Cir Cir 2012;80:470-480.
7HUDSLDHSLJHQpWLFDHQHOFiQFHU/RJURV\SHUVSHFWLYDV
Víctor Manuel Valdespino-Gómez,* Victor Edmundo Valdespino-Castillo**
Resumen
Se analizan los principales cambios fisiológicos y fisiopatológicos
epigenéticos de las células normales y de las cancerosas; se hace
hincapié en los logros y perspectivas de la terapia epigenética en
el tratamiento del cáncer.
Las alteraciones epigenéticas globales en el cáncer, correspon-
den principalmente a la hipermetilación de los promotores de los
genes supresores tumorales, hipometilación global del DNA, junto
con la sobreexpresión y actividad de las histonas-desacetilasas.
El objetivo de la terapia epigenética es revertir las alteraciones
epigenéticas causales que ocurren en el cáncer, conduciendo al
restablecimiento del “epigenoma normal”.
En particular, los blancos epigenéticos en el tratamiento del cán-
cer se han enfocado a inhibir las DNA-metiltransferasas y a las
histona-desacetilasas. La azacitidina, el decitabine, el vorinostat y
el romidepsin los aprobó la FDA para el tratamiento de síndromes
mielodisplásicos y linfoma cutáneo avanzado de células T, respec-
tivamente. Algunas modificaciones epigenéticas han demostrado
su valor potencial como biomarcadores en detección temprana,
pronóstico y predicción en algunos cánceres.
La revolución epigenética ha llegado al campo de la Biología.
Los avances logrados en esta disciplina han permitido entender
nuevos aspectos de la fisiología y fisiopatología del desarrollo
embrionario, del cáncer y de otras enfermedades crónicas. El co-
nocimiento más profundo de las modificaciones epigenéticas en
cada tipo de cáncer permitirá diseñar mejores estrategias de trata-
miento. El reto para los investigadores en este campo es diseñar
fármacos más específicos y con menores efectos colaterales.
Palabras clave: cáncer, terapia epigenética, DNMTs inhibidores,
HDACs inhibidores, biomarcadores epigenéticos.

 'HSDUWDPHQWR GH $WHQFLyQ D OD 6DOXG 8QLGDG ;RFKLPLOFR
8QLYHUVLGDG$XWyQRPD0HWURSROLWDQD0p[LFR')0p[LFR
** Unidad Médica de Atención Ambulatoria. Instituto Mexicano del
Seguro Social, Campeche, Campeche. México.
Correspondencia:
$FDG'U9tFWRU09DOGHVSLQR*yPH]
$QGUpV0ROLQD(QUtTXH]&RO$PSOLDFLyQ6LQDWHO
'HO,]WDSDODSD')0p[LFR
Abstract
In this review, we provide an overview of the physiological and
pathophysiological epigenetic changes of normal cells and cancer
cells, and emphasize the achievements and the perspectives of
cancer epigenetic therapy.
Cancer epigenetic alterations correspond foremost to hyper-
methylation of tumor suppressor genes promotors, global DNA
hypomethylation, and overexpression and activity of histone dea-
cetylases. The purpose of epigenetic therapy is to revert the epige-
netic alterations in cancer cells and obtain the “normal epigenome”
restoration.
Epigenetic targets in cancer therapy have focused on HDACs and
DNMTs inhibition. The azacitidine and the decitabine, the vorinos-
tat and the romidepsin were approved by US-FDA for treatment
of mielodisplastic syndrome, and cutaneous T-cell lymphoma, res-
pectively. Epigenetic and epigenomic changes in single or multiple
genes have showed potential impact in cancer as early detection,
prognosis and predictive marks.
Epigenetic revolution have arrived to the Biology. The significant
progress in epigenetic studies have allowed us, to understand new
looks in the physiology and pathophysiology of embryonic deve-
lopment, cancer and other chronic diseases. Specific molecular
epigenetic alterations in different cancer types, give us new stra-
tegies to design improved cancer therapy. The challenge for epi-
genetic investigators is design more specific epidrugs with lesser
side effects.
Key words: cancer, epigenetic therapy, DNMTs inhibitors, HDAC
inhibitors, epigenetic biomarkers.
Introducción
El cáncer es una enfermedad compleja, el progreso de su
HQWHQGLPLHQWRORKDLGHQWL¿FDGRFRPRXQVLVWHPDELROyJLFR
multifactorial. Su paradigma de estudio ha cambiado en las
~OWLPDVGpFDGDVGHXQSODQWHDPLHQWRUHGXFFLRQLVWDDKROtVWL-
co; en el que se establece que la totalidad de las propiedades
7HO de un sistema biológico no son determinadas o explicadas
&RUUHRHOHFWUyQLFRYYDOGHVSLQRJ#\DKRRFRPP[ sólo a partir del análisis de sus partes. En cualquier sistema
ELROyJLFRVXVFRPSRQHQWHVLQWHUDFW~DQ\GDQRULJHQDSUR-
Recibido para publicación: 
Aceptado para publicación: 
SLHGDGHV HPHUJHQWHV TXH DO LGHQWL¿FDUVH PHMRUDQ VX FRP-

470 Cirugía y Cirujanos

Terapia epigenética en el cáncer
prensión. El cáncer como muchas enfermedades, implica
XQDJUDQFDQWLGDG\YDULHGDGGHHOHPHQWRVTXHLQWHUDFW~DQ
en redes complejas no lineales.1
Los diferentes tipos de cáncer son causados por la acu-
mulación de alteraciones genómicas y epigenómicas. El
mayor entendimiento del cáncer se ha logrado gracias a la
información de la primera secuenciación del genoma hu-
mano, y principalmente a la obtenida por la aplicación de
tecnologías de secuenciación de segunda generación. Estas
~OWLPDV KDQ SHUPLWLGR FRQVWUXLU PDSDV GH JHQRPDV FRP-
pletos de algunas células cancerosas, de resolución elevada
VREUHDOWHUDFLRQHVVRPiWLFDVQ~PHURGHFRSLDVUHDUUHJORV
cromosómicos, etc.), del transcriptoma, del exoma (exones
conocidos) y del metiloma. Los estudios epigenómicos
proporcionan el contexto para comprender el funciona-
miento del genoma en diferentes condiciones ambientales
témporo-espaciales.
El entendimiento de los sistemas biológicos involucra-
dos en el desarrollo y progresión del cáncer hará posible
formular estrategias terapéuticas más inteligentes, en las
que se modulará o se manipularán simultáneamente dos o
más interacciones de las principales vías bioquímicas de se-
SURQyVWLFRVGHUHVSXHVWDRGHVREUHYLGD/RVSULQFLSDOHV
grupos de medicamentos indicados contra el cáncer son:
quimioterapéuticos, como agentes alquilantes, cisplatino
\ VXV DQiORJRV DQWLPHWDEROLWRV DJHQWHV TXH LQWHUDFW~DQ
FRQODVWRSRLVRPHUDVDVDQWUDFLFOLQDV\HSLSRGR¿ORWR[LQDV
DJHQWHV DQWLPLFURW~EXORV \ DJHQWHV PLVFHOiQHRV +RUPR-
noterápicos, como: moduladores de receptores estrogé-
nicos, inhibidores de aromatasa, antiandrógenos y otros;
medicamentos dirigidos a blancos moleculares selectivos,
como inhibidores de tirosina-cinasas (moléculas pequeñas),
anticuerpos dirigidos a señales de transducción, otros anti-
cuerpos monoclonales conjugados y no conjugados, inhi-
bidores de histona-desacetilasas y agentes desmetilantes,
inhibidores de proteosomas, agentes de bioterapia, inter-
ferones, interleucinas, agentes anti-angiogénicos, vacunas
terapéuticas contra antígenos asociados al tumor y vacunas
preventivas relacionadas con agentes virales con potencial
oncogénico.
8QRGHORVWLSRVGHWUDWDPLHQWRGLULJLGRVDPRGL¿FDUEODQ-
cos selectivos, particularmente las alteraciones epigenéticas
en las células cancerosas corresponden a los inhibidores de
histona-desacetilasas y a los agentes desmetilizantes. Los
xDODPLHQWRVRQFRJpQLFRVPRGHORGHJHQHVP~OWLSOHV
En la actualidad los dos principales tipos de blancos
moleculares a los que se dirigen los tratamientos farmaco-
lógicos en el cáncer, corresponden a: blancos moleculares
LQHVSHFt¿FRVTXHEORTXHDQODUHSOLFDFLyQGHO'1$\ODSUR-
OLIHUDFLyQ FHOXODU EODQFRV PROHFXODUHV FXDVLHVSHFt¿FRV
FRQOD¿QDOLGDGGHEORTXHDUODVYtDVGHVHxDODPLHQWRVLQWUD-
celulares de la proliferación celular, activar la vía de señala-
mientos de la apoptosis, bloquear las señales extracelulares
de proliferación y supervivencia celulares, evitar el silen-
ciamiento en la expresión de genes supresores tumorales,
inhibir la destrucción de proteínas supresoras tumorales, fa-
vorecer la respuesta inmunológica antitumoral (promovien-
do la respuesta Th-1 antitumoral), inhibir la angiogénesis,
o evitar la aparición de infecciones crónicas por microorga-
nismos asociados al proceso de la oncogénesis.
/D LGHQWL¿FDFLyQ GH ORV PHGLFDPHQWRV DQWLFDQFHURVRV
LPSOLFDXQODUJRSURFHVRIDUPDFROyJLFRGHE~VTXHGDHYD-
luación, que se caracteriza inicialmente en ensayos de la-
boratorio y posteriormente mediante ensayos clínicos, para
ORJUDU¿QDOPHQWHVXHYHQWXDODSUREDFLyQSRURUJDQL]DFLRQHV
especializadas del gobierno. Las variables clínico-farmaco-
lógicas valoradas en cada uno de estos potenciales agentes
terapéuticos, corresponden particularmente a parámetros
cambios epigenéticos asociados con el fenotipo celular
tumoral son: graduales, progresivos y eventualmente re-
versibles; corresponden a alteraciones en la expresión de
los genes relacionados con la transformación celular, prin-
cipalmente al silenciamiento de la expresión de los genes
supresores tumorales. Estas características hacen que las
alteraciones epigenéticas sean un blanco potencial, para la
intervención terapéutica y para el desarrollo de estrategias
de prevención tumoral, al activar o reprimir la transcripción
GHJHQHVHVSHFt¿FRV
(QHVWDUHYLVLyQDQDOL]DPRVORVSULQFLSDOHVDVSHFWRV¿-
VLROyJLFRV \ ¿VLRSDWROyJLFRV HSLJHQpWLFRV GH ODV FpOXODV
normales y de las cancerosas; así como de los logros y
perspectivas de la terapia epigenética en el tratamiento del
cáncer.
$OWHUDFLRQHVHSLJHQpWLFDVTXHPRGL¿FDQODH[SUHVLyQ
de los genes relacionados con el cáncer. Silenciamiento
epigenético de los genes supresores tumorales
La mayor parte de las veces, el cáncer se ha visto como
XQD DOWHUDFLyQ SULPDULD JHQpWLFD VH KD FODVL¿FDGR DSUR[L-
PDGDPHQWHJHQHVPXWDGRVFRQGXFWRUHVHQFDGDWLSRGH
farmacocinéticos y farmacodinámicos. Sin embargo para FiQFHUVLQHPEDUJRHQORV~OWLPRVDxRVVHKDGHPRVWUDGR
ORJUDU PHMRUHV UHVXOWDGRV GH HVSHFL¿FLGDG \ H¿FLHQFLD GH que diferentes alteraciones epigenéticas colaboran en la in-
las drogas anti-cancerosas, convendría que sus parámetros GXFFLyQGHODWUDQVIRUPDFLyQFHOXODU)LJXUD
farmacocinéticos y farmacodinámicos se relacionen con el Una gran cantidad de datos indica la importancia de las
SHU¿OPROHFXODUGHOWXPRUFRQODYDULDELOLGDGJHQpWLFDSR- alteraciones epigenéticas en el silenciamiento de genes
OLPyU¿FDGHOSDFLHQWH\FRQORVELRPDUFDGRUHVSUHGLFWLYRV supresores tumorales, particularmente en el crecimiento y

Volumen 80, No. 5, Septiembre-Octubre 2012 471


ALTERACIONES GENÓMICAS
- Mutaciones, inserciones, deleciones, inversiones
- Cambios en el número de copias, amplificaciones,
duplicaciones, pérdida de heterocigosidad
- Rearreglos génicos (intra e intercromosómicos)
- Alteraciones en regiones no codificantes, intrónicas
e intergénicas
Fenotipo celular tumoral
ALTERACIONES EPIGENÓMICAS
- En la metilación de los dinucleótidos CpG
- En los cambios postraduccionales y composición
de las histonas
- En los RNAs no codificantes
- En los patrones del enrollamiento de la cromatina
- En el posicionamiento dinámico de los nucleosomas
- En los diferentes complejos proteínicos de activación
Valdespino-Gómez VM y Valdespino-Castillo VE.
/D DFWLYLGDG GH ORV JHQHV HVWi LQÀXLGD SRU ODV PRGL¿-
caciones epigenéticas, alteraciones químicas menores que
PRGL¿FDQ OD H[SUHVLyQ GHO '1$ VLQ DOWHUDU OD HVWUXFWXUD
primaria del DNA o que alteran el soporte del DNA en la
FURPDWLQDDWUDYpVGHPRGL¿FDFLRQHVPHQRUHVHQODVKLV-
WRQDV6HKDLGHQWL¿FDGRXQDJUDQYDULHGDGGHFRPSXHVWRV
carcinógenos epigenéticos (no muestran actividad mutagé-
nica), como: dietilestilbestrol, el hexaclorobenceno, algu-
nos compuestos de níquel y de arsénico.
Las alteraciones epigenéticas en los cánceres humanos
provocan cambios en la expresión génica y en la estructura
de la cromatina. Aunque la inestabilidad génica se ha con-
siderado una marca del cáncer, no está totalmente aclarado
si la desorganización cromosomal es causa o consecuencia
de la tumorigénesis; algunos tipos de cánceres muestran
mínima inestabilidad genómica, por lo que quizá la tumori-
génesis se generó por cambios epigenéticos (metilación del
'1$ PRGL¿FDFLRQHV HQ ODV KLVWRQDV XELFDFLyQ DOWHUDGD
y represión que participan en la regulación de la
expresión génica
- En las concentraciones y afinidad de los factores
de transcripción
Figura 1. Las principales alteraciones genómicas y epigenómicas
LGHQWL¿FDGDVHQODVFpOXODVWXPRUDOHV
diferenciación de las stem cells. Las alteraciones epigené-
ticas son en la célula cancerosa más predominantes que las
alteraciones genéticas. El estudio de la epigenética del cán-
cer es actualmente prioridad de muchas organizaciones de
investigación internacionales. En las células cancerosas se
han encontrado numerosos cambios epigenéticos relaciona-
dos con el silenciamiento de genes supresores tumorales y
con la activación de genes. Las alteraciones epigenéticas en
las células pueden ser inducidas por estímulos endógenos
y por factores ambientales. Los cambios epigenéticos que
ocurren en el cáncer, a diferencia de los cambios genéticos,
son de presentación gradual, eventualmente reversibles y
con posibilidades de detección; esto hace que las alteracio-
nes epigenéticas sean un blanco atractivo de intervención
terapéutica y de prevención secundaria.
El epigenoma o estado equilibrado epigenético de las
células normales está alterado en las células cancerosas
por tres principales mecanismos: 1) hipermetilación de
los promotores de los genes supresores tumorales (GST),
e hipometilación global del DNA; 2) sobreexpresión e hi-
GHOQXFOHRVRPDDOWHUDFLRQHVGHORV51$VQRFRGL¿FDQWHV
Las bases moleculares de la epigenética son complejas,
LQYROXFUDQODVPRGL¿FDFLRQHVPHQRUHVGHODDFWLYDFLyQGH
ciertos genes, pero no de la base estructural de DNA. El
SHU¿O HSLJHQpWLFR FHOXODU VH KHUHGD SDUFLDOPHQWH FXDQGR
las células se dividen; sin embargo la mayoría de los cam-
bios epigenéticos en las células diferenciadas, ocurren en el
transcurso de las fases G*1.
Las histonas constituyen el principal componente de la
cromatina (el esqueleto en el cual el genoma eucarionte
se encuentra empaquetado) y están sujetas a muchos tipos
GHPRGL¿FDFLRQHVSRVWUDGXFFLRQDOHVeVWH³FyGLJRGHKLV-
tonas” puede ser usado para dirigir y leer la información
HSLJHQpWLFDDWUDYpVGHPyGXORVFRPSOHMRVTXHLGHQWL¿FDQ
estos cambios postranduccionales de las histonas. El remo-
GHODPLHQWRHSLJHQpWLFRGHODFURPDWLQDPRGL¿FDODVSUR-
piedades electroquímicas de la interfase DNA-cromatina y
cambia la expresión génica; la acetilación de las histonas
se asocia con activación de la transcripción, mientras que
la metilación del DNA tiende a la desactivación de la trans-
FULSFLyQ $O RFXUULU P~OWLSOHV PRGL¿FDFLRQHV VLPXOWiQHDV
en diferentes regiones génicas, se pueden provocar cambios
VLJQL¿FDWLYRVHQODWUDQVFULSFLyQGHP~OWLSOHVJHQHV
El inicio y la progresión del cáncer se desarrolla en un
ambiente de anormalidades epigenéticas, junto con altera-
ciones genéticas. Existe en los cánceres humanos una fuerte
relación entre las alteraciones de metilación del DNA y las
PRGL¿FDFLRQHV GH OD FURPDWLQD FRQ OD LQHVWDELOLGDG JHQy-
SHUDFWLYLGDG GH ODV KLVWRQDVGHVDFHWLODVDV +'$& \ 3)
alteraciones en el remodelamiento de la cromatina. Estas
epi-alteraciones, junto con una gran variedad de alteracio-
nes genéticas, participan de manera importante en el inicio
y progresión del cáncer, al inactivar a los GST y activar a
los proto-oncogenes.
472
mica. Las células malignas muestran alteraciones importan-
WHVHQVXVSHU¿OHVGHPHWLODFLyQGH'1$SDUWLFXODUPHQWH
hipermetilación en las regiones de los promotores génicos,
e hipometilación global del DNA. La hipermetilación con-
duce a la pérdida de expresión génica, particularmente de
los genes supresores tumorales reguladores del ciclo celu-
Cirugía y Cirujanos
Terapia epigenética en el cáncer

lar, de genes de reparación del DNA, de genes asociados cogénesis. El gen Rb fue el primer gen supresor tumoral
con apoptosis, de regulación hormonal y de detoxicación LGHQWL¿FDGR TXH HV VLOHQFLDGR FRPR UHVXOWDGR GH OD PHWL-
de carcinógenos. La hipometilación genómica se presenta lación de su promotor; condiciones similares fueron poste-
en diferentes tumores sólidos, que activan oncogenes como ULRUPHQWHHQFRQWUDGRVHQRWURV*67FRPR0/+FiQFHU
+5$6 %25,6&7&)/ )*)5 F0<& HWF$Vt OD KL- GHFRORQS,1.DFiQFHUEURQFRJpQLFR%5&$ (cáncer
permetilación de genes supresores, la hipometilación de on- PDPDULR0*07JOLREODVWRPD\9+/FiQFHUUHQDO
cogenes y de algunas secuencias repetitivas (por ejemplo: La hipermetilación de las islas CpG en las regiones promo-
LINE1, Alu, otros transposones) son elementos principales toras de los GST es una condición importante del origen de
para desarrollar la carcinogénesis. muchos cánceres. La hipermetilación ocurre en diferentes
Algunas de las alteraciones en la metilación del DNA y etapas del desarrollo del cáncer y en diferentes vías de seña-
HQODVPRGL¿FDFLRQHVFRYDOHQWHVGHODVKLVWRQDVHQHOFiQ- ODPLHQWRVLQWUDFHOXODUHVHVWRVFDPELRVLQWHUDFW~DQFRQODV
FHUHPSH]DURQDLGHQWL¿FDUVHGHVGHKDFHXQDGpFDGD por alteraciones genéticas.
ejemplo la desacetilación y la metilación de lisinas especí- Las principales vías de señalamiento celular que se al-
¿FDVFRPRODOLVLQD\OLVLQDHQODKLVWRQD+SDUWLFL- teran son: la de la reparación del DNA, los señalamientos
pan en el silenciamiento de genes. Asimismo se demostró de RAS, del control del ciclo celular y de la apoptosis. Los
XQD DVRFLDFLyQ HQWUH ODV PRGL¿FDFLRQHV FRYDOHQWHV GH ODV
SHU¿OHVGHKLSHUPHWLODFLyQGHODVLVODV&S*VRQHVSHFt¿FRV
histonas con la metilación del DNA, encontrando que la SDUDFDGDWLSRGHFiQFHU&S*VHQFDGDUHJLyQSUR-
metilación del DNA puede atraer localmente histonas-des- motora); sin embargo algunos tipos de cáncer, no presentan
acetilasas y complejos remodelantes de nucleosomas (junto hipermetilación de las islas CpG en las regiones promotoras
con otras proteínas que se unen a DNA metilados, como génicas.
0H&3 HQ HO SURFHVR GH FRPSDFWDFLyQ GH OD FURPDWLQD Más recientemente se ha demostrado que algunos mi-
6HKDQLGHQWL¿FDGRPXWDFLRQHVHQORVJHQHVTXHUHJXODQHO croRNAs, regulan la expresión de GST y de oncogenes, a
FRPSOHMRGHLQLFLRGHOUHPRGHODPLHQWRQXFOHRVRPDO6:, través de modulación epigenética. La lista de los genes que
61) HQ GLIHUHQWHV FiQFHUHV ODV FXDOHV IDYRUHFHQ OD SUR-
son metilados y silenciados en los diferentes cánceres es
gresión del ciclo celular, que junto con la pérdida de p53, amplia y continua creciendo. El silenciamiento epigenéti-
e inactivación de p21 y p16, cooperan en la transformación co de genes (epimutación) puede actuar como un primer
oncogénica. evento molecular (“hit”) o un segundo evento (“hit”) en la
KLSyWHVLV SURSXHVWD SRU .QXGVRQ VREUH OD LQDFWLYDFLyQ GH
los GST, en la cual el segundo alelo puede ser inactivado
Alteraciones en la metilación del DNA en cáncer por una mutación o eliminado a través de la pérdida de he-
terocigosidad, o ambos alelos pueden ser inactivados por
De los tres mecanismos epigenéticos alterados en la onco- epimutaciones.11
gésis, la metilación del DNA es el más estudiado. Las célu- La hipometilación del DNA en secuencias genómicas con-
las cancerosas se caracterizan por la pérdida masiva global duce a la inestabilidad genómica y favorece la formación
de la metilación en los dinucleótidos CpG del DNA (en islas de rearreglos cromosomales anormales, por ejemplo: en pa-
de CpG, así como en los extremos o bordes de las islas), FLHQWHV FRQ HO VtQGURPH GH %HFNZLWK:LHGHUPDQQ 6%:
FRQGLVPLQXFLyQGHOKLSRPHWLODFLyQ\HODXPHQWR TXLHQHVFXUVDQFRQLQPXQRGH¿FLHQFLDLQHVWDELOLGDGGHODV
(hipermetilación) en algunos promotores. La pérdida de la UHJLRQHVFHQWURPpULFDVDQRUPDOLGDGHVIDFLDOHVHQHOFXDOOD
metilación es debida principalmente a la desmetilación de SURWHtQDPXWDGDGHOJHQ'107%SURYRFDODKLSRPHWLOD-
VHFXHQFLDVUHSHWLWLYDVGHUHJLRQHVFRGL¿FDQWHV\GHUHJLR- ción del DNA y secundariamente la inestabilidad genómica.
nes intrónicas. El grado de hipometilación se incrementa La hipometilación del DNA puede conducir, a la activación
a través del proceso de progresión tumoral (menor en una de genes que favorecen el crecimiento en diferentes cánce-
lesión benigna, mayor en un cáncer invasor) y contribuye a res como R-RAS, MAPSIN LQKLELGRU GH SURWHDVDV 6
la tumorigénesis de diferentes maneras: pérdida de la im- MAGE, o provocar la pérdida de su impronta como del gen
pronta (LOI) de algunos genes, hipometilación de secuen- GHO IDFWRU GH FUHFLPLHQWR ,, SDUHFLGR D OD LQVXOLQD ,*)
cias repetitivas, activación de proto-oncogenes (los cuales asociado con un mayor riesgo para desarrollar cáncer colo-
se encuentran normalmente metilados) consecuentemente UHFWDOSDUWLFXODUPHQWHODVREUHH[SUHVLyQGH,*)DFWLYDDO
generación de la inestabilidad cromosomal, traslocaciones, UHFHSWRU(*)5HOFXDOVHDXWRIRVIRULODDFHOHUDQGRODVYtDV
reactivación de transposones y de secuencias virales en- GHVHxDODPLHQWRV3,.\*5%5$6(5.(QFRQWUDVWH
doparasíticas. En contraste la hipermetilación de las islas ODKLSHUPHWLODFLyQGHVLWLRVHVSHFt¿FRVFRQWULEX\HDODRQFR-
CpG, particularmente de los genes supresores tumorales es génesis por el silenciamiento de GST, o genes reparadores de
un factor causal de los estados iníciales y tardíos de la on- DNA, junto con algunos factores de transcripción.

Volumen 80, No. 5, Septiembre-Octubre 2012 473

 Valdespino-Gómez VM y Valdespino-Castillo VE.

Asimismo la hipermetilación de las islas CpG en las re- de genes supresores tumorales y de algunos genes de facto-
giones promotoras de los GST, se asocian con patrones de res de transcripción por medio de metilación del DNA; el
cambios covalentes de histonas represivas, para la trans- 35& FRQWLHQH KLVWRQDPHWLOWUDQVIHUDVDV FRPR OD (=+
FULSFLyQJpQLFDSHMPHWLODFLyQGHODVOLVLQDV\GHOD TXHPHWLODQODOLVLQD\GHODKLVWRQD+,JXDOPHQWH
+ /D KLSHUPHWLODFLyQ GHO '1$ HQ ODV UHJLRQHV SURPR- HO JHQ %0, FRPSRQHQWH GHO 35& VX SURWHtQD VLOHQFLD
toras también puede reclutar complejos de proteínas como a p16), se encuentra sobre-expresado en varios cánceres.
+'$&V+07VySURWHtQDVTXHVHXQHQDODV&S*PHWLOD- %0,\(=+\RWURVPLHPEURVGHOFRPSOHMR3F*SDUWLFL-
GDV 0%' 0%' 0% \ 0H&3 SULQFLSDOPHQWH ODV
FXDOHVSURYRFDQPRGL¿FDFLRQHVHSLJHQpWLFDVHQODFURPD-
tina. Algunos fármacos epigenéticos pueden parcialmente
restaurar esta condición, retirando las marcas de represión
e induciendo la presencia de marcas de activación (p. ej.
acetilación de histonas).
&DPELRVHQODVPRGL¿FDFLRQHVSRVWUDGXFFLRQDOHV
de las histonas en el cáncer
Las células cancerosas se caracterizan por la desregulación
de las histonas-metil tranferasas, de las histona-metilasas,
pan en los primeros pasos de la iniciación de la carcinogé-
nesis, afectando en las stem cells a los genes de vigilancia
y control celular (gatekeepers) de la modulación epigenéti-
ca. Así el silenciamiento inapropiado de estos genes, como
$3& \ S HQ OD YtD GH:QW en cáncer de colon, bloquea
su activación permitiendo la sobrevivencia anormal y la
expansión celular clonal; este silenciamiento puede ser
provocado por mutaciones de un alelo y por silenciamien-
to epigenético. Los cambios epigenéticos pueden, como lo
KDFHQODVPXWDFLRQHVJHQpWLFDVDOWHUDUP~OWLSOHVYtDVGHVH-
ñalamientos intracelulares y promover la carcinogénesis.11
0RGL¿FDFLRQHVHQHOUHPRGHODPLHQWRGHODFURPDWLQD
SRUODVREUHH[SUHVLyQGHODVKLVWRQDGHVDFHWLODVDV+'$&V
y por la reducción global del nivel de las histonas-acetiladas Las alteraciones del posicionamiento del nucleosoma, por
+$7V /DV PRGL¿FDFLRQHV GH ODV KLVWRQDV RFXUUHQ ORFDO-
mente en vecindad a los promotores génicos, principalmente
SRU DOWHUDFLRQHV GH ODV HQ]LPDV TXH ODV PRGL¿FDQ FRQGX-
ciendo a una inadecuada expresión o represión de genes indi-
viduales que participan en la oncogénesis. Las alteraciones
GH ODV +$7V \ GH ODV +'$&V HQ HO FiQFHU VH GHEHQ D
sobre-expresión, mutación o translocación de sus genes;
GLIHUHQWHVDOWHUDFLRQHVGHODV+'$&VKDQVLGRHQFRQWUD-
das en neoplasias hematológicas y en tumores sólidos.
Avances recientes en el mapeo en los cambios que la cro-
matina y de las histonas que ocurren en la oncogénesis (de-
terminados por espectrometría de masas) han revelado que
ODSpUGLGDJOREDOGHDFHWLODFLyQGHODOLVLQD\GHODWULPH-
WLODFLyQGHODOLVLQDHQODVKLVWRQDV+.DF\+.-
los factores de remodelamiento del nucleosoma dependien-
WHVGH$73WDPELpQSDUWLFLSDQHQHOVLOHQFLDPLHQWRGH*67
en el cáncer y junto con la desacetilasa NuRD alteran la
UHJXODFLyQGHOIDFWRUGHWUDQVFULSFLyQ30/5$5DHQOHX-
FHPLDV1X5'WDPELpQUHFOXWDDORVFRPSOHMRV3RO\FRPE\
DOD'107$ORFXDOSHUPLWHPDQWHQHUODPHWLODFLyQGHO
DNA y con ello, su estado represivo.11
Desregulación de los miRNAs en cáncer
Normalmente en el proceso de transcripción, el silencia-
miento de genes involucra la participación de los miRNAs,
los cuales controlan la expresión génica de una manera es-
PHMXQWRFRQODVREUHH[SUHVLyQGH%0,FRPSRQHQWH WDEOH'LIHUHQWHVHVWXGLRVTXHFRPSDUDQHOSHU¿OGHH[SUH-
UHSUHVLYRGHOFRPSOHMR3RO\FRPE\GH(=+FRPSRQHQ- sión de los miRNAs durante la oncogénesis con las célu-
WHUHSUHVLYRGHOFRPSOHMR3RO\FRPEVRQODVDOWHUDFLRQHV las normales, demuestran cambios particularmente en los
más comunes.11$GHPiV GH OD SpUGLGD JOREDO GH +.DF procesos de proliferación celular y apoptosis. Los cambios
HQODVFpOXODVFDQFHURVDVVHSUHVHQWDQSpUGLGDGH+.P en la expresión de miRNA pueden actuar provocando al-
\JDQDQFLDGH+.PH\+.PPDUFDVUHSUHVLYDV/D
DFWLYLGDG DQRUPDO \ H[FHVLYD GH ODV +'$&V RFDVLRQD XQD
cromatina muy condensada y silenciamiento genético. Ade-
más de la desacetilación excesiva de las histonas, también
VH KDQ LGHQWL¿FDGR DXPHQWR HQ ORV SDWURQHV GH PHWLODFLyQ
FRPR HQ +. \ +. GHELGR D VREUHH[SUHVLyQ GH ODV
+07VORTXHSURYRFDHOVLOHQFLDPLHQWRGH*67
Otros cambios que se presentan durante la carcinogéne-
sis corresponden a la alteración del complejo de proteínas
teraciones cromosómicas, uniones anómalas a diferentes
factores de transcripción o alteraciones epigenéticas. Mu-
chos miRNAs que suprimen la expresión de los genes que
promueven el crecimiento celular son reprimidos en cáncer,
SRUHMHPSORORVPL5\FX\REODQFRHVHOJHQDQWLD-
SRSWyWLFR%&/VHHQFXHQWUDQKLSRUHJXODGRVHQODOHXFH-
mia linfocítica crónica; igualmente el let-7 cuyo blanco es
el oncogen RAS es hiporegulado en cáncer broncogénico.
En contraste otros miRNAs suprimen a genes supresores
3RO\FRPE3F*ODVREUHH[SUHVLyQGHOFRPSOHMRUHSUHVRU tumorales (miRNAs oncogénicos) y se encuentran sobrere-
3RO\FRPE35&VHDVRFLDDOLQLFLRGHOVLOHQFLDPLHQWR JXODGRVHQFiQFHUFRPRPL5FX\REODQFRHV37(1HQ

474 Cirugía y Cirujanos

Terapia epigenética en el cáncer
JOLREODVWRPDPL51$HQFiQFHUPDPDULRQHRSODVLDV
KHPDWROyJLFDV\PL5±PL5HQRWURVFiQFHUHV/DKL-
SHUPHWLODFLyQGHODVUHJLRQHV¶UHJXODGRUDVTXHH[SUHVDQ
miRNA puede explicar la baja expresión de los miRNAs en
algunos tumores, por ejemplo el silenciamiento del miR-
D IDYRUHFH OD DFWLYDFLyQ GHO RQFRJpQ CDK6. La inter-
IHUHQFLDGHODH[SUHVLyQJpQLFDSRU51$VQRFRGL¿FDQWHV
KD SHUPLWLGR LGHQWL¿FDU TXH GLIHUHQWHV PL51$V PRGXODQ
directa o indirectamente la actividad de la maquinaria epi-
genética, éstos pueden servir tanto como biomarcadores de
procesos biológicos alterados o como blancos para terapias
GLULJLGDV 3DUWLFXODUPHQWH OD UHSUHVLyQ HSLJHQpWLFD GH ORV
miRNAs-supresores tumorales puede ser revertida por el
WUDWDPLHQWR FRQ LQKLELGRUHV GH +'$&V \ GH '107V OR
cual se ha demostrado por la reactivación de GST en mode-
los preclínicos).
racterísticas moleculares, clínicas e histopatológicas de los
subtipos de carcinomas de ovario.
Aunque muchas alteraciones en los patrones de metila-
ción del DNA han sido reportados como biomarcadores en
FiQFHU WDPELpQ KDQ VLGR LGHQWL¿FDGRV GLIHUHQWHV SDWURQHV
de cambios postraduccionales en las histonas relacionados,
a la predicción de recurrencia tumoral por ejemplo: el ni-
YHOGHODVLVRIRUPDVGHODV+'$&V\HOSDWUyQGHKLVWRQDV
acetiladas ha demostrado un gran potencial en predecir la
respuesta clínica al tratamiento, posterior a la utilización de
LQKLELGRUHVGHODV+'$&VFRPRWHUDSLDHSLJHQpWLFD6HOLJ-
son et al.,GHPRVWUDURQTXHDOJXQDVPRGL¿FDFLRQHVFRYD-
OHQWHVHVSHFt¿FDVGHODVKLVWRQDVIXHURQLQGLFDGRUHVFOtQLFRV
pronósticos en adenocarcinomas de diferentes orígenes; es-
tudiaron colecciones de tejidos tumorales conservados en
SDUD¿QDGHFDUFLQRPDVGHSXOPyQGHULxyQ\GHSUyVWDWD
por medio de estudios de inmunohistoquímica (anticuer-
0RGL¿FDFLRQHVHSLJHQpWLFDVFRPRELRPDUFDVSRWHQFLDOHV
en la detección temprana, pronóstico y progresión
de algunos cánceres
/D LGHQWL¿FDFLyQ GH ODV DOWHUDFLRQHV HQ ORV SDWURQHV GH OD
PHWLODFLyQ GHO '1$ GH ODV PRGL¿FDFLyQ SRVWUDGXFFLRQD-
les de las histonas y de la expresión de miRNAs asociados
al desarrollo y progresión del cáncer tienen un potencial
uso clínico (Cuadro I). Los patrones de metilación del DNA
han sido explorados en clínica y en numerosos estudios de
epidemiología molecular como eventuales factores pronós-
WLFRV  SUHGLFWLYRV GH UHVSXHVWD DO WUDWDPLHQWR Así por
ejemplo el gen de la glutatión S-transferasa (GSTP1) se ha
HQFRQWUDGRKLSHUPHWLODGRHQHOGHORVSDFLHQWHVFRQ
cáncer de próstata (pero no en hiperplasia prostática). La
hipermetilación de las islas CpG como biomarcador puede
ser determinado en células cancerosas no solo en biopsias
GHWHMLGRVVLQRWDPELpQHQÀXLGRVELROyJLFRV/DKLSHUPHWL-
lación del promotor del gen p16INK4a ha sido reportado como
una biomarca de detección temprana del cáncer broncogé-
nico, la cual fue determinada en esputo de fumadores, con-
dición similar ha sucedido en cáncer colorectal, cuyo mar-
cador se detecto en heces fecales. La hipermetilación de
ORVSURPRWRUHVGHRWURV*67FRPR'$3.S,1.E+,&
&'+\(5 predicen mal pronóstico en pacientes con di-
ferentes cánceres; por el contrario, en pacientes con glio-
blastoma, la hipermetilación del promotor del gen MGMT
se asocia a la respuesta clínica del tratamiento con temo-
zolomida. Determinaciones recientes empiezan a identi-
SRVDQWLKLVWRQDVSHMDQWL+.DFHQFRQWUDQGRTXHORV
QLYHOHV EDMRV GH +.PH \ GH +.DF HQ FiQFHUHV GH
SXOPyQULxyQ\QLYHOHVEDMRVGH+.PHHQFiQFHUHVGH
SUyVWDWDULxyQse asociaron con fenotipos tumorales más
agresivos y los pacientes cursaron con menores sobrevidas.
En un estudio parecido al anterior de pacientes con ade-
QRFDUFLQRPDVSDQFUHiWLFRVUHVHFDEOHV0DQX\DNRUQHWDO
obtuvieron resultados similares, particularmente en los pa-
FLHQWHV TXH UHFLELHURQ WUDWDPLHQWR DG\XYDQWH FRQ ÀXRURX-
racilo.
Recientemente se ha investigado la expresión diferencial
de miRNAs en relación a la progresión y al comportamiento
clínico agresivo en diferentes subtipos de tumores, encon-
WUDQGRTXHHOSHU¿OGHODPHWLODFLyQGHORVJHQHVTXHH[SUH-
VDQ PL51$V IXHURQ LQGLFDGRUHV SURQyVWLFRV  SUHGLFWRUHV
de respuesta al tratamiento con quimioterapia y de sobrevi-
da global. La superación progresiva de las tecnologías que
analizan el epigenoma está conduciendo al establecimiento
de asociaciones farmacoepigenómicas en diferentes tipos
GHFiQFHUODGHWHUPLQDFLyQGHOSHU¿OHSLJHQpWLFRGHOWXPRU
y los parámetros farmacocinéticos de las epidrogas contra
el cáncer en los pacientes, permiten mejorar la selección
terapéutica.
Debido a que diferentes estudios han demostrado asocia-
FLRQHVVLJQL¿FDWLYDVHQWUHDOJXQDVPRGL¿FDFLRQHVHSLJHQp-
WLFDVGHJHQHVRJUXSRVGHJHQHVHVSHFt¿FRVUHODFLRQDGRVDO
desarrollo y progresión del cáncer, recientemente han surgi-
do algunas empresas biotecnológicas privadas que exploran
HVDVPRGL¿FDFLRQHVHSLJHQpWLFDVSHMGH0*07*673
¿FDU RWURV JHQHV HSLJHQpWLFDPHQWH DOWHUDGRV HQ GLIHUHQWHV SLQN$FRPR2QFRPHWK\ORPH6FLHQFHV(SLJHQRPLFV
tumores sólidos, como por ejemplo en cáncer de ovario, AG, Sequenom y otras. Sin embargo en la actualidad nin-
HQHOFXDOJHQHVVHHQFRQWUDURQKLSRUHJXODGRV\JHQHV J~Q PDUFDGRU HSLJHQpWLFR KD VLGR DSUREDGR SRU OD )RRG
sobreregulados; en éste estudio los patrones de metilación and Drug Administration )'$ROD(XURSHDQ0HGLFLQHV
de algunos genes se asociaron frecuentemente con las ca- Agency (EMEA) para aplicación clínica. Se requieren de

Volumen 80, No. 5, Septiembre-Octubre 2012 475

 Valdespino-Gómez VM y Valdespino-Castillo VE.

Cuadro I.%LRPDUFDVHSLJHQpWLFDVGHJHQHVHVSHFt¿FRVFRQLPSDFWRSRWHQFLDOFOtQLFR
en la iniciación o progresión del cáncer

Nombre del gen Cambio epigenético Tipo de cáncer Asociación clínica Referencias

GSTP1, EN1, SCTR Hipermetilación Cáncer de próstata (biopsia/ Detección temprana 15, 16
orina)
p16INK4a Hipermetilación Diferentes tipos de cánceres Detección temprana y 17, 18
HQELRSVLDRÀXLGRV pronóstico
biológicos)
Genes relacionados con Hipermetilación Diferentes tipos de cánceres Pronóstico 7, 29
apoptosis (DAPK, p73)
Genes relacionados con la Hipermetiación Diseminación metastásica Progresión 6, 8
adhesión celular (ADAM 23,
ADAM 33)
Genes relacionados con la Hipermetilación Diferentes tipos de cáncer Predicción 19, 28
reparación del DNA (MGMT, postratamiento
hMLH1, BRCA1)
MGMT Hipermetilación Glioblastoma Predicción post 19
temozolomida
Diferentes histonas Patrones de Diferentes tipos de cáncer Predicción 22, 23, 36, 40
acetilación y postratamiento
metilación

HVWXGLRV FRQ¿UPDWRULRV TXH GHPXHVWUHQ VX DVRFLDFLyQ HQ Inhibidores de DNA-metiltransferasas (DNMT)
series más numerosas de pacientes.
Las epidrogas aprobadas actualmente de este tipo son la
D]DFLWLGLQDYLGD]D\ODD]D¶GHR[LFLWLGLQDGHFLWDEL-
El potencial de la terapia epigenética ne), inhibidores de DNMT, las cuales son bioquímicamente
análogos de nucleósidos pirimidínicos. Estos nucleósidos
El objetivo de la terapia epigenética es revertir las altera- se incorporan al DNA (el ribonucleósido azacitidina tam-
ciones epigenéticas causales que ocurren en el cáncer, con- bién se incorpora al RNA) de las células en proliferación
duciendo al restablecimiento del “epigenoma normal”, sin e inhiben su metilación al bloquear a las DNA-metiltrans-
embargo una limitante de este enfoque terapéutico es que ferasas. Aunque su mecanismo de acción no es totalmente
DFWXDOPHQWHWLHQHEDMDHVSHFL¿FLGDG Las drogas epi- conocido, el tratamiento de los pacientes con estos medi-
JHQpWLFDVXVDGDVDFWXDOPHQWHVRQLQHVSHFt¿FDV\RFDVLRQDQ camentos provoca la hipometilación global del DNA. La
efectos colaterales parecidos a los que son provocados por D]DFLWLGLQD\ODD]D¶GHR[LFLWLGLQDKDQVLGRDSUREDGDV
la quimioterapia convencional. En oposición a las lesiones SRU OD )'$ \ OD (0($ SDUD HO WUDWDPLHQWR GH VtQGURPHV
genéticas en el cáncer, los cambios epigenéticos son poten- mielodisplásicos (condición pre-leucémica, como anemia
cialmente reversibles (a diferencia de las mutaciones) por refractaria), por su efecto supresor del crecimiento y de pro-
un grupo de moléculas pequeñas, llamadas epidrogas, cuyo liferación de la células mieloides. Los estudios clínicos del
EODQFRVRQODVHQ]LPDVTXHPRGL¿FDQDO'1$\DODVKLVWR- XVRGHODD]DFLWLGLQD\ODD]D¶GHR[LFLWLGLQDGHPRVWUD-
nas. En particular los blancos epigenéticos en el tratamiento URQPHMRUtDVFOtQLFDVFRPSDUDGDVFRQORVWUDWDPLHQ-
del cáncer se han enfocado a las DNA-metiltransferasas y tos convencionales en los pacientes con síndromes mielo-
a las histona-desacetilasas (Cuadro II); el empleo terapéu- GLVSOiVLFRVFRQDOWRULHVJRSDUDSURJUHVLyQWUDQVIRUPDFLyQ
tico de ambos tipos de epidrogas ha demostrado un efecto a leucemia mieloide aguda con sobrevidas esperadas me-
sinergista y asimismo pueden sensibilizar que las células nores a un año. Otros análogos de nucleósidos que se
cancerosas respondan a otras variedades terapéuticas far- encuentran en evaluación en ensayos clínicos fase I y II son
macológicas. ODÀXRUR¶GHR[LFLWLGLQD\HO]HEXODULQHDPEDVVRQHSL-

476 Cirugía y Cirujanos

Terapia epigenética en el cáncer

Cuadro II. Drogas epigenéticas aprobadas por la Food and Drug Administration y la Eurpoean
Medicines Agency para el tratamiento del cáncer

Nombre Blanco molecular Tipo de cáncer Referencias

5-azacitidina* (Vidaza) Inhibidor de DNA-metil transferasas Síndromes 30,31

5-aza-2’deoxicitidina*
(Decitabine)
Vorinostat* (Zolinza)
Romidepsin* (Istodax)
mielodisplásicos
Inhibidor de DNA-metil transferasas Síndromes 32
mielodisplásicos
Inhibidor de las histonas-desacetilasas Linfoma cutáneo de 37,38
(clase I y II) células T
Inhibidor selectivo de las histonas- Linfoma cutáneo de 39
desacetilasas 1 y 2 (clase I) células T

*Actualmente se encuentran en ensayos clínicos fase II-III para el tratamiento de tumores malignos sólidos, combinados
con otras estrategias terapéuticas.

drogas probablemente más estables en solución acuosa, me- Inhibidores de histona-desacetilasas (HDACs)
nos tóxicas y más selectivas para las células cancerosas. De
manera similar drogas no-análogas de nucleósidos, como el Los cambios postraduccionales de las histonas son condi-
KLGUDOD]LQDODSURFDLQDPLGDODHSLJDORFDWHFLQD\OD5* FLRQHVPiVIDFWLEOHVGHPRGL¿FDUFRPSDUDWLYDPHQWHDODV
se encuentran en evaluación. Datos preliminares indican
que la combinación secuencial o simultánea de inhibidores
GH+'$&VFRQDJHQWHVKLSRPHWLODQWHVTXHPXHVWUDQUHVXO-
tados promisorios en pacientes con síndromes mielodisplá-
sicos y con leucemia mieloide aguda.
El mecanismo por el cual los análogos de nucleósidos
ejecutan su efecto puede dividirse en aquellos relacionados
con la inhibición de las DNMTs y otros no relacionados con
la desmetilación del DNA. La vidaza y el decitabine em-
pleados a altas concentraciones forman uniones (aductos)
irreversibles entre el DNA y las enzimas correspondientes
provocando efectos citotóxicos celulares; al emplear estos
análogos a menores concentraciones, desmetilan los GST
(particularmente durante la replicación del DNA en la fase
S) bloqueando funcionalmente a las enzimas DNMTs. Otros
de los efectos biológicos que los análogos de nucleósidos
provocan sobre las células tumorales son su diferenciación
o su apoptosis, re-expresión de los GST, modulación de la
respuesta inmunológica y modulación de algunas vías intra-
FHOXODUHVGHVHxDODPLHQWRVFRPR:QW\7*)‰/DD]D-
GHPHWLODFLyQGHO'1$PRGL¿FDFLRQHVPiVHVWDEOHV/RV
LQKLELGRUHV GH ODV +'$&V PRGL¿FDQ OD H[SUHVLyQ GH ORV
genes, en lugar de ejercer un efecto citotóxico directo. El
restablecimiento de los patrones normales de acetilación
de histonas, ha demostrado su efecto antitumoral al detener
in vitro el crecimiento, inducir diferenciación y apoptosis,
suprimir la angiogénesis y aumentar la respuesta inmuno-
lógica antitumoral. El efecto antiproliferativo de los
LQKLELGRUHV GH +'$&V HV PHGLDGR SRU VX FDSDFLGDG GH
UHDFWLYDUORVJHQHVVXSUHVRUHVWXPRUDOHV\SRUPRGL¿FDUGL-
IHUHQWHVYtDVGHVHxDODPLHQWRVFRPRODGH1)N%\()
/DDFFLyQGHORVLQKLELGRUHVGHODV+'$&VSDUDDOWHUDUOD
WUDQVFULSFLyQGHSHQGHGHODPRGL¿FDFLyQHQHOEDODQFHDFH-
WLODFLyQGHVDFHWLODFLyQGHUHVLGXRVHVSHFt¿FRVHQODVKLV-
tonas. En la actualidad una gran cantidad de inhibidores de
+'$&V VH HQFXHQWUDQ HQ HYDOXDFLyQ HQ HQVD\RV FOtQLFRV
(O SULPHU LQKLELGRU QDWXUDO GH +'$&V LGHQWL¿FDGR IXH HO
Trichostatin A, sin embargo clínicamente muestra elevada
WR[LFLGDG/D)'$KDDSUREDGRVRODPHQWHGRVLQKLELGRUHV
GH +'$&V FRPR WHUDSLD HSLJHQpWLFD HQ HO FiQFHU HO DFL-
citidina induce apoptosis en síndromes mielodisplásicos, GR KLGUR[iPLFR VXEHURLODQLOLGR 6$+$ WDPELpQ FRQRFL-
PLHQWUDV TXH OD D]D¶GHR[LFLWLGLQD LQGXFH SUHIHUHQWH-
mente la diferenciación en células leucémicas y apoptosis
HQFpOXODVGHOLQIRPDGH%XUNLWW$GHPiVGHTXHXQDJUDQ
cantidad de genes son hiporegulados posterior al tratamien-
to con inhibidores de DNMTs, estos inhibidores pueden
también aumentar la expresión de microRNAs (como el
PLFUR51$HOFXDOUHSULPHOD(=+\UHGXFHOD+.-
GRFRPRYRULQRVWDW\HOURPLGHSVLQ(OYRULQRVWDW6$+$
HV XQ LQKLELGRU GH ODV +'$& +'$& +'$& \ GH OD
+'$&TXHPDQWLHQHODDFHWLODFLyQGHKLVWRQDV\GHRWUDV
proteínas como algunos factores de transcripción y secun-
dariamente la expresión de diferentes GST. El vorinostat
HVWiLQGLFDGRDGRVLVGHPJYtDRUDOKRUDVHQSD-
cientes con linfoma cutáneo de células T con enfermedad
WUL0PRGL¿FDQGRHOHSLJHQRPDLQGHSHQGLHQWHPHQWHGH progresiva, persistente o recurrente; en un estudio fase IIb
provocar solo la metilación del DNA. GHSDFLHQWHVFRQGXFLGRSRU2OVHQHWDOHOGHHOORV

Volumen 80, No. 5, Septiembre-Octubre 2012 477


presentaron respuesta objetiva. Más recientemente el ro-
midepsin (depsipéptido), también ha sido aprobado para el
tratamiento de pacientes con linfoma cutáneo de células T
DYDQ]DGRSRUKDEHUGHPRVWUDGRWDVDVVLJQL¿FDWLYDVGHUHV-
puesta clínica y de duración, el blanco del romidepsin es
más selectivo. en la regulación epigenética, también representan un blan-
/DPD\RUtDGHORVLQKLELGRUHVGH+'$&VKDQVLGRGLVH-
xDGRVSDUDLQWHUIHULUHQHOGRPLQLRFDWDOtWLFRGHODV+'$&V
bloqueando el reconocimiento de su sustrato y por esto
mantienen a las histonas acetiladas e inducen la expresión
JpQLFD'LIHUHQWHVLVRIRUPDVGH+'$&VVHDVRFLDQDGLIH-
rentes cánceres, la mayoría de los inhibidores actuales solo
DIHFWDQODVFODVHV,\,,GHODV+'$&V/RVLQKLELGRUHVGH
ODV+'$&VGHDFXHUGRDVXVSURSLHGDGHVTXtPLFDVSXHGHQ
dividirse en el grupo parecido a ácidos grasos de cadena
corta (p. ej. ácido valproico, butirato de sodio) y el grupo
de ácidos hidroxámicos (p. ej. vorinostat, trichostatin A)
y en relación al efecto inhibitorio que ejercen sobre una o
GLVWLQWDVFODVHVGH+'$&VSXHGHQGLYLGLUVHHQLQKLELGRUHV
Valdespino-Gómez VM y Valdespino-Castillo VE.
presión de ERĮ, disminuye parcialmente los señalamientos
LQLFLDGRV SRU +(5 \ ODV SDFLHQWHV PHMRUDQ OD UHVSXHVWD
clínica. Eventualmente similares estrategias podrían apli-
carse en pacientes con carcinomas de próstata y endometrio.
Como hemos mencionado los miRNAs que participan
co potencial en la terapia epigenética. La introducción de
miRNAs sintéticos que remeden a los miRNAs-supresores
tumorales dentro de la célula tumoral, reprimirían poten-
cialmente oncogenes y activarían GST. Una de las limitan-
tes del uso de miRNAs sintéticos corresponde a su escasa
capacidad de penetración celular, por lo que es de suma im-
portancia desarrollar vehículos nanométricos que faciliten
la entrega de éstos miRNAs sintéticos a las células tumo-
rales.
Perspectivas
GH DFWLYLGDG HVSHFt¿FD S HM URPLGHSVLQ R GH DFWLYLGDG /D UHYROXFLyQ HSLJHQpWLFD KD OOHJDGR DO FDPSR GH OD %LR-
P~OWLSOHSHMYRULQRVWDW
Combinación de inhibidores de DNMT e inhibidores de
HDACs, con medicamentos de quimioterapia
/DFRPELQDFLyQGHLQKLELGRUHVGH+'$&VFRPRYRULQRVWDW
con inhibidores de DNMTs como decitabine ha demostrado
mayor efectividad terapéutica. Su empleo provoca efectos
sinérgicos con una gran cantidad de drogas de quimiotera-
pia, como paclitaxel, gemcitabine, cisplatino, etoposido y
doxorubicina. Los resultados en diferentes ensayos clínicos
muestran mejores resultados al emplear los inhibidores de
+'$&VDQWHVGHODLQLFLDFLyQGHODTXLPLRWHUDSLD9RUL-
nostat también logra efectos sinérgicos con imatinib, dismi-
QX\HHOGDxRDJXGRFUyQLFRGHODSLHO\ODFDUFLQRJpQHVLV
posterior al tratamiento con radioterapia.
3DUWLFXODUPHQWH OD FRPELQDFLyQ WHUDSpXWLFD GH LQKLEL-
GRUHVGH+'$&VFRQLQKLELGRUHVGH'107VHQSDFLHQWHV
con carcinoma mamario que han desarrollado resistencia
al tratamiento antiestrogénico debido a la supresión de la
expresión del receptor estrogénico alfa (ERĮ), ha logrado
el restablecimiento de la actividad del ERĮ. Como es
conocido, las pacientes con los tumores mamarios que no
expresan ERĮ (y otras biomarcas, como falta de expresión
ORJtDHQODV~OWLPDVGpFDGDV/RVPHFDQLVPRVHSLJHQpWLFRV
JOREDOHVLGHQWL¿FDGRVHQHOGHVDUUROORHPEULRQDULR\HQHO
cáncer han ayudado a iniciar el entendimiento de nuevos
DVSHFWRV¿VLROyJLFRV\¿VLRSDWROyJLFRVGHODGLIHUHQFLDFLyQ
celular, transformación neoplásica y de los eventos mole-
culares que suceden en enfermedades crónicas. El conoci-
PLHQWRPiVSURIXQGRGHODVPRGL¿FDFLRQHVHSLJHQpWLFDVHQ
cada tipo de cáncer, permitirá diseñar mejores estrategias
de tratamiento. El reto para los investigadores en este cam-
SRHVGLVHxDUGURJDVPiVHVSHFt¿FDV\FRQPHQRUHVHIHFWRV
colaterales.
0~OWLSOHV HYLGHQFLDV KDQ GHPRVWUDGR TXH ODV DOWHUDFLR-
nes de los complejos patrones epigenéticos, que involucran
ODPHWLODFLyQGHO'1$ODVPRGL¿FDFLRQHVGHODVKLVWRQDV
\HOEDODQFHGHORV51$VQRFRGL¿FDQWHVFRQWULEX\HQDOD
iniciación y progresión de diferentes cánceres e igualmente
participan en la resistencia al tratamiento farmacológico,
SRUORTXHVXVSHU¿OHVHSLJHQpWLFRVSXHGHQFRQWULEXLUFRPR
biomarcadores indicadores de comportamiento biológico-
clínico, o como blancos moleculares en el diseño de estrate-
gias de intervensionismo terapéutico.
/D  HVFDVD OLVWD GH HSLPXWiJHQRV DPELHQWDOHV LGHQWL¿-
cados en la actualidad se incrementara próximamente de
acuerdo a los estudios de epidemiología molecular epigené-
tica. Los epimutágenos son capaces de silenciar los genes
GHUHFHSWRUHVGHSURJHVWHURQD\DPSOL¿FDFLyQGH+(5
presentan un comportamiento clínico agresivo y peor pro-
nóstico, ya que son resistentes a la terapia antiestrogénica y
a menudo a la quimioterapia; en cambio aquellas pacientes
con tumores que expresan ERĮ responden generalmente al
tratamiento antiestrogénico y presentan sobrevidas globales
más prolongadas. Esta estrategia terapéutica induce la ex-
478
supresores tumorales, activar oncogenes, alterar el control
del ciclo celular, provocar defectos en la reparación del
'1$ \ DOWHUDU OD GHWR[L¿FDFLyQ GH FDUFLQyJHQRV 6HUi GH
JUDQXWLOLGDGLGHQWL¿FDUVLORVHYHQWRVJHQpWLFRVRHSLJHQp-
ticos, corresponden a los cambios iníciales o secundarios
GHELGRV D OD H[SRVLFLyQ GH FDUFLQyJHQRV  HSLPXWiJHQRV
ambientales, lo cual permitiría establecer nuevas estrate-
Cirugía y Cirujanos
Terapia epigenética en el cáncer
JLDVHQODSUHYHQFLyQGHOFiQFHU3RGUtDHYLWDUVHRUHGXFLU
la exposición de epimutagenos contenidos en la dieta, en el
DPELHQWHRDTXHOORVUHODFLRQDGRVDIDFWRUHVHVSHFt¿FRVGH
estilos de vida (prevención primaria). Las drogas epigené-
ticas podrían ser factores determinantes en la prevención
secundaria del cáncer en individuos con alto riesgo a desa-
rrollarlo.
El manejo de los estados epigenéticos anormales diri-
gido a evitar el desarrollo temprano y la progresión del
tumor es una estrategia lógica de tratamiento. No hay
duda de que la combinación de la terapia farmacológica
convencional del cáncer con el uso de la terapia genéti-
FDHSLJHQpWLFDORJUDUiXQPD\RUp[LWRHQHOWUDWDPLHQWR
de las neoplasias hematológicas y sólidas. Dada la impor-
tancia de los mecanismos epigenéticos en la iniciación y
progresión del fenotipo tumoral, su manipulación podría
UHYHUWLUGLFKRVSURFHVRV\DXPHQWDUODH¿FLHQFLDFOtQLFDHQ
la prevención y el tratamiento, particularmente provocan-
do menor toxicidad y efectos colaterales. La combinación
Referencias
 :DQJ(7$OURDGPDSRIFDQFHUV\VWHPVELRORJ\,Q:DQJ(HGLWRU
&DQFHU6\VWHPV%LRORJ\/RQGRQ&5&3UHVVS
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cer genomes through second-generation sequencing. Nat Rev Gen

 )HLQEHUJ$3(SLJHQRPLFVUHYHDOVDIXQFWLRQDOJHQRPLFDQDWRP\DQG
DQHZDSSURDFKWRFRPPRQGLVHDVH1DW%LRWHFKQRO

 &RVWD )) (SLJHQRPLFV LQ FDQFHU PDQDJHPHQW &DQFHU 0DQDJ 5HV

 (VWHOOHU 0 (SLJHQHWLFV LQ FDQFHU 1 (QJO - 0HG 

 /DPEHUW03+HUFHJ=(SLJHQHWLFVDQGFDQFHUQG,$5&PHHWLQJ
/\RQ)UDQFH0RO2QFRO
 0F&DEH 07 %UDQGHV -& 9HUWLQR 30 &DQFHU '1$ PHWK\ODWLRQ
molecular mechanisms and clinical implications. Clin Cancer Res

 +DOXãNRYi-(SLJHQHWLF6WXGLHVLQ+XPDQ'LVHDVHV)ROLD%LRO3UD-
de la convencional farmacoterapia con la terapia genéti-
FDHSLJHQpWLFDEDVDGDVHQHOSHU¿OPROHFXODUGHOWXPRU\
del paciente se acercan al objetivo de lograr tratamientos
integrales personalizados.
Son necesarios una serie de pasos para lograr una terapia
HSLJHQpWLFDH¿FLHQWHHQORVSDFLHQWHVFRQFiQFHUGLVSRQHU
de tecnologías epigenómicas de amplia cobertura y elevada
UHSURGXFLELOLGDG LGHQWL¿FDU ORV SDWURQHV HSLJHQpWLFRV HQ
las etapas iniciales, intermedias y avanzadas en cada una
de las neoplasias malignas (como biomarcas de cada tipo y
estado tumoral comparadas con sus células normales); en-
tender integralmente los diversos mecanismos moleculares
que provocan las epidrogas disponibles en la actualidad y
VXSHUDUVXVLPSHGLPHQWRVIDOWDGHHVSHFL¿FLGDGKDFLDORV
genes, actuar solo en células en división, entre otros); deter-
PLQDUORVSHU¿OHVJHQyPLFRV\HSLJHQyPLFRVGHFDGDWXPRU
LQGLYLGXDO H LQWHJUDUORV DO SHU¿O FOtQLFR GHO SDFLHQWH FRQ
lo cual se podrán analizar las principales diferencias clíni-
co-moleculares de la relación tumor-paciente y conducir a
seleccionar una combinación terapéutica más congruente.
Todo ello permitirá emplear combinaciones de tratamientos
FRQYHQFLRQDOHVJHQyPLFRV\HSLJHQyPLFRVPiVH¿FLHQWHV
para obtener mejores resultados.
Conclusiones
El entendimiento de los mecanismos moleculares epige-
néticos involucrados en la iniciación y en la progresión
tumoral en los diversos tipos de cáncer, tiene un enorme
potencial para emplearlos como estrategias de prevención
VHFXQGDULD FRPR PDUFDGRUHV FOtQLFRV \R FRPR EODQFRV
terapéuticos.
Volumen 80, No. 5, Septiembre-Octubre 2012
KD
 (OOLV/$WDGMD3:-RKQVWRQH5:(SLJHQHWLFVLQFDQFHU7DUJHWLQJ
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 /RSH]-3HUFKDUGH0&ROH\+0:HEE$&URRN77KHFRQWH[WDQG
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FHGHV OXQJ FDQFHU LQFLGHQFH LQ D KLJKULVN FRKRUW &DQFHU 5HV

 :HWWHUJUHQ < 2GLQ ( 1LOVVRQ 6 &DUOVVRQ * *XVWDYVVRQ %
S,1.DJHQHSURPRWHUK\SHUPHWK\ODWLRQLQPXFRVDDVDSURJQRV-
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0 HW DO 0*07 JHQH VLOHQFLQJ DQG EHQH¿W IURP WHPR]RORPLGH LQ
JOLREODVWRPD1(QJO-0HG
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IURPWKHODEWRWKHFOLQLF*\QHFRO2QFRO
 6HOLJVRQ '% +RUYDWK 6 6KL 7 <X + 7]H 6 *UXQVWHLQ 0 HW DO
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479

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5HVXOWV)URP572*-&OLQ2QFRO
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 5RXNRV '+ 1RYHO FOLQLFRJHQRPH QHWZRUN PRGHOLQJ IRU UHYROX-
tionizing genotype-phenotype-based personalized cancer care. Ex-
SHUW5HY0RO'LDJQ
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0RO&DQFHU7KHU
 .DPLQVNDV()DUUHOO$$EUDKDP6%DLUG$+VLHK/6/HH6/HW
al. Approval summary: azacitidine for treatment of myelodysplastic
V\QGURPHVXEW\SHV&OLQ&DQFHU5HV
 6LOYHUPDQ /5 0F.HQ]LH '5 3HWHUVRQ %/ +ROODQG -) %DFN-
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GLQH LQ SDWLHQWV ZLWK P\HORG\VSODVWLF V\QGURPH VWXGLHV 
DQGE\WKH&DQFHUDQG/HXNHPLD*URXS%-&OLQ2QFRO
Valdespino-Gómez VM y Valdespino-Castillo VE.
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+'$& LQKLELWRUEDVHG WKHUDSLHV DQG KDHPDWRORJLFDO PDOLJQDQF\
$QQDOV2QFRO
 0D ;- (]]HOGLQ ++ 'LDVLR 5% +LVWRQH GHDFHW\ODVH LQKLEL-
tors. Current status and overview of recent clinical trials. Drugs

 2OVHQ($.LP<+.X]HO703DFKHFR75)RVV)03DUNHU6HW
DO3KDVH,,EPXOWLFHQWHUWULDORIYRULQRVWDWLQSDWLHQWVZLWKSHUVLVWHQW
progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J
&OLQ2QFRO
 0DQQ %6 -RKQVRQ -5 &RKHQ 0+ -XVWLFH 5 3D]GXU 5 )'$ DS-
proval summary: vorinostat for treatment of advanced primary cuta-
QHRXV7FHOOO\PSKRPD2QFRORJLVW
 :KLWWDNHU6-'HPLHUUH0).LP(-5RRN$+/HUQHU$'XYLF0
HWDO)LQDOUHVXOWVIURPDPXOWLFHQWHULQWHUQDWLRQDOSLYRWDOVWXG\RI
romidepsin in refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol

 3ULQFH +0 %LVKWRQ 0- +DUULVRQ 6- &OLQLFDO VWXGLHV RI KLVWRQH
GHDFHW\ODVHLQKLELWRUV&OLQ&DQFHU5HV
 'DOYDL0%\VWULFN\.7KHUROHRIKLVWRQHPRGL¿FDWLRQVDQGYDUL-
ants in regulating gene expression in breast cancer. J Mammary
*ODQG%LRO1HRSODVLD
 7KRPDV 6 0XQVWHU 31 +LVWRQH GHDFHW\ODVH LQKLELWRU LQGXFHG
PRGXODWLRQ RI DQWLHVWURJHQ WKHUDS\ &DQFHU /HWW 

  1LFRODV)(/RSH]*RPROORQ6/RSH]0DUWLQH]$)'DOPD\76L-
 3OLPDFN (5 .DQWDUMLDQ +0 ,VVD -3 'HFLWDELQH DQG LWV UROH LQ OHQFLQJ+XPDQ&DQFHU,GHQWL¿FDWLRQDQG8VHVRI0LFUR51$V5H-
WKH WUHDWPHQW RI KHPDWRSRLHWLF PDOLJQDQFLHV /HXN /\PSKRPD FHQW3DW$QWLFDQFHU'UXJ'LVFRY
  YDQ (QJHODQG 0 'HUNV 6 6PLWV .0 0HLMHU *$ +HUPDQ -*
 %RQLIHU & %RZHQ '7 (SLJHQHWLF PHFKDQLVPV UHJXODWLQJ QRUPDO Colorectal cancer epigenetics: complex simplicity. J Clin Oncol
and malignant haematopoiesis: New therapeutic targets for clinical 
PHGLFLQH([SHUW5HY0RO0HGH  8OULFK &0 *UDF\ :0 /LQNLQJ HSLGHPLRORJ\ WR HSLJHQRPLFV
 7VDL +& %D\OLQ 6% &DQFHU HSLJHQHWLFV OLQNLQJ EDVLF ELRORJ\ WR ZKHUHDUHZHWRGD\"&DQFHU3UHY5HV3KLOD
FOLQLFDOPHGLFLQH&HOO5HV

480 Cirugía y Cirujanos