MUERTE CELULAR.

APOPTOSIS Y NECROSIS

Muerte celular y su regulación

La muerte celular programada es un destino celular, un extraño tipo de destino celular, pero no
obstante, esencial. La muerte celular evita que nuestras manos tengan membranas, que persistan
nuestras colas embrionarias, que el sistema inmunitario responda a nuestras propias proteínas y
que nuestro cerebro se llene de conexiones eléctricas inútiles. De hecho, la mayoría de las células
generadas durante el desarrollo cerebral mueren durante el desarrollo.

Las interacciones celulares regulan la muerte celular en dos formas fundamentales. Primero, en
los organismos multicelulares la mayoría de las células, si no todas, requieren señales para
mantenerse vivas. En ausencia de estas señales de supervivencia, denominadas factores tróficos,
las células activan un programa de "suicidio". Segundo, en algunos contextos de desarrollo,
incluido el sistema inmunitario, señales específicas inducen un programa de "asesinato" que mata
a las células. Ya sea que las células cometan suicidio por carencia de señales de supervivencia o
sean eliminadas por medio de señales exterminadoras de otras células, los estudios recientes
sugieren que la muerte está mediada por una vía molecular común. En esta sección, primero
distinguimos la muerte celular programada de la muerte debida al daño tisular, luego
consideramos el papel de los factores tróficos en el desarrollo neuronal y por último describimos
la vía efectora conservada evolutivamente que conduce al suicidio o al asesinato celular.

LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA TIENE LUGAR POR APOPTOSIS

El fallecimiento de las células mediante la muerte celular programada está marcado por una
secuencia bien definida de cambios morfológicos, denominados en forma colectiva apoptosis,
palabra griega que significa "declive" o "caída", como, una hoja de un árbol. Las células
moribundas disminuyen de tamaño, se condensan y luego se fragmentan, liberando pequeños
cuerpos apoptóticos limitados por membranas, que generalmente son absorbidos por otras
células. El núcleo se condensa y el DNA se fragmenta. Más importante aún, los constituyentes
celulares no se liberan al medio extracelular donde podrían traer efectos nocivos a las células
circundantes. Los cambios tan estereotipados que acompañan la apoptosis sugirieron a los
primeros investigadores que este tipo de muerte estuvo bajo el control de un programa estricto.
Este programa es crítico durante la vida embrionaria y la adulta para mantener el número y la
composición normal de células.
Los genes involucrados en el control de la muerte celular codifican proteínas con tres funciones
diferentes:

• Las proteínas "asesinas" se necesitan para que una célula comience el proceso apoptótico.

• Las proteínas "destructivas" o de "destrucción" que digieren, por ejemplo, el DNA en una célula
moribunda.

• Las proteínas "devoradoras" son necesarias para que una célula moribunda sea fagocitada por
otra célula.

A primera vista esta "devoración" parece ser simplemente un proceso de limpieza posterior a la
muerte, pero cierta evidencia sugiere que es una parte de la decisión final de muerte. Por ejemplo,
mutaciones en los genes asesinos siempre evitan que las células inicien la apoptosis, mientras que
las mutaciones que bloquean la devoración a veces permiten que sobrevivan células que
normalmente mueren. Es decir, las células con mutaciones en el gen devorador pueden iniciar la
apoptosis, pero luego a veces se recuperan.

A diferencia de la apoptosis, las células que mueren en respuesta al daño tisular exhiben cambios
morfológicos muy diferentes, denominados necrosis. Típicamente, las células que atraviesan este
proceso se dilatan, estallan y liberan sus contenidos intracelulares, que pueden dañar las células
circundantes y suelen causar inflamación.
APOPTOSIS

“caer o morir como caen los pétalos o las hojas en otoño” (griego).

Muerte celular programada, un proceso de crucial importancia, pues juega un importante papel
desde el desarrollo temprano hasta el envejecimiento. Ocurre durante toda la vida. Fundamental
en la homeostasis. Tiene especial importancia en el cáncer y es objeto de un estudio intenso dado
que es una solución tentadora, que por otro lado, puede interferir en los tratamientos
terapéuticos. Un proceso extraordinariamente complejo, descrito por Kerr, quien la denominó
apoptosis en 1972.

H. Robert Horvitz (1986) investigo el modelo genético implicado en la muerte celular programada.

Usando un sistema modelo conocido y caracterizado, el nematodo Caenorhabditis elegans. Los

estudios genéticos en C. elegans han definido una vía apoptótica conservada a lo largo de la
evolución con tres componentes principales: proteínas reguladoras, proteínas adaptadoras y
proteasas efectoras denominadas caspasas en los vertebrados.

No induce respuesta inflamatoria.

Cambios morfológicos:

• Pérdida de adhesión celular.

• Contracción celular por pérdida de agua y Na+.
• Condensación de cromatina a nivel nuclear (estructuras en media luna).
• Núcleo se rompe en múltiples fragmentos (cariorrexis), se hace pedazos.
• Fragmentación del DNA.
• Se mantiene integridad de la membrana plasmática.
• Formación de cuerpos apoptóticos que son rápidamente reconocidos y fagocitados por
macrófagos o por células vecinas sin pérdida de su contenido.

Morfológica: encogimiento nuclear y celular, condensación de cromatina (picnosis), formación

de yemas, fragmentación nuclear (cariorrexis) y formación de cuerpos apoptóticos.

Bioquímica: permeabilización de la membrana mitocondrial (PMM) y/o activación masiva de la

caspasas.

PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENE LA APOPTOSIS

1.- En toda etapa del desarrollo o reparación tisular en donde se produzcan células en exceso.

2.- Eliminación de linfocitos.

3.- Eliminación de células infectadas y tumorales.

ETAPAS DE LA APOPTOSIS:

1.- Activación (inducción negativa/positiva)

*Receptores

a.- de muerte (Fas, TNF)

b.- normales (glutamato)

*Rutas de transducción celular (mensajeros: Ca2+, radicales libres, proteínas codificadas por genes
supresores)

2.- Decisión (mitocondria)

3.- Ejecución (degradación de proteínas y ácidos nucleicos) Caspasas

La apoptosis consiste en una serie de acontecimientos que conducen a la muerte de la célula

ordenadamente, el epílogo sería “cada célula tiene un momento para vivir y un momento para
morir”

Existen para las células dos formas de morir: por accidentes (daños mecánicos, exposición a
agentes tóxicos, etc) que producen necrosis, y por apoptosis, la célula inicia una serie de
acontecimientos ordenados (por lo que también se denomina muerte celular programada) que
están controlados por un mecanismo intrínseco en la célula.

La necesidad de que ocurra la apoptosis se debe a dos circunstancias a las que se enfrenta
habitualmente el organismo:

1. A lo largo del desarrollo cualquier organismo necesita la deshacerse de ciertas estructuras y

crear otras, por ejemplo, durante un proceso de metamorfosis. Durante la vida del individuo es
también necesario reconstruir estructuras en los tejidos u órganos, por ejemplo el endometrio

2. Cuando es necesario eliminar células porque son una amenaza para el organismo, por ejemplo
cuando están infectadas por virus, que su DNA ha sufrido daños importantes, etc.

La apoptosis, a diferencia de la necrosis, consume ATP, cuya energía es utilizada para la

activación de unos enzimas llamados caspasas, cuya activación en cascada producen los efectos
que podemos ver en la célula.

Cada célula tiene un momento para vivir y un momento para morir, lo que importa es el
organismo en conjunto y no la individualidad celular
El concepto es simple: las células del organismo mueren para que sobreviva el resto. Un ejemplo
durante el desarrollo embrionario humano: la formación de las manos arranca como un apéndice
redondeado, conforme se van definiendo los dedos los espacios que quedan entre ellos deben de
ser eliminados y por tanto, las células que se encuentran es esas zonas reciben la orden de morir.
Estamos hablando por tanto de un proceso fisiológico normal.

Cuando las células sufren daños tales como quemaduras, accidentes, radiaciones, traumas,
infecciones, se produce necrosis. La muerte no ocurre de forma ordenada, de manera general el
núcleo no presenta cambios aparentes, las mitocondrias aparecen dañadas, el agua e iones
(típicamente el calcio y el sodio que en condiciones normales son bombeados hacia el exterior
celular) fluyen hacia el citoplasma y la célula se hincha, con lo que termina por romperse liberando
el contenido celular quedando en el medio proteasas y señales que atraen células del sistema
inmunitario, por lo que tiene lugar una reacción inflamatoria en la zona.

Cuando la muerte ocurre de forma programada, este panorama caótico desaparece: la célula no se
hincha, al contrario, se encoge y forma una especie de burbujas en la superficie. La membrana de
los orgánulos parece no sufrir cambios y no se muestran alteraciones destacables del citoplasma.
En el núcleo la cromatina forma conglomerados y acaba por fragmentarse.

¿Qué hace que se inicie la apoptosis?, existen dos vías básicas:

1. Señales internas, están implicadas las membranas mitocondriales, del retículo endoplasmático y
de la envoltura nuclear. Se trata de un balance entre las proteínas Bcl2 y Bax.

2. Señales externas. Fas y el receptor de TNF (factor de necrosis tumoral) son receptores
expuestos en la superficie de la célula que al ser estimulados producen la activación de la caspasa
8 y se inicia el proceso de muerte celular.

La característica principal de la apoptosis es que es silenciosa debido a que las células apoptóticas
son reconocidas por macrófagos, de esta forma no se produce el derrame del contenido celular y,
por tanto, no existe inflamación ni lesión del tejido.

Parece existir relación directa entre una activación incorrecta de la apoptosis en enfermedades
degenerativas y una falta de inhibición en enfermedades proliferativas

Cuando llega una señal interna que induce la apoptosis, la mitocondria libera en el citoplasma
citocromo c y se desencadena el proceso. El citocromo c está implicado en la cadena de transporte
electrónico y unido por tanto a la membrana mitocondrial, igual que lo está Bcl2. Bien, la pregunta
es ¿cómo llega el citocromo c al citosol?, se basa en el balance de las proteínas producidas por dos
genes: BCL2 y BAX.
Se dice de BCL2 que es un gen anti-apoptótico, impide la muerte celular, pero no parece suficiente
para ser la causa del cáncer ya que existen células normales que producen niveles relativamente
altos de la proteína Bcl-2.

Se dice de BAX que es un gen pro-apoptótico, induce la apoptósis, cuando las células tienen
mutaciones en BAX pierden la capacidad de decidir entrar en apoptosis. Bax actuaría como un
antagonista de Bcl-2.

Bax induce la apoptosis aumentando la permeabilidad de la membrana mitocondrial al citocromo

c. Bcl-2 impide la activación de las caspasas por unión con el citocromo C reduciendo la
permeabilidad de la membrana mitocondrial, el proceso sería más o menos así:

En una célula sana, en la superficie de la membrana de la mitocondria se expresa Bcl-2, que está
unida a una proteína llamada Apaf-1. La activación de Apaf-1 requiere de dos factores: ATP y el
citocromo c en el citoplasma más la caspasa 9, si se establece el en el citosol el complejo formado
por Apaf-1 + caspasa 9 + citocromo c + ATP (llamado apoptosoma) se inicia una cascada de
activación de caspasas que conduce a la degradación de proteínas estructurales y del DNA, por
tanto, la célula muere.

Cuando se trata de una señal externa, ocurre la activación de la caspasa 8 a través de Bid. La
caspasa 8 induce la apoptosis produciendo cambios conformacionales en Bax que estimulan la
liberación de citocromo c al citoplasma desde la mitocondria.

Éste no es sin embargo el único mecanismo. También es un inductor de la apoptosis el llamado

“”guardian del genoma””, la proteína p53.

El p53 bloquea el ciclo celular si existen daños en el DNA, en general parece ser uno de los motivos
más frecuentes de aparición del cáncer. Cuando los niveles de p53 son altos se induce la apoptosis
de la célula afectada.

Las células sin p53 o con altos niveles de Bcl2 no mueren, por lo tanto proliferan si control
causando cánceres. Por eso, la investigación sobre la apoptosis es intensa.

La apoptosis está directamente relacionada con enfermedades degenerativas (como alzheimer y

parkinson), autoinmunes (tales como la artritis reumatoide), enfermedades virales (entre las que
se encuentra el SIDA) y, naturalmente, neoplásicas. Actualmente se están publicando trabajos en
los que se relaciona la apoptosis con enfermedades coronarias.
NECROSIS

“Cadáver” (griego).

Respuesta a una noxa.

El estímulo de la muerte es la causa directa de la defunción celular.

Muerte celular por agresión externa (física, química o biológica).

Cambios generalmente desde parte externa hacia la interna (Cambios de afuera hacia
adentro).

Cuando las células sufren daños tales como quemaduras, accidentes, radiaciones, traumas,
infecciones, etc. se produce necrosis.

La muerte no ocurre de forma ordenada, de manera general el núcleo no presenta cambios

aparentes, las mitocondrias aparecen dañadas, el agua y iones fluyen hacia el citoplasma y la
célula se hincha, con lo que termina por romperse liberando el contenido celular quedando en el
medio proteasas y señales que atraen células del sistema inmunitario, por lo que tiene lugar una
reacción inflamatoria en la zona.

Características morfológicas:

• Edema nuclear y mitocondrial.

• Formación de prolongaciones en la superficie celular.
• Desagregación de ribosomas.

Características morfológicas (si persiste la noxa):

• Se acentúan más los cambios.

• “Burbujeo” extremo en la superficie celular.
• Gran dilatación mitocondrial.
• Ruptura de la membrana.
• Disolución de las organelas y núcleo.
• Degeneración lisosomal.
• Al inicio el núcleo se mantiene intacto, después se destroza.
• Gran respuesta inflamatoria en el lugar de la injuria.
NECROSIS VS. APOPTOSIS

Las características morfológicas de la necrosis son muy distintas a las de la apoptosis. Las células
apoptóticas muestran compactación nuclear, condensación de la cromatina, fragmentación el
ADN, vesiculación de la membrana celular y desintegración de la célula en múltiples vesículas. Los
restos celulares son fagocitados por las células cercanas. Típicamente se produce un daño mínimo
a las células vecinas, generalmente sin inflamación acompañante. En contraste, las células
necróticas muestran tumefacción mitocondrial, dilatación del retículo endoplásmico y vacuolación
del citoplasma; no hay vesiculación de la membrana celular, sino que las células tumefactas
eventualmente se lisan. A medida que la célula muere, el citoplasma pierde definición y se pierde
la tinción nuclear, llegando a la cariolisis. El contenido celular es liberado al espacio intercelular,
dañando a las células vecinas y generando un proceso inflamatorio.

La distinción entre necrosis y apoptosis es poco clara en algunas patologías, como sucede en el
daño isquémico posterior a un accidente vascular. Las mismas células pueden sufrir ya sea
necrosis o apoptosis en respuesta a estímulos diferentes, o un mismo insulto puede generar
apoptosis o necrosis dependiendo de su intensidad, o de la distribución temporal de las
condiciones inductoras de muerte, como serían los insultos agudos comparado con aquellos
distribuidos a lo largo de períodos prolongados. Así, aunque hay injurias que se asocian
mayoritariamente a apoptosis o a necrosis, más que tipos distintos de muerte celular, hoy se
propone la existencia de un continuo de respuestas, las que determinan sus características
morfológicas. Un grupo diverso de desórdenes neurodegenerativos, como las enfermedades de
Alzheimer, Huntington y Parkinson, la Esclerosis Lateral Amiotrófica, las Ataxias Espinocerebelosas
y las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles, han sido asociados a procesos de necrosis,
además de la apoptosis inicialmente propuesta. La comprensión de los mecanismos de regulación
de la muerte celular durante el desarrollo y en la evolución de cuadros patológicos potencialmente
podrá proveer herramientas para favorecer la neuroprotección y eventualmente lograr la
reparación del sistema nervioso
PERSPECTIVAS

Algunas células persisten durante toda la vida del organismo, pero otras, como la sangre y las
células intestinales, recambian rápidamente. Muchas células viven durante algún tiempo y luego
son programadas para morir y ser reemplazadas por otras que se originan de una población de
células madre. La muerte celular programada también es la base de la eliminación minuciosa de
células potencialmente dañinas, como las del sistema inmunitario autorreactivas, que atacan las
propias células del cuerpo, o las neuronas que fallaron en conectarse apropiadamente. Los
programas de muerte celular también evolucionaron como defensa contra la infección, y las
células infectadas por virus son asesinadas selectivamente en respuesta a señales de muerte. Los
virus, a su vez, dedican gran parte de sus esfuerzos a evadir las defensas del huésped. Por ejemplo,
p53, un factor de transcripción que sensa el estrés y los daños celulares y activa la transcripción de
miembros proapoptóticos de la familia de genes bcl-2, es inhibido por la proteína E1B adenoviral.

Se estima que alrededor de un tercio del genoma de los adenovirus está dirigido a evadir defensas
de los huéspedes.

La muerte celular es importante para los químicos tóxicos al igual que para las infecciones virales;
las malformaciones debidas a los venenos a menudo se originan por el exceso de apoptosis.

Las fallas en la muerte celular programada pueden provocar un crecimiento descontrolado

canceroso. De este modo las proteínas que evitan la muerte de células de cáncer se convierten en
posibles diana de las drogas. Un tumor puede contener una mezcla de células, algunas capaces de
sembrar nuevos tumores o continuar el crecimiento descontrolado, y algunas capaces sólo de
crecer en lugares o durante un tiempo limitado. En este sentido, el tumor tiene sus propias células
madre, y deben encontrarse y estudiarse para que se vuelvan vulnerables para nuestra medicina.
Una opción es manipular la vía de la muerte celular según nuestro propio provecho, para enviar las
señales que harán que las células cancerosas se destruyan a sí mismas.
2. DEFINA Y EXPLIQUE LO QUE SUCEDE A NIVEL MOLECULAR EN LA NECROSIS.

La necrosis es un proceso pasivo muerte celular patológica violenta la cual es ocasionada por una
noxa( física, química, biológica), las células se hinchan y aumentan su contenido, reconocible por
los signos morfológicos de la necrofanerosis. Estos son: en el citoplasma, hipereosinofilia y pérdida
de la estructura normal; en el núcleo, picnosis, cariolisis o cariorrexis. La picnosis es la retracción
del núcleo con condensación de la cromatina; la cariolisis, la disolución del núcleo; la cariorrexis, la
fragmentación del núcleo en trozos con cromatina condensada. Las alteraciones del citoplasma y
núcleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis no constituyen etapas de la alteración
nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de reacción.

La necrosis, es un proceso pasivo, catabólico y degenerativo. La necrosis generalmente representa

una respuesta celular a una lesión y puede ser inducida por una sobredosis de agentes citotóxicos,
un choque de pH, hipertermia, hipoxia, trauma directo, un choque ácido, etc.

1. Un acontecimiento temprano de la necrosis es la pérdida de control de la permeabilidad de la

membrana plasmática.

2. Como consecuencia de ello se establece un flujo anormal de iones hacia el interior celular que
va acompañado de la entrada pasiva de agua.

3. La entrada de agua provoca que tanto la célula como algunos de sus orgánulos membranosos
(mitocondria, retículo endoplásmico, etc) se hinchen.

4. Y finalmente estallen. (Al inicio el núcleo se mantiene intacto, después se destroza)

5. Después la membrana plasmática se rompe (ruptura en membrana), se liberan constituyentes

citoplásmicos, incluyendo enzimas proteolíticas. En la cromatina nuclear aparecen áreas de
condensación desigual y en núcleo sufre una lenta disolución (cariolisis).

6. La necrosis desencadena una reacción inflamatoria en el tejido que a menudo produce

formación de cicatriz.

7. La degradación del DNA no es tan excesiva durante la necrosis como en la apoptosis, y los
productos de degradación son de tamaño variable que forman bandas discretas en los geles de
electroforesis.
 BIBLIOGRAFÍA

• Darnell, J.; Lodish, H. y Baltimore, D. “Biología Celular y Molecular”.

Ed. Omega S. A. España.
• Arango, M.; Llanes, L.; Días T.; Faxas, M. La apoptosis: sus características
y su papel en la transformación maligna de la célula. Rev Cubana Oncol
1997; 13 (2): 126- 134

• BIBLIOGRAFIA: ALBERTS, JOHNSON, LEWIS, RAFF, ROBERTS,

WALTER. “Biología Molecular de la célula”. Cuarta edición. Ediciones
Omega.