1.

Basado en el modelo de receptor de los anticolinérgicos, sugiera cuales de los siguientes

compuestos actuarán como agonistas y cuales no

2. Sugiera un mecanismo por el cual la atropina puede ser racemizada

3. Un fino balance de interacciones de unión se requiere para un NT. ¿A qué cree usted que
refiere esto y cuáles consecuencias podría traer al diseño de fármacos? Explique con
figuras

Respecto al balance, los NT deben contener en sus estructuras grupos funcionales que le
permitan interactuar con los residuos aminoacídicos de los receptores. Por otro lado, los NT
deben unirse con la suficiente fuerza para generar el efecto, pero no al punto de generar unión
irreversible. De esta forma y conociendo los receptores estructuralmente, es posible hacer que
el diseño de fármacos apunte a mejorar la especificidad a ciertos receptores, mejorar la duración
de acción, otorgar funciones de agonistas o antagonistas, etc.

Por ejemplo, la diferencia entre acetilcolina (a) y metacolina (b) radica en el metil que posee la
metacolina, la cual le otorga más selectividad por los receptores muscarínicos.
4. Sugiera como las interacciones que tiene acetilcolina con el sitio activo de la
acetilcolinesterasa puede ayudar a la hidrolisis de la acetilcolina

5. Explique cómo el siguiente diéster puede actuar como un profármaco de pilocarpina

El diester puede actuar como un profármaco ya que la esterasa

convierte a estos dos grupos ésteres a alcohol y ácido carboxílico,
por lo que tendrá la facilidad de ciclarse mediante una reacción
intramolecular, generando la pilocarpina (a)

6. ¿Qué ventajas usted piensa que tiene el análogo de pilocarpina sobre la pilocarpina, y por
qué?

7. La arecolina ha sido descrita como un bioisóstero de “éter reverso” cíclico de la

acetilcolina. ¿A qué se refiere con esto y qué similitudes existen, si hay alguna, entre
arecolina y acetilcolina?

La arecolina tiene una similitud estructural con la acetilcolina, ya que la cadena principal de la
acetilcolina se encuentra en la arecolina pero en forma de amina cíclica no protonada. Una
diferencia importante es que la arecolina tiene una rigidez estructural dada por el ciclo.
8. La arecolina tiene muy poca duración de acción. ¿Por qué piensa que es así?, justifique con
química

La poca duración se podría deber a que se une a receptores de acetilcolina (la cual posee un
nitrógeno cuaternario). La arecolina no posee un amonio cuaternario, por lo que su unión al
receptor podría ser más débil. Por otro lado, podría ser que debido a la acción de esterasas los
ésteres de la arecolina se convertirán en alcohol y ácido carboxílico, el cual podría encontrarse
ionizado, aumentando su hidrosolubilidad y al mismo tiempo su eliminación.

9. Sugiera análogos de arecolina que puedan tener mejores propiedades, como por ejemplo,
duración de acción.

Para mejorar su duración de acción se podría hacer una metilación para formar una amina
cuaternaria, de esta forma su unión al receptor se potenciaría. También se podría reducir el
doble enlace para que la molécula pierda rigidez y se posicione mejor en el receptor. La
modificación de la cadena del éster añadiendo un grupo uretano podría otorgarle mayor
resistencia a la hidrólisis por efecto mesomérico.

10. La actividad de bloqueo neuromuscular de la tubocurarina está asociada con la estructura

del farmacóforo donde la distancia de los dos nitrógenos cargados es de 1.15 nm. El
decametonio puede adoptar una conformación que permite que la separación N-N sea
1.14 nm. Octametonio es un análogo de decametonio que contiene un puente de ocho
átomos de carbono entre los nitrógenos cargados. La conformación extendida es la más
estable que corresponde a una distancia N-N de 1.157 nm. Discuta si octametonio es capaz
de ser más activo que decametonio, y por qué, justifique

Si podría ser más activo ya que la distancia del octametonio es 1,157 nm, muy similar a la
distancia de la cadena de la tubocurarina (1,15 nm). Además la disipación espacial es lineal
es más lineal. Por otro lado, el decametonio tiene una distancia de 1,14 y no está extendido.

11. Una gradiente electrostática ha sido propuesta que guía a la acetilcolina al sitio activo de
la enzima colinesterasa. ¿Puede usted ver algún problema asociado a la presencia de esta
gradiente? También ha sido propuesto que puede que exista una “entrada trasera” al sitio
activo. ¿Qué piensa usted que esto significa?, ¿cómo ocurriría? Y ¿sería necesario?,
justifique
12. La investigación que se lleva hoy en día en fármacos para tratar Alzheimer que inhiben la
acetilcolinesterasa tanto como butirilcolinesterasa es de relevancia, considerando que la
primera enzima es más efectiva para la hidrolisis de acetilcolina. ¿Por qué piensa usted que
este alcance de diseño de compuestos es considerado relevante?, ¿Cuáles podrían ser las
desventajas de esta aproximación?