C A P Í T U L O 2: ¿Cómo las drogas ejercen sus efectos terapéuticos?

F A R M A C O D I N A M I A : Tema 8

INDICE DEL CAPÍTULO

•TEMA 7:
7: Fundamentos y principios históricos: obtención e interpretación de las
curvas dosis – respuesta. Farmacología de agonistas y agonistas parciales
•TEMA 8:
8: Antagonismo y Sinergismo Farmacológico
•TEMA 9:
9: Caracterización del complejo droga – receptor
•TEMA 10:
10: ¿Cómo se unen las drogas a sus receptores? Estudios de ligamen del
complejo droga – receptor
•TEMA 11:
11: Adaptación celular al uso crónico de drogas
TEMA 12 Desarrollo de drogas sitio-
sitio-dirigidas, principios de la terapia génica
•TEMA 13 RECAPITULACIÓN DE CONCEPTOS: Pavimentando mi Camino a la
Clínica
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Principios de farmacodinamia:
La farmacodinamia explica los mecanismos de acción de las drogas. Los
estudios farmacodinámicos están dirigidos a dilucidar cuales son los
“receptores biológicos” donde actúan las drogas y entender los mecanismos
fisiológicos y moleculares que explican la actividad de las drogas en las
distintas células, y en definitiva en el ser humano. Algunos conceptos propios
que investiga la farmacodinamia son:

la potencia de las drogas para producir su efecto,

la afinidad y estero-especificidad de su unión a los receptores,
la actividad intrínseca o la eficacia de las drogas,
mecanismos de acción intra o extracelular.
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Tipos de receptores fisiológicos y

oportunidades para el desarrollo de agonistas
y antagonistas
La farmacodinámia se refiere al estudio de mecanismos de
acción de las drogas, los que implica un acabado conocimiento
de la biología celular y de la estructura y función de proteínas.
Esta parte de la farmacología se enriquece con los nuevos
descubrimientos de la biología celular, porque permite utilizar
estos hallazgos para interpretar la acción de los medicamentos
a nivel celular y molecular.
Sin embargo, todos los hallazgos que se hagan en sistemas
celulares deben ser evaluados en animales de experimentación
y eventualmente en el hombre.
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Las 4 familias principales de

receptores fisiológicos:

1. Canales iónicos activados por ligando

2. Acoplados a proteína G
3. Con actividad enzimática tirosina quinasa
4. Nucleares que cambian la expresión génica
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Esquema simplificado de los 4 principales tipos de

receptores fisiológicos
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Medicamentos que interactúan con los distintos

tipos de receptores.
A: Drogas que interactúan con estos canales
iónicos incluyen agonistas y antagonistas
nicotínicos, antieméticos, ansiolíticos, etc.
B: Mas de 50% de los fármacos en uso hoy
interactúan con este tipo de receptores e
incluyen: antagonistas de histamina, acetilcolina,
o ß2-agonistas y opioides

C: Drogas que interactúan con esta familia de

receptores incluyen antineoplásicos, la
insulina y el desarrollo de nuevos AINES etc.

D: Medicamentos relacionados con estos

receptores incluyen esteroides con propiedades
antiinflamatorias, glucocorticoides y la amplia
familia de esteroides sexuales
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El receptor de trombina pertenece a una nueva familia de

receptores que se caracterizan porque el segmento amino
terminal es hidrolizada por una proteasa, lo que determina su
activación.
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Acuñó el término receptores” al

referirse a “the receptive substance fot
nicotine” (1906)
Propiedades de los receptores:
1. Gran afinidad y selectividad por
sus ligandos
2. Estereo-selectividad de ligamen
3. Cascada de señalización
intracelular
4. Efecto multiplicador: un ligando
muchos 50-100 mensajeros
intracelulares
5. Síntesis y reciclaje en la
membrana
6. Modulación y regulación por
ligandos

J.N.Langley
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Los medicamentos tienen distintos

blancos en la célula:
1. Proteínas de membrana (receptores,
canales, transportadores, enzimas, etc)
2. Proteínas intracelulares: enzima
citosólicas,enzimas de membrana de
organelos.
3. Organelos intracelulares: ribosomas,
mitocondrias, etc
4. Ácidos nucleicos
5. Otros
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Desde la perspectiva de la farmacodinamia,

los medicamentos son:

1.Agonistas: interactúan con proteínas y

promueven su actividad como si fueran
actividades endógenas o sustratos.

1.Antagonistas: se unen a proteínas y

bloquean su actividad biológica
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J. A. CLARK planteó la teoría de la

ocupación, el primer mecanismo de acción de
las drogas:
Clark postuló que las
drogas se unen a
receptores biológicos de
acuerdo con el siguiente
equilibrio:

D + R (DR) efecto biológico

Dependiendo de la concentración, las drogas ocuparían todos los

receptores; el efecto final depende del número de receptores
ocupados.
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Los primeros resultados experimentales

apoyan las ideas de Clark

Antagonista competitivo
Ach vs atropina

De acuerdo a esta teoría, si la concentración de la droga, o la dosis, es

pequeña, se forma poco complejo, y por lo tanto, la respuesta es pequeña.
A medida que aumenta la dosis, el efecto es proporcional y linealmente
mayor, hasta llegar a la respuesta máxima, que corresponde a la ocupación
de todos los receptores del tejido.
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Datos de la literatura reafirman validez de los

postulados de Clark y abren aplicaciones a la clínica.
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Esta formulación
matemática de Clark,
relaciona la
concentración de la
droga con el efecto,
permitiendo comparar
las drogas por sus Kds,
o las potencias relativas.

La determinación de
las Kds, permitió, por
primera vez, dilucidar
algunas características
del complejo droga-
receptor.
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Derivación gráfica de las Kds, a través de las

curvas dosis-respuesta

Existen varias formas para calcular gráficamente las Kds. La gran mayoría
de los estudios usan curvas semilogarítmicas (% efecto vs log dosis), que
generan curvas sigmoideas cuya parte central es una recta.
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Derivación gráfica de la potencia de las

drogas basados en la Teoría de Clark, y
clasificación de las drogas basadas en su
estructura química.

Primeras conceptualizaciones de la
estructura de los receptores, las realizaron
los farmacólogos mucho antes de su
clonación
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Potencia relativa de análogos estructurales de la

acetilcolina, definen los requisitos estructurales
de su unión al receptor muscarínico
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Caracterización y especificidad de un
receptor para nucleótidos en las plaquetas

Aplicación de
conceptos:
¿Cuál de estos
compuestos es el más
activo? y ¿por qué?
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Comparación de la potencia relativa y la eficacia de

dos drogas estructuralmente similares (A y B).

Aplicación de conceptos:
Compare los resultados de las drogas A y B del gráfico A y los gráfico B.
Defina la naturaleza farmacodinámica de cada droga.
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De la curva dosis respuesta se obtienen

4 parámetros clásicos:
1: Potencia de la droga que determina la afinidad de la
droga por su receptor. La potencia se define como 1/Kd
2: La eficacia de una droga, que se refiere a la cuantía del
efecto máximo.
3: La pendiente de la curva da alguna idea de su eventual
toxicidad
4: De las curvas dosis respuesta hay que separar el efecto
beneficioso de una droga de sus efectos secundarios, por
ejemplo en el caso de la morfina hay que separar su efecto
analgésico de la depresión del centro respiratorio que causa
la toxicidad de esta droga.
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AGONISTAS PARCIALES:
Estas drogas se caracterizan porque su eficacia
(respuesta máxima) es menor que la de drogas
estructuralmente símiles. Algunos agonistas
parciales tiene además menos potencia que el
compuesto prototipo. En clínica se usan tanto
agonistas completos como agonistas parciales.
Entre los agonistas parciales investigue a la
codeína, la succinilcolina, y algunos antagonistas
beta-adrenérgicos.
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LOS AGONISTAS PARCIALES

Sustituyentes alquilos en el
grupo éster de la acetilcolina
demostró que el óptimo era el
metilo. Cadenas mas largas
aumentan la Kd, y pueden
disminuir la potencia y la
eficacia. Estas drogas se
llaman agonistas parciales.

Aplicación de concepto:
Deduzca aspectos de la interacción
de estos compuestos con el receptor
nicotínico. ¿Por qué cadenas con 6-
8 carbones disminuyen tanto la
potencia como la eficacia?
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La codeína, un analgésico oral que actúa

como un agonista parcial

La sustitución de un grupo OH en la morfina por un grupo OCH3 , como en la

codeína, hace que ésta sea un agonista parcial. La codeína es menos potente y
eficaz que la morfina. Además, esta droga se administra por vía oral.

¿Por qué?
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Agonistas inversos, un nuevo mecanismo de

acción para células que sobre expresan
receptores.

Algunas benzodiazepinas y antagonistas como el losartán y la

famotidina son agonistas inversos. Su uso clínico implica
novedades farmacodinámicas.
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Estereo-especificidad de las
drogas
Este concepto dice que los receptores reconocen en forma
estereo-selectiva las drogas. Muchas drogas presentan centros
quirales (carbono asimétrico). Químicamente es posible separar
cada enantiómero; uno de ellos es generalmente mucho mas
potente que el otro. Es decir, los dos enantiómeros no forman el
mismo complejo DR.

¿Por qué? ¿Qué agrega este hallazgo a la

formación del complejo DR de acuerdo con
Clark?
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Potencia relativa de los enantiómeros

 F A R M A C O D I N A M I A : Tema 7

Las drogas que tienen centros quirales

generalmente se utilizan como compuestos
racémicos.
Uno de los enantiómeros es generalmente el
compuesto activo; su actividad farmacodinámica
puede ser modificado por el otro enantiómero.

Este es el caso del labetalol , uno de los isómeros del

labetalol es un agonista α-adrenérgico mientras otro es
un antagonista α-adrenérgico; sin embargo la potencia
del antagonista es mayor que la del agonista.

Por eso esta droga es un antagonista β-adrenérgico con

actividad como antagonista α-adrenérgicos.