DIBARBOURE H
No ha sido posible ampliarlo a los adultos, aunque exis-
ten proyectos en ese sentido. Pero no existe el registro
en las Instituciones que brindan servicios de salud de
manera sistemática, lo que genera que depende de la
iniciativa del médico escribirlo en la historia.
A forma de recomendación general en este tema en par-
ticular, se requiere de este tipo de registros nominales
para, entre otros beneficios, poder realizar estudios de
efectividad con las vacunas especialmente recomenda-
das y así obtener indicadores propios que sirvan para
retroalimentar con información local.
Comentarios finales
Nos parece importante remarcar algunos puntos sobre
el tema:
• La DM es una enfermedad frecuente y en aumento
por los hábitos de vida y alimentación de la pobla-
ción.
• La DM provoca alteraciones en el sistema inmune,
sobre todo mediado por células.
• La DM puede evolucionar con frecuencia a altera-
ciones cardiovasculares, con lesiones de las arterias
coronarias, cerebrales y renales.
• Las infecciones, aunque no sean más frecuentes,
pueden ser más graves en el paciente con DM,
especialmente la influenza y el neumococo, que
Aged ≥60 Years: 3 Years of Follow-up in the
CAPAMIS Study. CID 2014; 58(7):909-17
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of influenza vaccination in working-age adults
120
Puesta al día
son enfermedades que se pueden prevenir con
•
vacunación.
Las recomendaciones de vacunación se pueden
Impacto de la Epigenética en el
analizar de diversos ángulos: las obligatorias, las
especialmente recomendadas por la enfermedad y
aquellas que se pueden indicar en situaciones parti-
desarrollo normal y patológico
culares del paciente, fundamentalmente vinculadas
con la exposición.
-nuevas perspectivas terapéuticas-
• Ninguna vacuna se contraindica en el paciente
Dr. Roberto Rampoldi Bestard
con DM y especialmente se recomiendan las va-
Médico Dermatólogo. Montevideo, Uruguay.
cunas contra la influenza, neumococo y hepatitis
B. El resto de las vacunas como por ejemplo para
Medicare. Summum. Laboratorio Celsius - Dermur
la prevención frente a un viaje, exposición laboral
y en los casos de embarazo y contacto, también
se pueden considerar de igual manera que en los Resumen: A partir del estudio de los cambios heredables
pacientes que no padecen la enfermedad. en la función de los genes, la epigenética ha permitido
entender nuevos aspectos de la fisiología y fisiopatología
Recibido:
2 abril 2014 del desarrollo embrionario, del cáncer y otras enferme-
Aprobado: 15 mayo 2014 dades crónicas. Abstract: From the study of heritable changes in gene
function, epigenetics has allowed to understand new as-
El conocimiento más profundo de las modificaciones
pects of the physiology and pathophysiology of embryonic
Agradecimientos epigenéticas y de las “marcas epigenéticas” en cada tipo
• Al Dr. Albert García, Epidemiólogo, Francia de enfermedad, permitirá diseñar mejores estrategias development, cancer and other chronic diseases.
terapéuticas, con fármacos más específicos y con menores The deeper understanding of epigenetic modifications
Declaración de Conflicto de Intereses efectos colaterales. and “epigenetic marks” in every kind of disease, allow
• Declaro mi relación profesional con la empresa Los fármacos epigenéticos constituyen hoy un prometedor the design of better therapeutic strategies, more specific
drugs with fewer side effects.
Sanofi Pasteur. Todo lo expuesto en el presente futuro terapéutico, así como la prevención de la acción
artículo ha sido escrito a título personal. de los agentes metilantes en el medio ambiente en su más Epigenetic drugs are now a promising future therapeutic
amplio concepto. and prevention of the action of methylating agents on the
Palabras clave: Epigenética, epigenoma, environment in its broadest sense.
marcas epigenéticas, agentes Keywords: Epigenetics, epigenome, epigenetic marks,
Bibliografía metilantes, fármacos epigenéticos. methylating agents, epigenetic drugs.
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2014. es la disciplina que estudia los cambios en la función organismo tienen una estructura y función característica.
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coronary artery disease: FLUCAD study. Eur (CDC). Updated Recommendations for Use la secuencia del ADN, comportándose como cambios cual es regulada principalmente por los mecanismos
Heart J 2008; 29:1350-1358. of Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid
and Acellular Pertussis Vaccine (Tdap) in
heredables, dinámicos y reversibles. epigenéticos.
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Fillbrandt K, Iwane M.Influenza vaccination Pregnant Women and Persons Who Have or Waddington en 1939 utilizó el término epigenética - cuyo
significado etimológico es “por encima de la genética”,-
and reduction in hospitalizations for cardiac Anticipate Having Close Contact with an Infant
disease and stroke among the elderly. N Engl Aged <12 Months --- Advisory Committee on
para explicar el hecho observado de individuos que siendo Genoma y Epigenoma
Immunization Practices (ACIP), 2011. MMWR;
J Med. 2003 Apr 3;348(14):1322-32.
October 2011:60(41);1424-1426 portadores de genotipos idénticos podían derivar en una El 15 de febrero del año 2001, la revista Nature hacía
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Mensah GA, Baddour LM, Dunbar S, Krumholz 36. World Health Organization. Hepatitis A vacci- amplia variedad de fenotipos durante su desarrollo (1, 2). públicas las conclusiones de la composición genética de
HM; American Heart Association; American nes: WHO Position Paper - July 2012. Weekly Por medio de las modificaciones en la expresión de los ge- los seres humanos, el Proyecto Genoma Humano había
College of Cardiology. Influenza vaccination Epidemiological Record 2012; 87(N°28-29):
261-276 nes se integran señales extrínsecas provenientes del medio finalizado. Los objetivos fundamentales de este proyecto
as secondary prevention for cardiovascular
disease: a science advisory from the American 37. World Health Organization. Rabies vaccines: ambiente a la fisiología de los organismos. En las últimas incluían la determinación precisa de la secuencia, es decir,
Heart Association/American College of Cardio- WHO Position Paper - August 2010. Weekly décadas los planteamientos de Waddington han tomado desde la identificación de todas y cada una de las bases
logy. Circulation 2006; 114:1549-1553. Epidemiological Record 2010;85(N°32):309- una nueva perspectiva, por lo que se reconoce el papel que nitrogenadas que conforman el acido desoxirribonucleico,
31. World Health Organization. Hepatitis B 320
ejerce el ambiente extranuclear, extracelular y social en la ADN del genoma humano, la identificación de los genes
vaccines: WHO Position Paper - October 38. Johnson DR, Nichol KL, Lipczynski K. Barriers
modulación de la actividad genética, incluso se ha demos- y secuencias reguladoras hasta el almacenamiento de esta
2009. Weekly Epidemiological Record 2009;
84(40):405-420
to adult Immunization. Am J Med 2008;
121(N°7B):S28-S35 From the study información en bases de datos accesibles a la comunidad
E-mail: rampoldi.roberto@gmail.com científica. Dichos mapas serían utilizados para determinar
en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 110-120 en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 121-124 121
 RAMPOLDI, R
Figura 1
los cambios en las secuencias del ADN, o mutaciones que La expresión selectiva de los genes y su influencia en
posteriormente afectarán la función biológica (4, 5, 6, 7, 8). el comportamiento de las células se afecta por modifi-
(Ver Figura 1). caciones químicas del ADN y sus proteínas asociadas
Después que el proyecto Genoma Humano revelara (histonas). La alteración de estos factores epigenéticos
la composición genética de los seres humanos, Manel o la pérdida de su control pueden causar cáncer u otras
Esteller (9) lidera el desarrollo del Proyecto Epigenoma enfermedades.
Humano, que según el científico es más complicado por- Se han identificado en los individuos patrones epigené-
que cada uno de nosotros tiene un sólo genoma pero una ticos heredables, respecto a la metilación del ADN y la
centena de epigenomas, porque cada tipo de célula tiene acetilación de las histonas. Cuando estos patrones son
un epigenoma distinto; p.e. el de las neuronas es distinto identificados (a través de la identificación del Epigenoma),
a las células del corazón o del pulmón. es posible lograr un diagnóstico, pronóstico y tratamiento
de las enfermedades que son causadas por estas altera-
ciones epigenéticas.
Bases moleculares de la epigenética El comportamiento de la célula entonces, es definido por
La comprensión en la relación entre genes y ambiente sus proteínas constituyentes, las cuales son el resultado
surge de los descubrimientos de las bases moleculares epi- de patrones específicos de la expresión de genes. El
genéticas que controlan la activación y el silenciamiento ADN no existe en la célula como una molécula desnuda;
de los genes. Holliday propuso por primera vez en el año está asociado a proteínas llamadas histonas, con las que
1987 el posible papel de la epigenética en la herencia de constituye asociaciones llamadas nucleosomas, que a su
las enfermedades y distinguió funciones de los genes en vez forman un componente complejo conocido como
cromatina, que a su vez conforma los cromosomas (18). Los
dos niveles: en la trasmisión del material genético de cambios estructurales de la cromatina tienen una profunda
generación en generación (campo de la genética), y en el influencia sobre la expresión genética.
funcionamiento de los genes desde la fertilización hasta Si la cromatina se condensa, las enzimas involucradas
el adulto (campo de la epigenética).
La genética clásica no puede explicar la totalidad de la
en la expresión (p.e. ARN polimerasas) no pueden llegar
y los genes están entonces “apagados” (silenciamiento
diversidad fenotípica de una población. Los gemelos mo- cromosómico). Por el contrario, si la cromatina está
nocigóticos tienen idéntica secuencia de ADN y presentan “abierta”, los genes pueden ser “encendidos”cuando se
diferencias fenotípicas como susceptibilidad a enfermeda- requieran.
des a mayor edad, por lo que la definición de Epigenética Mientras varios desórdenes heredables por humanos son
deja bien claro que ello se debe a cambios heredables causados por mutaciones en las secuencias del ADN, un
(por mitosis o meiosi) en la expresión génica que no se número de enfermedades como ciertos tipos de cáncer,
deben a alteraciones en la secuencia del ADN. son debidos a un silenciamiento de genes originados por
Los hijos pueden heredar y expresar lo que aparentan ser modificaciones epigenéticas (19, 20, 21).
nuevos rasgos provenientes del comportamiento y entorno Varios factores epigenéticos que afectan la expresión de
de sus padres sin cambios en el ADN, pero sí variando nuestros genes responden a distintos factores del ambien-
su expresión (10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17), y esto se produce con el te, como la exposición a sustancias tóxicas en el más
“silenciamiento o encendido . ” amplio sentido (inhalantes, ingestión, por contacto), los
122 en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 121-124
Impacto de la Epigenética en el desarrollo
hábitos alimenticios y en general el estilo de vida que
lleva cada individuo, y esto es de fundamental importancia
para entender los cambios epigenéticos (19).
“La Epigenética explica como actúan los estilos de
vida sobre los genes […] Todos los tumores tienen alte-
rado su Genoma y su Epigenoma y ambas alteraciones
son igual de importantes para el desarrollo del cáncer
[…]. La Epigenética ayuda a entender, entre otras
cosas, por qué aparecen las enfermedades y por qué
somos distintos unos de otros “. Manel Esteller (9, 22)
Mecanismos de las
modificaciones epigenéticas
El “silenciamiento”de los genes y las principales formas
de modificación epigenética estudiadas son:
• la metilación del ADN
• la desacetilación de las histonas.
El estudio de la Epigenética dio su primer paso con el
descubrimiento de las ADN-metil transferasas (DMTs),
enzimas que catalizan la unión de los grupos metilo (-CH
3) a los nucleótidos de citosina de una de las dos bandas,
en base al molde de la banda complementaria, conocién-
dose este fenómeno como la “Teoría de la Metilación”
(23, 24, 25)
. encaminadas a corregir las alteraciones en la metilación
Estas modificaciones químicas del ADN producen los
fenómenos epigenéticos denominados “marcas epige-
néticas”. Estas marcas constituyen una capa adicional de
información (epigenoma) superpuesta a la derivada de la
secuencia de nucleótidos, que constituyen el genoma. Las
modificaciones de las histonas incluyen diversos mecanis-
mos, tales como acetilación, metilación, fosforilación y
afectan a diferentes aminoácidos. Estos procesos determi-
nan efectos específicos que se traducen en la “activación”
o en la “represión” de la actividad génica (26, 27, 28).
El ADN está compuesto por cuatro bases diferentes
que representan las cuatro letras del código genético,
adenina, citosina, guanina y timina. A veces un grupo
químico denominado metilo se añade a una base, lo cual
agrega un nivel extra de información. En los organismos
superiores la metilación está restringida principalmente
a la base citosina, la cual cuando se metila se asocia a la
formación de cromatina “cerrada” y por lo tanto se asocia
a desactivación de los genes (29, 30, 31, 32).
La metilación puede ser influida por agentes ambien-
tales, infinidad de agentes tóxicos se comportan como
agentes metilantes. La metilación generalmente silencia
la expresión genética, y si altera la expresión de un gen,
cambiará la estructura o expresión génica del individuo,
es decir sus características, propagándose su patrón genó-
mico desde una generación a otra, pudiendo durar hasta
cuatro generaciones y siendo un fenómeno reversible,
elemento a tener en cuenta por la posibilidad de una
Terapia Epigenética.
La metilación puede ser por exceso y por defecto y ambas
causan variaciones, por ejemplo la hipometilación a lo
largo del genoma puede activar oncogenes cercanos, y
demasiada metilación puede apagar genes supresores de
en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 121-124
tumores. Existen patrones de metilación aberrantes (hi-
permetilación e hipometilación) en algunos cánceres que
conducen a genes supresores de tumores e inestabilidad
del genoma (33, 34).
En los mamíferos, la metionina y la colina y cofactores
como el ácido fólico y las piridoxinas provenientes de
la dieta operan como dadores de grupos metilo compi-
tiendo con los agentes metilantes nocivos del ambiente,
previniendo y/o evitando las enfermedades. La metilación
excesiva de genes reguladores del ciclo celular como los
genes supresores de tumores y reparadores de ADN puede
favorecer el desarrollo de cáncer (35, 36, 37, 38).
Las modificaciones químicas mencionadas operan en el
ADN en concierto con modificaciones de las histonas
sufriendo modificaciones postraduccionales (acetilación,
fosforilación, metilación, deaminación y otras), modifi-
cando la estructura histona/nucleosoma, con lo cual se
crea una nueva vía de señalización para la activación o
la represión génica (29, 33, 35).
El conocimiento de patrones de metilación en diferentes
regiones del genoma (epigenoma), permitirá establecer
en forma precisa, la aparición de cambios asociados
con el estado de malignidad de diversos tumores y otras
enfermedades. Además, como los cambios epigenéticos
son reversibles, el diseño de estrategias terapéuticas
del ADN con agentes desmetilantes, permitirá una nueva
terapéutica para dichas afecciones.
Si bien se conocen desde hace mucho tiempo la existencia de
las enfermedades genéticas con mutaciones que dan lugar a
un fenotipo alterado con consecuencias patológicas, debemos
destacar la influencia de los factores epigenéticos en la expre-
sión de los genes, concluyendo que el fenotipo puede resultar
alterado también como consecuencia de errores epigenéticos.
No obstante las lesiones epigenéticas son más difíciles de
delimitar que las genéticas; mientras que es fácil precisar la
naturaleza y alcance de un error genético, las alteraciones del
Epigenotipo son más difíciles de advertir (17, 39, 40).
Terapia epigenética
De la misma manera que se puede hablar con total pro-
piedad de enfermedades epigenéticas, desde hace algunos
años se ha comenzado a hablar de terapia epigenética,
término acuñado por Baylin y Jones en el año 2006 (42).
Si muchas enfermedades epigenéticas tienen como causa
una aberrante metilación del DNA o una modificación
errónea de las histonas, un medicamento que corrigiera
estos defectos podría llamarse legítimamente medica-
mento epigenético.
Hasta ahora se han utilizado fundamentalmente inhibi-
dores de la metilación del DNA y de la desacetilación
de histonas, con lo que se ha llegado a hacer numerosos
ensayos clínicos. Se están experimentando inhibidores
de histona desacetilasa para tratar tumores, policitemia
y el virus de la inmunodeficiencia humana latente y otros
ensayos para reducir la hipermetilación del DNA (43).
Los inhibidores de la metilación del DNA que se utili-
zan en terapéutica son, principalmente, la 5-azacitidina,
123
 RAMPOLDI, R

la 5-aza-2’-desoxicitidina y la zebularina, que pueden El conocimiento más profundo de las modificaciones

incorporarse a células tumorales. En ellas se convierten
en trifosfatos, se incorporan al DNA e interaccionan con
las DNA metilasas que quedan covalentemente unidas a
estos análogos, inhibiéndose la metilación del DNA en
las siguientes rondas de replicación.
Para la inhibición de la histona desacetilasa se utilizan deri-
vados del butirato, ácido hidroxámico y depsipéptidos, pero
como inhiben todas las desacetilasas de forma inespecífica,
resulta difícil predecir los efectos secundarios (39).
Conclusiones
Los avances logrados en la Epigenética han permitido
entender nuevos aspectos de la fisiología y fisiopatología
del desarrollo embrionario, del cáncer y otras enferme-
dades crónicas.
Epigenéticas (Epigenoma) y de las “marcas epigenéticas”
en cada tipo de enfermedad, permitirá diseñar mejores
estrategias terapéuticas. El reto para los investigadores
en este campo es diseñar fármacos más específicos y con EUROFARMA
menores efectos colaterales (44, 45, 46).
Los fármacos epigenéticos constituyen hoy un prometedor
futuro terapéutico.
SINOT LINEA
Para prevenir los cambios epigenéticos, la Medicina
apunta a prevenir la acción de los agentes metilantes en
el medio ambiente en su más amplio concepto, tomando
un papel muy importante en dicha prevención los avances
en Nutrigenética y Nutrigenómica.
Recibido: 6 febrero 2014
Aprobado : 30 abril 2014

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