Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
10.1007 / s00401-017-1670-5
REVISIÓN
Recibido: 30 Noviembre 2016 / Revisado: 4 Enero 2017 / Aceptado: 5 Enero 2017 / Publicado en línea: 13 Enero 2017 © El Autor (s) de 2017. En este
artículo se publica con acceso abierto al Springerlink.com
Abstracto La comprensión de la patogénesis y los mecanismos de las enfermedades visión general de la utilización de modelos de enfermedad priónica, cómo han
requiere un enfoque multidisciplinario, que implica la observación clínica, la evolucionado junto con las cuestiones científicas, y cómo los avances en las
correlación con los procesos patológicos, y el modelado de mecanismos de la tecnologías han empujado los límites de nuestra comprensión de la biología de
enfermedad. Es un desafío inherente, y podría decirse imposible generar sistemas priones.
modelo que pueden recapitular fielmente todos los aspectos de la enfermedad
humana. Es, por lo tanto, importante ser consciente de los potenciales y también las
Glosario
limitaciones de los sistemas modelo específico. sistemas de modelos se diseñan
generalmente para recapitular los aspectos solamente específicos de la enfermedad,
proteína priónica celular (PrP DO): Nativo, codificada por el hospedador,
tales como un fenotipo patológico, un mecanismo patológico, o para probar una
detergente glicoproteína soluble, sensible a la proteasa atado a la membrana
hipótesis. A continuación, se evalúa y se discuten los sistemas modelo que se
celular por un anclaje de glicosilfosfatidilinositol (GPI). PrP do está codificada
generaron para entender los aspectos clínicos, patológicos, genéticos, bioquímicos y
por el PRNP génica en seres humanos y el prnp gen en ratones. Tiene
epidemiológicos de las enfermedades priónicas. Mientras que la investigación clínica y
predominantemente α- estructura helicoidal, y se expresa en altos niveles en el
estudios sobre los tejidos humanos son un componente esencial de la investigación
cerebro.
de priones, gran parte de la comprensión de los mecanismos que gobiernan la
transmisión, la replicación, y la toxicidad proviene de in vitro e in vivo. Al igual que con
proteína priónica relacionada con la enfermedad (PrP Carolina del Sur): Mal plegadas,
otras enfermedades neurodegenerativas causadas por el mal plegamiento de
postraduccionalmente modificado isoforma (anormal) de PrP DO, con una sustancial β-
proteínas, la patogénesis de la enfermedad priónica es complejo, lleno de acertijos y
contenido de hoja. Es insoluble en agentes no desnaturalizantes y muestra
contradicciones. Daremos aquí un histórico
resistencia a la proteasa parcial.
Jaunmuktane Especies barrera barrera / transmisión: barrera que limita la infección cruzada
z.jaunmuktane@ucl.ac.uk
entre especies, lo que resulta en una reducción de la eficiencia de transmisión con
1 Departamento de Enfermedades Neurodegenerativas, UCL Instituto tasas de ataque más bajas y periodos de incubación prolongados.
13
198 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
que afectan a seres humanos y animales, que se caracteriza por la acumulación de Gerstmann-Sträussler- Scheinker enfermedad (GSS):
PrP Carolina del Sur en el cerebro. enfermedades priónicas humanas se desarrollan de enfermedad priónica hereditario caracterizado clínicamente por ataxia de
forma esporádica se pueden heredar, debido a mutaciones germinales en el PRNP gen inicio adulto, las anomalías posturales, y el deterioro cognitivo. Se nombra
y puede ser adquirida a través de la infección con priones humanos o animales a después de tres clínicos, que informaron primero el trastorno en 1936.
través de varias rutas. Una sustitución-prolina-a leucina en el codón 102 (P102L) de PrP humana
es la mutación más común asociado con el fenotipo GSS y fue reportada
Creutzfeldt-Jakob (CJD): enfermedad priónica humana se presenta primero en 1989.
habitualmente como un trastorno neurológico rápidamente progresiva con las
características distintivas de la demencia, ataxia, y mioclonía. Fatal insomnio familiar (FFI): enfermedad priónica hereditario
caracterizado clínicamente por la ruptura de los patrones de sueño
ECJ esporádica (sCJD): El tipo más común de las enfermedades fisiológico y se asocia con una degeneración talámica. Es causada por
priónicas humanas de etiología desconocida, que se producen en todo el una PRNP mutación D178N en el alelo que alberga metionina en el
mundo con una incidencia anual de 1-2 casos por millón. La heterogeneidad codón polimórfico 129. FFI fue descrito por primera vez en 1986 y se
fenotípica y neuropatológico observado en sCJD se cree que está transmitió con éxito a ratones en 1995.
relacionado con diferentes cepas de priones y los factores genéticos, en
particular, el polimorfismo en el codón 129 de la PRNP gene. La encefalopatía espongiforme bovina (EEB): enfermedad de priones en el
ganado. EEB era epidémica en el Reino Unido con una incidencia máxima en
Sporadic insomnio fatal (SFI): Síndrome clínico y neuropatología 1992. Más de 180.000 bovinos fueron infectados. La transmisión de los priones de
similar a FFI encuentra en pacientes con EEB a través de la exposición alimentaria causada vCJD en humanos.
Variablemente proteinasa-Sensible Prionopathy (VPSPr): enfermedad enfermedades de priones y la tembladera derivados de los mismos tienen desde sido
priónica esporádica de etiología desconocida informó por primera vez en 2008 ampliamente utilizado en estudios experimentales.
Las enfermedades priónicas son enfermedades transmisibles raras, causadas por una
ECJ iatrogénica (iCJD): enfermedad priónica adquirida causada por la forma modificada de la traducción posterior mal plegadas de la forma nativa, codificada
transmisión de priones a través de procedimientos médicos y tratamientos con por el hospedador de la proteína prión, designado PrP C [ 2 ,
hormona de cadáver humano contaminados con priones de crecimiento 12 ]. Se propone que la conversión de PrP do en una isoforma anormal, comúnmente
derivado de, duramadre o córnea, o instrumentos neuroquirúrgicos. denominado PrP Carolina del Sur, está causalmente relacionada con neurotoxicidad, que se
cree que es un resultado de una combinación de productos intermedios tóxicos [ 157 ],
Kuru: la enfermedad de priones adquiridas a través de la exposición alimentaria Sobrecarga de vías de aclaramiento de proteínas [ 106 ], Y la formación de agregados
a los priones a través de canibalismo ritual practicado principalmente por la gente de proteínas [ 39 ].
del grupo lingüístico Fore, una población de las montañas del este de Papúa Nueva
Guinea. Clínicamente, se caracteriza por ataxia cerebelosa progresiva y menos El hallazgo de que el agente de la tembladera es infecciosa, transmisible, y
prominente, demencia. Kuru alcanzó su punto máximo en la década de 1950 antes resistente a proteinasas, el calor y los métodos de descontaminación que
de que el canibalismo cesó. modifican ácidos nucleicos y normalmente matar cualquier microorganismo
convencionales activar Stanley Prusiner a formular la hipótesis de sólo proteína
Variante de la ECJ (vECJ): Adquirido enfermedad priónica debido a la [ 146 ], Previamente propuesto por Griffith [ 61 ] Y para introducir el término “prion”,
exposición alimentaria a los priones de EEB reconoce por primera vez en 1996. una pequeña partícula infecciosa proteinácea desprovisto de ácido nucleico.
Se caracteriza por la participación del tejido linforreticular y por un cuadro Posteriormente, el PRNP gen y su producto, PrP DO, fueron identificados [ 12 , 36 , 131
neuropatológico distinta a menudo se presenta en personas jóvenes, por lo ]. Ahora es ampliamente aceptado que la PrP Carolina del Sur, las enfermedades
general con un fenotipo clínico característico. asociadas a la isoforma, agregados y depósitos en el cerebro, donde causa la
neurodegeneración. Una propiedad enigmático de priones es la existencia de
Las enfermedades hereditarias causadas por priones (IPD): Son causadas cepas que están asociados con los patrones de enfermedad neuropatológico
por mutaciones de la línea germinal en el PRNP gen y se heredan de forma distintos y propiedades bioquímicas y se mantiene a través de pasajes en
autosómica dominante con una alta penetrancia. Ellos presentan síndromes diferentes especies,
clínicos como distintos (GSS, FFI, y ECJ) en función de la mutación.
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 199
aunque a menudo a una eficiencia reducida, que ha sido denominado especie encefalopatía (Fig. 1 ). Incluso décadas después, a pesar de la creciente
(o transmisión) de barrera [ 79 ]. Las mutaciones en el marco de lectura abierto importancia de los modelos de ratones modificados genéticamente, que
de la PRNP gen causan una conversión espontánea de PrP do en la isoforma proporcionó una mayor versatilidad y mejor lectura, primates sigue teniendo un
anormal y, a menudo como resultado síndromes neurodegenerativos, pero no papel en los estudios de transmisión: transmisión de extractos de cerebro de
siempre son transmisibles. ganado con la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en macacos estableció la
primera enlace patogenético entre la EEB y la variante de CJD (vCJD) [ 101 ],
Esta revisión dará una visión general del desarrollo histórico de los modelos de Mediante la producción de un fenotipo patológico que era casi idéntica a la vECJ.
enfermedad priónica, que se ha generado para hacer frente a los múltiples aspectos de la En estudios más recientes, modelos de primates se utilizan en estudios
enfermedad priónica. Vamos a poner los modelos en el contexto de la tecnología correlativos mirando propiedades de transmisión de diferentes cepas de priones [ 135
disponible y las cuestiones científicas en el momento. El uso de sistemas modelo para una ], Para establecer el potencial zoonótica de las encefalopatías espongiformes
enfermedad humana generalmente tiene como objetivo abordar cuestiones biológicas transmisibles (EET) distintas de la EEB, tales como la tembladera natural de [ 46 ],
específicas, en lugar de ser integral o ser una réplica fiel de la enfermedad humana. Para evaluar la seguridad de transfusión a través de la aplicación de filtros de
Vamos a describir aquí por qué aspectos de estos modelos son útiles y donde fallan en eliminación de priones diseñados específicamente [ 104 ], O para estimar el riesgo
dar una respuesta. Muchos modelos se han generado para hacer frente a una hipótesis de infección oral con el agente de la EEB [ 100 ]. macaco macaco ( Macaca
específica en lugar de replicar una enfermedad existente, y algunos plantear más fascicularis) ha seguido siendo una opción relativamente popular para la
preguntas que respuestas. Mientras que algunos aspectos pueden ser abordadas por investigación de priones en los primates, debido a su longevidad, filogenético
cultivo celular o en sistemas libres de células in vitro, modelos animales siguen siendo un proximidad a los seres humanos, la fisiología digestiva similar y su similitud
pilar en la investigación de enfermedades de priones, ya que sólo éstas permiten estudiar genética con los humanos, incluida la homocigosis para metionina en PRNP codón
los fenotipos clínicos, las características neuropatológicas, las barreras de transmisión, y 129. Las principales limitaciones de los estudios experimentales más en primates
el papel de las mutaciones patógenas. En esta revisión, vamos a presentar primero en los son su mantenimiento costoso, duración de los experimentos, y las
modelos animales más importantes que se han utilizado para el estudio de las preocupaciones éticas.
enfermedades priónicas. los ratones genéticamente modificados han dado respuestas a
tanto, forman una parte importante de esta revisión. A continuación, vamos a discutir
brevemente ex vivo e in vitro. Algunas de las cuestiones biológicas solamente pueden ser
en la segunda parte de la revisión. Las ilustraciones de esta revisión a continuación, se Los roedores (hámsters, ratones, y campañoles bancarios): transmisión de
combinan e integran la revisión sistemática de los sistemas de modelos con la cuestión modelado, mecanismos de la enfermedad, y la función de PrP
biológica. ya que sólo éstas permiten estudiar los fenotipos clínicos, las características
neuropatológicas, las barreras de transmisión, y el papel de las mutaciones patógenas. En Hamsters solían ser popular para muchos tipos de estudios de priones desde la
esta revisión, vamos a presentar primero en los modelos animales más importantes que se década de 1970, pero fueron reemplazados gradualmente por modelos de ratones,
han utilizado para el estudio de las enfermedades priónicas. los ratones genéticamente debido a la amplia disponibilidad de ratones genéticamente modificados en la
modificados han dado respuestas a muchas preguntas biológicas esenciales en las década de 1990, inicialmente por la transgénesis, seguido por la combinación con el
enfermedades priónicas y serán, por lo tanto, forman una parte importante de esta gen ronda modelo y, más recientemente, la expresión inducible y la supresión de la prnp
gene.
revisión. A continuación, vamos a discutir brevemente ex vivo e in vitro. Algunas de las cuestiones Un modelo
biológicas de nicho,
solamente la rata
pueden de banco también
ser abordados se discutirá de
por una combinación brevemente aquí y metodologías y
modelos animales
En esta revisión, vamos a dar al lector una visión general y una selección (Fig. 2 ).
de referencias a proporcionar una guía para la lectura adicional. No es nuestro
objetivo y no es posible dar una lista exhaustiva de referencias en su totalidad, De tipo salvaje sirio hámsters dorados se han utilizado en la investigación de
y que, por lo tanto, tuvo que recurrir a citar los modelos o enfoques más priones durante más de cuatro décadas con los primeros experimentos de
utilizados. Cuando sea necesario, hemos dado referencias a los exámenes a transmisión en la década de 1970. Los hámsters han sido de gran valor para la
fondo sobre temas específicos. comprensión de las vías anatómicas y funcionales del prión extendido desde la
periferia y dentro del SNC [ 75 , 80 , 81 ]. A través de estos modelos, se han
identificado propiedades distintas de diferentes cepas de priones y ayudado a
entender las barreras de las especies [ 78 ]. Aunque los hámsters están todavía en
Los modelos animales de enfermedad de priones: desde monos a las ocasiones utilizan en la investigación de priones, por ejemplo, para investigar la
moscas distribución y propagación de priones después de la estimulación periférica [ 35 ], La
amplia disponibilidad y versatilidad de modelos de ratones transgénicos han hecho
La transmisión de enfermedades priónicas humanas en primates modelos de hámster en gran parte obsoleto.
13
200 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
Figura 1 Historia de la utilización de modelos animales de enfermedad priónica. los columna siguiente clave: un ECJ en pacientes con antecedentes familiares (mutación específica no se
izquierda indica cuando se informó por primera vez las enfermedades, a partir de la conoce); segundo E200K, D178N 129V, P102L, 5-OPRI, 7-OPRI, y 8-OPRI; do 129M D178N y 24
tembladera en el siglo 18 y la ECJ en 1920. La línea de tiempo ( segunda columna) no es pares de bases mutación de supresión en el mismo PRNP alelo; re 129M D178N; mi E200K; F 129M
estrictamente cronológico, pero está alineada con la generación de modelos animales D178N;
relevantes. Las columnas subsiguientes, titulado “ inóculos ”, Indican las diferentes formas de gramo E200K, V210I; h 6-OPRI; yo P102L, A117V, y E200K; j P102L, A117V, y F198S; tg
priones que se transmitieron. La columna " recipiente ”Indica la especie y, en su caso, sus ( HuPrP-mut) receptores de ratones: * HuPrP-P102L, HuPrP-A117V, y HuPrP-E200K;
genotipos. Al derecho, la ruta de transmisión y el de referencia. Los inóculos en la columna IPD abreviaturas de las vías de transmisión: IC intracerebral, IP intraperitoneal
son complejos y están de acuerdo con la
especies se cree que está codificada en el PrP campañol banco en el codón transmisión de la enfermedad priónica heredado (IPD) (V210I, E220K, A117V;
109 [metionina o isoleucina (Ile)], que ha sido confirmado elegantemente en P102L, y F198S) en ratones de campo de banco no es diferente a la de los
modelos de ratón que expresan PrP campañol banco (BVPrP) [ 188 ]. BVPrP ratones transgénicos humanizado [ 128 ,
con Ile en el codón 109 causa una enfermedad neurodegenerativa 141 ]. Es importante destacar que, en campañoles bancarias, las propiedades de
espontánea en ratones, posiblemente debido a una propensión inherente a deformación neuropatológicos y bioquímicos están bien conservados [ 128 ]. Sin
misfold [ 189 ]. Además, la eficiencia de la transmisión principal de los embargo, aunque estos modelos muestran deposición de abundante proteína
priones sCJD (MM1, MV1, y MM2, pero no MV2 y VV2 (Parchi clasificación priónica anormal en el cerebro [ 187 ], Los fenotipos neuropatológicos y las
[ 136 ], Véase también la Fig. 3 para homologisation con la clasificación de características bioquímicas de la modelada IPD no corresponden bien a las
Londres) y la patologías humanas.
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 201
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
2016 KO TgBVDel TgBVSub TgBVSub TgBVSub TgBVSub TgBVSub TgBVSub TgBVSub TgBVSub TgBVSub TgIntCross TgIntCross
2015 TgHu TgHu TgHu TgHu TgHu TgHu TgHu TgHu TgMoSub TgMoSub TgMoSub TgMoSub TgMoSub TgHuSub (4x)
2009 TgHu TgHu Kihu Kihu Kihu Kihu Kihu TgMoSub TgMoSub TgHuSub TgHuSub TgHuSub TgHuSub
2006 TgHu TgHu TgHu Kihu Kihu Kihu Kihu Kihu Kihu TgKIHu TgKIHu
2002 TgHu TgHu KIChM TgMoO TgMo Conko Conko TgMoAlt TgMoAlt TgMoAlt TgMoAlt TgMoAlt TgMoAlt
2001 KO KO
2000
1999 TgMoSub TgMoSub
1998 TgMoAlt TgMoAlt TgMoAlt TgMoDel TgMoDel TgMoDel TgMoDel TgMoDel TgMoDel TgMoIns
1996 Kihu TgMoO TgMoO TgMoSub TgMoSub TgMoSub TgMoSub TgMoAlt TgMoAlt TgMoDel TgMoDel TgMoDel TgMoDel TgHaSub TgHaSub
1995 KO KO TgHu TgMoSub TgMoSub TgMoAlt TgMoAlt TgMoAlt TgMHuSub TgHa TgHa
1992 KO
1991
1990 TgMoO TgMoO TgMoSub TgHa
mil novecientos
En primer
ochentamodelo
y dos de ratón transgénico (no relacionados con la enfermedad priónica)
u HM gMT 2 Tg / ratón quimera humana PRNP H guT Tg ratón que expresa PrP humana de Knock en ratón humana
TgMoO Tgquimera
tg ratón que sobreexpresa
humano ratónhumana
/ ratón quimera PrP con PrP altera? En (a KIHuIns
Figura 2 Descripción detallada de los modelos modificados genéticamente en la investigación de grafico. campos múltiples indican la generación de múltiples líneas de ratón, a veces
priones. 1982 denota el año del primer informe de la generación de un ratón transgénico. El primer publicada en un solo artículo (ver tabla también complementario para más detalles)
uso de ratones transgénicos en la investigación de priones fue en 1989. La leyenda explica la
abreviatura utilizada en el principal
Los modelos de ratón: una historia de hitos en la investigación de priones en 1982 [ 134 ] Transgenes de hámster -expresado y eran un hito importante
hacia el entendimiento de las barreras de transmisión y cepas [ 163 ], Ya que
El uso inicial de modelos de ratón fue, como con otros animales, para los estudios por primera vez permite eludir la barrera de especies y demostraron la
de transmisión y adaptación por propagación en serie de ovejas tembladera a relevancia de la secuencia de amino-ácido de la prnp gen para la
ratones de tipo salvaje (Fig. 1 ; Mesa 1 ), Para entender la biología de la barrera de susceptibilidad a cepas priones. La expresión del equivalente murino de la
especies y de cepas de priones. Mientras que inicialmente hecho en ratones mutación P102L humano fue el primer intento significativo para modelar IPD
endogámicos, esto ha cambiado significativamente con la disponibilidad de modelos asociado con el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS).
transgénicos (Fig. 2 ; Tabla Suplementaria 1). La primera ratones transgénicos en la Ratones mostraron neurodegeneración, pero sin producirse acumulación
investigación de priones, publicado en 1989-varios años después de la creación de proteína priónica distintivo como se ve en los seres humanos con GSS. GSS
la primera animal transgénico cerebro
13
202 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
un
Humano
129VV2
parchi
1999
más grave
menos severa
Tipo 2 tipo 3
Tipo 1 MM MM Tipo 4
Londres MM MV VV MV MM
VV
diglicosilado 36
kDa
monoglycosylated 30
no glicosilada 21 19
do
re más grave
menos severa
De tamaño mediano -
tamaño vacuola Presente Presente
rela vamente grande?
tálamo
mi parchi VV2
"SEGUNDO"
Londres tipo 3
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 203
◂ Fig. 3 Comparación de la neuropatología y deformación molecular tipos entre un paciente en [ 168 ], Y una caracterización experimental detallado se da en [ 97 ]). Asimismo,
sCJD con PRNP codón 129 de genotipo y animales modelos vv. un Representación
muchas de estas cepas de ratón endogámicas también se utilizaron, aunque con
esquemática de la gravedad de la patología prion y el patrón inmunohistoquímico
mucho menos éxito, para transmitir y propagar priones humanos de diversas
característico de depósitos de proteína prión anormales sinápticas y de placa como en el
cerebro de paciente con sCJD PRNP genotipo codón 129VV. segundo Correspondiente cepa etiologías, es decir, esporádicos, heredada, y adquirió formas, incluyendo vCJD [ 26
molecular es VV2 (clasificación Parchi) o de tipo 3 (clasificación Londres). do Tres modelos , 64 , 83 , 172 ]. La barrera de especies entre humanos y ratones (también descrito
animales humanizados, dos líneas de ratones con el genotipo 129V, y un mono ardilla. re Representación
como barrera de transmisión) se traduce en bajas tasas de ataque y períodos de
esquemática de la distribución anatómica de patología de la enfermedad de priones, tamaño
incubación marcadamente prolongados. Al mismo tiempo, el reconocimiento de
vacuolar en el neuropilo, y el patrón inmunohistoquímico de depósitos de proteínas priónicas
anormales siguiente desarrollo de la enfermedad después de la inoculación intracerebral con la existencia de una barrera de especie fue un hito importante, ya que finalmente
el homogeneizado de cerebro del paciente sCJD con 129VV genotipo. mi Correspondiente llevó a la generación de ratones transgénicos “humanizados” y también para el
tipos de cepas moleculares en los modelos animales
mapeo transgénica de las regiones de la proteína priónica relevante para las
barreras de transmisión.
extractos podrían ser propagadas dentro de la misma cepa de ratones [ 69 ], PrP ratones knock-out (ratón PrP nulo, prnp 0/0): un gran avance en la
Pero no en de tipo salvaje ratones CD1 endogámicas [ 70 ]. Este modelo investigación de priones para comprender el papel de la PrP do
proteína priónica normal del huésped para propagar priones [ 155 ], Sino también lectura abierto y que tienen en común que no expresan PrP DO. Los primeros dos
establecer las bases para un número casi ilimitadas de los modelos que expresan modelos publicados se generaron en Zürich (de ahí denominan ZH o Zrch I prnp 0/0)
13
tabla 1 modelos de ratón más comúnmente utilizados en la investigación de priones
204
13
Número de líneas Ventajas, el uso principal desventajas
(aproximado)
ratones endogámicos de tipo salvaje 9 Consistentes, controlados controles de la litera compañero fondo La resistencia a la infección con priones humanos (barrera de las especies)
genético para ratones transgénicos modelo Scrapie para ensayos de
compuestos anti-priones
prnp 0/0 ratones + condicional post-natal prnp 8+2 Estudio de la función fisiológica de la PrP do y su papel en la PrP Carolina del Sur formación y la Diferentes estrategias de focalización han dado lugar a ligeramente diferentes fenotipos
ronda ratones enfermedad; la investigación de posibles dianas terapéuticas Prácticamente todos los animales y uno de los principales fenotipo (ratones Ngsk)
transgénicos se crían en prnp 0/0 fondo
Humanizada / humana prnp secuencias expresan como 45 Recapitula características neuropatológicas y bioquímicos de la enfermedad priónica humana. Las diferencias en los antecedentes genéticos; diferencias tecnológicos en
transgén en el fondo de prnp 0/0
Importante para el estudio de las propiedades de transmisión, la susceptibilidad genética, vectores construidos; transgénico frente knock-in; diferentes niveles de expresión
ratón tipos de cepas, incluyendo la identificación de nuevos tipos cepa atípica y fenotipos de PrP Estas diferencias hacen que sea difícil comparar entre los diferentes
inesperados, investigación de potencial zoonótico de, por ejemplo, bovino, alces, ovejas modelos
EET, compuestos terapéuticos
sobreexpresión de PrP de ratón en el fondo 8 La investigación de papel fisiológico de la PrP DO, estructura de PrP do y PrP Carolina del Sur, toxicidad Las diferencias en los antecedentes genéticos; diferencias tecnológicos en vectores
de prnp 0/0 ratón prión, objetivos terapéuticos potenciales Cribado de compuestos de fármacos anti-priones construidos; transgénico frente knock-in; diferentes niveles de expresión de PrP a
menudo no se recapitulan la neuropatología y la bioquímica de la enfermedad
priónica humana
Quimera: Ratón / PrP humana en el fondo 22 propagación más eficiente de los priones humanos (en comparación con PrP de ratón); períodos Para un grado variable de recapitular los aspectos neuropatológicos y bioquímicos
de prnp 0/0 ratón de incubación más cortos, lo que permite estudiar la infectividad (bioensayos) y cepas de de la enfermedad priónica humana
inconvenientes de los modelos de modelo de ratón priones de forma relativamente rápida; uso potencial para el cribado compuesto de fármaco
anti-priones
ratón transgénico con prnp secuencias de diferentes especies Numeroso; El número de líneas propagación más eficiente y rápida de ciertas cepas priones (por ejemplo, vCJD propaga de No recapitular, precisamente, la neuropatología y la bioquímica de la
(hámster sirio, bovino, ovino, porcino, conejillo de indias, para cada especie está más allá manera más eficiente en ratones transgénicos que expresan bovino o conejillo de indias prnp secuencias)
enfermedad priónica humana
alces, campañol banco), incluyendo quimeras (ratón / otras del alcance de esta revisión
especies)
Ratón PrP expresa bajo el control de promotores 3 Permite la expresión selectiva de PrP funcional o mutante y permite la detección Puede ser un sistema artificial que puede no reflejar la realidad de la biología de
específicos de tejido de la función de PrP en la propagación en el contexto de compartimentos de priones
tejido
Ratón PrP con mutaciones (deleciones, sustituciones, 45 Muchos desarrollan enfermedad espontánea; muchos desarrollan neuropatología distinta. No recapitular cualquier neuropatología patología conocida o bioquímica de la
inserciones) Servido la comprensión de los dominios de función de PrP, y llevado al descubrimiento de enfermedad priónica humana; puede conducir a la generación de conclusiones que
la neurodegeneración espontánea causada por truncada PrP son irrelevantes para la enfermedad priónica humana heredado
Quimera con mutaciones 2 Desarrollar la enfermedad espontánea; desarrollar neuropatología distinta No recapitular particularmente bien la neuropatología y la bioquímica de la
enfermedad priónica humana
ratones humanizado con mutaciones (deleciones, 10 Desarrollar neuropatología que es más similar a la enfermedad humana no desarrollan la enfermedad espontánea
sustituciones, inserciones)
PrP topillo rojo con mutaciones (deleciones, sustituciones, 3 Desarrollar la enfermedad espontánea; desarrollar neuropatología distinta No recapitular particularmente bien la neuropatología y la bioquímica de la
inserciones) enfermedad priónica humana; puede conducir a la generación de conclusiones que
son irrelevantes para la enfermedad priónica humana heredado
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
Columna de la izquierda indica el tipo de modelo, la columna central de la izquierda indica el número aproximado de líneas de ratón publicados, columna izquierda centro derecha las ventajas y el uso principal de estos modelos, y la columna derecha las desventajas o
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 205
Humano PRNP transgénesis en el fondo de prnp 0/0 ratones: un salto hacia enfermedad de priones con un tiempo de incubación media de aproximadamente 280 días
adelante para comprender la enfermedad priónica humana [ 33 ]. Por lo tanto, con el propósito de modelado de la enfermedad, por ejemplo, para
evaluar los efectos del fármaco sobre el tiempo de incubación, los modelos de
sobreexpresión de PrP tienen una clara ventaja. Esto también es relevante por razones
La generación de prnp 0/0 ratones era una herramienta esencial para crear ratones económicas y prácticas, tales como costo de mantenimiento de los animales y la duración
transgénicos que carecen de la endógeno PrP murina DO. de los proyectos de investigación típicos (por ejemplo, el ciclo de vida de una subvención o
Transmisión de priones humanos en ratones de tipo salvaje estaba llena de la duración de un doctorado). Desde un aspecto práctico, la duplicación de los niveles de
barreras de transmisión significativas, y largos tiempos de incubación [ 174 ], Y expresión a menudo puede ser relativamente fácil de lograr por la cría de los ratones en
este obstáculo se eliminó eficazmente mediante cruzamiento ratones estado homocigótico. Por otro lado, un sistema modelo que produce estrictamente
transgénicos que expresan PrP humana de longitud completa o quimérico fisiológicas los niveles de expresión de PrP, tales como el modelo knock-in, tiene un papel
murino-humano PrP (que contiene componentes del humano y el genoma para el estudio de la función de la PrP, pero la vida limitada de un ratón puede impedir el
prnp 0/0 ratones (Fig. 1 ). Estos modelos tenían períodos de incubación relativamente
cortos con una alta tasa de ataque, desarrollaron fenotipos clínicos, y eran
adecuados para el estudio de las barreras de transmisión de otras especies y de
prión humano distinto aísla, que a menudo se replican fielmente neuropathologically Quiméricos modelos humana / ratón en el fondo de
y bioquímicamente. Como consecuencia, estos modelos tienen un potencial prnp 0/0 ratón
significativo para probar compuestos terapéuticos desarrollados in silico y in vitro.
De hecho, estas características hacen que estos modelos superiores a los de Desde que se informó de la generación de la primera línea de ratón transgénico
muchas enfermedades neurodegenerativas principales, tales como la enfermedad que expresa ratón quimérico y PrP humano en 1994 [ 174 MHu2M], más de 20
de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, donde correlación clínico-patológica entre diferentes líneas de ratón-humano quiméricos, designada (25% murino, 50%
el modelo animal y la enfermedad humana a menudo hasta el momento siguen humanos, y la secuencia murina 25%) han sido creados. Estas líneas difieren en la
siendo menos convincente. secuencia de aminoácidos de los residuos humanos de PrP en la secuencia
quimérica, su nivel de expresión de PrP, y períodos de incubación después de la
inoculación con priones CJD [ 58 ]. Estos ratones quiméricos se propagan priones
En la actualidad, al menos 45 líneas de ratones humanizados se han humanos más “efectiva”, y por lo tanto, las nuevas líneas transgénicas quimérico se
generado con transgénicos y de genes combinado enfoques de orientación en la generan para reducir aún más los tiempos de incubación. Esto se logra mediante la
base de prnp 0/0 mutantes (Figs. 2 , 3 ). El transgénico no sólo constructos llevan las alteración de la similitud de secuencia de PrP quimérico, mediante la reducción de
mutaciones patógenas deseados, pero importante, los genotipos polimórficos en humano, y por el aumento de secuencias murinas. El tiempo de incubación más
el codón 129 (y más recientemente codón 219 y el codón 127 G> V modificación [ 9 corto de modelos MHu2M hace particularmente adecuado para los bioensayos de
]) del PRNP gene. Con los años, la importancia de un fondo genético bien propiedades de infectividad priónica y cepa humana, pero la principal limitación es
controlada ha sido cada vez más reconocida. Los primeros estudios a menudo se que mal recapitulan otros aspectos de la enfermedad priónica humana.
utilizan fondos mixtos (por ejemplo, la línea de 129V (Tg152) o la línea 129M
(Tg35) fueron inicialmente mantenerse en un FVB / N, C57BL, y 129Sv de fondo [ 6
]), Mientras que más tarde, estas líneas se mantuvieron en un fondo
estrictamente FVB-congenic [ 9 ]. La comparabilidad entre las diferentes líneas de
ratón es entonces confundido adicionalmente por los diferentes niveles de Condicional knock-out / knock-in modelos: el sistema CrellxP
expresión de PrP. Por ejemplo, los ratones Tg650 (HuM129, la expresión de PrP
seis veces) [ dieciséis ] Inoculados con priones vCJD desarrollar enfermedad
neurológica con una tasa de ataque 100%, pero los ratones Tg35 (HuM129, la El uso de la Cre / loxP sistema de recombinación permite la inducción
expresión de PrP de dos veces) [ 6 ] Y ratones knock-in (en sustitución de murino “condicional” o inactivación del gen de interés en un punto el tiempo de desarrollo
con una sola copia PrP humana) [ 18 ] Mostrar poca frecuencia síntomas definido, en una célula o tejido específico, o ambos. los Cre-loxP- knock-in técnica
neurológicos, mientras que el examen histológico y bioquímico sugiere de reemplazo de genes mediada fue utilizado por primera vez en 1996 para
claramente la enfermedad subclínica. Del mismo modo, la transmisión de sCJD, generar ratones PrP humanizados [ 82 ] (Higo. 2 ; Tabla Suplementaria 1) y desde
en los modelos “knock-in” MM, MV, y VV [ 19 ], No da lugar a la enfermedad clínica entonces ha sido ampliamente utilizado. Además de la generación de condicional
cuando se inocularon con cepas sCJD mm2 (Parchi clasificación [ 136 ], Véase knock-out [ 154 ] O ronda en modelos de ratón [ 18 ], el Cre-lox sistema ha sido
también la Fig. 3 para homologisation con la clasificación de Londres). En utilizado en otras modificaciones, por ejemplo, para generar ratones con PrP
contraste, los ratones Tg650 con niveles mucho más elevados de PrP desarrollan dimérica soluble expresado condicionalmente para estudiar la PrP do -PrP Carolina del
signos clínicos de Sur proceso de conversión [ 121 ] [Higo. 4 (11)]. Un modelo particularmente exitoso
es el ratón transgénico que expresa múltiples copias de floxed ( “ Florida flanqueado
por Salmón ahumado PAG
13
206 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
Protec? Ve función de la microglia en la PrP DO- PrP Carolina del Sur conversión, la estructura, la neurotoxicidad, oligómeros; PrP Carolina del Sur- inducida transla global? onal represión de
enfermedad priónica papel de GPI ancla en prión difusión; cepas de priones; las barreras de endoplasmático re? Culum
Condi? Microglial onal transmisión Condi? Onal prnp ratones knockout
CX3CR1 ratones knockout Los ratones transgénicos que sobreexpresan PrP do o la expresión alterada de
1
10
3
6
2
5
modelos transgénicos y de genes dirigidos:
Los ratones transgénicos que expresan Papel de PrP neuronal do en el mantenimiento de la mielina 4. modelos de ratón de otras vías o sistemas celulares (por ejemplo
PrP de ratón truncada, Hamster PrP Los ratones transgénicos que expresan PrP do bajo el control de promotores de Ubiqui? N Sistema de proteasa, microglia)
Fig. 4 Representación esquemática de los compartimentos celulares y subcelulares y la forma sistema de la proteasa (UPS), 7 núcleo neuronal, 8 cromosomas, 9 Complejo de Golgi, 10 retículo
PrP mecanismos de funcionamiento y las enfermedades son investigados con modelos endoplásmico (ER), 11 glóbulos azules representar nativa de PrP proteína priónica celular DO, glóbulos
animales. Llave: 1 microglia, 2 astrocitos, 3 oligodendrocitos, 4 axón con mielina, 5 citoplasma rojos representar mal plegada PrP proteína priónica Carolina del Sur
neuronal, 6 ubiquitina
Sitios”) prnp ( Tg37 y Tg46) [ 107 , 108 ], Donde al Cremediated recombinación, la demostrado la restitución de la propagación de la enfermedad priónica. Los
PrP expresado transgénicamente se escinde a la edad de 8-12 semanas. Esto ratones que expresan de longitud completa PrP fueron designados tga20 (las
se consigue mediante cruzamiento líneas Tg37 o Tg46 con ratones que letras “a” a “d” en la publicación original indican cada vez más reducida prnp marcos
expresan la recombinasa Cre bajo el control del promotor de cadena pesada de de lectura abiertos). La inoculación de ratones tga20 con priones RML resultó en
neurofilamento (HNF-Cre / Tg37 y HNF-Cre / Tg46). El inicio bastante precisa muy corto (aproximadamente 60 días) los tiempos de incubación y una duración de
de la expresión de Cre hizo que fuera un modelo muy exitoso para el estudio del la enfermedad muy corto (de sólo uno o dos días, en comparación con un curso
papel de la PrP do para entender el papel de la PrP Carolina del Sur toxicidad [ 107 , 195 ] más prolongado de la enfermedad en ratones de tipo salvaje que expresa dos
Y para evaluar los potenciales compuestos terapéuticos [ 125 , 126 , 195 ]. copias de Prnp). En contraste, los ratones heterocigotos expresar un solo alelo de PRNP
(PRNP + / 0) [ 53 ] Tenido tiempos de incubación prolongados significativamente y un
curso clínico relativamente suave. tga20 ratones demostraron muy popular para
los experimentos de transmisión debido al tiempo de incubación muy corto para los
Modelado de las funciones fisiológicas y fisiopatológicas de PrP: estudios sobre la neurotoxicidad y priones propagación en la cerebrales o
expresión de longitud completa, parcialmente eliminado o específico de medulares vías en el cerebro [ 22 , 23 ] Y para los estudios de la cinética de la
tejido PrP infectividad y la proteína priónica acumulación [ 157 , 158 ]. Otros modelos que
sobreexpresan PrP vez mostró la neurodegeneración y el deterioro neuromuscular
Después de la generación de la prnp 0/0 ratón [ 28 ], Un experimento de lógica y [ 193 ].
científicamente importante fue la reintroducción de la expresión de PrP por
transgénesis [ 53 ] (Higo. 2 ). La reintroducción de longitud completa PrP en prnp
0/0 ratones
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 207
Los mutantes de PrP: deleciones y mutaciones puntuales demostró que la expresión de la PrP en las células linfoides es prescindible para
propagar priones. La expresión ectópica de PrP en oligodendrocitos [ 144 ] [Higo. 4 (3)]
Además de la re-expresión de PrP de longitud completa, Fischer et al. [ 53 ] no ayudó propagación de infectividad, mientras que la expresión de formas truncadas
Generado múltiples mutantes de deleción amino-terminal de la prnp marco de PrP (o de la proteína Doppel) selectivamente en oligodendrocitos mostraron
de lectura abierto para comprender la función de la PrP y determinar el myelinotoxicity [ 151 ], No es un hallazgo sorprendente, dado que esta proteína
requisito mínimo para la replicación de priones. Estas deleciones en marco también causa la muerte de células de Purkinje [ 154 ]. La expresión selectiva de larga
eran de longitud progresiva ( Δ 32 a 93, Δ 32-106, Δ 32 a 121, y duración PrP en el axón fue demostrado ser necesarios para la estabilidad de la
mielina en el sistema nervioso periférico [ 24 ] [Higo. 4 (4)].
Δ 32-134). Esto condujo a resultados bastante inesperados, con una
notable fenotipo de la degeneración cerebelosa progresiva en el Δ 32-121 y
Δ 32-134 líneas [ 165 ] [Higo. 4 (9,
11)]. Se especuló que este fenotipo podría haber sido causado por la Los ratones transgénicos que expresan secuencias de PrP de
melanogaster, hasta ahora se han utilizado muy poco en la investigación de priones. Sin
embargo, estudios recientes sugieren que estos modelos tienen un potencial para
La expresión ectópica y selectiva de tejido de PrP [Fig. 4 (2, prueba de compuestos anti-priones de esporádica y heredado la enfermedad priónica [ 56
3, 4)] ].
para hacer que los ratones susceptibles a la enfermedad priónica [ 152 ] [Higo. 4 (2)].
Los ratones transgénicos que expresan PrP en las células linfoides (en prnp 0/0 ratones) Experimentos ex vivo se llevan a cabo sobre el tejido sacado a partir de
dio lugar a la transmisión de la infectividad del bazo en el cerebro que lleva a organismos vivos, y se transfieren a un entorno artificial. cultivo de cortes
“centinela” injertos derivados de PrP-expresión de las células madre neuronales [ 20 ]. organotípicos es un popular modelo ex vivo y la primera de tales ensayos para el
Más experimentos de reconstitución complejos [ 85 ] en turno estudio de amplificación de priones y la titulación fue publicado en 2008 [ 51 , 52 ].
Desde entonces, este modelo de sistema, en particular, organotÃpico cerebelo
murino
13
208 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
rebanadas cultivadas, se ha utilizado para estudiar los procesos fisiológicos implicados coli. PrP recombinante de varias especies (humano, ratón, campañol de la
en la formación de priones, PrP do -PrP Carolina del Sur interacciones, la neurotoxicidad batería, y de hámster sirio) se ha generado, y muchos de estos ensayos
inducida por priones, y para poner a prueba la eficacia de nuevas terapias. cultivos de incluyen supresiones y truncamientos de PrP. PrP recombinante humana se ha
cortes organotípicos tienen potencial para cerrar la brecha entre menudo muy complejo generado el de longitud completa [residuos 23-231 (unglycolysated y que
in vivo y más simple en modelos in vitro. Sin embargo, la ventaja sobre los modelos de carecen de la ancla GPI)], y con varias modificaciones, tales como la expresión
ratón in vivo que proporcionan una imagen mucho más completa sobre la del dominio globular solamente (residuos 121-231 o 90-231), amino
neuropatología, bioquímica, y el comportamiento aún no se ha demostrado. A pesar de residuos-terminal flexibles cola (23-120) [ 98 ], Y Y145Stop (23-144) [ 99 ]. El
las iniciativas para promover “3R” (refinamiento, reducción y sustitución de la objetivo de la generación de PrP sintético es el estudio de la función fisiológica
investigación con animales) son de apoyo de este tipo de estudios, la complejidad de de PrP, su papel en la patogénesis de la enfermedad, y las propiedades
las condiciones de cultivo para mantener los cortes de tejido cerebral, falta de conformacionales. Mientras que la formación de priones de PrP recombinante
estandarización, y una lectura potencialmente difícil puede haber impedido una más en un sistema libre de células se ha demostrado por algunos grupos [ 102 ], Un
amplia adopción en la investigación de la neurodegeneración. enfoque robusto para generar de forma reproducible y sistemática priones
infecciosos de PrP recombinante in vitro todavía no se ha desarrollado [ 161 ].
Los estudios sistemáticos de las condiciones que conducen a la agregación in
vitro también han ayudado al desarrollo de ensayos libres de células para la
detección de priones. Está más allá del alcance de esta revisión para discutir
En ensayos in vitro: una alternativa versátil, escalable y reproducible a los esto en detalle. Tres tecnologías principales, revisado en otro lugar con gran
modelos animales detalle [ 10 , 162 , 192 ], Se discuten en lo siguiente.
Desde el primer informe de formación libre de células de la proteína prión diferentes etiologías (Fig. 1 )
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 209
Los estudios fueron alentados por los estudios anteriores de la tembladera ovina. en comparación con el host [ 137 ]. La especie (o transmisión) de barrera ha sido
Aunque el carácter transmisible e infeccioso de la tembladera fue sospechado ampliamente modelada en ratones humanizados transgénicos que expresan cualquiera
durante mucho tiempo, los estudios experimentales tuvieron éxito sólo en 1936, de los genes humanos y de ratón PrP quiméricos (Figs humano de longitud completa o. 1 , 2
cuando el cerebro y los extractos de médula espinal de ovejas enfermas fueron ). In vivo y en estudios in vitro han puesto de manifiesto que tanto el específico de la
transmitidas en ovejas o cabras y los receptores desarrollaron scrapie después de especie secuencia primaria de homología de PrP (es decir, diferencias en la secuencia de
un período de incubación de 2 años, lo que confirma su naturaleza transmisible [ 48 , aminoácidos entre el host PrP do y PrP del donante Carolina del Sur)
variable sensible a la proteasa (VPSPr), también ha sido confirmado en modelos han sido ampliamente utilizados para modular y, cuando sea necesario, eliminar la barrera
de ratón [humanizados 50 , 129 ]. Los niveles de transmisión extremadamente bajos entre especies cuando se transmiten las enfermedades priónicas de animales comunes,
observados en uno de los estudios sugieren que VPSPr tiene propiedades de tales como la encefalopatía espongiforme bovina, la enfermedad debilitante crónica,
transmisión distinta de otras enfermedades priónicas, como sCJD y vCJD [ 50 ]. (CWD) y la tembladera. Mientras que el potencial zoonótico de BSE se ha confirmado
13
210 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
las tasas de ataque y la propagación de priones que son fenotípicamente de cepas de priones [ 93 ]. Además, basándose en las similitudes entre las
indistinguibles de las cepas de sCJD (MM1 y VV2, respectivamente; características neuropatológicas y bioquímicos de 129mm ratones
clasificación Parchi, ver también Fig. 3 infectados con la V2 PrP Carolina del Sur cepa y los observados en un tipo de
para homologisation con la clasificación de Londres) [ 30 ]. Este cambio de la iCJD injerto de la duramadre, se ha sugerido que la combinación de PRNP genotipo
deformación por la EEB / vECJ hacia un fenotipo humano (es decir, sCJD), 129mm, placas kuru, y una PrP específica Carolina del Sur patrón bioquímico
inevitablemente, tiene potenciales implicaciones para la salud pública [ 7 ], En que puede indicar una etiología adquirida de la CJD [ 91 - 93 ].
exógena (es decir, potencialmente zoonóticas) priones adaptarse hacia, y puede
llegar a ser indistinguibles de las cepas humanas, como se muestra también para
CWD [ 11 ] O scrapie [ 30 ].
La susceptibilidad genética: los modelos de PRNP polimorfismos
de genes y mutaciones
cepas de priones
El humano PRNP gen codifica metionina (M) o valina (V) en el residuo 129,
Una enorme ventaja de modelar enfermedades priónicas sobre cualquier otro que tiene un fuerte efecto en la susceptibilidad a las enfermedades priónicas
trastorno neurodegenerativo es la facilidad de inducir a través de la infección por humanas [ 119 , 123 ]. En el norte de Europa el 38% de la población son MM,
priones, más comúnmente por inoculación intracerebral. Los priones se 51% MV y el 11% son VV. ECJ esporádica se produce con mayor
diferencian en sus estados conformacionales, que forma la base del modelo frecuencia en individuos homocigotos MM y también es relevante en las
general de distintas cepas de priones [ 41 ]. Además de cepas bien caracterizados formas adquiridas de ECJ, más sorprendentemente en vCJD, donde la
de enfermedades esporádicas, adquiridas y heredadas humanos priones, los mayoría de los casos clínicos estudiados hasta ahora han sido homocigotos
derivados de los priones de hámster (Sc237 y 263K), priones de EEB adaptado a para metionina en el codón 129 de PRNP. Un polimorfismo en el codón 127
ratón (301C y 301V), priones de scrapie adaptado a ratón, (RML, ME7, 139A, y (G127V) de
79A), y priones Anchorless derivadas de ratones Tg44 (22L) se han utilizado
ampliamente para estudiar la enfermedad de prión humano. Una cepa de PRNP Recientemente se ha determinado como un factor de resistencia contra la
animales ampliamente utilizado en la investigación de ambas enfermedades epidemia de kuru y esta observación también desestimó las especulaciones de
priónicas humanas y animales es un aislado oveja scrapie adaptado a ratón. Se una posible mutación patogénica que podría haber desencadenado el brote
deriva de la cepa de priones RML, que fue descrita por primera vez en 1961 por kuru [ 120 ]. De hecho, se demuestra que los polimorfismos en el codón 127 y
Chandler, y por lo tanto, a veces se hace referencia también como Chandler 129 de PRNP son una respuesta genética de la población a una epidemia de la
cepa [ 32 ]. enfermedad de priones y puede ser considerado como un poderoso episodio de
la selección reciente en los seres humanos [ 120 ]. Otro polimorfismo, que se
produce en las poblaciones de Asia, con una frecuencia de alelos de 6%, es
E219K, que se ha informado que tienen un efecto protector para sCJD y que
cepas de priones humanos distintos, tales como sCJD, vCJD, kuru, influye en las características clínicas-patológicas de GSS con P102L mutación [ 66
iCJD, VPSPr y esporádica insomnio fatal, no sólo difieren en sus patrones ].
bioquímicos y neuropatológicos, sino que también tienen propiedades
características de transmisión y de propagación que han sido estudiados
ampliamente en transgénicos modelos humanizados de ratón [ 3 , 18 , La importancia de los polimorfismos como un modificador de la enfermedad
también se pone de relieve en el contexto de mutaciones patógenas del PRNP gen,
19 , 90 , 111 , 122 , 129 , 183 , 186 ]. El conocimiento obtenido a través de estosasociado con IPD. Más de 40 mutaciones diferentes se han descrito y comprenden
estudios es importante sobre todo desde el punto de vista de la salud cambios en el número de repeticiones de octapéptidos en el dominio N-terminal, las
pública, ya que esto puede ayudar a identificar y caracterizar los orígenes mutaciones de sentido erróneo de PrP que causan una variante de aminoácido en la
de las nuevas cepas atípicas. Por ejemplo, los estudios de ratones mayoría de los casos o rara vez un codón de parada prematuro [ 14 ]. Las mutaciones
transgénicos han demostrado que V2 PrP Carolina del Sur infección de un ratón más comunes son octapéptidos inserciones repetidas y las mutaciones puntuales
con 129mm genotipo (clasificación cepa según la clasificación Parchi [ 136 ], P102L, D178N, E200K, y V210I [ 14 ], Respectivamente. IPD comprende una serie de
Véase también la Fig. 3 para homologisation con la clasificación de Londres) presentaciones clínicas heterogéneas y patrones neuropatológicos y representan
genera una inusual PrP Carolina del Sur con propiedades alteradas aproximadamente el 15% de todas las enfermedades priónicas (para un resumen de
conformacionales, que conserva la “memoria” de V2 PrP Carolina del Sur y correlaciones genotipo-fenotipo, ver [ 116 ]).
re-emerge y se replica rápidamente cuando se transmiten a un ratón con un
genotipo 129VV. Se cree que este tipo de estudios llamados de rastreo de
ser un medio fiable para identificar el origen
Para entender la profunda influencia de los polimorfismos
comunes en el residuo 129 [ 6 , 7 , 183 ], hay
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 211
polimorfismo en el residuo 127 [ 9 ] Y el residuo 219 [ 66 ] del PRNP gen de la modelos de PRNP mutaciones de genes (Fig. 5 ): Más promesas de lo
13
212 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
MHu2MPrP (D178N)
(Dearmond, 1997)
P102L E200K
Tg27 y TG33 HuPrP102L, 129M (Asante, Tg23 y Tg49 HuPrP200K, 129M (Asante,
Humano
2009) 2009)
Tg174 (MoPrP-101L) (Hsiao, 1990) Tg87 (MoPrP-101L) (Hsiao, 1994) (E200K) (Dearmond, 1997)
Tg196 (MoPrP-101L) (Hsiao, 1994) Tg2866, Tg2247, Tg2862 E199KPrP (Friedman-Levi, 2011) MHu2MPrP
ki-3F4-ECJ (Jackson, 2013) (TgMHu2M)
(MoPrP-101L) (Telling, 1996) Prnpa101L, Prnpa 101PL (Manson, Tg (MoPrP-E199K) 5182 (cuentos, 1996)
Ratón 1999) Prnp101L, SV40-101L (Moore, 1995) Tg (GSS) 22 (Nazor,
2005)
113LBoPrP-Tg037
Ca? Le
(Torres, 2013)
Fig. 5 modelos de ratón transgénico de la enfermedad de prión heredadas. El marco de lectura una enfermedad espontánea y la símbolo verde indica que hubo un fenotipo neuropatológico
abierto de la PRNP gen está representado en el centro, y se muestran las mutaciones que han sido distinta ya sea espontáneamente o después de la inoculación con priones. En un estudio, no
modeladas en animales transgénicos encima y abajo. Sobre el izquierda, la especie se muestra la se evaluaron los aspectos clínicos y neuropatológicos ( símbolos en blanco). Las líneas de
secuencia de PrP del transgén, es decir, hámster, rata de banco, las secuencias de ratón, y de la ratones con ningún símbolo no desarrollaron la enfermedad espontánea y no mostraron
especie bovina, así como construcciones quiméricas, tales como humano / ratón. los neuropatología distinta Azul o letras rojas son simplemente para la orientación, para alinearse
con el punto de mutación se muestra en la centrar
símbolos ámbar junto a la mutante indican que el modelo desarrollado
mutaciones puntuales PrP influyen directamente en la PrP Carolina del Sur el duración y no hay placas amiloides. Tal fuerte influencia de una única sustitución
montaje y la estructura primaria PrP influye significativamente en el fenotipo de de aminoácidos en el fenotipo también se ha confirmado in vitro e in vivo [ 139 ] E
la enfermedad priónica heredado. Por ejemplo, un Vástago con sustitución en el in vivo [ 73 ]. En consonancia, las variaciones fenotípicas mucho tiempo se han
residuo 211 (E211D) e individuos con una mutación E211Q, respectivamente, conocido en familias con mutaciones patógenas. Una explicación es el espectro
se informó de que los fenotipos notablemente distintas clínicos, neuropatología, de la participación de los de tipo salvaje PrP resistente a proteasa, como se
y alteraciones bioquímicas [ 139 ]. La mutación E211D fue asociada con un demuestra en P102L IPD [ 185 ]. Este estudio demostró que en pacientes con
fenotipo GSS clínica y patológicamente, mientras que la mutación E211Q tenía mutaciones P102L, una proporción sustancial de anormal PrP se deriva a partir
una enfermedad corto del alelo de tipo salvaje.
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 213
Modelos de la formación, propagación, toxicidad, diferentes cepas entre los cambios neuropatológicos y prión titre [ 157 ,
de la proteína priónica anormal, y las vías celulares 158 ]. En cambio, los estudios de transmisión clásicos por dilución en serie de un inóculo y
Bioensayos: detección y medición de títulos de infectividad de cerebros o regiones del cerebro [ 22 ] Se están convirtiendo cada vez más obsoleta.
Un bioensayo robusto, sensible, y específico para detectar la infectividad priónica es Formación de PrP Carolina del Sur y oligómeros tóxicos en vivo
clínico, un bioensayo tendría que ser sensible, específico, y debe ser alcanzable en ocurre cuando PrP do alcanza el dominio extracelular. PrP do y PrP Carolina del Sur tienen
un tiempo de respuesta relativamente corto. Por lo tanto, la transmisión en animales secuencias de amino-ácidos idénticas pero difieren en sus estructuras secundaria y
sensibles para la enfermedad priónica humana no es una opción debido a los largos terciaria. PrP Carolina del Sur formas β- agregados laminares rico, que van desde
tiempos de incubación, los costes comparativamente altos y razones éticas. Además, oligómeros pequeños, solubles para grandes estructuras fibrilares insolubles. La
los estudios clínicos requerirían de validación e idoneidad del ensayo para un formación de PrP Carolina del Sur y el desarrollo de los cambios neurodegenerativos
entorno acreditado. Por lo tanto, los ensayos libres de células tienen el mayor requiere PrP do como sustrato [ 22 ]. la propagación de priones en el cerebro implica dos
fases [ 157 ]. En la primera fase, los priones se propagan de manera exponencial
potencial para los propósitos clínicos. Los dos ensayos libres de células más
andare no velocidad limitada por la concentración de PrP DO. Ellos se levantan
ampliamente utilizados son las proteínas mal plegamiento cíclico de amplificación
rápidamente y alcanzan un título máximo. El título es independiente de la PrP do
(PMCA) [ 34 ] Y en Tiempo Real: conversión por-Temblor (RT-QuIC) [ 113 ]. EPCP
utiliza PrP do para la amplificación de PrP Carolina del Sur a través de serie repetida de la
incubación y sonificación. RT-QuIC utiliza temblor automatizado o agitación para la
amplificación de PrP Carolina del Sur de PrP recombinante DO. Ambos ensayos basados en concentración, es decir, no hay diferencia entre tga20,
células sin detectar PrP Carolina del Sur con muy alta sensibilidad. Las limitaciones de la Prnp + / + y Prnp + / 0 ratones. La fase de meseta que fluye determina la latencia de
PMCA son el riesgo de contaminación cruzada y la generación de de novo PrP Carolina aparición de la enfermedad clínica. La fase de meseta es inversamente proporcional a
del Sur por amplificación offtarget. RT-QuIC está limitada por la lectura y un producto la PrP do concentración. Estos estudios [ 157 , 158 ] Demostrar que la propagación y la
final no infecciosa, que lo hace inadecuado, por ejemplo, para estudiar la eficacia de neurotoxicidad puede ser desacoplado, argumentando que los priones en sí no son
la descontaminación de los compuestos anti-priones. Un ensayo basado en la directamente neurotóxico, apoyando las reivindicaciones de estudios previos en donde
sangre, desarrollado para la detección de vCJD en la sangre, y también de las priones generados por un injerto neural infectado no causaron la degeneración de las
primeras etapas de la enfermedad preclínica (ensayo de detección directa, DDA) [ 160 adyacente prnp 0/0 tejido huésped [ 22 ]. El desacoplamiento de PrP acumulado Carolina del
] Utiliza una matriz de unión para capturar y concentrar PrP de estado sólido Carolina del Sur y neurotoxicidad También se demostró en el modelo de inactivación condicional de
Sur, que luego se detecta inmunológicamente. Es adecuado para la selección de alto la expresión de PrP en las neuronas, invirtiendo la enfermedad clínica y cambios
rendimiento en la vigilancia de una población en situación de riesgo [ 72 ] Y para la espongiformes vacilantes y pérdida neuronal [ 107 ].
13
214 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
línea y en ratones de tipo salvaje, la acumulación de PrP Carolina del Sur causas in silico modelado computacional en combinación con sistemas de detección basados
sostenidas sobre-activación de la rama PERK / eIF2alfa de la defensa celular vía en células [ 71 ] Puede ser el enfoque experimental de primera línea para identificar
de desplegado respuesta de las proteínas (UPR) con la fosforilación de eIF2alfa potenciales agentes terapéuticos anti-priones. Esto se hace generalmente más validado
[Fig. 4 (10)]. Esto conduce a la represión sostenida de la síntesis de proteínas en modelos animales, donde los ratones infectados con priones se desafiaron con
mundial (la represión de traducción), con fracaso sináptica posterior y la pérdida fármacos prometedores candidatos [ 63 , 125 ].
muchos equipos de investigación. Los ensayos clínicos tienen que estar basada en la
evidencia y en vitro y en modelos in vivo son esenciales para identificar y caracterizar las
vías que pueden ser objetivo terapéuticamente o se pueden utilizar para validar
“compuestos antiprion” en los estudios preclínicos. Sin embargo, los efectos beneficiosos Resumen
de los compuestos o reactivos aún no se han traducido en ensayos clínicos eficaces en
pacientes [ 42 , 62 ], Pero al menos han dado lugar a importantes datos clínicos El desarrollo y caracterización de modelos de enfermedad priónica han
cuantitativos. servido una amplia gama de propósitos, que han cambiado con el tiempo. Los
primeros modelos se utilizaron para
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 215
entender la naturaleza de los priones transmisibles, mucho antes de que nació Los sistemas basados en células y sin células potentes in vitro se han desarrollado [ 88
incluso el concepto de proteopathies transmisibles. Estos modelos se remontan a , 160 ] Y complementado los modelos animales. Como se ha señalado en el párrafo
la década de 1930. [ 47 , 48 ] Y culminó en la demostración de que el kuru y la CJD sobre enfoques terapéuticos, el objetivo final de los sistemas modelo es
son enfermedades neurodegenerativas transmisibles en la década de 1960 [ 13 , 54 , comprender, prevenir y tratar las enfermedades priónicas humanas. Por lo tanto, los
sistemas de modelo descritos en esta revisión son sólo el comienzo de la fase de
55 ], Que conduce a la hipótesis de que la tembladera está causada por un agente descubrimiento. Si bien estos sistemas modelo largo de las décadas se han vuelto
auto-replicante inusual [ 61 ]. Casi dos décadas después, usando una combinación cada vez validado (mediante el uso de varios laboratorios), que todavía tienen que
de estudios de transmisión y evidencia bioquímica, Prusiner formuló la hipótesis cumplir con las promesas de proporcionar una plataforma experimental sólida y
de sólo proteína [ 21 , 114 , 146 ]. La disponibilidad de ratones modificados válida que se pueden utilizar para el descubrimiento de fármacos que se traduce así
genéticamente en la década de 1980 abrió un área de investigación más amplio [ 68 en una clínica juicio.
, 148 ] En que los aspectos funcionales de PrP y mutaciones humanas fueron
modelados. El uso de ratones transgénicos en la investigación de priones llevó-off
después de la generación de un modelo de ratón carente de PrP DO, generada por
el equipo de Weissmann [ 22 , 27 , 28 , 155 ]. Este modelo permitió la generación de
ratones desprovistos de PrP endógeno y fue la base para el modelado Perspectiva (Fig. 6 )
sistemática aspectos estructurales y funcionales de la PrP [ 20 , 22 , 53 , 190 , 191 ].
Estos ratones fueron muy superiores a cualquier sistema de modelo anterior para Los estudios con modelos animales y cultivos celulares muy probablemente seguirá
entender cepas de priones [ 2 , 45 ], barreras de transmisión [ 184 ], Los efectos siendo el pilar fundamental en la investigación de enfermedades de priones para el futuro
específicos de tejido de PrP normal y anormal [ 59 , 143 , 144 ], El papel de previsible. El uso de modelos de ratas se ha propuesto debido a las ventajas relacionadas
deleciones, mutaciones puntuales y modificaciones [ 165 ] Estructura que afecta, y con el tamaño del cerebro y la fisiología, incluyendo las respuestas cognitivas y
glicosilación [ 37 , 86 , 142 ]. En paralelo, conductuales un poco más cerca de ser humano. Sin embargo, el mayor potencial reside
sin duda en modelos de ratón. Estos han demostrado ser muy valiosa en la investigación
vías celulares ac? vada / mal regulada por la PrP Carolina del Sur
neurotoxicidad
Therapeu? Objetivos C y E ff cinco ec? Y An? Compuestos -prion seguras
Fig. 6 perspectiva de futuro en la investigación de enfermedades por priones: izquierda creciente de los modelos de rata debido al tamaño del cerebro más grande. Centro derecha un potencial significativo de
sofisticación de los modelos transgénicos, y aumentar el acceso a las metodologías de edición gen es células madre pluripotentes inducidas se puede esperar, y derecho
probable que tenga un papel importante también en la investigación de priones. centro izquierda otras en ensayos basados en células y libres de células in vitro jugará un papel importante en el diagnóstico, la
especies, en particular aquellos que son fáciles de mantener y manipular, tales como moscas pueden epidemiología, y la seguridad de los productos sanguíneos y la detección de drogas
desempeñar un papel en los modelos, en particular, el objetivo de los roles funcionales de PrP; aumento del
uso
13
216 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
modelos serán capaces de hacer frente a las cada vez más complejas cuestiones de la et al (2009) Ausencia de enfermedad espontánea y la susceptibilidad prión comparativo
de ratones transgénicos que expresan las proteínas priónicas humanas mutantes. J
biología de priones. El descubrimiento de una metodología comparativamente sencillo
Gen Virol 90: 546-558. doi: 10.1099 / vir.0.007930-0
para inducir las células madre pluripotentes (IPSC) a través de la reprogramación de
los fibroblastos (Takahashi y Yamanaka 2006 ) Abierto nuevas vías para el estudio de 5. Asante EA, Grimshaw A, Smidak M, Jakubcová T, Tomlinson
mecanismos patógenos celulares, el diagnóstico precoz de la enfermedad, y el cribado A, Jeelani A, Hamdan S, Powell C, Joiner S, Linehan JM et al (2015) propiedades
de transmisión de priones PrP 102L humanos desafían la relevancia de modelos
de compuestos terapéuticos en probablemente casi todas las enfermedades humanas.
de ratón de GSS. PLoS Pathog 11: e1004953. doi: 10.1371 / journal.ppat.1004953
trastornos neurodegenerativos asociados a la proteína mal plegadas, tales como la
enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, son enfermedades, en las 6. Asante EA, Linehan JM, Desbruslais M, Joiner S, Gowland
iPSC derivados de fibroblastos de la piel o duramadre han sido ya utilizada I, madera AL, Welch J, Colina AF, Lloyd SE, Wadsworth JD et al (2002) priones de EEB
propago ya sea como cepas de priones variante de la ECJ-similares o ECJ
activamente en la investigación en la última década proporcionar nuevos
esporádica-como en ratones transgénicos que expresan la proteína prión humana. EMBO J
conocimientos sobre la biología molecular. La aplicación de las células reprogramadas
21: 6.358-6.366
en la investigación de priones, junto con los avances continuos en las técnicas de 7. Asante EA, Linehan JM, Gowland I, Joiner S, Fox K, Cooper
reprogramación de células somáticas, ofrece una herramienta prometedora para la S, Osiguwa O, Gorry M, Welch J, Houghton R et al (2006) La disociación de fenotipo
patológico y molecular de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en
profundización de la comprensión de la biología molecular de la infección por priones,
proteínas 129 ratones heterocigotos transgénicos priónicas humanas. Proc Natl Acad
tales como la susceptibilidad, modos y sitios (neuronas o glia o ambos) de la
Sci EE.UU. 103: 10759-
replicación de priones, la neurotoxicidad, efectos sobre la función celular, fenotipos de 10764. doi: 10.1073 / pnas.0604292103
la enfermedad y de cribado nuevo fármaco, o, de hecho, iPSC podrían servir como 8. Asante EA, Linehan JM, Smidak M, Tomlinson A, Grimshaw
A, Jeelani A, Jakubcová T, Hamdan S, Powell C, Brandner S et al (2013) hereda
agente terapéutico sí mismos. Por último, los recursos significativos se ponen en el
A117V enfermedad priónica no es simplemente una proteinopatía pero produce
avance de los aspectos tecnológicos y metodológicos del diseño de ensayos libres de
priones transmisibles a los ratones transgénicos que expresan la proteína del prión
células y de alto rendimiento en procedimientos de selección in silico. El poder de la homóloga. PLoS Pathog 9: e1003643. doi: 10.1371 / journal.ppat.1003643
bioinformática y la química computacional tiene promesas para el desarrollo de alto
9. Asante EA, Smidak M, Grimshaw A, Houghton R, Tomlinson A, Jeelani A,
rendimiento en procedimientos de selección in silico, sino que también son un
Jakubcová T, Hamdan S, Richard-Londt A, Linehan JM et al (2015) A variante
importante desarrollo para apoyar el compromiso de reemplazo, reducción y
natural de la proteína priónica humana impide totalmente prión enfermedad.
refinamiento de la investigación con animales. Naturaleza 522: 478-481. doi: 10.1038 / nature14510
Acceso abierto En este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative
13. Beck E, Daniel PM, Alpers M, Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr (1966) Experimental
Commons Atribución 4.0 Licencia Internacional ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
“kuru” en los chimpancés. Un informe patológico. Lancet 2: 1056-1059
), Que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre
que se dé crédito apropiado al autor (s) original y la fuente, proporcionar un enlace a la
14. Beck JA, Poulter M, Campbell TA, Adamson G, Cuesta arriba JB, Guerreiro R,
licencia Creative Commons, e indicar si se han realizado cambios.
Jackson GS, Stevens JC, Manji H, Collinge J et al (2010) PRNP serie alélica de 19
años de secuenciación gen de la proteína priónica en el MRC Unidad de priones.
Hum Mutat 31: E1551- E1563. doi: 10.1002 / humu.21281
1. Un Aguzzi, Heppner FL, Heikenwalder M, M Prinz, Mertz 16. Beringue V, Le Dur A, Tixador P, Reine F, Lepourry L, Perret-Liaudet A, Haik S,
K, Seeger H, Glatzel M (2003) Sistema inmunitario y los nervios periféricos en Vilotte JL, Fontes M, Laude H (2008), la infección extraneural prominente y
la propagación de priones a CNS. Br Med Bull 66: 141-159 persistente en ratones transgénicos PrP humanos infectados con la variante ECJ.
PLoS One 3: e1419. doi: 10.1371 / journal.pone.0001419
3. Asano M, Mohri S, Ironside JW, Ito M, Tamaoki N, Kitamoto T (2006) priones vCJD propagación no genéticos de las propiedades de la cepa específica de proteína
adquiere virulencia alterada a través de la infección trans-especies. Biochem priónica scrapie. Nature 375: 698-700. doi: 10.1038 / 375698a0
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 217
humano a humano de transmisión de vCJD. The Lancet Neurol 5: 393- 35. Chen B, Soto C, Morales R (2014) priones periféricamente administrados alcanzan
398. doi: 10.1016 / s1474-4422 (06) 70413-6 el cerebro en cantidades sub-infecciosa en hamsters experimentales. FEBS Lett
19. Obispo MT, Will RG, Manson JC (2010) Definición de las cepas de la enfermedad de 588: 795-800. doi: 10.1016 / j. febslet.2014.01.038
Creutzfeldt-Jakob esporádica y sus propiedades de transmisión. Proc Natl Acad Sci
EE.UU. 107: 12.005 hasta 12.010. doi: 10.1073 / pnas.1004688107 36. Chesebro B, Race R, Wehrly K, Nishio J, Bloom M, Lechner
D, Bergstrom S, Robbins K, Mayer L, Keith JM et al (1985) Identificación de ARNm
20. Blattler T, Brandner S, Raeber AJ, Klein MA, Voigtlander T, Weissmann C, Aguzzi A (1997) específico de la proteína prion scrapie en infectado con scrapie y no infectado
tejido requerido para la transferencia de la infectividad de tembladera a partir de bazo de cerebro. Nature 315: 331-333
cerebro PrP que expresan. Nature 389: 69-73. doi: 10.1038 / 37981 37. Chesebro B, Trifilo M, Race R, Meade-White K, Teng C, LaCasse R, Raymond L,
Favara C, Baron G, Priola S et al resultados (2005) Anchorless de proteína prión
21. Bolton DC, McKinley MP, Prusiner SB (1982) Identificación de una proteína que en la enfermedad amiloide infecciosa sin tembladera clínica. Ciencia 308:
purifica con el prión scrapie. Ciencia 218: 1309-1311 1435-1439. doi: 10.1126 / science.1110837
22. Brandner S, Isenmann S, Raeber A, Fischer M, Sailer A, Kobayashi Y, Marino S, 38. Chiesa R (2015) El papel difícil de alcanzar de la proteína priónica y el mecanismo de
Weissmann C, Aguzzi A (1996) la proteína prión normal del huésped necesario para toxicidad en la enfermedad priónica. PLoS Pathog 11: e1004745. doi: 10.1371 /
la neurotoxicidad inducida por scrapie. Nature 379: 339-343. doi: 10.1038 / 379339a0 journal.ppat.1004745
39. Collinge J (2016) priones de mamíferos y en su mayor relevancia en las enfermedades
23. Brandner S, Raeber A, Sailer A, Blattler T, Fischer M, Weissmann C, Aguzzi A (1996) neurodegenerativas. Naturaleza 539: 217-226. doi: 10.1038 / nature20415
huésped normal proteína priónica (PrPC) es necesario para scrapie propagación
dentro del sistema nervioso central. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 93: 13.148-13.151 40. Collinge J (1999) variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. The Lancet 354: 317-323.
doi: 10.1016 / s0140-6736 (99) 05128-4
24. Bremer J, Baumann F, Tiberi C, Wessig C, Fischer H, Schwarz 41. Collinge J, Clarke AR (2007) un modelo general de cepas de priones y su
P, Steele AD, Toyka KV, Nave KA, Weis J et al se requiere (2010) Axonal proteína patogenicidad. Ciencia 318: 930-936. doi: 10.1126 / science.1138718
priónica para el mantenimiento de la mielina periférica. Nat Neurosci 13: 310-318. doi: 10.1038
/ nn.2483 42. Collinge J, Gorham M, Hudson F, Kennedy A, Keogh G, Pal S, Rossor M, Rudge P,
25. P Brown, Gibbs CJ Jr, Rodgers-Johnson P, Asher DM, Sulima MP, Bacote A, Siddique D, Spyer M et al (2009) La seguridad y eficacia de quinacrina en la enfermedad
Goldfarb LG, Gajdusek DC (1994) encefalopatía espongiforme humana: la serie priónica humana (PRION-1 estudio ): un ensayo en el paciente preferencia. The Lancet
Institutos Nacionales de Salud de los 300 casos de enfermedad de transmisión Neurol 8: 334-344
experimentalmente. Ann Neurol 35: 513-529. doi: 10.1002 / ana.410350504 43. Collinge J, Hawke S linfocitos (1998) B en la neuroinvasión de priones: jugadores
central o periférico? Nat Med 4: 1369-1370. doi: 10.1038 / 3955
26. Bruce ME, Will RG, Ironside JW, McConnell I, Drummond D, Suttie A, McCardle L,
Chree A, Hope J, Birkett C et al (1997) Transmissions a ratones indican que la ECJ 44. Collinge J, Palmer MS, Sidle KC, Gowland I, Medori R, Ironside J, Lantos P (1995)
'nueva variante' es causada por la agente de la EEB. Nature 389: 498-501. doi: 10.1038 Transmisión de insomnio familiar fatal a animales de laboratorio. The Lancet 346:
/ 39057 569-570
27. Bueler H, Aguzzi A, Sailer A, Greiner RA, Autenried P, Aguet 45. Collinge J, Sidle KC, Meads J, Ironside J, Colina AF (1996) El análisis molecular
M, Weissmann C (1993) Ratones desprovistos de PrP son resistentes a la tembladera. Cell de la variación de cepas de priones y la etiología de la
73: 1339-1347 ECJ 'nueva variante'. Nature 383: 685-690.
28. Bueler H, Fischer M, Lang Y, Bluethmann H, Lipp HP, DeArmond SJ, Prusiner doi: 10.1038 / 383685a0
SB, Aguet M, Weissmann C (1992) el desarrollo y comportamiento de los 46. Comoy EE, Mikol J, Luccantoni-Freire S, Correia E, LescoutraEtchegaray N, Durand V,
ratones que carecen de la proteína neuronal PrP superficie celular Normal. Dehen C, Andreoletti O, Casalone C, Richt JA et al (2015) Transmisión de priones
Nature 356: 577-582. doi: 10.1038 / 356577a0 de scrapie a primate después de un período de incubación prolongado silencio . Sci
Rep 5: 11573. doi: 10.1038 / srep11573
29. Cartoni C, Schinina ME, Maras B, Nonno R, Vaccari G, Di Baria MA, Conte M, Liu
QG, Lu M, Cardone F et al (2005) Identificación de los alotipos de proteína prión 47. Cuille J, Chelle PL (1939) la transmisión experimental de temblor a la cabra. CR
patológicos en banco heterocigotos infectado con scrapie (campañoles Clethrionomys sesiones de espiritismo Acad Sci 208: 1058-1160
Glareolus) por el líquido de alto rendimiento espectrometría de 48. Cuille J, Chelle PL (1936) La maladie dite tremblante du mouton inoculable
masas-cromatografía. J Chromatogr A 1081: 122-126 est-elle? CR Acad Sci (Paris) 203: 1552-1554
49. Cuille J, Chelle PL (1938) La Tremblante du mouton Estelle déterminée la par del
30. Cassard H, Torres JM, Lacroux C, Douet JY, Benestad SL, Lantier F, Lugan S, virus filtrable de la ONU? CR Acad Sci (Paris) 206: 1687-1688
Lantier I, Costes P, Aron N et al (2014) La evidencia de potencial zoonótico de
priones de tembladera ovina. Nat Commun 5: 5821. doi: 10.1038 / ncomms6821 50. Diack AB, Ritchie DL, Peden AH, Brown D, Boyle A, Morabito
L, Maclennan D, Burgoyne P, Jansen C, Knight RS et al prionopathy (2014)
31. Chandler RL. Encefalopatía en ratones. The Lancet 279: 107-108. doi: 10.1016 / variablemente sensible a la proteasa, una variante del prión único con propiedades
S0140-6736 (62) 91769-5 de transmisión ineficientes. Emerg Infect Dis 20: 1969-1979. doi: 10.3201 /
32. Chandler RL (1961) Encefalopatía en ratones producidos por la inoculación con material de eid2012.140214
scrapie cerebro. The Lancet 1: 1378-1379 51. Falsig J, Aguzzi A (2008) El prión cultivo de cortes organotípicos ensayo de
33. Chapuis J, Moudjou M, Reine F, Herzog L, Jaumain E, Chapuis POSCA. Nat protoc 3: 555-562. doi: 10.1038 / nprot.2008.13
C, Quadrio I, Boulliat J, Perret-Liaudet A, Dron M et al (2016) Aparición de dos
subtipos de priones en ratones transgénicos PrP ovina infectados con priones 52. Falsig J, Julius C, Margalith I, Schwarz P, Heppner FL, Aguzzi A (2008) Un ensayo de
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob MM2-corticales humanos. Acta Neuropathol replicación de priones versátil en cortes de cerebro organotípicos. Nat Neurosci 11:
Commun 04:10. doi: 10.1186 / s40478-016-0284-9 109-117. doi: 10.1038 / nn2028
53. Fischer M, Rulicke T, Raeber A, Sailer A, Moser M, Oesch B, Brandner S, Aguzzi A,
34. Chen B, Morales R, Barria MA, Soto C (2010) Estimación de la concentración de Weissmann C (1996) proteína prión (PrP) con deleciones amino-proximal restauración
priones en los fluidos y tejidos por EPCP cuantitativo. Métodos Nat 7: 519-520. doi: 10.1038 de susceptibilidad de los ratones knockout de PrP a la tembladera. EMBO J 15:
/ nmeth.1465 1255-1264
13
218 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
54. Gajdusek DC, Gibbs CJ, Alpers M (1966) la transmisión experimental de un síndrome de en ratones transgénicos con proteína prión mutante. Science 250: 1587-1590
Kuru-como a los chimpancés. Naturaleza 209: 794-796
55. Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr, Asher DM, David E (1968) Transmisión de kuru 71. Hyeon JW, Choi J, Kim SY, Govindaraj RG, Jam Hwang K, Lee YS, An SS, Lee
experimental para el mono araña ( Ateles geoffreyi). Ciencia 162: 693-694 MK, Joung JY, No KT et al (2015) Descubrimiento de nuevos compuestos
anti-priones usando in silico y in vitro enfoques. Sci Rep 5: 14944. doi: 10.1038 /
56. Gavin BA, Dolph MJ, Deleault NR, Geoghegan JC, Khurana V, Feany MB, Dolph srep14944
PJ, Supattapone S (2006) acumulación acelerada de proteína priónica mal 72. Jackson GS, Burk-Rafel J, Edgeworth JA, Sicilia A, Abdilahi S, Korteweg J, Mackey J,
plegada y espongiforme degeneración en un modelo de Drosophila de síndrome Thomas C, Wang G, Schott JM et al (2014) cribado poblacional de variante de la
de Gerstmann-Straussler-Scheinker. J Neurosc Off J Soc Neurosci 26: 12408 a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob utilizando un novedoso sangre prueba: precisión
12414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3372-06.2006 diagnóstica y estudio de viabilidad. Archives of Neurology 71: 421-428. doi: 10.1001 /
jamaneurol.2013.6001
57. Gibbs CJ Jr, Gajdusek DC, Asher DM, Alpers MP, Beck E, Daniel PM,
Matthews WB (1968) la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (encefalopatía 73. Jackson WS, Borkowski AW, Watson NE, King OD, Faas H, Jasanoff A, Lindquist S (2013)
espongiforme): transmisión al chimpancé. Ciencia 161: 388-389 profundamente diferentes enfermedades priónicas en knock-en ratones que llevan
sustituciones de codones individuales de PrP asociadas con enfermedades humanas.
58. Giles K, De Nicola GF, Patel S, Glidden DV, Korth C, Oehler Proc Natl Acad Sci EE.UU. 110: 14759 a 14.764. doi: 10.1073 / pnas.1312006110
A, DeArmond SJ, Prusiner SB (2012) Identificación de I137M y otras
mutaciones que modulan períodos de incubación de dos cepas de priones 74. Jansen C, Voet W, Head MW, Parchi P, Yull H, Verrips A, Wesseling P, Meulstee J,
humanos. J Virol 86: 6033-6041. doi: 10.1128 / JVI.07027-11 Baas F, van Gool WA et al (2011) Una novela inserción de repetición de siete
octapéptido en el gen de la proteína priónica ( PRNP) en un pedigrí holandés con
59. Glatzel M, Giger O, Braun N, Aguzzi A (2004) El sistema nervioso periférico y la Gerstmann-Sträussler Scheinker fenotipo de la enfermedad: comparación con
patogénesis de las enfermedades priónicas. Curr Mol Med 4: 355-359 casos similares de la literatura. Acta Neuropathol 121: 59-68. doi: 10.1007 /
s00401-010-0656-3
60. Glatzel M, Heppner FL, Albers KM, Aguzzi A (2001) inervación simpática de los órganos
linforreticulares es limitante de la velocidad para la neuroinvasión de priones. Neurona 75. Jendroska K, Heinzel FP, Torchia M, Stowring L, Kretzschmar HA, Kon A, Stern A,
31: 25-34 Prusiner SB, DeArmond SJ (1991) resistente a proteinasas acumulación de la proteína
61. Griffith JS (1967) Self-replicación y la tembladera. Naturaleza 215: 1043-1044 prión en el cerebro de hámster sirio se correlaciona con la patología regional y la
infectividad de tembladera. Neurología 41: 1482-1490
62. Haik S, Marcon G, Mallet A, Tettamanti M, Welaratne A, Giaccone G, Azimi S,
Pietrini V, Fabreguettes JR, D et al (2014) Doxycycline Imperiale en la enfermedad 76. Jones EM, Surewicz WK (2005) de fibrillas conformación como la base de especie y cepa
de Creutzfeldt-Jakob: una fase 2, aleatorizado, doble -blind, controlado con que dependen de la especificidad de la siembra de los amiloides de priones de
placebo. The Lancet Neurol 13: 150-158. doi: 10.1016 / s1474-4422 (13) 70307-7 mamíferos. Cell 121: 63-72. doi: 10.1016 / j. cell.2005.01.034
63. Herrmann Estados Unidos, Schutz AK, Shirani H, Huang D, Saban D, Nuvolone M, Li B, 77. Khosravani H, Zhang Y, Tsutsui S, Hameed S, Altier C, Hamid
Ballmer B, Aslund AK, Mason JJ et al (2015) el diseño de fármacos basado en la J, Chen L, Villemaire M, Ali Z, Jirik FR et al proteína (2008) Prion atenúa la
estructura identifica politiofenos como compuestos antiprion. Sci Transl Med 7: excitotoxicidad mediante la inhibición de los receptores NMDA. J Cell Biol 181:
299ra123. doi: 10.1126 / scitranslmed.aab1923 551-565. doi: 10.1083 / jcb.200711002
78. Kimberlin RH, Cole S, Walker CA (1987) modificaciones temporales y
64. Colina AF, Desbruslais M, Joiner S, Sidle KC, Gowland I, Collinge permanentes a una sola cepa de scrapie del ratón en la transmisión a ratas y
J, Doey LJ, Lantos P (1997) La misma cepa de priones hace que vCJD y BSE. hámsters. J Gen Virol 68 (Pt 7): 1875-
Nature 389: 448-450, 526. doi: 10.1038 / 38925 1881. doi: 10.1099 / 0022-1317-68-7-1875
65. Colina AF, Zeidler M, Ironside J, Collinge J (1997) Diagnóstico de la nueva variante de la 79. Kimberlin RH, Walker CA (1978) La evidencia de que la transmisión de una fuente de
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob por biopsia de las amígdalas. The Lancet 349: 99-100. doi: 10.1016 agente de tembladera a los hámsters implica la separación de agente de cepas de
/ S0140-6736 (97) 24002-X una mezcla. J Gen Virol 39: 487-496. doi: 10.1099 / 0022-1317-39-3-487
66. hizume M, Kobayashi A, Teruya K, Ohashi H, Ironside JW, Mohri S, Kitamoto T (2009) la
proteína priónica humana (PrP) 219K se convierte en PrPSc pero muestra la inhibición 80. Kimberlin RH, Walker CA (1986) Patogénesis de la tembladera (263K cepa) en
heterocigotos en la infección por variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. J Biol hámsters infectados por vía intracerebral, por vía intraperitoneal o intraocular. J
Chem 284: 3603- Gen Virol 67 (Pt 2): 255-263. doi: 10.1099 / 0022-1317-67-2-255
3609. doi: 10.1074 / jbc.M809254200
67. Hsiao K, Baker HF, Crow TJ, Poulter M, Owen F, Terwilliger JD, Westaway D, Ott J, 81. Kimberlin RH, Walker CA (1989) El papel del bazo en la neuroinvasión de
Prusiner SB (1989) Vinculación de una variante missense proteína priónica al scrapie en ratones. Virus Res 12: 201-211
síndrome de Gerstmann-Straussler. Nature 338: 342-345. doi: 10.1038 / 338342a0 82. Kitamoto T, Nakamura K, Nakao K, Shibuya S, Shin RW, Gondo Y, Katsuki M,
Tateishi J (1996) proteína priónica humanizado knock-in por recombinación
68. Hsiao K, Dlouhy SR, Farlow MR, Cass C, Da Costa M, Conneally PM, Hodes ME, específica de sitio inducida por Cre en el ratón. Biochem Biophys Res
Ghetti B, Prusiner SB (1992) las proteínas priónicas mutante en enfermedad de Commun 222: 742-747. doi: 10.1006 / bbrc.1996.0814
Gerstmann-Straussler-Scheinker con ovillos neurofibrilares. Nat Genet 1: 68-71.
doi: 10.1038 / ng0492-68 83. Kitamoto T, Tateishi J, Sawa H, Doh-Ura K (1989) la transmisión positiva de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob verificada por placas kuru murinos. Lab Invest J
69. Hsiao KK, Groth D, Scott M, Yang SL, Serban H, Rapp D, Foster D, Torchia M, Métodos Tech Pathol 60: 507-512
Dearmond SJ, Prusiner SB (1994) de transmisión en serie en roedores de 84. Klein MA, Frigg R, Flechsig E, Raeber AJ, Kalinke U, Bluethmann H, Bootz F, Suter
neurodegeneración de ratones transgénicos que expresan la proteína del prión M, Zinkernagel RM, Aguzzi A (1997) Una función esencial para las células B en la
mutante. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 91: 9126-9130 tembladera neuroinvasive. Nature 390: 687-690. doi: 10.1038 / 37789
70. Hsiao KK, Scott M, Foster D, Groth DF, DeArmond SJ, Prusiner SB (1990) 85. Klein MA, Frigg R, Raeber AJ, Flechsig E, Hegyi I, Zinkernagel RM, Weissmann
neurodegeneración espontánea C, Aguzzi A (1998) expresión PrP en B
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 219
linfocitos no se requiere para la neuroinvasión de priones. Nat Med 4: 1429-1433. 100. Lasmezas CI, Comoy E, Hawkins S, Herzog C, Mouthon F, Konold T, Auvre F,
doi: 10.1038 / 4022 Correia E, Lescoutra-Etchegaray N, Ventas N et al (2005) Riesgo de la infección
86. Klingeborn M, Race B, Meade-White KD, Rosenke R, Striebel JF, Chesebro B (2011) oral con el agente de la encefalopatía espongiforme bovina
Papel crucial para anclaje a la membrana de proteína prión en la neuroinvasión y en primates. The Lancet 365: 781-783.
propagación neural de la infección por priones. J Virol 85: 1484-1494. doi: 10.1128 / doi: 10.1016 / s0140-6736 (05) 17985-9
JVI.02167-10 101. Lasmezas CI, Deslys JP, Demaimay R, Adjou KT, Lamoury F, Dormont D,
87. Klohn PC, Farmer M, Linehan JM, O'Malley C, Fernández de Marco M, Taylor Robain O, Ironside J, Hauw JJ (1996) de transmisión de la BSE a los
W, Farrow M, Khalili-Shirazi A, Brandner S, Collinge J (2012) PrP no activan macacos. Nature 381: 743-744. doi: 10.1038 / 381743a0
de hipocampo de ratón neurona apoptosis. Ciencia 335: 52. doi: 10.1126 /
science.1215579 102. Legname G, Baskakov IV, Nguyen HO, Riesner D, Cohen FE, DeArmond SJ,
Prusiner SB (2004) priones mamíferos sintéticos. Ciencia 305: 673-676. doi: 10.1126
88. Klohn PC, Stoltze L, Flechsig E, Enari M, Weissmann C (2003) un ensayo cuantitativo, / science.1100195
altamente sensible basado en células infectividad para priones de scrapie ratón. Proc 103. Lehman NL (2009) El sistema ubiquitina proteasoma en neuropatología. Acta
Natl Acad Sci EE.UU. 100: 11666- Neuropathol 118: 329-347. doi: 10.1007 / s00401-009-0560-x
11671. doi: 10.1073 / pnas.1834432100
89. Kobayashi A, Asano M, Mohri S, Kitamoto T de transmisión (2007) Crosssequence de la 104. Lescoutra-Etchegaray N, Jaffre N, Sumian C, Durand V, Correia
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica crea una nueva cepa de priones. J Biol E, Mikol J, Luccantoni-Freire S, Culeux A, Deslys JP, Comoy EE (2015) Evaluación de la
Chem 282: 30022 hasta 30028. doi: 10.1074 / jbc.M704597200 protección de los primates transfundidos con la variante de Creutzfeldt-Jakob productos
sanguíneos infectados con la enfermedad filtrados con dispositivos de eliminación de priones:
90. Kobayashi A, Matsuura Y, Mohri S, Kitamoto T (2014) orígenes distintos de la duramadre una actualización de 5 años. Transfusión 55: 1231-1241. doi: 10.1111 / trf.12999
de injerto asociado la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob: los problemas del pasado y
futuras. Acta Neuropathol Commun 02:32. doi: 10.1186 / 2051-5960-2-32 105. Mahal SP, Baker CA, Demczyk CA, Smith EW, Julius C, Weissmann C
discriminación cepa (2007) Prion en cultivo de células: el ensayo de panel de
91. Kobayashi A, Parchi P, Yamada M, Brown P, Saverioni D, Matsuura Y, Takeuchi A, células. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 104: 20908-
Mohri S, Kitamoto T propiedades (2015) la transmisión de la enfermedad de 20913. doi: 10.1073 / pnas.0710054104
Creutzfeldt-Jakob atípica: una pista a la etiología de la enfermedad? J Virol 89: 106. Mallucci G, Collinge J (2005) Rational de orientación para la terapéutica de priones. Nat
3939-3946. doi: 10.1128 / JVI.03183-14 Rev Neurosci 6: 23-34. doi: 10.1038 / nrn1584
107. Mallucci G, Dickinson A, Linehan J, Klohn PC, Brandner S, Collinge J (2003) de
92. Kobayashi A, Parchi P, Yamada M, Mohri S, Kitamoto T (2015) criterios agotamiento neuronal PrP en la infección por priones previene la enfermedad y
neuropatológicos y bioquímicos para identificar adquirió la enfermedad de revierte espongiosis. Ciencia 302: 871-874. doi: 10.1126 / science.1090187
Creutzfeldt-Jakob entre los casos esporádicos presuntos. Neuropathol Off J
Japonés Soc Neuropathol. doi: 10.1111 / neup.12270 108. Mallucci GR, Ratte S, Asante EA, Linehan J, Gowland I, Jefferys JG, Collinge J
(2002) knockout Post-natal de la proteína prión altera las propiedades CA1 del
93. Kobayashi A, Sakuma N, Matsuura Y, Mohri S, Aguzzi A, Kitamoto T (2010) La hipocampo, pero no da como resultado la neurodegeneración. EMBO J 21:
verificación experimental de un fenómeno de rastreo en la infección por priones. J 202-210. doi: 10.1093 / EMBOJ / 21.3.202
Virol 84: 3230 a 3.238. doi: 10.1128 / JVI.02387-09
109. Manson JC, Clarke AR, Hooper ML, L Aitchison, McConnell
94. Kocisko DA, Ven JH, Priola SA, Chesebro B, Raymond GJ, Lansbury PT, I, Hope J (1994) 129 ratones / Ola que llevan una mutación nula en PrP que
Caughey B (1994) la formación libre de células de la proteína prión resistente a suprime la producción de ARNm son de desarrollo normal. Mol Neurobiol 8:
la proteasa. Nature 370: 471-474. doi: 10.1038 / 370471a0 121-127. doi: 10.1007 / BF02780662
110. Manson JC, Jamieson E, Baybutt H, Tuzi NL, Barron R, McConnell I, Somerville R,
95. Kocisko DA, Priola SA, Raymond GJ, Chesebro B, Lansbury PT Jr, Caughey B Ironside J, Will R, Sy MS et al (1999) Una alteración único amino ácido (101L)
especificidad (1995) Especies en la conversión libre de células de la proteína prión a introducido en murino PrP dramáticamente altera tiempo de incubación de la
formas resistentes a la proteasa: un modelo para la barrera de especie scrapie. Proc encefalopatía espongiforme transmisible. EMBO J 18: 6855-6864. doi: 10.1093 /
Natl Acad Sci EE.UU. 92: 3923-3927 EMBOJ / 18.23.6855
96. Q Kong, Huang S, W Zou, Vanegas D, M Wang, Wu D, Yuan 111. Mastrianni JA, Nixon R, R Layzer, GC Telling, Han D, DeArmond SJ, Prusiner SB
J, Zheng M, Bai H, Deng H et al (2005) La caquexia crónica de elk: transmisibilidad (1999) Prion conformación de la proteína en un paciente con insomnio fatal
a los humanos examinados por modelos de ratones transgénicos. J Neurosci Off J esporádico. N Engl J Med 340: 1630-
Soc Neurosci 25: 7.944-7.949. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2467-05.2005 1638. doi: 10.1056 / nejm199905273402104
112. McBride PA, Schulz-Schaeffer WJ, Donaldson M, Bruce
97. Kuczius T, Groschup MH (1999) Diferencias en proteinasa K resistencia y la M, Diringer H, Kretzschmar HA, Beekes M (2001) Early propagación de la
deposición neuronal de las proteínas priónicas anormales caracterizan la tembladera en el tracto gastrointestinal para el sistema nervioso central
encefalopatía espongiforme bovina (EEB) y cepas de tembladera. Mol Med 5: consiste en fibras autonómicas de los nervios esplácnicos y vago. J Virol 75:
406-418 9320 a 9327. doi: 10.1128 / JVI.75.19.9320-9327.2001
98. Kuffer A, Lakkaraju AK, Mogha A, Petersen SC, Airich K, Doucerain C, Marpakwar
R, Bakirci P, Senatore A, Monnard A et al (2016) la proteína prión es un ligando 113. McGuire LI, Peden AH, Orru CD, Wilham JM, Appleford NE, Mallinson G, Andrews
agonista del receptor acoplado a proteína G Adgrg6. Naturaleza. doi: 10.1038 / M, Head MW, Caughey B, Will RG et al (2012) en tiempo real el análisis de
nature19312 conversión de temblor inducido de líquido cefalorraquídeo en esporádica de
99. Kundu B, Maiti NR, Jones EM, Surewicz KA, Vanik DL, Surewicz WK (2003) de Creutzfeldt Jakob. Ann Neurol 72: 278-285. doi: 10.1002 / ana.23589
conversión conformacional Nucleación dependiente de la variante Y145Stop de la
proteína prión humana: pistas estructurales para la propagación de priones. Proc 114. McKinley MP, Bolton DC, Prusiner SB (1983) Una proteína proteaseresistant es
Natl Acad Sci EE.UU. 100: 12069-12074. doi: 10.1073 / pnas.2033281100 un componente estructural de la prion scrapie. Cell 35: 57-62
13
220 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
115. McKinnon C, Goold R, Andre R, Devoy A, Ortega Z, Moonga 129. Notari S, Xiao X, Espinosa JC, Cohen Y, Qing L, Aguilar-Calvo
J, Linehan JM, Brandner S, Lucas JJ, Collinge J et al (2016) neurodegeneración P, Kofskey D, Cali I, Cracco L, Kong Q et al características (2014) la transmisión
mediadas por priones se asocia con el deterioro temprano del sistema de de prionopathy variable sensible a la proteasa. Emerg Infect Dis 20: 2006-2014.
ubiquitina-proteasoma. Acta Neuropathol 131: 411-425. doi: 10.1007 / doi: 10.3201 / eid2012.140548
s00401-015-1508-y 130. Nuvolone M, Hermann H, Sorce S, Russo G, Tiberi C, Schwarz
116. Mead S (2006) la genética de enfermedades por priones. Eur J Human Genet EJHG 14: P, Minikel E, Sanoudou D, Pelczar P, Aguzzi A (2016) Estrictamente coisogenic C57BL /
273-281. doi: 10.1038 / sj.ejhg.5201544 6J-PRNP - / - ratones: un recurso para la ciencia rigurosa prión. J Exp Med 213: 313-327.
117. Mead S, Beck J, Dickinson A, Fisher EM, Collinge J (2000) Examen de la proteína doi: 10.1084 / jem.20151610
similar a prion Doppel gen humano de susceptibilidad genética a la enfermedad 131. Oesch B, Westaway D, Wälchli M, McKinley MP, Kent SB, Aebersold R, Barry
de Creutzfeldt-Jakob esporádica y variante. Neurosci Lett 290: 117-120 RA, Tempst P, Teplow DB, Capucha LE et al (1985) un gen celular codifica la
proteína scrapie PrP 27-30. Cell 40: 735-746
118. Mead S, Poulter M, Beck J, Webb TE, Campbell TA, Linehan JM, Desbruslais M,
Joiner S, Wadsworth JD, Rey A (2006) enfermedad priónica hereda et al con el 132. Owen F, Poulter M, Lofthouse R, Collinge J, Crow TJ, Risby D, Baker HF, Ridley RM,
análisis de seis octapéptido repetición de inserción mutación molecular de Hsiao K, Prusiner SB (1989) Inserción en prión gen de la proteína en la enfermedad de
fenotípica heterogeneidad. Cerebro J Neurol 129: 2297-2317. doi: 10.1093 / cerebro Creutzfeldt-Jakob familiar. The Lancet 1: 51-52
/ awl226
119. Mead S, Stumpf MP, Whitfield J, Beck JA, Poulter M, Campbell T, Cuesta arriba JB, 133. Pagadala NS, Pérez-Pineiro R, Wishart DS, Tuszynski JA (2015) En estudios in silico
Goldstein D, Alpers M, Fisher EM et al (2003) de selección de equilibrio en el gen y ensayos de unión de fluorescencia de potenciales compuestos anti-priones
de la proteína priónica consistente con epidemias kurulike prehistóricos. Ciencia revelar un sitio de unión importante para la inhibición de priones de PrP (C) a PrP
300: 640-643 (Sc). Eur J Med Chem 91: 118-131. doi: 10.1016 / j.ejmech.2014.07.045
120. Mead S, Whitfield J, Poulter M, Shah P, Cuesta arriba J, Campbell T, Al-Dujaily H,
Hummerich H, Beck J, Mein CA et al (2009) A nueva variante de la proteína 134. Palmiter RD, Brinster RL, Hammer RE, Trumbauer ME, Rosenfeld MG, Birnberg NC, Evans RM
priónica protectora que colocaliza con la exposición kuru. N Engl J Med 361: (1982) el crecimiento dramático de ratones que desarrollan a partir de huevos
2056-2065. doi: 10.1056 / NEJMoa0809716 microinyectados con genes de fusión de la hormona del crecimiento de la metalotioneína.
Nature 300: 611-615
121. Meier P, Genoud N, Prinz M, Maissen M, Rulicke T, Zurbriggen A, Raeber AJ, 135. Parchi P, Cescatti M, Notari S, Schulz-Schaeffer WJ, Capellari
Aguzzi A (2003) Soluble proteína priónica dimérica se une PrP (Sc) in vivo y S, Giese A, Zou WQ, Kretzschmar H, Ghetti B, Brown P (2010) variación de la cepa del
antagoniza la enfermedad priónica. Cell 113: 49-60 agente en la enfermedad priónica humana: puntos de vista de una revisión molecular y
patológica de los Institutos Nacionales de Salud serie de enfermedades de transmisión
122. Moda F, Suardi S, Di Fede G, Indaco A, Limido L, Vimercati C, Ruggerone M, experimentalmente. Cerebro J Neurol 133: 3030 a 3042. doi: 10.1093 / cerebro / awq234
Campagnani I, Langeveld J, Terruzzi A et al enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
(2012) MM2-talámico: neuropatológico, bioquímicos y transmisión estudios 136. Parchi P, Giese A, Capellari S, Brown P, Schulz-Schaeffer W, Windl O, Zerr I,
identifican una cepa de priones distintivo. Cerebro Pathol 22: 662-669. doi: 10.1111 Budka H, Kopp N, Piccardo P et al (1999) Clasificación de la enfermedad de
/ j.1750-3639.2012.00572.x Creutzfeldt-Jakob esporádica basado en molecular y fenotípica análisis de 300
sujetos. Ann Neurol 46: 224-233
123. Monari L, Chen SG, Brown P, Parchi P, Petersen RB, Mikol
J, Gray F, Cortelli P, Montagna P, Ghetti B et al (1994) el insomnio familiar fatal y la 137. Pattison IH (1966) La susceptibilidad relativa de ovejas, cabras y ratones a dos
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar: diferentes proteínas priónicas determinados tipos de agente de cabra scrapie. Res Vet Sci 7: 207-212
por un polimorfismo de ADN. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 91: 2839-2842
138. Pattison IH (1972) Scrapie un punto de vista personal. J Clin Pathol Suppl (R Coll
124. Moore RC, Lee IY, Silverman GL, Harrison PM, Strome R, Heinrich C, Karunaratne A, Pathol) 6: 110-114
Pasternak SH, Chishti MA, Liang Y et al (1999) Ataxia en proteína priónica (PrP) 139. Peoc'h K, Levavasseur E, Delmont E, De Simone A, LaffontProust I, Privat N, Chebaro
ratones deficientes se asocia con la regulación positiva de la novela Doppel Y, Chapuis C, Bedoucha P, Brandel JP et al (2012) Las sustituciones en el residuo
proteína PrP-similares. J Mol Biol 292: 797-817. doi: 10.1006 / jmbi.1999.3108 211 en la proteína prión conducir un conmutador entre la ECJ y síndrome GSS, un
nuevo mecanismo de gobierno heredó trastornos neurodegenerativos. Hum Mol
125. Moreno JA, Halliday M, Molloy C, Radford H, Verity N, Axten JM, Ortori CA, Willis Genet 21: 5.417 a 5.428. doi: 10.1093 / HMG / dds377
AE, Fischer PM, Barrett DA et al (2013) El tratamiento oral dirigidas a la
respuesta de la proteína desplegada previene la enfermedad 140. Piccardo P, Manson JC, Rey D, Ghetti B, Barron RM (2007) La acumulación de la
neurodegeneración y clínica en prioninfected ratones. Ciencia Transl Med 5: proteína prión en el cerebro que no está asociado con la enfermedad transmisible.
206ra138. doi: 10.1126 / scitranslmed.3006767 Proc Natl Acad Sci EE.UU. 104: 4712-
4717. doi: 10.1073 / pnas.0609241104
126. Moreno JA, Radford H, Peretti D, Steinert JR, Verity N, Martin MG, Halliday M, 141. Pirisinu L, Di Bari MA, D'Agostino C, Marcon S, Riccardi
Morgan J, Dinsdale D, Ortori CA et al (2012) sostenido por la represión de G, Poleggi A, Cohen ml, Appleby BS, Gambetti P, Ghetti B et al (2016)
traducción eIF2alfa-P media la neurodegeneración por priones. Naturaleza 485: Gerstmann-Straussler-Scheinker subtipos de la enfermedad transmiten eficientemente en
507-511. doi: 10.1038 / nature11058 campañoles bancarias enfermedades priónicas como auténticos. Sci Rep 6: 20.443. doi: 10.1038
/ srep20443
127. Murali A, Maue RA, Dolph PJ (2014) síntomas reversibles y el aclaramiento de la 142. Piro JR, Harris BT, Nishina K, Soto C, Morales R, Rees JR, Supattapone S (2009)
proteína prión mutante en un modelo inducible de una enfermedad priónica genético la glicosilación de proteínas prión no se requiere para neurotropismo cepa
en Drosophila melanogaster. Neurobiol Dis 67: 71-78. doi: 10.1016 / específica. J Virol 83: 5321 a 5328. doi: 10.1128 / jvi.02502-08
j.nbd.2014.03.013
128. Nonno R, Di Bari MA, Cardone F, Vaccari G, Fazzi P, Dell'Omo 143. Prinz M, Huber G, Macpherson AJ, Heppner FL, Glatzel M, Eugster HP, Wagner
G, Cartoni C, Ingrosso L, Boyle A, Galeno R et al (2006) la transmisión eficiente y N, Aguzzi A (2003) la infección por priones oral requiere números normales de
caracterización de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob cepas de la enfermedad en ratones de las placas de Peyer, pero no de linfocitos entéricos. Am J Pathol 162: 1103-11.
campo bancarias. PLoS Pathog 2: e12. doi: 10.1371 / journal.ppat.0020012 doi: 10.1016 / S0002-9440 (10) 63907-7
13
Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222 221
144. Prinz M, Montrasio F, Furukawa H, van der Haar ME, Schwarz priones no son transmisibles a ratones transgénicos que sobreexpresan la proteína
P, Rulicke T, Giger OT, Hausler KG, Pérez D, Glatzel M et al (2004) la resistencia prión humana. J Gen Virol 91: 2651-2657. doi: 10.1099 / vir.0.024380-0
intrínseca de los oligodendrocitos a la infección por priones. J Neurosci Off J Soc
Neurosci 24: 5974-5981. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0122-04.2004 160. Sawyer EB, Edgeworth JA, Thomas C, Collinge J, Jackson GS (2015) de detección preclínica
de infectividad y específica de la enfermedad de PrP en la sangre durante todo el periodo
145. Priola SA, Chabry J, Chan K (2001) conversión eficiente de la proteína priónica normal de incubación de la enfermedad priónica. Sci Rep 5: 17742. doi: 10.1038 / srep17742
(PrP) por hámster anormal PrP se determina por homología en el residuo
aminoácido 155. J Virol 75: 4.673-4.680. doi: 10.1128 / JVI.75.10.4673-4680.2001 161. Schmidt C, Fizet J, Properzi F, Batchelor M, Sandberg MK, Edgeworth JA, Afran L,
Ho S, Badhan A, Klier S et al (2015) Una investigación sistemática de la
146. Prusiner SB (1982) partículas infecciosas proteináceas Novel causan la tembladera. producción de los priones sintéticos de la proteína prión recombinante. Biol abierto
Ciencia 216: 136-144 5: 150.165. doi: 10.1098 / rsob.150165
147. Prusiner SB, Groth DF, Cochran SP, Masiarz FR, McKinley MP, Martínez HM (1980)
Propiedades moleculares, purificación parcial, y ensayo mediante mediciones de 162. Schmitz M, Cramm M, Llorens F, Muller-Cramm D, Collins
período de incubación del agente de hámster de tembladera. Bioquímica 19: 4883 a S, Atarashi R, Satoh K, Orru CD, Groveman BR, Zafar S et al ensayo de conversión de
4891 temblor inducido (2016) El tiempo real para la detección de enfermedad priónica humana
148. Prusiner SB, Scott M, Foster D, Pan KM, Groth D, Mirenda y el estudio de otras enfermedades de proteínas mal plegamiento. Nat protoc 11:
C, Torchia M, Yang SL, Serban D, Carlson GA et al estudios (1990) 2233-2242. doi: 10.1038 / nprot.2016.120
Transgénicos implican interacciones entre las isoformas PrP homólogas en la
replicación del scrapie prion. Cell 63: 673-686 163. de Scott M, Foster D, Mirenda C, Serban D, Coufal F, Wälchli M, Torchia M, Groth D, Carlson G,
149. Race B, Meade-White KD, Miller MW, Barbian KD, Rubenstein R, Lafauci G, DeArmond SJ et al (1989) Los ratones transgénicos que la infectividad de tembladera que
Cervenakova L, Favara C, Gardner D, Long D et al (2009) susceptibilidades expresan la proteína prión de hámster producir especies-específico y amiloide placas. Cell
de primates no humanos a la caquexia crónica. Emerg Infect Dis 15: 59: 847-857
1366-1376. doi: 10.3201 / eid1509.090253 164. de Scott MR, Peretz D, Nguyen HO, Dearmond SJ, Prusiner SB (2005) barreras de
transmisión para bovinos, ovinos, y priones humanos en ratones transgénicos. J
150. RE Race, Fadness LH, Chesebro B (1987) Caracterización de la infección por Virol 79: 5259-5271. doi: 10.1128 / JVI.79.9.5259-5271.2005
tembladera en células de neuroblastoma de ratón. J Gen Virol 68 (Pt 5): 1391-99.
doi: 10.1099 / 0022-1317-68-5-1391 165. Shmerling D, Hegyi I, Fischer M, Blattler T, Brandner S, Gotz J, Rulicke T,
151. Radovanovic I, Braun N, Giger OT, Mertz K, Miele G, Prinz M, Navarro B, Aguzzi Flechsig E, Cozzio A, von Mering C et al (1998) Expresión de amino-terminal
A (2005) la proteína priónica truncada y Doppel son mielinotóxicas en truncado PrP en el ratón que lleva a ataxia y las lesiones del cerebelo
ausencia de oligodendrocíticos PrPC. J Neurosci Off J Soc Neurosci 25: específicos. Cell 93: 203-214
4.879-4888. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0328-05.2005
166. Solforosi L, Criado JR, McGavern DB, Wirz S, Sánchez-Alavez
152. Raeber AJ, RE Race, Brandner S, Priola SA, Sailer A, Bessen RA, Mucke L, Manson M, Sugama S, DeGiorgio LA, Volpe BT, Wiseman E, Abalos G et al (2004)
J, Aguzzi A, Oldstone MB et al (1997) expresión específica de astrocitos de la Entrecruzamiento de proteína priónica celular desencadena la apoptosis neuronal in
proteína prión de hámster (PrP) hace knockout PrP ratones susceptibles a la vivo. Ciencia 303: 1514-1516. doi: 10.1126 / science.1094273
tembladera de hámster. EMBO J 16: 6057-6065. doi: 10.1093 / EMBOJ /
16.20.6057 167. Sorce S, Nuvolone M, Keller A, Falsig J, Varol A, Schwarz
153. Reimann RR, Sonati T, Hornemann S, Herrmann Estados Unidos, Arand M, Hawke S, P, Bieri M, Budka H, Aguzzi A (2014) El papel de la NOX2 NADPH oxidasa
Aguzzi A (2016) toxicidad diferencial de anticuerpos frente a la proteína priónica. PLoS en la patogénesis del prión. PLoS Pathog 10: e1004531. doi: 10.1371 /
Pathog 12: e1005401. doi: 10.1371 / journal.ppat.1005401 journal.ppat.1004531
168. Striebel JF, Race B, Meade-White KD, LaCasse R, Chesebro B (2011) Strain
154. Rossi D, Cozzio A, Flechsig E, Klein MA, Rulicke T, Aguzzi resistencia específica a la tembladera murino asociado con un polimorfismo
A, Weissmann C (2001) El inicio de la ataxia y la pérdida de células de Purkinje en ratones nulos proteína priónica humana de origen natural en el residuo 171. PLoS Pathog 7:
PrP inversamente correlacionada con el nivel de Dpl en el cerebro. EMBO J 20: 694-702. doi: 10.1093 e1002275. doi: 10.1371 / diario. ppat.1002275
/ EMBOJ / 20.4.694
155. Sailer A, Bueler H, Fischer M, Aguzzi A, Weissmann C (1994) No propagación de 169. Takahashi K, Yamanaka S (2006) Inducción de células madre pluripotentes de
priones en ratones desprovistos de PrP. Cell 77: 967-968 embriones de ratón y culturas adulto de fibroblastos por factores definidos. Cell
126: 663-676. doi: 10.1016 / j. cell.2006.07.024
156. Sakaguchi S, quetamina S, Nishida N, Moriuchi R, Shigematsu
K, Sugimoto T, Nakatani A, Kataoka Y, Houtani T, Shirabe S et al (1996) La pérdida 170. Tamguney G, Giles K, Bouzamondo-Bernstein E, Bosque PJ, Miller MW, Safar J,
de células de Purkinje del cerebelo en ratones de edad homocigóticas para un gen DeArmond SJ, Prusiner SB (2006) Transmisión de elk y priones ciervos a
PrP alterado. Nature 380: 528-531. doi: 10.1038 / 380528a0 ratones transgénicos. J Virol 80: 9104 a 9114. doi: 10.1128 / jvi.00098-06
157. Sandberg MK, Al-Doujaily H, sostenidos B, Clarke AR, Collinge J (2011) la propagación 171. Tanaka M, Chien P, Yonekura K, Weissman JS (2005) Mecanismo de transmisión de
de priones y la toxicidad in vivo se presentan en dos fases mecanicistas distintas. priones de especies cruzadas: una conformación infecciosa compatible con dos
Naturaleza 470: 540-542. doi: 10.1038 / nature09768 proteínas de levadura priónicas altamente divergentes. Cell 121: 49-62. doi: 10.1016 /
j.cell.2005.03.008
158. Sandberg MK, Al-Doujaily H, sostenidos B, De Oliveira MW, Schmidt C, 172. Tateishi J, Brown P, Kitamoto T, Hoque ZM, Roos R, Wollman R, Cervenakova L,
Richard-Londt A, Lyall S, Linehan JM, Brandner S, Wadsworth JD et al (2014) Gajdusek DC (1995) de transmisión experimental Primero de insomnio familiar
neuropatología Prion sigue la acumulación de la proteína prión alternativo fatal. Nature 376: 434-435. doi: 10.1038 / 376434a0
isoformas después de título infectivo ha alcanzado su punto máximo. Nat Commun
5: 4347. doi: 10.1038 / ncomms5347 173. GC Telling, Parchi P, DeArmond SJ, Cortelli P, Montagna P, Gabizon R,
Mastrianni J, Lugaresi E, Gambetti P, Prusiner SB (1996) La evidencia de la
159. Sandberg MK, Al-Doujaily H, Sigurdson CJ, Glatzel M, O'Malley C, Powell C, conformación de la isoforma patológica de la proteína priónica de cifrado y
Asante EA, Linehan JM, Brandner S, Wadsworth JD (2010) La caquexia prión propagar diversidad. Science 274: 2079-2082
crónica et al
13
222 Acta Neuropathol (2017) 133: 197-222
174. Telling GC, Scott M, Hsiao KK, Foster D, Yang SL, Torchia M, Sidle KC, Collinge J, 186. Wadsworth JD, Joiner S, Linehan JM, Desbruslais M, Fox K, Cooper S, Cronier S,
DeArmond SJ, Prusiner SB (1994) La transmisión de la enfermedad de Asante EA, Mead S, Brandner S et al (2008) priones Kuru y priones esporádicas de
Creutzfeldt-Jakob de los seres humanos a ratones transgénicos que expresan quimérico la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tienen propiedades de transmisión equivalentes
humano-ratón proteína priónica. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 91: 9936 a 9940 en transgénicos y de tipo salvaje ratones. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 105:
3.885-3.890. doi: 10.1073 / pnas.0800190105
175. GC Telling, Scott M, Mastrianni J, Gabizon R, Torchia M, Cohen FE, DeArmond
SJ, Prusiner SB (1995) la propagación de priones en ratones que expresan 187. Watts JC, Giles K, Bourkas ME, Patel S, Oehler A, Gavidia M, Bhardwaj S, Lee J,
transgenes de PrP humanos y quiméricos implica la interacción de PrP celular Prusiner SB (2016) Hacia auténticos modelos de ratones transgénicos de
con otra proteína. Cell 83: 79-90 enfermedades de priones PrP heredables. Acta Neuropathol. doi: 10.1007 /
s00401-016-1585-6
176. Tessier PM, Lindquist S (2007) elementos de reconocimiento del prión gobiernan la nucleación, 188. Watts JC, Giles K, Patel S, Oehler A, DeArmond SJ, Prusiner SB (2014) La evidencia de que
especificidad tensión y las barreras entre especies. Naturaleza 447: 556-561. doi: 10.1038 / PrP campañol banco es un aceptor universal para priones. PLoS Pathog 10: e1003990.
nature05848 doi: 10.1371 / journal.ppat.1003990
177. Thackray AM, Andreoletti O, Bujdoso R (2016) Bioensayo de priones infectados 189. Watts JC, Giles K, Stohr J, Oehler A, Bhardwaj S, Grillo SK, Patel S, DeArmond SJ,
plasma sanguíneo en PrP Drosophila transgénica. Biochem J. DOI: 10.1042 / Prusiner SB (2012) La generación espontánea de los priones rápidamente transmisibles
bcj20160417 en ratones transgénicos que expresan proteína de tipo salvaje campañol banco prión.
178. Thackray AM, Muhammad F, Zhang C, Denyer M, Spiropoulos J, Crowther DC, Proc Natl Acad Sci EE.UU. 109: 3498-3503. doi: 10.1073 / pnas.1121556109
Bujdoso R (2012) toxicidad Prion inducida en PrP Drosophila transgénica.
Exp Mol Pathol 92: 194-201. doi: 10.1016 / j.yexmp.2012.01.005 190. Weissmann C, Bueler H (2004) Un ratón para recordar. Cell 116: S111-S113 ( 112
p siguiente S113)
179. Tobler I, Gaus SE, Deboer T, Achermann P, Fischer M, Rulicke 191. Weissmann C, Fischer M, Raeber A, Bueler H, Sailer A, Shmerling D, Rulicke T,
T, Moser M, Oesch B, McBride PA, Manson JC (1996) Altered ritmos de actividad Brandner S, Aguzzi A (1998) El uso de ratones transgénicos en la investigación
circadianos y el sueño en los ratones carentes de la proteína prión. Nature 380: de las encefalopatías espongiformes transmisibles. Revue scientifique et técnica
639-642. doi: 10.1038 / 380639a0 (Oficina Internacional de Epizootias) 17: 278-290
180. van der Merwe J, Aiken J, Westaway D, McKenzie D (2015) El ensayo de células
scrapie estándar: el desarrollo, la utilidad y perspectivas. Virus 7: 180-198. doi: 10.3390192. Wenborn A, Terry C, Gros N, Joiner S, D'Castro L, Panico
/ v7010180 S, Sells J, Cronier S, Linehan JM, Brandner S et al (2015) un método nuevo y rápido
181. Vanik DL, Surewicz KA, Surewicz WK (2004) Bases moleculares de las barreras para para la obtención de alto título cepas de priones intacto a partir de cerebro de los
interespecies transmisibilidad de los priones de mamíferos. Cell Mol 14: 139-145 mamíferos. Sci Rep 5: 10062. doi: 10.1038 / srep10062
182. Wadsworth JD, Asante EA, Collinge J (2010) Revisión: contribución de modelos 193. Westaway D, SJ DeArmond, Cayetano-Canlas J, Groth D, Foster D, Yang SL, Torchia M,
transgénicos para la comprensión de la enfermedad priónica humana. Carlson GA, Prusiner SB (1994) La degeneración de músculo esquelético, los nervios
Neuropathol Appl Neurobiol 36: 576-597. doi: 10.1111 / periféricos, y el sistema nervioso central en los ratones transgénicos que sobreexpresan
j.1365-2990.2010.01129.x proteínas priónicas de tipo salvaje. Cell 76: 117-129
183. Wadsworth JD, Asante EA, Desbruslais M, Linehan JM, Joiner
S, Gowland I, Welch J, Stone L, Lloyd SE, Colina AF et al (2004) la proteína 194. Blanco AR, Enever P, Tayebi M, Mushens R, Linehan J, Brandner S, Anstee D, Collinge J,
priónica humana con valina 129 evita la expresión del fenotipo variante de la ECJ. Hawke S (2003) Los anticuerpos monoclonales inhiben la replicación de priones y
Ciencia 306: 1793-1796. doi: 10.1126 / science.1103932 retrasar el desarrollo de la enfermedad priónica. Naturaleza 422: 80-83. doi: 10.1038 /
nature01457
184. Wadsworth JD, Jackson GS, Colina AF, Collinge J (1999) Biología molecular de la 195. Blanco MD, Farmer M, Mirabile I, Brandner S, Collinge J, Mallucci GR (2008) de tratamiento
propagación de priones. Curr Opin Genet Dev 9: 338-345 individual con RNAi contra rescates de proteína prión disfunción neuronal temprana y
prolonga la supervivencia en ratones con la enfermedad priónica. Proc Natl Acad Sci
185. Wadsworth JD, Joiner S, Linehan JM, Cooper S, Powell C, Mallinson G, Buckell J, EE.UU. 105: 10238-
Gowland I, Asante EA, Budka H et al (2006) heterogeneidad fenotípica en la 10243. doi: 10.1073 / pnas.0802759105
enfermedad priónica heredado (P102L) está asociado con la propagación 196. Zhu C, Herrmann Estados Unidos, Falsig J, Abakumova I, Nuvolone M, Schwarz P,
diferencial de tipo salvaje proteaseresistant y proteína prión mutante. Cerebro J Frauenknecht K, corriendo EJ, Aguzzi A (2016) Un papel neuroprotector para microglia
Neurol 129: 1557-1569. doi: 10.1093 / cerebro / awl076 en las enfermedades priónicas. J Exp Med 213: 1047-1059. doi: 10.1084 / jem.20151000
13