. Su cuadro clínico se caracterizaba por un grave retraso del crecimiento
físico y el desarrollo intelectual asociado a diversos rasgos mal formativos
(Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016).

Ante la similitud de ambos casos, supuso la existencia de una causa etiológica

común y público el primer reporte clínico sobre esta patología (Gutiérrez
Fernández y Pacheco Cumani, 2016).

Con anterioridad, Brachmann (1916) había conseguido publicar algunos datos de

autopsia de un paciente en edad infantil con algunas características compatibles
con el síndrome de Cornelia de Lange (Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani,
2016).

En la actualidad, el cuadro clínico de este síndrome ha pasado por clasificarse en

tres fenotipos diferenciales: grave, moderado y leve (Gil, Ribate y Ramos, 2010).
 CLASIFICACIÓN CLÍNICA

 Morbilidad y comorbilidad: Epilepsia. Neuropatía periférica. Hipotonía e

hipertonía. Alteraciones del sueño. Hallazgos neuro-radiológicos:
Ventriculomegalia.- Aumento del espacio subaracnoídeo.- Atrofia de la
sustancia blanca.- Hipoplasia del tronco encefálico.

 Alteraciones del aparato digestivo: Reflujo gastroesofágico (RGE).

Esófago de Barrett. Hernia diafragmática. Estenosis esofágica.
Cardiopatías congénitas: Estenosis de la válvula pulmonar. Comunicación
interventricular.
 Malformaciones genitourinarias: Anomalías estructurales,reflujo
vesiculouretral, dilatación de los cálices renales, riñón displásico, anomalías
genitales, criptorquidia e Hipospadias, Hipoplasia de labios mayores.
 Malformaciones auditivas: Estenosis auditiva externa-Otitis recurrentes.
Pérdida de audición (60%), hallazgos oftalmológicos miopía.- Ptosis.
Blefaritis.
 Visuales: Ptosis, nistagmo

TIPOS DE SINDROME DE CORNELIA DE LANGE.

Clase 1 - leve:

 No presenta una reducción de las extremidades.

 Retraso motor <2 años. Presentan capacidad de habla y comunicación
 Crecimiento en percentil >75
 Clase 2 - Moderada:

 Alteraciones parciales, oligodactilia (> 2 dedos en cada mano).

 Retraso motor > 2 años, habla y comunicación limitada.
 Crecimiento entre el percentil 25 - 75.
 Más todas las características que presenta la CLASE I.
 Clase 3 - Grave:

 Alteraciones graves en las extremidades ≤ 2 dedos en manos.

 Retraso motor profundo, pérdida significativa de la comunicación.
 Crecimiento en percentil > 25
 Presenta además todas las características de la clase I y II.
 CARACTERÍSTICAS DEL SINDROME DE CORNELIA DE LANGE.

Este síndrome presenta rasgos craneofaciales en el que incluyen microcefalia,

sinofridia con cejas arqueadas pestañas largas y finas, nariz pequeña con puente
nasal deprimido y ancho , narinas ante vertidas, presentan además un labio
superior fino con comisuras orientadas hacia abajo, paladar elevado, diastema
dentario y micrognatia, los pabellones auriculares son de implantación baja y
rotados hacia atrás , estas características persistentes ocasionan que hayan
alteraciones a nivel compresivo y expresivo de la comunicación.
También presentan histusimo generalizado, que se observa en cara, espalada y
extremidades.

Las alteraciones en las extremidades son frecuentes en la mayoría de los

pacientes presentando manos y pies pequeños , sindactilia, braquiclinodactilia del
quinto dedo y pliegue palmar, un tercio de estos pacientes presentan
malformaciones graves de las extremidades superiores, que van desde la
oligodactilia hasta la hipoplasia del cúbito o la ausencia completa del antebrazo,
alterando el desarrollo de la motricidad fina y gruesa desde el nacimientos,
además de la disminución de adquisición de conocimiento a traves de las
experiencia.

A nivel neurológico el síndrome de cornelia de lange se caracteriza por repetitivas

convulsiones, alteración en el sistema nervioso, retraso psocomotor además de
déficit congnitivo de nivel leve a severo.

Características Cráneo-faciales

El conjunto de alteraciones craneales y faciales tiene como resultado el desarrollo

de un fenotipo facial característico en las personas que padecen síndrome de
Cornelia de Lange.

Algunas de las anomalías más comunes incluyen (Gil, Ribate y Ramos, 2010;
Gutiérrez Fernández y Pacheco Cumani, 2016; National Organization for Rare
Disorders, 2016):

 Microcefalia: reducción del tamaño global de la cabeza, situado por

debajo de lo esperado para el sexo y grupo de edad de la persona
afectada.
 Sinofridia: las cejas suelen presentar una configuración continua, sin un
espacio o zona libre de pelo entre ambas. La unión de las cejas
constituye uno de los rasgos faciales más característicos. Lo más común
es que se encuentre más arqueadas de lo normal.
 Pestañas: aunque a nivel oftalmológico no suelen identificarse
anomalías o alteraciones significativas, las pestañas suelen ser largas y
muy finas.
 Configuración nasal: la nariz suele caracterizarse por el hipodesarrollo
de alguna de sus estructuras. A nivel global presenta un tamaño
reducido con los orificios antevertidos. El puente nasal suele ser ancho y
deprimido, mientras que el filtrum es alargado y prominente.
 Configuración maxilar y bucal: puede observarse una mandíbula poco
desarrollada (micrognatia) con el paladar elevado y diversas anomalías
 en la implantación dentaria. El labio superior suele ser fino y las
comisuras orientadas hacia el plano inferior.
 Pabellones auriculares: las orejas suelen tener una implantación
craneal baja. Además de situarse por debajo de lo habitual, suelen
presentarse rotadas hacía atrás.
 Cuello: los afectados presentan una reducción de la longitud del cuello.
Es frecuente identificar una implantación baja de la línea capilar.

Características Músculo-esqueléticas

 Retraso edad ósea: las anomalías del crecimiento prenatal y posnatal

puede ocasionar un retraso significativo en la maduración ósea.
 Hipoplasia: buena parte de los afectados presentan un desarrollo
asimétrico de las extremidades y los miembros corporales. Es común
identificar unas manos y pies más pequeños de lo habitual.
 Sindactilia: la fusión de la piel o la estructura ósea de algunos dedos de
las manos es frecuente en este síndrome.
 Braquiclinodactilia: el quinto dedo de la mano suele presentar una
configuración curva y desviada.
 Oligodactilia: la ausencia de uno o varios dedos de manos o pies
constituye otro de los rasgos músculo-esqueléticos que pueden
identificarse.
 Hipotonía múscular: el tono de la estructura muscular suele
presentarse flácido o anormalmente reducido.

Características Neurológicas y Cognitivas

El retraso en el desarrollo cognitivo y psicomotor constituye uno de los hallazgos

clínicos centrales en el síndrome de Cornelia Lange.

Suele identificarse una adquisición lenta de las habilidades relacionadas con la

actividad motora o mental.
Los hitos más afectados son la adquisición de la sedestación, la sonrisa afectiva,
el balbuceo, el desplazamiento independiente, la emisión de las primeras
palabras, la comprensión e órdenes, la alimentación, deambulación o aseo
independiente.

En buena parte de los afectados puede identificarse un CI promedio asociado a

discapacidad intelectual leve o moderada.

Características Conductuales

La conducta de los afectados por el síndrome de Cornelia de Lange suele

presentar algunos rasgos distintivos:

 Hipersensibilidad estimular.
 Hábitos de sueño y alimentación irregulares.
 Dificultad o incapacidad para establecer relaciones sociales.
 Conductas repetitivas y estereotipadas.
 Nula o escasa expresión no-verbal de las emociones.

Otras características físicas

El síndrome de Cornelia de Lange también está asociado al desarrollo de diversas

complicaciones médicas.

Las causas más frecuentes de fallecimiento o de agravamiento del estatus médico

de los afectados están relacionadas con:

 Malformaciones del aparato digestivo.

 Malformaciones cardiacas.
  Alteraciones y anomalías respiratorias (displasia/hipoplasia
broncopulmonar, aspiración pulmonar, crisis recurrentes de apnea,
neumonía, etc

http://sindromecornelniadelange.weebly.com/caracteriacutesticas-
asociadas-al-scdl.html

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ge.%20(1).pdf
http://www.femexer.org/7735/microbraquicefalia-ptosis-fisura-labial/