Jean-Paul Wuilleumier Bohórquez

Código: U00028391

Esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) es la forma

más frecuente de enfermedad progresiva de la neurona motora. Puede
considerarse el prototipo de enfermedad neuronal y es, probablemente, el más
devastador de todos los trastornos neurodegenerativos.

Anatomía patológica

En la anatomía patológica de los trastornos degenerativos de las neuronas

motoras, el rasgo distintivo es la muerte de neuronas motoras inferiores
(células del asta anterior de la médula espinal y sus homólogas del tallo
encefálico que inervan la musculatura bulbar) y las neuronas motoras
superiores o corticoespinales (cuyo cuerpo se encuentra en la quinta capa de la
corteza motora y cuyas prolongaciones descienden a través de la vía piramidal
para establecer sinapsis con las neuronas motoras inferiores, sea de manera
directa o indirecta a través de interneuronas). Aunque inicialmente la ALS
puede suponer la pérdida de función selectiva sólo de las neuronas motoras
superiores o sólo de las inferiores, con el transcurso del tiempo produce la
pérdida progresiva de ambas clases de neuronas motoras. De hecho, si no hay
una clara afección de ambos tipos de neuronas motoras, el diagnóstico de ALS
puede ser cuestionable.

Otras enfermedades de la neurona motora afectan a subgrupos específicos de

neuronas motoras (cuadros 353-1 y 353-2). Así, en la parálisis bulbar y en la
atrofia muscular espinal (o atrofia muscular progresiva [spinal muscular
atrophy, SMA]), se afectan sobre todo las neuronas motoras inferiores del tallo
encefálico y de la médula espinal, respectivamente, en tanto que en la parálisis
seudobulbar, en la esclerosis lateral primaria (primary lateral sclerosis, PLS) y
en la paraplejía espástica familiar (familial spastic paraplegia, FSP) se afectan
sólo las neuronas motoras superiores que inervan el tallo encefálico y la
médula espinal.
En todas estas enfermedades, las neuronas motoras afectadas sufren una
retracción, por lo general acumulando una excesiva cantidad de un lípido
pigmentado, la lipofucsina, que normalmente aparece en ellas con el
envejecimiento. En la ALS, tiene lugar una afección precoz del citoesqueleto de
las neuronas motoras. Es frecuente la presencia de engrosamientos focales en
la porción proximal de los axones motores; a nivel ultraestructural, estos
"esferoides" están formados por cúmulos de neurofilamentos. También se
observa en la proliferación de la astroglia y la microglia, acompañamiento
inevitable de todos los cuadros degenerativos en el sistema nervioso central
(SNC).

La muerte de las neuronas motoras periféricas del tallo encefálico y de la

médula espinal provoca la desnervación y la consiguiente atrofia de las fibras
musculares correspondientes. Los estudios histoquímicos y electrofisiológicos
indican que, en las primeras fases de la enfermedad, el músculo desnervado
puede reinervarse gracias a la arborización de las terminaciones distales más
próximas de los nervios motores, aunque la reinervación es siempre menos
marcada en este trastorno que en la mayoría de las enfermedades que afectan
a las neuronas motoras (p. ej., la poliomielitis y la neuropatía periférica). A
medida que progresa la desnervación se hace evidente la atrofia muscular,
tanto en la biopsia muscular como en la exploración clínica. Este es el motivo
por el que el término amiotrofia aparece en el nombre de la enfermedad. La
pérdida de las neuronas motoras corticales provoca un adelgazamiento de los
fascículos cortico-espinales que descienden a través de la cápsula interna y del
tallo encefálico hasta los cordones laterales de la sustancia blanca de la
médula espinal. La pérdida de fibras de los cordones laterales y la gliosis
fibrilar secundaria proporcionan a la médula una mayor consistencia (esclerosis
lateral). Una característica notable de la enfermedad es que el proceso de
muerte neuronal afecta de manera muy selectiva a determinado tipo de
células. Con el microscopio óptico, todos los sistemas sensitivos, los
mecanismos de control y coordinación del movimiento y los componentes del
cerebro implicados en los procesos cognitivos aparecen intactos. Sin embargo,
las técnicas de inmunohistoquímica indican que en los sistemas no motores
también se encuentran neuronas portadoras de ubicuina (ubiquitin), un
marcador de degeneración. Además, los estudios del metabolismo de la
glucosa realizados en fases tempranas de la enfermedad indican también la
presencia de disfunción neuronal fuera del sistema motor. Dentro del sistema
motor también se produce una afección selectiva: las neuronas motoras
necesarias para la movilidad ocular no se afectan, como tampoco lo hacen las
neuronas parasimpáticas de la médula espinal sacra (núcleo de Onufrowicz o
de Onuf) que inervan los esfínteres del recto y la vejiga.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de la ALS pueden variar, según sean las neuronas
cortico-espinales o las neuronas motoras inferiores del tallo encefálico y de la
médula espinal las que más se afecten. De manera característica, cuando se
produce una disfunción de las neuronas motoras inferiores con denervación
temprana, el primer signo de la enfermedad es una pérdida de fuerza
asimétrica de desarrollo gradual, que suele comenzar en la zona distal de una
de las extremidades. A menudo, una anamnesis clínica detallada revela la
reciente aparición de calambres al hacer movimientos voluntarios, sobre todo
durante las primeras horas de la mañana (p. ej., al estirarse en la cama). La
pérdida de fuerza secundaria a la desnervación se acompaña de una atrofia
progresiva de los músculos y, sobre todo en las fases iniciales de la
enfermedad, a contracciones espontáneas de las unidades motoras o
fasciculaciones. En las manos, es muy frecuente que la pérdida de fuerza sea
mayor para la extensión que para la flexión. Cuando la desnervación inicial
afecta más a la musculatura bulbar que a la de las extremidades, los primeros
síntomas consisten en dificultad para deglutir, masticar y hacer movimientos
con la cara y la lengua. La afección precoz de la musculatura respiratoria
puede provocar la muerte antes que la enfermedad haya podido progresar en
otras zonas del cuerpo. Cuando predomina la afección corticoespinal, hay
hiperreflexia y, a menudo, aparece una resistencia espástica a la movilidad
pasiva de las extremidades afectadas. Los pacientes con hiperreflexia se
quejan de rigidez muscular que no suele ser proporcional a la pérdida de
fuerza. La degeneración de las proyecciones corticobulbares que inervan el
tallo encefálico ocasiona disartria y una exageración de la expresión motora de
la emoción. Esta última provoca la aparición involuntaria de llanto o risas
exagerados (afección seudobulbar).

Cualquier grupo muscular puede ser el primero en mostrar los signos de la

enfermedad pero, con el tiempo, cada vez se afectan más y más músculos
hasta que el trastorno adopta una distribución simétrica en todas las regiones.
En la ALS, es característico que, independientemente de que al principio se
hayan afectado primero las neuronas motoras superiores o las inferiores,
acaban afectándose ambos tipos. Las funciones sensitiva, intestinal, vesical y
cognitiva se conservan incluso en las fases más avanzadas del proceso. De
igual modo, incluso en casos de afección grave del tallo encefálico, la
movilidad ocular está preservada hasta las últimas fases de la enfermedad. La
demencia no suele formar parte de la forma esporádica de la ALS. En algunas
familias, la ALS se hereda al mismo tiempo que la demencia fronto-temporal,
que se caracteriza por la aparición precoz de anomalías de la conducta con
manifestaciones del comportamiento indicativas de una disfunción del lóbulo
frontal.

Un comité de la World Federation of Neurology ha fijado unas guías

diagnósticas para la ALS. Resulta imprescindible para el diagnóstico la
presencia simultánea de afección de las neuronas motoras superiores e
inferiores, con la pérdida de fuerza progresiva resultante, siendo necesario
descartar otros diagnósticos alternativos. La enfermedad se clasifica como ALS
"definitiva" cuando hay afección de las neuronas motoras en tres de las
siguientes cuatro estructuras: bulbo raquídeo, médula cervical, dorsal y
lumbosacra. Cuando están afectadas dos estructuras, el diagnóstico es de
"probable", y cuando sólo lo está una el diagnóstico es "posible". Una
excepción viene dada por aquellos pacientes que tienen signos motores
progresivos de neurona motora superior e inferior en una sola localización y
una mutación en el gen que codifica la dismutasa de superóxido.

Aspectos epidemiológicos

La enfermedad es inexorablemente progresiva y conduce a la muerte por

parálisis respiratoria, siendo la supervivencia media de tres a cinco años. Se
han publicado algunos casos raros de estabilización o incluso de regresión de
una ALS. En la mayoría de las sociedades hay una incidencia de uno a tres
casos nuevos por 100 000 habitantes y una prevalencia de tres a cinco por 100
000 habitantes. Se han descrito focos endémicos de mayor prevalencia en el
Pacífico occidental (p. ej., en determinadas regiones de Guam y Papúa Nueva
Guinea). En Estados Unidos y Europa, los varones se afectan con una
frecuencia algo mayor que las mujeres. Aunque la ALS es mayoritariamente un
trastorno esporádico, alrededor de un 5 a 10% de los casos se heredan con
carácter autosómico y dominante.

ALS familiar

Existen varias formas hereditarias de enfermedad selectiva de la neurona

motora (cuadro 353-3). Dos de ellas afectan tanto a las neuronas motoras
corticoespinales como a las neuronas motoras inferiores. La más frecuente es
la ALS familiar (familial ALS, FALS), que se hereda de forma autosómica
dominante y es clínicamente indistinguible de la ALS esporádica. Los estudios
genéticos han identificado la presencia de mutaciones en el gen que codifica la
enzima citosólica dismutasa de superóxido (SOD1) fijadora de cobre y cinc, y
que serían la causa de una forma de FALS. Sin embargo, tal mecanismo
comprende sólo 20% de los casos hereditarios de ALS. También se ha dicho
que en trastornos similares a ALS intervienen mutaciones raras en otros genes.
Por tanto, se ha atribuido la enfermedad de neurona motora
predominantemente inferior con predominio bulbar al gen que codifica la
proteína dinactina de neuronas motoras. Otro trastorno de tipo familiar que
comienza en la vida adulta y que pudiera remedar aspectos de ALS es el
síndrome de Kennedy; como se describe surge por mutaciones características
en el receptor de andrógeno. Los análisis genéticos comienzan a esclarecer la
patogenia de algunas enfermedades de neuronas motoras que comienzan en la
infancia. Por ejemplo, una enfermedad de neurona motora predominantemente
superior, degenerativa y lentamente discapacitante que comienza en el primer
decenio de la vida es causada por mutaciones en un gen que expresa una
nueva molécula de señales con propiedades del factor de intercambio de
guanina, llamada alsina. En otros casos, se han identificado sitios
cromosómicos de enfermedades de neurona motora, pero no los propios genes
causales. FALS típica ha sido cartografiada genéticamente y localizada en los
cromosomas 16 y 20 de varias familias, y también se ha localizado en el brazo
largo del cromosoma 9 una forma dominantemente hereditaria de ALS de
comienzo juvenil.
Diagnóstico diferencial

Puesto que en la actualidad la ALS carece de tratamiento, es imprescindible

descartar todos los casos de disfunción de la neurona motora potencialmente
tratables (cuadro 353-1). Esto es importante sobre todo en aquellos casos que
son atípicos por presentar: 1) limitación de la enfermedad a la neurona motora
superior o a la inferior, 2) afección de neuronas distintas de las neuronas
motoras y 3) signos de bloqueo de la conducción nerviosa motora en el estudio
electrofisiológico. La compresión de la médula espinal cervical o de la unión
cervicobulbar por tumores de la región cervical o del agujero occipital, o por
espondilosis cervical con osteofitos que protruyen hacia el conducto vertebral,
pueden producir pérdida de fuerza, atrofia y fasciculaciones de las
extremidades superiores y espasticidad en las inferiores, originando un cuadro
muy parecido a la ALS. La ausencia de afección de los pares craneales facilita
el diagnóstico diferencial, aunque algunas lesiones del agujero occipital pueden
comprimir el XII par craneal (nervio hipogloso), con la consiguiente parálisis de
la lengua. A favor del diagnóstico de ALS se encuentran: la ausencia de dolor y
de alteraciones sensitivas, la función normal de los esfínteres anal y vesical, los
resultados normales de los estudios radiográficos de la columna y la ausencia
de alteraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En caso de duda, debe
realizarse una resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MRI) para
ver la médula espinal cervical.

Otra entidad importante por incluir en el diagnóstico diferencial de ALS es la

neuropatía motora multifocalcon bloqueo de conducción (multifocal motor
neuropathy with conduction block, MMCB), que se expone más adelante. La
neuropatía difusa de axones de neuronas motoras inferiores que remedan ALS
a veces surge y evoluciona junto con trastornos hematopoyéticos como
linfoma. En este marco clínico, la presencia de un componente M en el suero
debe obligar a pensar en la necesidad de obtener médula ósea para biopsia. La
enfermedad de Lyme también puede originar una neuropatía de neurona
motora inferior de tipo axónico.

Otros trastornos tratables que en ocasiones pueden parecerse a una ALS son la
intoxicación crónica por plomo y la tirotoxicosis. Ambos pueden deducirse de
los antecedentes sociales o laborales del paciente o por la presencia de signos
clínicos no habituales. Cuando los antecedentes familiares son positivos,
también deben descartarse trastornos enzimáticos como los déficit de SOD1,
hexosaminidasa A o glucosidasa alfa. Todos ellos son fácilmente identificables
mediante las oportunas pruebas de laboratorio. Las fasciculaciones benignas
son a veces motivo de preocupación, porque en la inspección recuerdan las
contracciones fasciculares que acompañan a la degeneración de las neuronas
motoras. La ausencia de pérdida de fuerza, atrofia o desnervación en la
exploración clínica y electrofisiológica permite descartar por lo general la ALS y
otros trastornos neurológicos graves. Los pacientes que se han recuperado de
una poliomielitis pueden presentar un deterioro tardío de las neuronas motoras
que se manifiesta por pérdida de fuerza progresiva, atrofia y fasciculaciones.
Su causa se desconoce, pero se cree que refleja una lesión previa, que no llega
a ser subletal, de las neuronas motoras por el poliovirus. Raras veces se
observan en la ALS otras manifestaciones concurrentes que hagan suponer que
la degeneración neuronal es más amplia. Así, algunos pacientes conuna ALS,
que por lo demás es típica, presentan trastornos del movimiento de tipo
parkinsoniano y demencia. No se ha aclarado si ello es un reflejo de la poco
probable ocurrencia simultánea de dos enfermedades o si se trata de un
defecto primario que desencadena dos formas de degeneración neuronal. La
observación de que hay enfermedades neurodegenerativas multidiseminadas
hereditarias apoya esta última posibilidad. Por ejemplo, en los pacientes que
sufren un trastorno del movimiento sugerente de parkinsonismo y alteración
de la conducta se ha descrito la presencia de una amiotrofia notoria que se
hereda con carácter dominante; hoy en día, muchos de estos casos se explican
por mutaciones que alteran la expresión de isoformas de la proteína tau en el
cerebro. En otros casos, la ALS se acompaña de una llamativa demencia
frontotemporal. Estos trastornos pueden coheredarse con carácter dominante;
en algunas familias, este rasgo aparece ligado a un locus del cromosoma 9q,
aunque aún no se conoce el defecto genético subyacente.

Patogenia

No se ha identificado la causa de ALS esporádica. En ratones y ratas en

quienes se ha inducido una enfermedad en neurona motora por medio de
transgenes SOD1 con mutaciones vinculadas con ALS, se han identificado
algunos mecanismos que menoscaban la viabilidad de las neuronas motoras.
Se advierte que los neurotransmisores excitotóxicos como el glutamato
participan en la muerte de las neuronas motoras en ALS; ello pudiera ser
consecuencia de una menor captación del glutamato en la sinapsis por parte
del transportador astroglial del glutamato, EAAT2. Es un dato notable que una
defensa celular contra dicha excitotoxicidad sea la enzima SOD1, que
destoxica el anión superóxido, que es un radical libre SOD1 muestra
mutaciones en algunos casos de ALS de tipo familiar, y por ello pudiera ser que
la excitotoxicidad del glutamato y ALS resultaran de acumulaciones de
radicales libres en las neuronas motoras. No se ha definido con exactitud por
qué las mutaciones de SOD1 son tóxicas para los nervios motores, si bien se
advierte que tal efecto no entraña simplemente la pérdida de la capacidad de
"fagocitar" normalmente el anión superóxido. La proteína mutante es inestable
en suconformación y con facilidad presenta reacciones catalíticas aberrantes. A
su vez, tales características culminan en la agregación de la proteína de la
SOD1, deficiencia de su transporte axónico, menor producción de trifosfato de
adenosina (ATP) y otras perturbaciones de la función mitocondrial, activación
de la ciclooxigenasa de la médula espinal en ALS y al final inducción de muerte
neuronal por vías que dependen cuando menos en parte, de las caspasas.

Estudios recientes han permitido plantear la hipótesis de que las variantes

genéticas en el gen del factor de crecimiento endotelial vascular (vascular
endothelial growth factor, VEGF) que disminuyen la expresión de VEGF,
incrementan el peligro de que surja ALS; no se ha decidido si todo lo anterior
es consecuencia de hipoxia de la médula espinal o disminución de la influencia
neurotrófica del factor de crecimiento endotelial vascular.

Tratamiento

Ningún tratamiento detiene la evolución del cuadro patológico primario en ALS.

En Estados Unidos, se ha aprobado el uso de riluzol (100 mg/día) contra dicha
forma de esclerosis, porque prolonga moderadamente la supervivencia. En una
investigación, el índice de supervivencia a los 18 meses con dicho fármaco fue
semejante al del placebo a los 15 meses. No se conoce con certeza el
mecanismo de tal efecto; el riluzol puede aplacar la excitotoxicidad al disminuir
la liberación de glutamato. El fármaco suele ser tolerado de manera
satisfactoria; en ocasiones surgen náuseas, mareos, pérdida ponderal e
incremento de los niveles de enzimas hepáticas. Entre los agentes que no han
sido eficaces en estudios de ALS en seres humanos están el factor neurotrófico
derivado de encéfalo, el factor similar derivado de glia, el compuesto
antiglutamato topiramato y la creatina. El uso de esta última produjo alguna
sorpresa, porque resultó que generó beneficios en ratones transgénicos con
ALS, quizás al aumentar las reservas de ATP intracelular. El factor del
crecimiento insuliniforme 1 (insulin-like growth factor, IGF-1) originó resultados
inconstantes en sujetos con ALS y está en fase de experimentación en seres
humanos. El dato de que la actividad de ciclooxigenasa se intensifica en la
médula espinal de ratones con ALS permitió emprender un estudio preclínico
de celecoxib, inhibidor de ciclooxigenasa 2 (COX-2) queprolongó de modo
considerable la vida de los animales en ese modelo. Como consecuencia, está
en fase de investigación el celecoxib en seres humanos con ALS. De manera
análoga, dado que la minociclina produjo un beneficio pequeño en ratones con
ALS, tal vez al inhibir las etapas tardías de la cascada apoptótica, en la
actualidad se le ha sometido a un estudio multicéntrico en enfermos de
esclerosis amiotrófica lateral. Al no contar con una terapia primaria contra ALS,
los pacientes pueden beneficiarse en grado importante de diversos dispositivos
de rehabilitación. Las ortesis que se usan en el pie péndulo facilitan la
ambulación al ahorrar el enfermo la flexión excesiva de la cadera y evitar que
el pie laxo se mueva anormalmente. Las férulas para extensión digital pueden
potenciar el acto de la prensión. Las medidas de apoyo respiratorio pueden
conservar la vida. En el caso de personas que rechazan la traqueostomía para
ventilación por largo tiempo, la ventilación a presión positiva por la boca o las
vías nasales brinda alivio transitorio (semanas), de la hipercapnia y la hipoxia.
El aparato respirador (In-exsufflator o Cough Assist Device) que produce tos
artificial también es muy beneficioso en algunos enfermos; es muy eficaz para
limpiar las vías respiratorias y evitar la neumonía por broncoaspiración. Si el
ataque del bulbo raquídeo impide la masticación y la deglución normales,
siempre será útil la gastrostomía para restaurar la nutrición y la hidratación
normales. Por fortuna, en la actualidad se dispone de diversos sintetizadores
de palabras habladas para intensificar la emisión fónica en la fase avanzada de
la parálisis bulbar. Ellos facilitan la comunicación oral y pueden ser eficaces
para el uso del teléfono. A diferencia de la ALS, algunos trastornos (cuadros
353-1 y 353-3) que guardan cierta similitud clínica con la ALS son tratables; por
este motivo, es obligatorio descartar adecuadamente tales formas de
enfermedad de la neurona motora secundarias.

Trastornos particulares de neurona motora inferior

En estas enfermedades de neurona motora, las de tipo periférico son afectadas

sin que haya signos de ataque del sistema motor corticoespinal (cuadros 353-
1, 353-2, and 353-3).

Atrofia muscular bulboespinal ligada al cromosoma X (enfermedad de

Kennedy)

La enfermedad de Kennedy es un trastorno de la neurona motora inferior

ligado al cromosoma X, que se manifiesta por un cuadro de pérdida de fuerza y
atrofia progresivas de los músculos de las extremidades y de los dependientes
del bulbo raquídeo. Afecta a los adultos de mediana edad y cursa con
insensibilidad a los andrógenos, que se manifiesta por la aparición de
ginecomastia y disminución dela fecundidad. Además de la ginecomastia, que
puede ser de grado leve, dos características que permiten distinguir esta
enfermedad de la ALS son la ausencia de signos de afección piramidal
(espasticidad) y la presencia, en algunos pacientes, de una neuropatía
sensitiva leve. El defecto molecular subyacente es una expansión de la
repetición de un trinucleótido (CAG) del primer exón del gen del receptor de
andrógenos, que se encuentra en el cromosoma X. Se dispone de ensayos de
DNA. Parece haber una correlación inversa entre el número de repeticiones
CAG y la edad de aparición de la enfermedad.

Enfermedad de Tay-Sachs del adulto

Se han descrito algunos casos de enfermedad con afección predominante de

las neuronas motoras inferiores, que se manifiestan en el adulto y están
producidas por un déficit de la enzima hexosaminidasa beta (hex A). Se
diferencian de la ALS en que su curso tiene una progresión muy lenta y pueden
cursar condisartria y atrofia cerebelosa evidente radiográficamente, muy
manifiestas. En raros casos, también puede haber espasticidad, aunque lo
habitual es que no esté presente.

Atrofia muscular espinal (SMA)

Las SMA constituyen una familia de enfermedades de neurona motora inferior

selectivas de comienzo temprano en la vida. A pesar de que hay moderada
variabilidad fenotípica (predominante en la edad de comienzo), el defecto en la
mayor parte de las familias con SMA se sitúa en un locus del cromosoma 5 que
codifica una supuesta proteína de supervivencia de neuronas motoras (SMN,
para dicha función) que es importante en la formación y "desplazamiento" de
los complejos de RNA a través de la membrana nuclear. Desde el punto de
vista neuropatológico, los trastornos referidos se caracterizan por la pérdida
extensa de grandes neuronas motoras; en las biopsias de músculo se observan
signos de atrofia por desnervación. Existen varias formas clínicas. La SMA
infantil (SMA I, enfermedad de Werdnig Hoffmann) es la forma de presentación
más precoz y la que sigue un curso más rápidamente fatal. En algunos casos
es ya evidente incluso antes del nacimiento, como indica la disminución de los
movimientos fetales al final del tercer trimestre del embarazo. Los lactantes
afectados, aunque se mantienen conscientes, son débiles y flácidos
(hipotónicos) y no tienen reflejos de estiramiento muscular. La muerte suele
producirse en el primer año de vida. La SMA infantilcrónica (SMA II) se
manifiesta más tarde en la infancia y su curso progresa con mucha más
lentitud. La SMA juvenil (SMA III, enfermedad de Kugelberg Welander) se
manifiesta al final de la infancia y sigue un curso lento, indolente. A diferencia
de la mayoría de las enfermedades que producen desnervación, en este
trastorno crónico la pérdida de fuerza es mayor en los músculos proximales; de
hecho, el patrón de la pérdida de fuerza puede sugerir una miopatía primaria
del tipo de la distrofia de cinturas. La electrofisiología y la biopsia muscular
revelan la presencia de desnervación, hecho que permite distinguir la SMA III
de los síndromes miopáticos.

Neuropatía motora multifocal con bloqueos de la conducción

En este trastorno se produce una alteración crónica y localizada de la función

de las neuronas motoras inferiores, debido a la presencia de bloqueos focales
de la conducción nerviosa. Muchos pacientes presentan también elevación de
los títulos séricos de anticuerpos monoclonales y policlonales contra el
gangliósido GM1; se ha dicho que estos anticuerpos podrían producir una des-
mielinización selectiva paranodal local de las neuronas motoras. La MMCB no
suele cursar con signos de afección corticoespinal. Al contrario que la ALS, en
la MMCB puede haber una respuesta espectacular a tratamientos como la
administración intravenosa de inmunoglobulinas o la quimioterapia; por tanto,
es imprescindible descartar esta enfermedad cuando se esté considerando el
diagnóstico de una esclerosis amiotrófica lateral.

Otras formas de enfermedad de la neurona motora inferior

En algunas familias, se han descrito otros síndromes caracterizados por

alteraciones selectivas de la neurona motora inferior con un patrón similar al
de las SMA. En estos raros trastornos similares a la SMA, se han encontrado
formas ligadas al cromosoma X y autosómicas dominantes. También se ha
descrito una variante de ALS de aparición juvenil, el síndrome de Fazio-Londe,
que afecta sobre todo a la musculatura inervada por el tallo encefálico. En
algunos pacientes con trastornos degenerativos multidiseminados, como la
enfermedad de Machado Joseph y las degeneraciones olivo-ponto-cerebelosas,
existe también un componente de alteración funcional de la neurona motora
inferior.

Enfermedades seleccionadas de la neurona motora superior

Esclerosis lateral primaria (PLS)

Esta enfermedad extraordinariamente rara aparece de manera esporádica en

adultos de edad media o avanzada. Se caracteriza por pérdida de fuerza y
espasticidad progresivas de las extremidades, precedidas o seguidas de
disartria y disfagia espásticas, lo que indica la existencia de una afección
combinada de los fascículos corticoespinales y corticobulbares. No hay
fasciculaciones, amiotrofia ni alteraciones sensitivas, ni signos de desnervación
en la electromiografía ni en la biopsia muscular. En el estudio neuropatológico,
se observa una pérdida selectiva de las grandes células piramidales de la
circunvolución precentral y degeneración de las proyecciones corticoespinales
y corticobulbares. Las neuronas motoras periféricas y otros sistemas
neuronales no se ven afectados. La evolución de la PLS es variable y, aunque
se han descrito casos de supervivencia prolongada, puede ser tan agresiva
como la ALS, con una supervivencia de unos tres años entre el comienzo de la
enfermedad y la muerte. En las primeras fases de la enfermedad, la PLS
plantea el diagnóstico diferencial con la esclerosis múltiple y otras
enfermedades desmielinizantes, como la adrenoleucodistrofia. En raras
ocasiones puede encontrarse una mielopatía parecida a la PLS en casos de
infecciones por el retrovirus denominado virus linfotrópico de la leucemia de
células T humano (human T cell lymphotropic virus, HTLV 1). La evolución
clínica y las pruebas complementarias permiten diferenciar estas dos
enfermedades.

Paraplejía espástica familiar (FSP)

En su forma pura, esta enfermedad se transmite en la mayoría de las

familiascon carácter autosómico dominante; una gran parte de los casos de
comienzo en el adulto tiene una herencia dominante. Los primeros síntomas
aparecen en el tercero o cuarto decenio de la vida y se caracteriza por
debilidad y espasticidad progresivas de inicio en las zonas distales de las
extremidades inferiores. La supervivencia de estos pacientes suele ser larga,
seguramente porque no afecta a la función respiratoria. En fases más
avanzadas, suelen aparecer incontinencia y micción imperiosa, a veces
acompañadas de incontinencia fecal, aunque la función sexual suele estar
conservada. En las formas puras de FSP, la ataxia, la pérdida sensitiva de la
columna posterior y la amiotrofia no existen o son mínimas; sin embargo, en
algunos pacientes pueden observarse pequeñas alteraciones de la sensibilidad
(alteración de la sensibilidad vibratoria y posicional) en los estadios avanzados.
Algunos miembros de la familia pueden presentar espasticidad sin tener
sintomatología clínica. Desde el punto de vista neuropatológico, la FSP se
caracteriza por degeneración de los fascículos corticoespinales, que aparecen
casi normales en el tallo encefálico, pero que muestran mayor atrofia cuanto
más bajo sea el nivel de la médula espinal. Hoy en día se sabe que varios
defectos situados en loci diferentes subyacen a las formas hereditarias de la
FSP, tanto de la forma dominante como de la recesiva (cuadro 353-3). Una
forma recesiva de la FSP de comienzo infantil y ligada al cromosoma X se
origina por mutaciones del gen de la proteína proteolípida. Este es un ejemplo
de una variación alélica sorprendente, ya que la mayoría del resto de las
mutaciones del mismo gen no provoca una FSP sino la enfermedad de
Pelizaeus Merzbacher, un trastorno de la mielina del sistema nervioso central
(SNC). En fecha reciente, se han asociado con esta enfermedad defectos en
dos genes que codifican las proteínas denominadas "espastina" y
"paparaplejina", que se heredan con carácter dominante y recesivo,
respectivamente. Este último gen resulta en especial interesante, pues tiene
cierta homología con las metaloproteasas que desempeñan un papel
importante en la función mitocondrial en las levaduras. Los defectos en el gen
de espartina, proteína que muestra homología con la espastina, se acompañan
de espasticidad heredada por mecanismos recesivos y por debilidad distal, y
comienza en fase temprana de la niñez. La cinesina, una proteína de cadena
pesada que según algunos autores interviene en la función motora de
microtúbulos, muestra deficiencia en la familia con FSP heredada por
mecanismos dominantes con una edad de comienzo variable.

En raras ocasiones, los enfermos con FSP muestran una afección simultánea de
otras regiones del sistema nervioso. De este modo, se ha descrito relacionada
con amiotrofia, retraso mental aislado o retraso mental con engrosamiento
cutáneo, atrofia óptica y neuropatía sensitiva. En algunos casos, se encuentra
pérdida de fibras de los cordones posteriores y de las vías espinocerebelosas,
hallazgos que recuerdan a la ataxia de Friedreich. Estas formas complicadas de
FSP vienen a hacer más patente la necesidad de una clasificación de los
trastornos neurodegenerativos; puede haber un considerable solapamiento de
los fenotipos clínicos en enfermedades que por clasificación son distintas. Por
fortuna, es muy probable que el hecho de que dispongamos cada vez de un
mayor número de pruebas genéticas permita resolver estas dificultades
nosológicas.

BIBLIOGRAFIA

Medicina Interna de Harrison

Muscular Dystrophy Association www.mdausa.org

Amyotrophic Lateral Sclerosis Association www.alsa.org

World Federation of Neurology and the Neuromuscular Unit at Washington

University in St. Louis www.neuro.wustl.edu/neuromuscular