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DESÓRDENES EN RECEPTORES CELULARES.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.

1. DEFINA Y DE EJEMPLOS DE: PRIMER MENSAJERO, SEGUNDO MENSAJERO Y


TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL.

a. Primer mensajero

Sustancias químicas que producen su efecto en la superficie de la neurona y


desencadenan una secuencia de fenómenos bioquímicos intracelulares:
neurotransmisores (dopamina, norepinefrina)
Las células son capaces de estimularse mediante señales externas, provocando un
cambio conformacional de las proteínas receptoras de membrana. Ya que estas
moléculas son proteicas, reconocen de forma específica a las moléculas mensaje.
Estas células se denominan en general “células diana”. A la molécula mensaje se le
denomina primer mensajero.

b. Segundo mensajero

Señal química que se genera dentro de una celular cuando una hormona (el primer
mensajero) se une a su receptor. Son segundos mensajeros, por ejemplo: el AMPc, el
inositol trifosfato y el ion calcio
Cuando se une a su receptor cambia la conformación de la proteína y produce una
señal de activación de una segunda molécula o segundo mensajero.
El segundo mensajero puede provocar efectos metabólicos importantes como la
estimulación de la síntesis proteica. Ejemplos de segundos mensajeros son el AMPc
(AMP cíclico) y el GMPc.

Ejemplos:

Si bien el AMPc es el más "popular" de los segundos mensajeros, hay otras sustancias
que cumplen ese papel y cuyo número va en aumento.

Así, el CALCIO es un segundo mensajero ya que su concentración IC aumenta por


acción de numerosos primeros mensajeros, siendo el ejemplo clásico el efecto de la
acetilcolina sobre el músculo. El aumento del Ca2+ intracelular se debe, por lo general,
a dos mecanismos: aumento de la entrada de Ca2+ a favor de su gradiente
electroquímico y liberación del Ca2+ de los depósitos intracelulares (retículo
sarcoplásmico en el músculo). La pregunta sería ahora: ¿cómo se libera el calcio?
Intervendría un nuevo segundo mensajero o, mejor dicho, una cadena de ellos, los
fosfoinosítidos calcio.
c. Transducción de señal

Transferencia intercelular o intracelular de información (activación biológica/inhibición)


por medio de una vía de señales. En cada sistema de transducción de señales, una
señal de activación/inhibición de una molécula biológicamente activa (hormona,
neurotransmisor) es mediada por el acoplamiento de un receptor/enzima a un segundo
sistema mensajero o a un canal iónico. La transducción de señales desempeña un
importante rol en la activación de las funciones, la diferenciación y la proliferación
celulares.

Ejemplos de sistemas de transducción de señales son: el sistema GABA receptor


postsináptico del canal iónico de calcio, la vía de activación de células T mediada por
receptor y la activación mediada por receptor de las fosfolipasas. Aquellos sistemas
acoplados a la membrana de despolarización o a la liberación intracelular de calcio
incluyen la activación de las funciones citotóxicas de los granulocitos mediada por
receptor y la potenciación sináptica de la activación de las proteínas quinasas. Algunas
vías de transducción de señales pueden ser parte de vías mayores, por ejemplo la
activación de proteína quinasas es parte de la vía de activación de las plaquetas.

Proceso por el que las señales extracelulares se trasmiten al interior celular mediante
proteínas receptoras en la membrana plasmática que convierten la seña a una forma
física o química adecuada para producir el efecto celular deseado.

Ejemplo: Un fotón en un impulso nervioso

2. LA PROTEÍNA G: TIPOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN.

Que son las proteínas G?

Son una familia de proteínas, que tienen especial afinidad por los nucleótidos de
Guanina: desempeñan una función muy importante en la transducción de señales de las
células eucariontes.

Estructura de la proteína G

Las proteínas G tienen una estructura de trímeros α, β γ, que pueden adoptar


conformación abierta o cerrada. Estas proteínas pueden ser consideradas como
nanomáquinas moleculares. La proteína G heterotrimétrica consta de una subunidad α
de 45-47 kD (kilo Dalton), y una subunidad, una subunidad β de 35 kD y una subunidad
γ de7-9 kD.
Funciones

 Mecanismos de la acción hormonal


 Son fundamentales en la actividad de los conos y bastones en el proceso de la
visión o en el reconocimiento de los diferentes tipos de olores.
 Las proteínas G son intermedios obligados en las transmisiones y
transducciones de las señales biológicas de todo tipo actuando como si se
tratara de un interruptor.
 Síntesis, almacenamiento y liberación de otras hormonas.
 Cambios metabólicos, influyendo en la gluconeogénesis, glucólisis y lipólisis.
 Incrementos de la permeabilidad al agua en los tubos colectores renales

Tipos de regulaciones:

1° GEF (Factor de intercambiador de nucleótido de guanina).Se trata de un factor


Proteico que facilita en intercambio de GDP por GTP, activando así las proteína G.

2° GAP (proteína aceleradora de la GTP-asa, que favorece la ruptura del enlace


fosfodiéster de GTP a GDP, desactivando así las proteínas G.

Tipos de Proteínas G

Existen dos tipos de Proteínas G, las proteínas G estimuladoras (Gs y Gq) y las
proteínas G inhibitorias (Gi).

La Proteína Gs (s, stimulatory G protein) unida a GTP activa a la AC (adenilato ciclasa)


aumentando la cantidad de AMPc en el interior celular.

La proteína Gi (i, inhibitory G protein) unida a GTP inactiva a la adenilato ciclasa,


disminuyendo indirectamente la cantidad de AMPc intracelular.

La proteína Gq unida a GTP activa a la fosfolipasa C, aumentando la cantidad de DAG,


IP3 y Ca++ intracelular.
3. ¿CÓMO SE AFECTA LA ACTIVIDAD DE LA PROTEÍNA G EN LAS CÉLULAS
INTESTINALES DESPUÉS DE LA UNIÓN DE LA TOXINA DEL CÓLERA A SU
RECEPTOR?
La situación es similar en el caso de la tos ferina (pertussis), una infección respiratoria
común contra la cual en la actualidad se vacuna sistemáticamente a los niños. En este
caso la bacteria causal coloniza los pulmones, en los que produce una proteína llamada
toxina pertussis. Esta proteína altera la subunidad α de un tipo distinto de proteína G
(denominada Gi porque inhibe a la adenilfilciclasa).Sin embargo, en este caso la toxina
produce una modificación que desactiva a la proteína G al bloquearla en su estad
inactivo unido al GDP. La inactivación de Gi, al igual que la activación de G2, genera
una señal prolongada e inadecuada. Curiosamente, aunque los efectos bioquímicos de
las toxinas del cólera y pertussis se conocen en detalle, no se sabe cómo se beneficia la
bacteria con sus acción. De todos modos, lo que nos demuestran las toxinas del cólera
y pertussis es que las vías de señalización pueden sobreactivarse de manera peligrosa,
al igual que un auto acelerado sin control, sea porque se trabe el acelerador o porque se
corten los frenos moleculares.

Por aquello en el ámbito molecular cada vez se profundiza más sobre el papel biológico
de las proteínas G, lo que ayuda a comprender los múltiples fenómenos en los que
intervienen, entre los que posiblemente los más conocidos son los mecanismos de la
acción hormonal. Por citar algún ejemplo diferente se puede indicar que la toxina
colérica ejerce una drástica acción porque se une fuertemente a una proteína G
estimulante, lo que provoca una producción continua de AMP-cíclico. Su concentración
se hace 100 veces superior a la normal induciendo a las células epiteliales intestinales a
excretar enormes cantidades de fluido digestivo (vómitos y diarreas)
4. GMPC (GUANIL MONOFOSFATO CÍCLICO) COMO SEGUNDO MENSAJERO Y
SU RELACIÓN CON EL ÓXIDO NÍTRICO EN LA DILATACIÓN DE LOS VASOS
SANGUÍNEOS.

El GMPc está compuesto de un azúcar, una base nitrogenada y un fosfato formando un


enlace cíclico. La molécula se sintetiza a partir del GTP en una reacción catalizada por
el enzima guanilil ciclasa y es degradada por las fosfodiesterasas.
La guanosina 3’,5’-monofosfato cíclica (GMPc), considerada también un segundo
mensajero intracelular, fue considerada como una molécula con importancia biológica
por Ashman y Price en el 1963 (ASHMAN et al., 1963), cuando la identificaron, junto con
el AMPc, como la molécula que contenía fosfato orgánico más abundante en la orina.
Poco después se descubrieron los enzimas encargados de su síntesis, las guanilato
ciclasas, y degradación, las fosfodiesterasas.

La concentración intracelular del GMPc es un punto importante en el mecanismo de


transducción de la señal, y puede aumentar o disminuir rápidamente en respuesta al
estímulo extracelular. Los dos enzimas claves en la homeostasis del GMPc son la
guanilato ciclasa, responsable de su síntesis a partir de guanosin trifosfato (GTP), y la
fosfodiesterasa que lo degrada a 5’-GMPc.

¿En qué tiene que ver el GMPc en la vasodilatación?

A parte de la vía clásica de transducción de señales iniciada por la interacción de un


neurotransmisor liberado presinápticamente con un receptor acoplado a proteína G
localizado postsinápticamente ya comentada, las neuronas también son capaces de
transmitir información mediante interacciones no sinápticas (también conocidas como
volume transmisión, que se da cuando neurotransmisores, moduladores y otras
substancias neuroactivas difunden en el espacio extracelular).

Una de las moléculas que media este tipo de transmisión es el óxido nítrico (NO) y está
considerado como un mensajero neural atípico.

La vía de señalización mediada por GMPc puede ser iniciada por dos tipos de
moléculas o primeros mensajeros: el NO, que tiene como diana las guanilato ciclasas
solubles (GCs), y los péptidos natriuréticos, cuya diana son las guanilato ciclasas de
membrana (GCp)

El Oxido Nítrico en si es el precursor de la vasodilatación en el torrente sanguíneo al


igual que el precursor para la síntesis de la molécula de GMP cíclico. El óxido nítrico
antes de iniciar su efecto en la síntesis de la molécula de GMP cíclico, primero este
debe ser sintetizado y eso lo realiza la enzima L-arginina por acción del enzima óxido
nítrico sintasa (NOS), del que se han identificado tres formas en diferentes tejidos: NOS
neuronal (nNOS o NOSI); NOS inducible (iNOS o NOSII); y NOS endotelial (eNOS o
NOSIII)

Cuando el óxido nítrico es sintetizado, llega a las células vecinas pero también va
células endoteliales, células sanguíneas y las células musculares lisas del propio vaso.
En los miocitos (las células musculares), el óxido nítrico estimula otro enzima: la guanilil
ciclasa soluble (sGC)

Las guanilato ciclasas son las enzimas que sintetizan el GMPc, pueden ser solubles o
bien estar anclados a la membrana, y ser estimulados por NO (en el caso del enzima
soluble, GCs) o por NAP (natriuretic atrial peptide) (si se trata de la forma particulada o
unida a membrana, GCp).
Cuando el GMP cíclico es sintetizado, este a su vez activa a la proteína quinasa G
(PKG), la cual va a ser la última enzima que va a inducir la vasodilatación, es decir, un
aumento en el diámetro de los vasos sanguíneos y, en consecuencia, una disminución
de la presión de la sangre.

5. EXPLIQUE LA FUNCIÓN DE LA FOSFOLIPASA C EN LA TRANSDUCCIÓN DE


SEÑALES.

Función de la fosfolipasa C en la transducción de señales

Las fosfolipasas C (PLC) son enzimas que activadas por receptores hidrolizan
fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para obtener inositol 1,4,5-trisfosfato(IP3) y
diacilglicerol (DAG), el primero activa receptores de depósitos intracelulares
incrementando la concentración de ión calcio, el cual actúa como segundo mensajero; el
segundo media la activación de la proteinquinasa C. Su estructura está conformada por
dominios modulares que son: dominio PH, dominio C2, motivos EF organizados
alrededor de un cilindro a/B catalítico.

La activación de estas enzimas depende de tres mecanismos: primero, los receptores


acoplados a proteínas G; también conocidos como receptores transmembrana de siete
dominios o receptores 7TM, estimulan y transducen señales a la proteína Gq (Gq, G11 y
G14) las cuales activan la PLCB1 por medio de la subunidad alfa de Gq y G11
interactúan con la porción terminal de la PLCB1.Esta enzima hidroliza al PIP2 a IP3, que
es una molécula hidrosoluble compuesta por cuatro proteínas transmembrana, que
actúan como mediador intracelular o segundo mensajero, que cuando llega al retículo
endoplasmático rugoso se unen los dominios 7 y 8 del IP3 para formar el canal de calcio
y abrir dichos canales liberadores de Ca+2, para liberar el calcio al citosol que afecta la
actividad de proteínas intracelulares sensibles al Ca+2, el cual cesa por tres
mecanismos:

 El IP3 es desfosforilado a IP2 mediante una fosfatasa de lípidos.


 El IP3 es fosforilado a IP4 mediante una quinasa de lípidos.
 El Ca+2 es bombeado hacia el exterior de la célula.

También la IP2 se hidroliza a DAG, es una molécula lipofílica que también actúa como
mediador intracelular pequeño. Sus funciones: ejercer señales potenciales y activar una
proteína quinasa C (PKC), que fosforila residuos de serina y treonina. La DAG es
dependiente del Ca+2, por la cual la PKC es alterada, traslocándola desde el citosol
hasta la cara citoplasmática de la membrana plasmática, en la cual fosforila proteínas
diana o sutratos en la cual varía en función del tipo celular.

Segundo, mediada por la activación de receptores tirosina quinasas que requiere el


consumo de ATP y el tercero mediante los factores de crecimiento, como el derivado
de plaquetas (PDGF), epidérmico (EGF) y neuronal (NGF) que producen la fosforilación
de residuos específicos de tirosina en los dominios citoplasmáticos de receptores
tirosina quinasas.
Activación de fosfolipasa C por proteína G:

La principal organela que regula la concentración del calcio intracelular, es el retículo


endoplasmático; el retículo sarcoplásmico lo es en el tejido muscular estriado y
cardiaco. Estos liberan calcio principalmente bajo el estímulo de segundos mensajeros,
tal como el inositol trifosfato (IP3). Las organelas reacumulan calcio activamente, al
cesar el estímulo. La vía del fosfoinositol como mediador en el sistema de mensajeros
intracelulares es la siguiente: un estímulo externo (i.e.hormona) → acoplamiento al
receptor de membrana específico → activación de la proteína G de la membrana →
activación de la enzima fosfolipasa C → efecto sobre difosfoinositol de la membrana,
liberando por un lado inositol trifosfato (que fluye al citosol y estimula al retículo
endoplásmatico o sarcoplásmico produciéndose liberación de calcio al citosol) y por otro
lado liberando Diacilglicerol, la que permanece en la membrana activando a la proteína
kinasa C, (incrementando el flujo bidireccional de calcio a través de la membrana
celular. La acción de la proteína kinasa C sobre la membrana celular, permite una
reacción celular más prolongada y otorga una suerte de memoria intracelular para poder
reactivar una determinada función al recibir un nuevo estímulo.
6. ANALICE EL SIGUIENTE GRÁFICO Y RESPONDA:
a. ¿Cuál es la estructura del receptor LDL?

Clatrina, proteína que facilita la endocitosis de receptores en vesículas pequeñas (>0.1


μm de diámetro) formando y reorganizando una “capa” sobre la cara citoplasmática de
la membrana.

La clatrina, son receptores de lipoproteínas (LDL) y se encuentran especialmente en


hígado y otros tejidos periféricos como ovarios y corteza adrenal. La clatrina está
formada por tres cadenas pesadas y tres cadenas ligeras que forman el trisquelion. Los
trisqueliones unidos a la membrana conforman una caja poliédrica que provoca la
invaginación de la membrana. Esta caja está regulada por las cadenas de clatrina: las
pesadas le dan la base estructural mientras que las ligeras regulan su formación y su
rotura.

En las cajas poliédricas, cada vértice está en el centro de un trisquelion y sus extremos
están formados por las patas superpuestas de cuatro trisqueliones. Estos poliedros
tienen doce caras pentagonales y una cantidad variable de caras hexagonales. La
clatrina se encuentra alrededor de las vesículas que transportan proteínas TM, ligadas a
la glicosilfosfatidilinositol(GPI) y secretadas desde el Golgi hasta la membrana
plasmática.

b. ¿Qué eventos ocurren, a nivel de la membrana plasmática y citosólicamente,


en la internalización y degradación del LDL?

NIVEL DE MENBRANA PLASMÁTICA

 El colesterol libre intracelular tiene diferentes destinos:


 Volver a esterificarse en éster de colesterol.
 Legar a las membranas celulares, para incorporarse a ellas o para atravesarlas y
de esta forma salir de ellas.
 Si el colesterol libra intracelular esta en exceso, existen 3 procesos de retro-
control que protegen a la célula de una saturación:
 Aumento de esteres de colesterol.
 Disminución de la síntesis de colesterol endógeno
 Inhibición de la síntesis de receptores LDL.

NIVEL CITOSÓLICO

 El colesterol libre en exceso es expulsado de la célula,


 Este colesterol libre que atraviesa la membrana celular es esterificado e
 incorporado por la lipoproteína HDL, y a continuación es transportado al hígado
donde puede ser catalizado o eliminado por la bilis en forma de acidos biliares.
 La vesicula que contiene LDL se fusiona con un lisosoma.
 El colesterol se libera dentro de la célula para ser amacenado.
c. ¿Qué es la Hipercolesterolemia Familiar y que alteración a nivel molecular se
presenta?

Es una enfermedad genética caracterizada por niveles altos de colesterol


(hipercolesterolemia) en la sangre, específicamente LDL también conocida como
"colesterol malo”. Es un trastorno genético causado por un defecto en el cromosoma
19.

El defecto hace que el cuerpo sea incapaz de eliminar LDL de la sangre. Esto provoca
niveles altos de colesterol LDL en la sangre, lo cual hace que uno sea más propenso a
presentar estrechamiento de las arterias a raíz de ateroesclerosis a temprana edad. La
afección se hereda típicamente de forma autosómica dominante, lo cual significa que
sólo se necesita recibir un gen anormal de uno de los padres con el fin de heredar la
enfermedad. Un examen físico puede revelar la presencia de tumores cutáneos grasos,
llamados xantomas, y depósitos de colesterol en el ojo (arco corneal).

TIPO DE MUTACIONES:

CLASE 1-ALELOS NULOS: impiden la formación de proteínas inmunoprecipitable

CLASE 2- ALELOS DEFECTUOSOS POR TRANSPORTE: el receptor fabricado no


será trasladado a la membrana celular.

CLASE 3-ALELOS DEFECTUOSOS PARA LA UNIÓN: las lipoproteínas LDL no pueden


unirse al receptor celular.

CLASE 4- ALELOS DEFECTUOSOS PARA LA INTERNALIZACIÓN: No transportan el


LDL al interior de la célula.

CLASE 5-ALELOS DEFECTUOSOS PARA EL RECICLADO: impiden que los


receptores de LDL internalizados, regresen de nuevo a la superficie celular, para iniciar
de nuevo el proceso de captación del colesterol LDL.

d. ¿Qué elementos participan?

 Los receptores LDL reconocen y se unen al APO-100.


 Invaginación para la vesícula endocítica.
 Fusión lisosomal e hidrolisis.
 El éster colesterol pasa a colesterol mediante la lipas acida lisosomal para irse
como colesterol, esteres, y también a la membrana para repetir el proceso.
SEMINARIO DE BIOLOGÍA
SEMINARIO N°8

DESÓRDENES EN RECEPTORES CELULARES.


HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
2016 - II

DOCENTE :

 Dr. WILSON BECERRA LLEMPÉN.

AUTORES :

 DELGADO CHUMIOQUE SANTIAGO.


 DEZA CELIS DAYNA.
 ESTELA NUÑEZ EDSON.
 GARAY FLORES LUILLY.
 GOICOCHEA UGAZ LUIS ANGEL.

SECCIÓN / GRUPO : 01B / 6

HORARIO : 06:30 – 08:00

Viernes, 14 de octubre, de 2016.


REFERENCIAS LINKOGRÁFICAS

 Rafael lujan. 2004. Tipos de receptores de neurotransmisores. En línea. Fecha


de consulta:09/04/2011.Disponible en:
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

 Anónimo. Receptores de superficie de membrana. En línea. Fecha de consulta:


09/04/2011.Disponible en:
http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html
 Animación de la vía del óxido nítrico/GMP cíclico [Internet]. [citado 13 de octubre
de 2016]. Recuperado a partir de: http://cgmp.blauplanet.com/es-pathmovie.html

 Introducción al GMP cíclico [Internet]. [citado 13 de octubre de 2016].


Recuperado a partir de: http://cgmp.blauplanet.com/es-intcgmp.html

 Elisabet Reyes Irisarri. FOSFODIESTERASAS DEL AMPc Y DEL GMPc EN EL


CEREBRO: EXPRESIÓN EN PROCESOS NEUROINFLAMATORIOS Y
NEURODEGENERATIVOS. Universidad de Barcelona, Barcelona. 2007 V
[Internet]. [Citado 13 de octubre de 2016]. Recuperado a partir de:
http://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/891/01.ERI_INTRODUCCION.pdf;jses
sionid=CC96D378C501C50F4C2E6490FC042DBB.tdx2?sequence=2

 http://prezi.com/eyrqrfs6dw3/desordenesenreceptorescelulareshipercolesterolemi
afami/

 http://es.slideshare.net/mfernando14/seminario11biologia

 http://themedicalbiochemistrypage.org/es/signal-transduction-sp.php

 http://books.google.com.pe/books?id=wFWEimjnGr4C&pg=PA43&dq=Fosfolipasa
+C&hl=es-
419&sa=X&ei=TD54Ur_hH8TD4APJrICgAg&ved=0CC4Q6AEwAA#v=onepage&q
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 ALBERTS, JOHNSON, LEWIS, RAFF, ROBERTS, WALTER. “Biología Molecular


de la célula”. 3a edición. Editorial Médica panamericana. Págs.: 545-548.

 Bruce,Alberts.Biología Molecular de la célula.2012.Quinta edición.