METILFENIDATO

Farmacodinamia:
El Metilfenidato es un estimulante del sistema nervioso central. Su mecanismo de
acción en el ser humano no se ha dilucidado por completo, pero,
presumiblemente, ejerce su efecto estimulando el sistema activador del tronco
cerebral y la corteza. No se ha determinado claramente el mecanismo por el que
Metilfenidato produce sus efectos sobre la mente y la conducta de los niños ni se
han obtenido pruebas concluyentes de cómo se relacionan tales efectos con las
afecciones del sistema nervioso central.

Farmacocinética:
Absorción: La sustancia activa, el clorhidrato de metilfenidato, se absorbe rápida
y casi completamente tras la administración oral. Debido a su intenso metabolismo
del primer paso, la disponibilidad sistémica se eleva sólo al 30% (11-51%) de la
dosis. La ingestión junto con alimentos acelera la absorción, pero no influye sobre
la cantidad absorbida. Los picos de la concentración plasmática, de 40 nmol/l (11
ng/mL) se alcanzan en promedio a las dos horas de haber administrado 0,30
mg/kg. Sin embargo, la concentración máxima en el plasma varía marcadamente
de unos pacientes a otros. El área bajo la curva (ABC) de la concentración
plasmática, así como el pico de la misma, son proporcionales a la dosis
administrada.
Distribución: En la sangre, el metilfenidato y sus metabolitos se distribuyen entre
el plasma (57%) y los hematies (43%). El metilfenidato y sus metabolitos tienen
una fijación baja a las proteínas plasmáticas (10-33%). El volumen de distribución
aparente es de alrededor de 13,1 1/kg.
Biotransformación: La biotransformación de metilfenidato es rápida y extensa.
Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito principal ácido a-fenil-2-
piperidina-acético son aproximadamente dobles a las de metilfenidato y el
aclaramiento sistémico medio es de 0,17 l/h/kg. Sólo es detectable una pequeña
cantidad de metabolitos hidroxilados (p. ej. hidroximetilfenidato y ácido
hidroxivitalínico). La actividad terapéutica parece deberse principalmente a la
sustancia madre.
Eliminación: Metilfenidato se elimina del plasma con una vida media de dos
horas. El aclaramiento sistémico medio es de 10 l/h/kg. Tras la administración oral,
del 78-97% de la dosis se excreta por la orina y el 1,3% por las heces en forma de
metabolitos a lo largo de 48-96 horas. En la orina sólo parecen pequeñas
cantidades (< 1%) de metilfenidato inalterado. La mayor parte de la dosis se
excreta por la orina como ácido a-fenil-2-piperidina acético (60-86%). La vida
media de eliminación y la excreción urinaria acumulada de ácido a-fenil-2-
piperidina acético no son significativamente distintas para los comprimidos SR. Por
tanto es igual la cantidad total absorbida a partir comprimidos de 20 mg SR
SERTRALINA
Farmacodinamia:
Sertralina es un potente y selectivo inhibidor de la recaptación de serotonina (5-
HT) neuronal y sólo posee efectos débiles sobre la recaptación neuronal de
norepinefrina (noradrenalina) y dopamina.
La administración crónica de sertralina en animales ha resultado en una
disminución de la sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos post-sinápticos
(down regulation). La inhibición por sertralina de la recaptación de serotonina
incrementa la transmisión serotoninérgica, que resulta en la subsiguiente inhibición
de la actividad noradrenérgica en el locus ceruleus.
En dosis clínicas, la sertralina bloquea la captación de la serotonina dentro de las
plaquetas humanas.
La sertralina no posee acción estimulante, sedativa o anticolinérgica ni
cardiotoxicidad en animales. En estudios controlados en voluntarios normales, la
sertralina no produjo sedación y no interfirió con la actividad psicomotriz.
De acuerdo con su inhibición selectiva de la captación de 5-HT, la sertralina no
aumenta la actividad catecolaminérgica
Farmacocinética:
La sertralina muestra una farmacocinética proporcional a la dosis en el rango de
50 a 200 mg.
Absorción:
En el hombre, luego de una dosis diaria oral única en el rango de 50 a 200 mg
durante 14 días, las concentraciones plasmáticas pico (Cmax) de la sertralina se
alcanzan entre las 4,5 y 8,4 horas luego de la dosis. La ingestión con alimentos no
modifica significativamente la biodisponibilidad de las tabletas de la sertralina.
Distribución:
Tanto la sertralina como sus metabolitos son ampliamente distribuidos a los
tejidos. En estudios en animales, el volumen de distribución excedió los 20 l/kg.
Aproximadamente el 98% de la droga circulante está unida a las proteínas
plasmáticas
Biotransformación:
Experimenta un amplio metabolismo de primer paso en el hígado. La vía inicial
primaria es la N-demetilación para formar N-desmetilsertralina, que es 20 veces
menos activa que el compuesto original. Las pruebas en animales han demostrado
que la N-desmetilsertralina no contribuyen a la actividad antidepresiva o la
toxicidad del compuesto original. Tanto la sertralina como la N-desmetilsertralina
experimentan desaminación oxidativa y subsiguiente reducción, hidroxilación y
conjugación con ácido glucorónico.
Vida media de eliminación:
El promedio de la vida media de la sertralina para hombres y mujeres jóvenes y
ancianos varía de 22 a 36 horas, para la N-desmetilsertralina de 62 a 104 horas.
Consistentemente con la vida media de eliminación terminal hay aproximadamente
una acumulación del doble hasta concentraciones de equilibrio, las cuales se
logran luego de una semana con una dosis diaria única.
Concentración plasmática pico:
La concentración plasmática pico media (Cmax) y el área bajo la curva de tiempo
concentración en plasma (AUC) fueron proporcionales a la dosis en el rango de 50
a 200 mg de sertralina, se lograron concentraciones plasmáticas constantes en
alrededor de 7 días en sujetos adultos y después de 2 a 3 semanas en pacientes
de más edad.
Eliminación:
La sertralina y N-demetilsertralina son extensamente metabolizados en el hombre
y los metabolitos resultantes son excretados con las heces y la orina en
cantidades similares. Sólo una pequeña cantidad (< 0,2%) de la sertralina es
excretada por orina sin modificación.
FLUOXETINA
FARMACODINAMIA
Las acciones antidepresivas, antipánico, antiobsesión-compulsión y antibulímicas
de fluoxetina están supuestamente relacionadas con su inhibición de la
recaptación de serotonina por parte de las neuronas del SNC. Los estudios que
emplearon dosis clínicamente relevantes en el hombre han demostrado que la
fluoxetina bloquea la recaptación de serotonina en las plaquetas humanas. Los
estudios en animales también sugieren que la fluoxetina es un inhibidor de la
recaptación de serotonina mucho más potente que de norepinefrina. Existe la
hipótesis que el antagonismo de los receptores muscarínicos, histaminérgicos y
adrenérgicos alfa 1 están asociados con varios efectos anticolinérgicos, sedantes
y cardiovasculares de los antidepresivos tricíclicos clásicos. La fluoxetina se une a
estos y a otros receptores de la membrana del tejido cerebral de manera mucho
menos potente, in vitro, que otras drogas tricíclicas.
FARMACOCINÉTICA
Biodisponibilidad Sistémica: En el hombre, luego de una dosis oral única do 40
mg se observan concentraciones plasmáticas máximas de fluoxetina de 15 a 55
ng/ml después de 6 a 8 horas. Las formas farmacéuticas cápsulas y solución oral
son bioequivalentes. Los alimentos aparentemente no afectan la biodisponibilidad
sistémica de la fluoxetina, aunque estos pueden demorar su absorción no
sustancialmente. Por lo tanto la fluoxetina puede ser administrada con o sin
alimentos.
Fijación a proteínas: En el rango de concentraciones de 200 a 1.000 ng/ml,
aproximadamente el 94% de la fluoxetina se fija in vitro a las proteínas séricas
humanas, incluyendo la albúmina y la glucoproteina alpha 1. La interacción entre
la fluoxetina y otras drogas con alta fijación a proteína no ha sido totalmente
evaluada, pero puede ser importante (ver Precauciones).
Enantiómeros: La fluoxetina es una mezcla racémica (50/50) de los enantiómeros
R-fluoxetina y S-fluoxetina. En modelos animales, ambos enantiómeros son
inhibidores específicos y potentes de la recaptación de serotonina con actividad
farmacológica esencialmente equivalente. El enantiómero S-fluoxetina es
eliminado más lentamente y es el enantiómero predominante presente en el
plasma en estado constante.
Metabolismo: La fluoxetina se metaboliza extensamente en el hígado en
norfluoxetina y en varios otros metabolitos no identificados. El único metabolito
activo identificado, norfluoxetina, se forma por la desmetilación de la fluoxetina. En
modelos animales, el S-norfluoxetina es un inhibidor potente y selectivo de la
recaptación de serotonina y tiene actividad esencialmente equivalente a R- o S-
fluoxetina. El R-norfluoxetina es significativamente menos potente que la droga
madre en la inhibición de la recaptación de serotonina. La vía de eliminación
principal parece ser el metabolismo hepático en metabolitos inactivos excretados
por el riñon.
Variabilidad en el Metabolismo: Un subgrupo (aproximadamente 7%) de la
población tiene menor actividad de las enzimas del citocromo P450IID6 que
metabolizan drogas. Dichos individuos son denominados "metabolizadores lentos".
Los individuos metabolizadores lentos, metabolizaron la S-fluoxetina a una
velocidad más lenta y, por lo tanto, obtuvieron concentraciones más altas de S-
fluoxetina. Por consiguiente, las concentraciones de S-norfluoxetina en estado
estable fueron más bajas. El metabolismo de la R-fluoxetina en estos
metabolizadores lentos parece ser normal. En comparación con los
metabolizadores normales, la suma total en el estado estable de las
concentraciones plasmáticas de los 4 enantiómeros activos no fue
significativamente mayor entre los metabolizadores lentos. Por lo tanto, las
actividades farmacodinámicas netas fueron esencialmente iguales. Otras vías
alternativas, no saturables (ajenas a la vía de la enzima 2D6) también contribuyen
al metabolismo de fluoxetina. Como el metabolismo de fluoxetina, igual que el de
varios otros compuestos tales como los ATCs y otros ISRSs, está relacionado con
el sistema CYP2D6, el tratamiento concomitante con fármacos que también son
metabolizados por ese sistema enzimático (tales como los ATCs) puede dar lugar
a interacciones medicamentosas (Ver Precauciones e Interacciones
medicamentosas).
Acumulación y eliminación lenta: La eliminación lenta de fluoxetina (vida media
de eliminación de 1 a 3 días luego de la administración aguda y de 4 a 6 días
luego de la administración crónica) y de su metabolito activo, la norfluoxetina (vida
media de eliminación de 4 a 16 días luego de la administración aguda y crónica),
produce una acumulación significativa de estas especies activas en el uso crónico
y un retraso para alcanzar el estado estable, incluso cuando se utiliza una dosis
fija. Después de 30 días de tratamiento con dosis de 40 mg/día, se han observado
concentraciones plasmáticas de fluoxetina en el rango de 91 a 302 ng/ml y de
norfluoxetina en el rango de 72 a 258 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas de
fluoxetina fueron más altas que las predichas por los estudios de dosis únicas,
porque el metabolismo de fluoxetina no es proporcional a la dosis. La
norfluoxetina, sin embargo, parece tener una farmacocinética lineal. Su vida media
terminal promedio luego de una dosis única fue de 8,6 días y tras la administración
de dosis repetidas fue de 9,3 días. Las concentraciones en estado estable luego
de la administración prolongada son semejantes a las que se observan después
de 4 a 5 semanas. Las largas vidas medias de eliminación de fluoxetina y de la
norfluoxetina aseguran que, incluso cuando se interrumpe la administración, la
droga activa persistirá en el cuerpo durante semanas (dependiendo principalmente
de las características individuales del paciente, del esquema previo de
administración y de la duración del tratamiento anterior cuando éste fue
suspendido). Esto tiene consecuencias potenciales cuando es necesario
discontinuar el fármaco o cuando se prescriben fármacos que podrían interactuar
con fluoxetina y norfluoxetina después de la suspensión de fluoxetina.
Enfermedad Hepática: Como podría pronosticarse por ser el hígado el principal
sitio del metabolismo, las alteraciones de su funcionamiento pueden afectar la
eliminación de fluoxetina. En un estudio realizado en pacientes cirróticos, la vida
media de eliminación de la fluoxetina fue prolongada, 7,6 días en promedio
comparada con un rango de 2 a 3 días observado en individuos sin enfermedad
hepática; la eliminación de norfluoxetina también fue prolongada con una duración
promedio de 12 días en pacientes cirróticos comparada con 7 a 9 días en
individuos normales. Esto sugiere que la fluoxetina debe ser utilizada con cuidado
en pacientes con enfermedad hepática. Si se administra fluoxetina a pacientes con
enfermedad hepática, se deberá utilizar una dosis menor o menos frecuente
CARBAMAZEPINA
FARMACODINAMIA:
El mecanismo de acción de la carbamazepina sólo ha sido parcialmente
dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas,
inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos
excitatorios. Es concebible que la prevención de descargas repetitivas de
potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso
y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes puede ser el principal
mecanismo de acción.
El bloqueo de los canales de sodio y la reducción de la liberación de glutamato
producirían la estabilización de la membrana neuronal, responsable de su acción
antiepiléptica. La efectividad de su acción anticonvulsivante más importante es su
acción sobre el efecto kindling de actividad propagada de la amígdala.
Su efecto en la manía estaría mediado a través de la disminución de AMPc, que
está aumentado en este trastorno. Además, en estudios de laboratorio in vitro e in
vivo en ratas se vio que la carbamazepina inhibe la inducción del C-FOS por la
forskolina, que también está aumentada en la manía. La acción antimaníaca se
desarrollaría fundamentalmente en el sistema límbico al reducir el turn-over de
noradrenalina y dopamina.
FARMACOCINÉTICA:
Absorción: No hay diferencias clínicamente importantes entre las formas
farmacéuticas orales con respecto a la cantidad de principio activo absorbido. Las
concentraciones plasmáticas en estado estacionario de la carbamazepina son
obtenidas en una a dos semanas dependiendo individualmente de la
autoinducción de la carbamazepina y de la heteroinducción por otros fármacos
inductores de enzimas, así como en el estado previo al tratamiento, la dosis y la
duración del tratamiento. Las concentraciones plasmáticas estacionarias de
carbamazepina, es decir, la “gama terapéutica”, fluctúan de forma considerable
entre individuos: en la mayoría de los pacientes se han observado valores de
entre 4 a 12 µg/ml (equivalentes de 17 a 50 µmol/l). Concentraciones del 10,11-
epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo): equivalen
aproximadamente al 30% de las concentraciones de carbamazepina.
La ingesta de alimentos no tiene influencia significativa en la velocidad y el grado
de absorción, a pesar de la forma farmacéutica de carbamazepina.
Distribución: Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el
volumen aparente de distribución oscila desde 0.8 a 1.9 l/kg. La carbamazepina
atraviesa la barrera placentaria. La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas
entre 70 y 80%. La concentración de la sustancia inalterada en el líquido
cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de la porción no unida a proteínas en el
plasma (entre 20 y 30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron
equivalentes entre 25% y 60% de los niveles plasmáticos correspondientes.

Metabolismo: La carbamazepina se biotransforma en el hígado, donde la vía

epoxídica es la más importante y produce el 10,11-transdiol derivado y el
glucurónido correspondiente, como principales metabolitos. El citocromo P-450
3A4 es la principal isoforma responsable de la formación del 10,11-epóxido de
carbamazepina farmacológicamente activo a partir de la carbamazepina. El 9-
hidroxi-metil-10-carbamoil acridano es un metabolito secundario relacionado con
esta vía. Tras administrar la carbamazepina por vía oral una sola vez, cerca de
30% se registra en la orina en forma de productos finales de la vía epoxídica.
Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina producen
distintos compuestos monohidroxilados, así como el N-glucurónido de
carbamazepina (por acción del polipéptido ß7 de la familia 2 de las UDP-
glucuronosiltransferasas o UGT2B7).
Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina sin cambio es de
36 horas en promedio, posterior a una dosis oral única donde con la
administración repetida, es de 16 a 24 horas (autoinducción del

sistema hepático monooxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación.

En los pacientes que reciben tratamiento simultáneo con otros fármacos
inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbitona), se han
encontrado valores de vida media en promedio de 9 a 10 horas.
La vida media de eliminación del metabolito 10,11-epóxido de carbamazepina en
el plasma es de aproximadamente seis horas posteriores a la administración única
de dicho epóxido por vía oral.
Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de
carbamazepina, 72% se excreta en la orina y 28% en las heces. En la orina,
aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor de 1% en
forma del metabolito farmacológicamente activo: 10,11-epóxido de
carbamazepina.
RISPIRIDONA
Farmacodinamia:
Risperidona es un antagonista monoaminérgico selectivo con propiedades únicas.
Posee una gran afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y
dopaminérgicos D2. Risperidona se une también a los receptores adrenérgicos
alfa1, y con menor afinidad, a los receptores histaminérgicos H1 y adrenérgicos
alfa2. Risperidona no posee afinidad por los receptores colinérgicos. A
pesar que risperidona es un potente antagonista D2, lo cual se considera que
mejora los síntomas positivos de la esquizofrenia, produce menor depresión de la
actividad motora e inducción de catalepsia que los neurolépticos clásicos. El
balanceado antagonismo central serotoninérgico y dopaminérgico puede reducir la
labilidad de efectos colaterales extrapiramidales y extender la actividad terapéutica
hacia los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia.
FARMACOCINÉTICA:
Risperidona se absorbe completamente después de la administración oral,
alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1 ó 2 horas después de
administrado. La absorción no se ve afectada por las comidas, por lo tanto
risperidona puede administrarse con o sin las comidas.
Risperidona se metaboliza a 9-hidroxi-risperidona mediante el citocromo P-450
IID6, el cual posee una acción farmacológica similar al risperidone. Risperidona y
9-hidroxi-risperidone forman la fracción antipsicótica activa. Otro paso metabólico
de risperidona es la N-dealquilación.
Después de la administración oral a pacientes psicóticos, risperidona se elimina
con una vida media de aproximadamente 3 horas. La vida media de eliminación de
9-hidroxi-risperidone y de la fracción antipsicótica activa es de 24 horas.
Los niveles estables de risperidona se alcanzan en 1 día en la mayoría de los
pacientes. Niveles estables de 9-hidroxi-risperidona se alcanzan después de 4-5
días de dosificación. Las concentraciones plasmáticas de risperidona son
proporcionales a la dosis dentro del rango de dosis terapéuticas.
Risperidona se distribuye rápidamente. El volumen de distribución es 1-2 l/kg. En
plasma, risperidona se une a la albúmina y a la glicoproteína ácida alfa 1. La unión
de risperidona a las proteínas plasmáticas es del 88%, la de 9-hidroxi-risperidona
es del 77%.
Una semana después de la administración, el 70% de la dosis se excreta por orina
y un 14% por heces. En orina, risperidona y 9-hidroxi-risperidone representan
entre el 35 - 45% de la dosis. El resto son metabolitos inactivos.
Un estudio con dosis única demostró concentraciones plasmáticas activas más
elevadas y una eliminación más lenta de risperidona en personas de edad
avanzada y en pacientes con insuficiencia renal. Las concentraciones plasmáticas
de risperidona fueron normales en pacientes con insuficiencia hepática
OLANZAPINA
FARMACODINAMIA
La olanzapina es un antipsicótico que demuestra un amplio perfil farmacológico a
través de varios sistemas receptores. La olanzapina es un antagonista
monoaminérgico selectivo con una alta afinidad de unión por los siguientes
receptores: serotoninérgicos 5-HT2A/2C, 5-HT6 (Ki=4 y 5 nM, respectivamente),
dopaminérgicos D1-4 (Ki=11-31 nM), histaminérgicos H1 (Ki=7 nM) y adrenérgicos
a1 (Ki=19 nM). La olanzanpina es un antagonista con moderada afinidad de unión
por los receptores se
FARMACOCINÉTICA
La olanzapina es bien absorbida luego de la administración oral y alcanza
concentraciones máximas en plasma entre las 5 y 8 horas. La absorción no es
afectada por las comidas.
En los estudios sobre dosificación en los que se administraron dosis entre 1 y 20
mg, las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y
proporcionales a la dosis.
La olanzapina es metabolizada en el hígado mediante reacciones de conjugación
y de oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónico, el cual no
atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-
CYP2D6 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil,
ambos con actividad farmacológica in vivo significativamente inferior a la de la
olanzapina. La actividad farmacológica predominante proviene de la droga madre.
Luego de la administración oral de olanzapina a sujetos sanos, la vida media de
eliminación promedio fue de 33 horas (21 a 54 horas para los percentiles 5 a 95) y
la depuración plasmática promedio fue de 26 L/hora para los percentiles 5 a 95. La
farmacocinética de la olanzapina varía de acuerdo al sexo, edad y el hábito de
fumar.
Aunque el hábito de fumar, el sexo y en menor grado la edad pueden afectar la
vida media de la olanzapina, la magnitud del impacto de estos factores es
pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos.
No se observaron diferencias significativas en la vida media de eliminación o en el
clearance plasmático de la olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa,
comparados con pacientes con función renal normal. Aproximadamente el 57 %
de la olanzapina radiomarcada es excretada en orina, principalmente como
metabolitosrotoninérgicos 5-HT3 (Ki = 57 nM) y muscarínicos M1-5 (Ki= 73, 96,
132, 32 y 48 nM respectivamente).