RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS

La resistencia antibiótica es la capacidad de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico. La resistencia
se produce naturalmente por selección natural a través de mutaciones producidas por azar. El antibiótico, al entrar en
contacto con una población bacteriana, permite solo la proliferación de aquellas bacterias que presentan aquella mutación
natural que anula la acción del antibiótico. Una vez que se genera la información genética, las bacterias pueden transmitir
los nuevos genes a través de transferencia horizontal (entre individuos) por intercambio de plásmidos; o igualmente
producto de una conversión lisogénica. Si una bacteria porta varios genes de resistencia, se le
denomina multirresistente o, informalmente, superbacteria.

La resistencia antibiótica es una consecuencia de la evolución vía la selección natural. La acción antibiótica es una presión
ambiental que sirve para aquellas bacterias que tengan una mutación que les permita sobrevivir se reproducirán. Ellas
pasarán este rasgo a su descendencia, que será una generación totalmente resistente. 2
Varios estudios han demostrado que ciertos patrones de uso de los antibióticos afectan en gran medida al número de
organismos resistentes que se desarrollan. El uso excesivo de antibióticos de amplio espectro, tales como
las cefalosporinas de segunda y tercera generación, acelera en gran medida el desarrollo de resistencia a la meticilina.
Otros factores que contribuyen a la resistencia incluyen los diagnósticos incorrectos, prescripciones innecesarias, uso
incorrecto de antibióticos por parte de los pacientes y el uso de los antibióticos como aditivos en la alimentación del ganado
para aumentar el engorde.3
Investigaciones recientes han demostrado que la proteína bacteriana LexA puede jugar un papel fundamental en la
adquisición de mutaciones bacterianas.4
La resistencia bacterial a antibióticos no es un fenómeno nuevo. La innovación en el arsenal químico disponible para el
control de infecciones se viene dando desde 1945 cuando se reportó la primera evidencia de resistencia a la penicilina, el
llamado «medicamento que ganó la 2ª Guerra Mundial». Después de 1945 se han desarrollado varios grupos de
antibióticos derivados de las moléculas originales en los cuales se hacen cambios en la estructura química de la molécula
original sin hacer cambios en el sitio activo de la misma. Esto ha traído las llamadas generaciones de antibióticos,
llegándose a tener cuatro generaciones de penicilinas y cefalosporinas, tres generaciones de antibióticos macrólidos e
innumerable cantidad de moléculas antibióticas que se volvieron obsoletas. Estos datos reales son testimonio de cuán
capaces son las bacterias de desarrollar resistencia a los antibióticos impulsadas por la presión evolutiva que el arsenal
químico de la humanidad ha impuesto sobre ellas.
Para efecto práctico, un antibiótico empieza a perder vigencia en el mismo momento en que es usado de forma masiva,
ya que esto impone una nueva presión evolutiva a organismos con un tiempo de vida generacional muy corto (alrededor
de 20 minutos) con frecuencias de mutación genética que ronda 1 en 10 millones. En cuestión de años estas mutaciones
genéticas pueden codificar para la síntesis de proteínas que eventualmente ayudan a la bacteria a contrarrestar el efecto
de un antibiótico sobre ella (como la enzima NDM-1, capaz de degradar antibióticos).5
El tiempo en que tal resistencia se pone de manifiesto es muy variable, habiendo casos de 1 año, como en el caso de la
Penicilina V, y 30 años como en el caso de la Vancomicina. Esta variabilidad refleja cuán complejo puede ser el mecanismo
de desarrollo de resistencia a antibióticos por parte de las bacterias.6

3..MECANISMOS BIOQUIMICOS IMPLICADOS EN LA RESISTENCIA A ANTIBIOTICOS

Los principales mecanismos se pueden agrupar de la siguiente manera:

1. Disminución de la permeabilidad hacia el antibiótico.

2. Inactivación enzimática del antibiótico
3. Modificación química de la diana sobre la que actúa el antibiótico
4. Síntesis de una enzima resistente.
3.1.. DISMINUCION DE LA PERMEABILIDAD CELULAR HACIA EL ANTIBIOTICO

Modificación de una barrera preexistente

Como ya sabemos, la membrana externa de Gram-negativas supone una barrera natural que hace que muchas bacterias
de este grupo sean insensibles a varios antibióticos (p. ej., la vancomicina y la bacitracina no pueden atravesar las
porinas).

No todas las bacterias Gram-negativas son igualmente impermeables a los mismos antibióticos:

 Entre las menos impermeables están Haemophilus y Neisseria, que dejan pasar a numerosos ß-lactámicos.
 Las Enterobacterias suelen ser intermedias.
 Las bacterias del gén. Pseudomonas son insensibles a la mayoría de antibióticos ß-lactámicos, porque no
pueden pasar a través de la membrana externa. Se han aislado mutantes que se han vuelto resistentes a los ß-
lactámicos de última generación: el cambio ha afectado a una determinada porina que ahora no deja pasar a
estos nuevos antibióticos.

En otros casos, la resistencia se debe a alteraciones en la cápsula: algunos neumococos resistentes a estreptomicina y
eritromicina dependen de este tipo de mecanismo.

Mecanismo de extrusión activa del antibiótico

El ejemplo más típico estriba en la resistencia a las tetraciclinas desarrollada por muchas bacterias. Como sabemos, el
efecto inhibidor de las tetraciclinas depende de la acumulación activa de este tipo de antibióticos por parte de las bacterias.
Pues bien, ciertos plásmidos R poseen transposones (como el Tn10 o el Tn1721) que codifican un sistema para "bombear"
tetraciclina desde el interior bacteriano hacia el exterior, en contra del gradiente de concentración.

Igualmente se conocen resistencias a sulfamidas dependientes de un mecanismo específico de impermeabilidad.

Alteración del mecanismo de transporte del antibiótico

Cuando el antibiótico accede al interior bacteriano por algún mecanismo de transporte específico, una mutación que afecte
a dicho sistema de transporte supondrá una mayor resistencia al antibiótico. Por ejemplo, en E. coli la cicloserina entra
aprovechando el sistema de transporte de la valina o la glicocola. Determinados mutantes incapaces de transportar estos
aminoácidos son resistentes a la cicloserina.

3.2..INACTIVACION ENZIMATICA DEL ANTIBIOTICO

Este tipo de mecanismo depende en muchos casos de plásmidos R. Los ejemplos típicos son las resistencias a ß-
lactámicos, la resistencia al cloranfenicol y las resistencias a aminoglucósidos.

Resistencia a ß-lactámicos por acción de ß-lactamasas

Como ya sabemos, ciertas bacterias producen penicilinasa (ß-lactamasa), capaz de abrir el anillo ß-lactámico de la
penicilina para dar ácido peniciloico, que carece de actividad antibacteriana. Lo mismo ocurre con las cefalosporinas,
donde la ß-lactamasa (cefalosporinasa) genera un producto inestable inactivo que se descompone rápidamente. Sin
embargo, la naturaleza de la cadena lateral (grupo acilo, R) influye notablemente en la susceptibilidad de rotura del anillo
ß-lactámico por las lactamasas.

ß-lactamasas codificadas por cromosoma y de bajo nivel (ß-lactamasas de tipo TEM).

Están muy distribuidas entre bacterias Gram-negativas, y confieren resistencia a cefalosporinas y

penicilinas. La base de la resistencia en muchos casos es la siguiente: cuando se expone la bacteria
al ß-lactámico durante mucho tiempo, pueden seleccionarse determinadas mutaciones en genes
cromosómicos que codifican proteínas parecidas de tipo PBP, de modo que adquieren un fuerte
 promotor que permite su expresión a alto nivel. Este tipo de ß-lactamasa es excretada al medio, donde
inactiva al antibiótico.

ß-lactamasas de origen plasmídico.

En la Gram-positiva Staphylococcus aureus existen cuatro variantes, responsables del espectacular

aumento de cepas resistentes de esta especie surgidas en los años 50. Se trata de
enzimas inducibles: el gen que codifica la ß-lactamasa se induce por pequeñas cantidades de
penicilina o cefalosporina, y se producen enormes cantidades del antibiótico, que se excreta, de modo
que inactiva al ß-lactámico en el entorno de la bacteria. El gen responsable es portado por plásmidos
de tipo R (que llevan genes de resistencia para otros antibióticos).

En las Gram-negativas se han descubierto unos 20 tipos de ß-lactamasas de codificación plasmídica.

Suelen ser enzimas de síntesis constitutiva que se expresan a bajos niveles, y cuya localización
es periplásmica; esta localización permite que el antibiótico sea inactivado antes de que llegue a la
membrana citoplásmica, donde se localizan las proteínas diana de los ß-lactámicos. Algunas de ellas
vienen codificadas por genes plasmídicos que forman parte de transposones (p. ej., el Tn1 o el Tn4).

¿Cuál es el origen de las ß-lactamasas?

Aunque la prevalencia de cepas (sobre todo patógenas) resistentes a ß-lactámicos es un fenómeno

que se "disparó" desde los años 50 con el uso masivo de estos antibióticos, está claro que la resistencia
debía de existir previamente al uso humano de los antibióticos. La aplicación clínica a gran escala
(incluyendo el abuso) de las penicilinas y cefalosporinas sólo ha permitido que veamos en acción un
caso "acelarado" de evolución bacteriana, donde las cepas más aptas han sobrevivido y se han
multiplicado, y en el que, merced a los procesos de intercambio genético y a la construcción "modular"
(transposones) de muchos plásmidos R, las entidadess genéticas responsbles se han diseminado de
unas especies bacterianas a otras. Se supone que en la Naturaleza (p. ej., en los suelos), ciertas cepas
bacterianas, antes de la aparición de la Quimioterapia, poseían ya mecanismos para destruir los ß-
lactámicos segregados por hongos con los que coexistían.

Profundizando más en el tema, parece que las propias ß-lactamasas proceden evolutivamente (por
mutaciones sucesivas) de alguno de los genes que originalmente codificaban algunas de las
"autolisinas" (PBPs) que intervienen en la maduración del peptidoglucano. Es decir, las ß-lactamasas
serían formas modificadas de las mismas dianas (p. ej., las transpeptidasas) sobre las que actúan los
ß-lactámicos.

Como sabemos, los ß-lactámicos forman complejos covalentes estables con algunas de las PBPs
(peniciloil-PBPs), que hacen que estas autolisinas se inactiven. Pues bien, existen indicios de que las
ß-lactamasas serían unas "autolisinas" evolucionadas que en vez de formar complejos estables con
los ß-lactámicos, se habrían especializado en cortar el anillo lactámico (dando peniciloico) a expensas
de su actividad transpeptidasa original.

Resistencia al cloranfenicol

La resistencia al cloranfenicol suele deberse a una enzima inactivante de dicho antibiótico, denominada cloranfenicol-
acetiltransferasa (CAT), que normalmente está codificada por genes plasmídicos. Uno de los genes de CAT de Gram-
negativas más estudiados forma parte del transposón Tn9.

La CAT convierte el cloranfenicol en su derivado 3-acetoxi, usando el acetil-CoA; a continuación una reacción química (no
catalizada por enzima) hace que el grupo acetoxi pase a la posición 1; finalmente ocurre una segunda acetilación catalizada
enzimáticamente, que genera el producto final, 1,3-diacetoxi-cloranfenicol. Los derivados mono o diacetilados del
cloranfenicol son inactivos como antibióticos.

Resistencia a ciertos aminoglucósidos

Como ya vimos en el capítulo anterior, los aminoglucósidos son un grupo amplio y abundante de antibióticos, por lo que
no es sorprendente que las bacterias hayan evolucionado distintos mecanismos para inactivarlos; se pueden agrupar en
tres tipos:

 Fosforilación
 Adenilación
 Acetilación

Las fosforilaciones y adenilaciones se dan sobre grupos -OH susceptibles, mientras que las acetilaciones recaen sobre
determinados grupos -NH2.

La modificación enzimática de los aminoglucósidos ocurre en el espacio periplásmico o en la membrana citoplásmica, y

produce un doble efecto:

 el antibiótico modificado covalentemente ya no puede usar el mecanismo de transporte facilitado a través de la

membrana; por lo tanto, accede en menor cantidad al citoplasma;
 el compuesto modificado ya no puede afectar al ribosoma, por lo que no ejecuta acción inhibitoria sobre el
crecimiento de la bacteria.

3.3. MODIFICACION QUIMICA DE LA DIANA DEL ANTIBIOTICO

Resistencia a la estreptomicina

Este mecanismo ya fue comentado en el capítulo anterior: la mutación cromosómica strA produce una proteína ribosómica
S12 alterada que impide la unión de la estreptomicina.

Resistencia a la eritromicina

Ciertos plásmidos de cepas de Staphylococcus aureus y de Streptococcus codifican una metilasa de ARN inducida por la
presencia de eritromicina: esta enzima modifica por metilación un determinado nucleótido del ARNr 23S de la subunidad
grande del ribosoma. Concretamente introduce dos metilos en el N de una determinada adenina, usando S-
adenosilmetionina (SAM) como donador. Esto produce un cambio conformacional en el ribosoma que disminuye su afinidad
hacia la eritromicina y hacia la lincomicina (resistencia cruzada a los dos antibióticos).

El mecanismo genético subyacente al carácter inducible de la metilasa es muy interesante; en lugar de un mecanismo a
nivel transcripcional, como es habitual en las bacterias (véase capítulo 22), se trata de un mecanismo de regulación
traduccional: en las bacterias en ausencia de eritromicina el ARNm de la enzima posee una estructura secundaria que
evita su traducción por los ribosomas, pero en presencia de eritromicina este ARNm cambia de conformación y puede ser
leído, produciéndose la metilasa que inactivará la diana del antibiótico.

Resistencia a las rifamicinas

Como ya sabemos por el cap. 20, las rifamicinas actúan uniéndose a la subunidad ß de la ARN polimerasa eubacteriana.
La resistencia a estos antibióticos depende de una mutación cromosómica que altera dicha subunidad, haciéndola
insensible a estos inhibidores.

Resistencia a las quinolonas, novobiocina y coumermicina

Las mutaciones cromosómicas que interesan a la subunidad A de la ADN-girasa bacteriana producen resistencia al ácido
nalidíxico. Sin embargo, las quinolonas de última generación (fluoroquinolonas como el ciprofloxacino) no se ven afectadas,
quizá debido a la enorme potencia de estos quimioterápicos.

Las mutaciones cromosómicas que afectan a la subunidad B de la girasa rinden resistencia a la novobiocina y a la
coumermicina
3.4. SINTESIS DE UNA NUEVA ENZIMA RESISTENTE

Resistencia a sulfamidas

Determinados plásmidos R portan genes de resistencia a sulfamidas (Su R), que codifican una dihidropteroico sintetasa
muy resistente a la acción de estos quimioterápicos, debido a que tienen una afinidad 10 000 veces menor que la enzima
normal codificada por el cromosoma.

Resistencia a trimetoprim

Muchos plásmidos R llevan un gen que codifica una dihidrofolatorreductasa (DHFR) muy resistente al trimetoprim.

Resistencia a meticilina

En muchos hospitales medran cepas muy peligrosas de Staphylococcus aureus resistentes al ß-lactámico meticilina. Estas
cepas producen una forma especial de proteína PBP2 (la llamada PBP2a) que posee una baja afinidad por los ß-
lactámicos, incluyendo la meticilina. Parece que el gen codificador correspondiente reside en un transposón.

OMS: LAS BACTERIAS RESISTENTES A LOS ANTIBIÓTICOS, UNA AMENAZA PARA LA SALUD PÚBLICA

“En la era postantibióticos, y lejos de ser una fantasía apocalíptica, se presenta cada vez más como una posibilidad real
en el siglo XXI”.

Las superbacterias resistentes a los antibióticos han llegado a unos niveles alarmantes y representan una amenaza a nivel
mundial de la salud pública, según señala la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el Informe publicado ayer
miércoles.

Las consecuencias pueden ser devastadores, tales como infecciones que provocan diarrea que no se podrán tratar,
neumonías, infecciones del tracto urinario, gonorrea, todas ellas representan una amenaza potencial en todos los rincones
del mundo, a personas de cualquier edad, señala la OMS.

El Informe, “Resistencia a los antimicrobianos: informe mundial sobre la vigilancia”, es el primero de este organismo que
trata la resistencia antimicrobiana.

“Sin una acción urgente, coordinados por las partes interesadas, el mundo se dirige hacia una era postantibióticos, en la
que infecciones comunes y lesiones de poca importancia, que han sido tratadas sin problemas durante décadas, ahora
podrían volver a matar”, declaró el Dr. Keiji Fukuda, Subdirector General de Seguridad Sanitaria de la OMS.

“La eficacia de los antibióticos ha sido uno de los pilares que nos han permitido vivir más tiempo, tener una vida más sana,
uno de los beneficios de la medicina moderna”, continuó diciendo Fukuda, “a menos que tomemos medidas significativas
para mejorar la prevención de las infecciones y cambiar nuestra forma de producir, prescribir y utilizar los antibióticos, el
mundo perderá esta posibilidad de mejorar nuestra salud, y las consecuencias pueden ser devastadoras”.

La resistencia a los antibióticos, utilizados como último recurso en el tratamiento de la gonorrea, que infecta a más de un
millón de personas cada día, ya ha sido documentada en Austria, Australia, Canadá, Francia, Japón, Noruega, Eslovenia,
Sudáfrica, Suecia y el Reino Unido.

Subrayando la urgencia del problema, la OMS declaró que no hay nuevos antimicrobianos de próxima aparición.